INDOLES

OBJETIVOS:
 GENERAL:
 Demostrar la formación de un anillo de cinco miembros con un heteroátomo de nitrógeno
fusionado a un anillo de benceno
 PARTICULARES:
 Realizar una metodología experimental comparativa de la obtención del sistema indol.
 Obtener el 2-fenilindol,1,2,3,4-tetrahidrocarbazol y el 2,3-metilindol, mediante la sintesis de
indoles según el método de fisher.
 Realizar la reacción bajo el protocolo de la Química Verde.
 Utilizar una fuente alternativa de energía IR, para llevar a cabo la reacción.
 Utilizar una arcilla bentonítica como catalizador.
 Ejemplificar la preparación de heterociclos por medio de un procedimiento que involucra una
transposición sigmatrópica.

GENERALIDADES:

Un indol es un compuesto heterocíclico aromático con estructura bicíclica que consta de una nillo de
benceno fusionado a un anillo pirrólico. El par de electrones no enlazantes del nitrógeno forma parte
del anillo y esto hace que los indoles tengan un marcado comportamiento básico.
Síntesis de FISCHER
La conocida síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entrefenilhidrazinas y
cetonas.
El mecanismo de esta reacción se basa en un reordenamiento sigmatrópico que consiste en calentar
fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido
polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición,
catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de aguay NH3. Los grupos
electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan. La síntesis de Fischer ha
sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de intermedios
indólicos de compuestos con actividad biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo
cuya función es aliviar los síntomas de las migrañas) y laIodometacina41 (antiinflamatorio de Merck)
son ejemplos de esta reacción .Otra clase de síntesis de indoles basada en esta aproximación es la
reacción entre ortoiodoanilinas y alquinos catalizada por metales de transición, conocida como la
síntesis de Larock y los métodos relacionados con ésta.
Esta reacción constituye un método muy atractivo de síntesis de una amplia variedad de indoles 2,3
di sustituidos mediante un proceso sencillo. Esta reacción ha sido utilizada para preparar
triptaminas N,N-disustituidas pudiéndose sintetizar compuestos naturales como laPsicolicina45 a
partir de dichas aminas.

Uso de los índoles

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés
químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el
triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético,una hormona
de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico,
son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas. Alcaloides
como neurotransmisores de serotonina se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente,
como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Melatoninay alucinógenos como la psicocilibina
Los compuestos heterocíclicos desempeñan un importante rol en la química orgánica. Sin embargo,
dada su amplia reactividad y variedad de estructuras, no resulta sencilla la sistematización de la
obtención de estas sustancias.

1. Qué ventajas y desventajas tiene el método de Fisher de preparación de indoles?

 Ventajas. No es necesario aislar la hidracina, las cetonas asimétricas producen dos productos
isomericos, se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los cuales producen isómeros.

Desventajas. No es apta para índoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad los aldehídos se utilizan
en sus formas protegidas, el proceso electrocíclico se ve desfavorecido con desactivación del grupo.

2. ¿Qué otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción?

 Catalizadores acidos: Cloruro de Zinc anhidro, Trifluoruro de boro, Acido polifosforico,
Cloruro de hierro, cloruro de aluminio.

3. La hidracina y sus derivados son tóxicos. ¿Debe evitarse que residuos de estos compuestos sean
desechados al drenaje?
 La hidracina produce irritación en la piel ,ojos, membranas mucosa. Puede provocar
dermatitis, anemia, lesiones en el bazo, hígado, medula osea y riñon.

4. ¿Cuándo la hidracina es usada como reactivo, ¿Cómo asegurar que toda ha reaccionado?
 La hidracina es una base débil de Bronsted con lo cual la hacemos precipitar ya que es
insoluble en agua.

5. ¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona?

 Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.

6. Planteé una manera de obtener la fenilhidrazina y el compuesto carbonílico

(acetofenona y ciclohexanona), a partir del benceno.
7. Para el caso de la obtención del 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol, puede ser utilizado el clorhidrato de
fenilhidrazina y no directamente la fenilhidrazina en esta síntesis?
 Si, ya que el cloro es un buen grupo saliente al igual que el amoniaco que procede del
nitrógeno hidracínico en posición β de la fenilhidrazina

8. ¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción?

 Sirve de catalizador de la reacción. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una
fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3.

9. Para el caso de la obtención del 2,3-dimetilindol, qué ocurre durante el calentamiento de la

fenilhidrazina con la etilmetilcetona?
 Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.

10. En qué consiste la reacción de Japp-Klingemann?

 Es una reacción para sintetizar hidrazonas de βceto-acidos (o βcetoesteres) y arilo sales de
diazonio
Los productos hidrazona de la reacción son los mas utilizados como productos intermediarios en la
síntesis de moléculas organicas mas complejas.
Un producto fenilhidrazona se puede calentar en presencia de un acido fuerte para producir un indol
a través de la síntesis de Fisher

Para obtener índoles con sustituyentes en la posición 5 es mejor a paratir de una anilina sustituida en
posición para, transformarla en sal de diazonio y hacer reaccionar con el enol de un compuesto 1,3-
dicarbonilico.
2 ml de acetofenona
(17 mmoles) OBTENCIÓN DEL 2-
FENILINDOL
1.8 ml de
Matraz bola fenilhidrazina
Irrita los ojos
de 50 ml (17.5 mmoles)

3 g de
Bentonita
Coloque el dispositivo en
reflujo

Irradiar con una lámpara de

Infrarrojo durante 30 min

10 ml de
Agregar: etanol
Para disolver el producto

Filtrar al vacío
R1

El filtrado liquido) Recristalizar

Lavar varias veces se someterá a con
con etanol evaporación casi a Et OH/H2O
(para separar la sequedad 65:35
arcilla del producto)

Determine Punto de Pese el Seque los cristales del

Fusión, rendimiento producto producto al vacío o estufa
y Rf. obtenido a 65°C
 OBTENCIÓN DE 1.2.3.4-TETRA
HIDROARBAZOL

0.53 g ( .5 ml) de 0.5 ml (.5 g) de

fenilhidrazina En un matraz de 50 ml ciclohexanona
de una boca colocar:
Cuerpos de 3.5 ml de Acido
ebullición Acético Glacial

Adaptar un refrigerante en posición de

reflujo

Calentar la mezcla a
reflujo por 20 min.
Verter 5 ml de agua
tibia al contenido del
Deje enfriar a temperatura
matraz
ambiente

Agite y espere la
Filtrar el precipitación del producto Trasvasar a un vaso de
R1 sