Farmacología Molecular – Bioquímica - UGR

12/09/2019

TEMA 1. Farmacodinamia. Interacción fármaco-receptor, agonismo, antagonismo

y tipos de dianas farmacológicas.

La farmacodinamia es el estudio de los fármacos y de sus mecanismos de acción. En otras palabras

se define como “lo que le hace el fármaco a un sistema biológico y cómo lo hace”.
Existen fármacos de acción inespecífica que tiene su acción por mecanismos fisicoquímicos, no
presentan afinidad particular para ciertos sitios celulares y se usan en dosis elevadas. Ejemplos de
acción inespecífica son sales de magnesio y de calcio, vaselina, agua oxigenada… Muchos de ellos tienen
estructuras lubricantes. También existen fármacos de acción específica que interaccionan con
estructuras celulares específicas muy concretas llamadas receptores farmacológicos, se usa en
cantidades o dosis muy pequeñas y tiene pequeñas variaciones estructurales importantes que se
asocian con importantes cambios en la acción.

¿QUÉ ES UN RECEPTOR FARMACOLÓGICO?

En el siglo XIX se afirmó que los fármacos debían tener afinidad por lo que se denominó sustancia
receptiva. También se dijo que las toxinas debían actuar en sitios específicos a los que se denominó
cadenas laterales.
A principios del siglo XX la nomenclatura se cambió a receptor, siendo este un concepto
independiente de su naturaleza molecular, siendo más apropiado llamarlos dianas farmacológicas.
Así, ahora, de forma sencilla, entendemos por receptor farmacológico cualquier cosa a la que se le
une un fármaco para producir un efecto biológico. Un receptor o diana es una macromolécula del
organismo con la que el fármaco interacciona para producir su efecto biológico característico (los
fármacos son modificadores de la fisiología). Las dianas farmacológicas generalmente son proteínas:
canales iónicos, receptores, enzimas, transportadores, proteínas estructurales, proteínas solubles
extracelulares. También el ADN es una diana farmacológica.

CÓMO INTERACCIONAN LOS FÁRMACOS CON SUS RECEPTORES.

Un fármaco actúa sobre su receptor y no sobre otras moléculas porque se produce reconocimiento
teniendo lugar una interacción específica entre el ligando y el receptor. Seguidamente, se producen
modificaciones celulares y moleculares desencadenadas por esa asociación dando lugar a la
transducción de señal, que a su vez da lugar a una acción, finalizando en el efecto farmacológico.

¿Cómo interaccionan los fármacos con su receptor?

El fármaco interacciona con su receptor de forma química, por lo que existe cierta especificidad
química. Existen distintos tipos de interacciones: reversibles (puentes de hidrógeno, fuerzas de Van
der Waals y enlaces iónicos) e irreversibles (enlaces covalentes). Así, el fármaco se adapta a la
topología o sitio de unión del receptor en concreto. En otras palabras, se parece a una sustancia
endógena que se une a ese receptor y de ahí la posibilidad de encajar en el sitio de unión de un
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determinado receptor. La especificidad química es muy alta. Hay fármacos que tienen isómeros
activos que se adaptan al sitio de unión, tienen estereoselectividad biológica; y a la vez tienen
isómeros inactivos que no se adaptan al sitio de unión. En muchas ocasiones para un mismo mediador
endógeno existen receptores de distintas clases, sin embargo, los fármacos son mucho más selectivos.
Por ejemplo, el GABA se puede unir a GABA A o a GABA B, pero los fármacos distinguen entre estos 2
tipos de receptores y da lugar a efectos distintos. Un ejemplo de ello es que las benzodiacepinas como
el Valium se une a GABA A y el baclofeno se une a GABA B. Para que esto se siga cumpliendo, los
fármacos se diseñan para que activen o bloqueen receptores de forma muy selectiva.

CÓMO SE MIDE LA UNIÓN FÁRMACO RECEPTOR

Cuando se administra un fármaco y éste interacciona con su receptor lo hace dependiendo de la
concentración del fármaco y del receptor. La repuesta (o efecto farmacológico) surge únicamente
cuando el receptor es ocupado por una molécula apropiada de fármaco, que sea capaz de inducir unos
cambios en la estructura molecular del receptor. La unión del fármaco a su receptor tiene una
representación curva, es decir, saturable. Es decir, sigue la ley de acción de masas, y al ser un
equilibrio, tiene una constante de asociación y una constante de disociación. La constante de
disociación en el equilibrio indica la afinidad que tiene el fármaco por el receptor. Cuanto menor es la
K D mayor es la asociación.

En laboratorio se puede detectar la unión del fármaco al receptor y se hace por medio de ensayos
de fijación de radioligando. Para ello se marca el fármaco, generalmente con radiactividad usando
tritio o 125I, ya que son bastante selectivos. Se debe tener una muestra biológica que esté en una
solución (como por ejemplo una fracción de hígado, cerebro, pulmón…, o incluso un organismo
completo). Seguidamente, se pone el fármaco en la solución y éste se une a sus receptores que se
encuentran en el tejido correspondiente. Se irá uniendo a ellos hasta llegar a un equilibrio entre el que
se ha unido y el que está libre. Se filtra la solución y se pierde el fármaco no unido. Al final se mide la
radiactividad que queda en el tejido por un contador de centelleo.
Otra forma de medir la unión del fármaco a sus receptores es mediante autoradiografía y/o
SPECT.

Ensayos de saturación

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Los ensayos de saturación son muy útiles en farmacología para determinar la afinidad del producto
que se prueba y el número de sitios de fijación, es decir, sitios que reconoce.

Esta gráfica parabólica y la ecuación recuerdan a la ecuación de Michaelis-Menten. La similitud

entre un receptor y una enzima se encuentra en que ambos unen ligandos, mientras que la diferencia
se encuentra en que la enzima transforma su ligando o sustrato pero el receptor no lo hace. En los
ensayos de saturación se asume que ni el radioligando ni el receptor cambian.
Para hacer ensayos de saturación se necesita que el fármaco esté marcado radioactivamente, pero
si no disponemos de una molécula objeto de estudio en forma radiactiva (como en casos de desarrollo
de fármacos), para ver la afinidad de un ligando no marcado radioactivamente se hacen ensayos de
competición (mide concentraciones crecientes de ligando frío). Se unen los ligandos marcados a los
receptores, a continuación se puede añadir un fármaco no marcado (llamado fármaco frío), que al
pasar el tiempo desplaza al fármaco marcado, el cual estaba unido. En este caso vamos viendo que
bajando la radioactividad progresivamente. Finalmente, se puede cuantificar mediante la CI50, que es
la concentración del fármaco frío que se necesita para unir a la mitad del radioligando; o en otras
palabras, la concentración de fármaco frío que inhibe al 50% de la unión del radioligando. Así, si en una
gráfica que se muestran diferentes trazados, el trazado que se encuentre más a la izquierda es el que
representa el fármaco con más afinidad ya que es el fármaco que necesita menos concentración para
desplazar al radioligando. De este modo, los ensayos de competición se utilizan para estudiar la
afinidad de fármacos en desarrollo por diversas dianas para ver su perfil de selectividad. Como ya se
ha dicho antes, los ligandos endógenos carecen de selectividad pero los radioligandos tienen mayor
selectividad que los ligandos naturales y existen para una gran variedad de receptores. Pero si sólo se
quieren fármacos selectivos para un subtipo de receptor se deberían de marcar ese receptor para
hacer seguidamente ensayos de competición.
Si estudiamos qué radicales en un “fármaco base” funcionan mejor si tenemos 2 receptores
distintos, nos fijamos en los valores de IC50 de cada receptor. Cuanto menor sea el valor de IC50,
mejor son esos radicales para completar el fármaco, ya que son más afines, con la finalidad de que se
una mejor a un receptor. En el caso de la diapositiva 22, se usaría la última opción porque es muy
selectivo, es decir casi nada se une al receptor 2 y casi todo el fármaco se une al receptor 1, por lo
que es muy selectivo. La afinidad sería mayor en el de la segunda opción pero es mejor que tenga más
selectividad.

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TIPOS DE FÁRMACOS (LIGANDOS) DEPENDIENDO DE SU ACTIVIDAD SOBRE EL

RECEPTOR
Hasta ahora se ha hablado de unión, pero no de activación de un receptor. La afinidad se define
como la capacidad de un ligando de unirse al receptor.

Modelo ocupacional
Para que el receptor se active tiene que estar ocupado. El fármaco modifica al receptor para
producir un efecto, es decir, induce un cambio conformacional. Cuando un ligando se une a un receptor,
el receptor sufre un cambio conformacional y se produce una respuesta. Además de afinidad, también
podemos hablar de afinidad intrínseca, que se describe como la capacidad de un ligando de activar un
receptor. Sin embargo, no todos los fármacos son capaces de activar su receptor, por lo que no tienen
afinidad intrínseca.
Según la afinidad intrínseca, los ligandos pueden ser agonistas si producen algún efecto tras unirse
al receptor; o antagonistas si no producen ningún efecto porque no se produce ningún cambio
conformacional. No todos los agonistas activan al receptor con la misma intensidad. Por ello hay
agonistas puros (cuya actividad intrínseca es máxima, es decir, 1); o parciales (la actividad intrínseca
está entre 0 y 1).

Efecto y ocupación
El máximo efecto que es capaz de producir un agonista es conocido como Emáx , mientras que la dosis
que produce la mitad del efecto máximo que produce ese fármaco es la dosis eficaz 50 o DE50. El
efecto se relaciona con la ocupación en el sentido de que la respuesta es proporcional a la fracción de

receptores ocupada y a la actividad intrínseca del agonista.

α es la máxima respuesta que puede dar un fármaco de ese tipo en un modelo experimental
determinado. En el análisis de curvas dosis – respuesta es más sencillo visualizar la DE50 para
comparar visualmente entre fármacos en la escala semilogarítmica (efecto vs. Log dosis de fármaco)
que en la escala lineal (efecto vs. dosis agonista).
En cuanto a la actividad intrínseca y el efecto se puede observar en una gráfica en la que se
representa el efecto vs la concentración. En el gráfico de la diapositiva 28 vemos que todas las
representaciones de moléculas tienen afinidad por el receptor, siendo sólo la de más abajo
antagonista, y las demás agonistas con diferente grado de actividad intrínseca. El efecto máximo
(eficacia) de cada fármaco es función de su α.

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La eficacia es la máxima respuesta que puede inducir el fármaco. La potencia es la dosis de

fármaco necesaria para producir una cierta respuesta (está relacionada con la DE50). Por ello, la
eficacia y potencia no están relacionadas. En el gráfico de la diapositiva 29, la representación roja es
la más eficaz ya que tiene la máxima respuesta, por lo que corresponde a un agonista puro; mientras
que las demás representaciones serían agonistas parciales. Sin embargo, la representación más
potente es la azul ya que con menos concentración alcanza su efecto máximo. Llegados a este punto,
¿qué es más deseable, potencia o eficacia? Pues bien, es más preferible eficacia a potencia ya que la
eficacia tiene prioridad sobre la potencia siempre que esté dentro de unos márgenes razonables.
Otra pregunta interesante sería ¿se necesita ocupar a todos los receptores para tener el máximo
efecto? La respuesta es no. Podemos tener un agonista puro y un agonista parcial que sean
equipotentes ya que su dosis eficaz 50 (DE50) es idéntica.
Los receptores de reserva son receptores no requeridos para lograr el efecto máximo. Depende
del agonista y su actividad intrínseca y del sistema experimental. En muchos casos se llega al 100% de
efecto sin ocupar todos los receptores. Hay receptores “que no sirven” y que no son necesarios ocupar
para producir el 100% de la respuesta biológica. Su función es incrementar la velocidad de la
respuesta ya que como no funcionan no se necesita ocuparlos todos para tener el efecto máximo. En la
representación de la diapositiva 32 se puede observar que el efecto máximo del agonista puro se
alcanza sólo con un 60% de los receptores ocupados.

Tipos de antagonistas
La unión se rige por la afinidad mientras que la activación se rige por la eficacia. Como ya se ha
dicho un agonista puede ser puro o parcial, los que generarían respuesta; mientras que un antagonista
no generaría respuesta. Pero, ¿qué ocurre si se administran un agonista y un antagonista a la vez?
Si el antagonista es competitivo, éste se unirá al mismo sitio que el agonista, al sitio ortostérico
(sitio natural). Si al receptor se le une el agonista, habrá efecto; pero si se le une el antagonista
competitivo no habrá efecto. Entonces, ¿qué pasará si se incrementa la dosis de agonista? En la
diapositiva 36 vemos que la curva del antagonista competitivo cae porque éste se ve desplazo por el
agonista. Si se va incrementando la dosis de agonista se restaura el efecto porque el antagonista
competitivo es desplazado, y se recupera así el efecto máximo. La curva se desplaza hacia la derecha
disminuyendo la potencia (es decir incrementando DE50) y manteniendo inalterada la eficacia o efecto
máximo.
Si el antagonista es no competitivo podemos tener receptores con sitios de unión a inhibidores
irreversibles, inhibidores de la señalización, o inhibidores alostéricos, los que provocan un cambio
conformacional en el sitio de unión del agonista impidiendo su unión. De este modo, los tres tipos de
inhibidores impiden que se produzca un efecto. Entonces, ¿qué ocurre si incrementamos la dosis de
agonista? No sucedería nada ya que en el medio también habrían inhibidores irreversibles, inhibidores
alostéricos y de señalización. En la diapositiva 38 la curva se desplaza a la derecha y se disminuye el
efecto (Emáx) por lo que se disminuye también la potencia (aumenta DE50) y la eficacia. En este caso
nunca se restaura la eficacia basal al usar un antagonista no competitivo y también disminuye el
número de receptores disponibles para el agonista.
La utilidad clínica de los antagonistas (generalmente competitivos) es que sirven como antídotos
selectivos. Un ejemplo de ellos es su uso en caso de que un fármaco tenga efectos tóxicos. Un
fármaco puede tener varios efectos incluso actuando en el mismo receptor pero en varios tejidos. Por

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ejemplo, en función de la dosis de morfina (de menor a mayor dosis) que se administre puede producir
analgesia, estreñimiento o depresión respiratoria. Si la morfina se une a un receptor opioide produce
depresión respiratoria; sin embargo si se une naloxona (antagonista opioide – antídoto) al mismo
receptor, no se produce depresión respiratoria. También se utilizan los antagonistas para estudiar
mecanismos de acción de nuevos fármacos o sustancias/procesos fisiológicos. Por ejemplo, un
fármaco experimental se une a un receptor y produce analgesia; pero el mismo fármaco experimental
en presencia de naloxona no da lugar a analgesia, entonces podemos afirmar que éste fármaco
experimental actúa mediante receptores opioides ya que si esto no fuese así no hubiese importado la
presencia de la naloxona que es un antagonista opioide y hubiese tenido efecto a pesar de la presencia
de la naloxona.
Si no se administra un fármaco agonista, ¿puede un antagonista tener efecto en un organismo? Sí,
ya que el antagonista se une a los receptores e impide que los agonistas endógenos se unan a ese
receptor y lo activen. Entonces, ¿se pueden usar como agentes terapéuticos? Sí, por ejemplo los
antagonistas de la dopamina se emplean en tratamientos antipsicóticos ya que las personas con
esquizofrenia, por ejemplo, tienen sobreactivada la ruta de la dopamina.

Tipos de agonistas
Como ya se ha mencionado anteriormente, existen agonistas puros cuya actividad intrínseca es 1 y
agonistas parciales cuya actividad intrínseca se encuentra entre 0 y 1. Pero, ¿qué sucede si los
administramos juntos? Como la afinidad es la misma, la eficacia del agonista puro disminuiría ya que
compiten el agonista puro y el parcial. Para que se llegue al 100% de efecto, el agonista puro debe
desplazar al parcial y esto ocurre a elevadas concentraciones. Para que la eficacia aumente habría que
poner dosis fijas de agonista parcial y dosis crecientes de agonista puro. Esta situación es similar a un
antagonismo competitivo.
¿Puede haber activación de un receptor en ausencia de agonista? Sí podría pero no según el modelo
tradicional…

… sino mediante un modelo de dos estados como el siguiente:

El equilibrio de la izquierda, de manera basal, está desplazado hacia la izquierda. ¿Qué ocurre si un
ligando estabiliza la forma R? Los agonistas no producen cambio conformacional, sino que seleccionan
el estado el estado que más les gusta (estado de reposo o estado activo), generalmente prefieren el
estado activo, haciendo que incremente la respuesta. Los cambios conformacionales de los receptores
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surgen de manera espontánea y no por la unión de agonistas o antagonistas como define el modelo
ocupacional. Los agonistas inversos, los que tienen afinidad y una actividad intrínseca que se
encuentra entre -1 y 0, disminuyen la respuesta basal, estabilizan el estado de reposo ya que tienen
mayor afinidad por él que por el estado activo. En cambio, los antagonistas tienen la misma afinidad
por ambos estados y no altera el equilibrio.

17/09/2019

Ecuación de Cheng-Prusoff (no la pregunta)

Un agonista parcial, en el modelo de dos estados, tiene una afinidad mayor por el estado activo que
por el del estado de reposo, pero menos que la del agonista puro.
¿Qué pasaría si administramos un agonista inverso junto a un antagonista? Si añadimos un agonista
inverso lo que hace es machacar la respuesta basal del sistema. Si mezclamos ambos, lo que pasará es
que se desplazará la curva hacia la derecha y sería similar a un antagonismo competitivo.
DIANAS PRINCIPALES Y MECANISMOS EFECTORES
Conocemos diversas dianas farmacéuticas, moléculas sobre las que actúan los fármacos y podemos
distinguir entre las siguientes proteínas: receptores fisiológicos, enzimas, transportadores, canales
iónicos, proteínas estructurales, proteínas solubles extracelulares; y otras moléculas no proteicas
como el ADN.

Receptores fisiológicos
Éstos son receptores propiamente dichos. Son sitios de reconocimiento de neurotransmisores,
hormonas y otros mediadores celulares que actúan como sensores en el sistema de comunicación
química intercelular. Los receptores para moléculas fisiológicas se dividen en superfamilias que
comparten estructuras homólogas y mecanismos de acción comunes. Los receptores fisiológicos
pueden clasificarse de la siguiente forma:
- Ionotropos: son canales iónicos mediados por ligando (iones). Cuando existen cambios en la
concentración iónica dentro de la célula, el canal iónico puede despolarizarse o bien
hiperpolarizarse, a partir de donde se dará un efecto. Son receptores rápidos por lo que son
sobre los que actúan los neurotransmisores. En este caso el canal es selectivo a una molécula en
concreto por lo que ésta entrará de forma muy rápida (en milisengundos). Un ejemplo son los
receptores de nicotina.
- Receptores acoplados a proteínas G. Son metabotropos, están constituídos por 7 dominios
transmembrana y son muy abundantes. Los fármacos son activadores (agonistas) o inhibidores
(antagonistas) de este tipo de receptores ya que son muy abundantes. Están formadas por una
subunidad G-βγ, que permanece unida a la membrana e interaciona con canales iónicos. Existen
distintos tipos de subunidad G-βγ y cada tipo interacciona con un tipo de canal iónico en
concreto. La subunidad G-α se divide en familias:
o Gq: la subunidad α1 de los receptores de adrenalina y noradrenalina es de este tipo. Su
función es incrementar la actividad de la fosfolipasa C, por lo que PIP2 se transforma en
IP3 y DAG que tras la aparición de calcio se fosforilan proteínas.

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o Gi/o: la subunidad α2 de los receptores de adrenalina y noradrenalina es de este tipo.

Son inhibitorias de la adenilato ciclasa por lo que disminuye el AMPc e impide la
fosforilación de proteínas.
o Gs: la subunidad β de los receptores de adrenalina y noradrenalina es de este tipo. Se
encarga de incrementar la actividad adenilato ciclasa por lo que aumenta el AMPc y se
favorece la fosforilación de proteínas.
La fosforilación de proteínas, o no, es de que dependerá el efecto farmacológico.
El proceso que se lleva a cabo es que el agonista se une a estos receptores, el GTP es transformado
a GDP lo que conlleva a la activación de la subunidad α. Dependiendo de qué familia de la subunidad α
es activada, se producirá un efecto u otro. Por otro lado la subunidad G-βγ interacciona con canales
iónicos. Con una molécula de agonista se activan 100 subunidades G-α. Cuando esto siga el proceso de
activación en cascada y llegue al final vemos que 1 molécula de agonista amplifica enormemente la
señalización. Este tipo de dianas también son rápidos al orden de segundos. Cuando la molécula
efectora ya ha sido producida, el agonista se desprende del receptor, la subunidad G-α se vuelve a
unir a las otras 2 subunidades a la membrana y el GDP es transformado de nuevo en GTP, listo para
comenzar de nuevo el proceso.
- Receptores con actividad enzimática propia: no recluta tantos efectores como consiguen
hacerlo los receptores acoplados a proteínas G, por lo que son menos efectivas.
o Guanilil ciclasa: se encarga de ciclar el GTP y lo transforma en GMP cíclico.
Seguidamente la PKG se encarga de la fosforilación de proteínas, aún así amplifica la
señal en menor medida.
o Tirosin quinasa: tardan minutos e incluso horas en hacer efecto. Pueden ser:
 Actividad enzimática intrínseca: está formado por 2 subunidades, una subunidad
intracelular con actividad catalítica y otra subunidad transmembrana. Su
agonista suelen ser dímeros de agonista. Cuando los dímeros de agonista se
aproximan a 2 receptores, éstos se aproximan a su vez, y dado que los
receptores tienen actividad quinasa, se fosforilan entre sí. El receptor
fosforilado recluta a proteínas accesorias del citosol que activan al receptor,
produciéndose a continuación cascadas de fosforilaciones. Un ejemplo de este
tipo de receptores son los de los factores de crecimiento o insulina.
 Actividad enzimática extrínseca: cuando dimeriza el receptor tras haberse
unido el agoista, el receptor dimerizado recluta moléculas de tirosin quinasa
citosolica, y es la que lleva a cabo el proceso a continuación. Un ejemplo son los
receptores de citoquinas.
- Receptores intracelulares: pueden localizarse en el citoplasma (hormonas esteroideas) o en el
núcleo (hormonas tiroideas). Se unen al ADN directamente. Cuando se estimula con un agonista,
el complejo fármaco agonista-receptor actúa como un factor de transcripción modificando la
expresión génica. Estos receptores interaccionan con el ADN porque tienen dedos de zinc. El
receptor de la membrana recibe al agonista, va al núcleo y mediante dedos de zinc interacciona
con el ADN, modifica la transcripción dando lugar a una traducción alterada, produciendo una
proteína que, finalmente, llevará a cabo su función. Así puede producirse transactivación o
transrepresión. Este proceso es muy complejo por lo que tarda mucho tiempo (horas o días) en
que el fármaco haga efecto sobre esta diana. Un ejemplo son los glucocorticoides.

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Enzimas
Hay proteínas que interaccionan con un sustrato al que modifican químicamente. Hay fármacos que
actúan como inhibidores (tanto reversibles como irreversibles) reduciendo la formación de producto,
como por ejemplo AINEs. Hay otros fármacos que aprovechan la maquinaria celular para que
produzcan un producto diferente al de la ruta metabólica normal usando un falso sustrato. La α-
metildopa es un falso sustrato de la dopa descarboxilasa por lo que ya no se producirá dopamina ni
noradrenalina porque la ruta se ve alterada ya que el sustrato de la enzima no es el correcto. En este
caso el falso sustrado da un producto activo adrenérgico.

Transportadores
Son proteínas que permiten el paso de sustancias químicas polares de un lado a otro de la
membrana. Dado que tienen sitios de reconocimiento específicos para la sustancia concreta, son
importantes en neurología, ya que son bloqueables por fármacos. En el ejemplo de antidepresivos de la
diapositiva 65 se muestran inhibidores SERT se incrementa el efecto del neurotransmisor ya que los
transportadores son bloqueados y no pueden recaptar los neurotransmisores del espacio sináptico.

Canales iónicos
Los canales iónicos de manera natural no son activados por ligando. De forma natural se activan por
voltaje. El canal de Na+ dependiente de voltaje tiene una α-hélice que es un sensor de voltaje en lugar
de un sitio de unión para el agonista y bucles que forman un poro. Estos canales iónicos son modulables
farmacológicamente. Existen sustancias como la tetrodotoxina que inhibe el canal de Na+, al igual que
los anestésicos locales. Podemos destacar diferentes canales:
- Canal de potasio:
o Bloqueantes: sulfonilureas, KATP.
o Activadores: agonistas de potasio.
- Canal de sodio:
o Bloqueantes: anestésicos locales, antiarrítmicos grupo I, antiepilépticos.
- Canal de calcio:
o Bloqueantes: antagonistas de calcio.
o Activadores: agonistas de calcio.

Proteínas estructurales
Son dianas de fármacos antineoplásicos. Un ejemplo es el Paclitaxel, que se une a los microtúbulos
de las células cuando están muy activas dividiéndose e impide que se muevan, por lo que las células no
pueden hacer la mitosis y se mueren las células tumorales (sobre todo de cáncer de mama) y otras
células que se dividen mucho como las células epiteliales. Además, el fármaco es tóxico.

Proteínas solubles extracelulares

Se encargan de la comunicación intracelular en la respuesta inmunitaria como en la proliferación y
diferenciación celular o quimiotaxis. Destacamos el caso de las citoquinas (tnf alfa, il6). Para bloquear
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la acción de una citoquina se usan fármacos biológicos (anticuerpos), que se unen a la citoquina. Ésta
acaba rodeada de anticuerpos por lo que no puede interaccionar bien con el receptor, la citoquina no
se unirá y, por lo tanto, no llevará a cabo su función.

Dianas no proteicas
En este caso podemos destacar:
- ADN: es diana de fármacos antineoplásicos alquilantes que producen uniones dentro de la
misma hebra o entre hebras. Esto lo producen en mayor medida en las células cuyo ADN se
encuentra en continua replicación.
- Esteroles de membrana: son dianas de fármacos dirigidos hacia la membrana. Un ejemplo es
la Anfotericina B. Es una molécula anti-hongos con una parte muy polar y otra muy apolar.
Forman una estructura en la que la membrana celular queda junto a la parte hidrofóbica, y las
partes hidrofílicas se unen ellas mismas; estas estructuras se ensamblan y forman un poro por
donde puede pasar el agua dentro del hongo haciendo que se mueren por lisis osmótica.

19/09/2019

REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES EN RESPUESTA A FÁRMACOS

¿Un fármaco antagonista puede tener actividad biológica? Sí, ya que genera cambios adaptativos
para incrementar la activación.

Ciclo biológico de los receptores

Los receptores se sintetizan en el RER y el Aparato de Golgi puede hacer o no modificaciones. Esto
es un proceso cíclico en el que los transportadores son desplazados al sitio intracelular y se degradan.

Influencia de los fármacos en la regulación de los receptores

La activación fisiológica del sistema va a ser sobrepasada cuando se administra un agonista. Incluso en
muchos casos se va a producir retrorregulación negativa. Las 2 opciones que pueden darse son que se
desarrolle tolerancia aguada (taquifilaxia) o tolerancia crónica.
Taquifilaxia o respuesta aguda
Taquifilaxia es la desensibilización tras la acción de un agonista. Suele producirse especialmente en
los receptores acoplados a proteínas G, aunque en los demás también. Cuando la proteína G alfa se
activa por estimulación del agonista, el extremo C del receptor queda libre y puede ser fosforilado.
Cuando la proteína G alfa quiere volver a unirse al receptor para inactivarlo no puede ya que debe
unirse al extremo C pero como está unido un P no puede. Pero otras proteínas, llamadas arrestinas, si
pueden unirse al extremo C fosforilado que hace que se interne el receptor. Esto contribuye a la
pérdida del efecto del agonista. Si hay menos receptores en membrana, aunque repitamos una dosis de
agonista no tendrá efecto ya que no hay receptores en membrana.
Sin embargo, la recuperación puede ser bastante rápida mediante la desfosforilación del extremo C
del receptor.

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Tolerancia crónica
Los agonistas sobreactivan el sistema biológico (ya que hay agonistas además del producto
endógeno) durante mucho tiempo y si este periodo es muy prolongado se va a dar tolerancia crónica.
Aquí las arrestinas hacen una cosa diferente que es internalizar al receptor y degradarlo. Esto
produce una pérdida más duradera de receptores. Esto también afecta a la transcripción de nuevos
receptores. Si se retira el fármaco se produce síndrome de retirada porque hay muchos receptores
para poder lidiar con la sobreestimulación. Como el organismo ve que hay muchos receptores y hay
sobreactivación degradan receptores, por lo que el individuo sentirá la necesidad de que se produzca
el efecto del fármaco.

Regulación a la alza en respuesta al tratamiento continuado con un antagonista

En respuesta a un tratamiento continuado con un antagonista, es frecuente que se incremente la
síntesis de nuevos receptores, que es un proceso lento. También se puede evitar que se degraden los
existentes, lo cual es un proceso rápido.

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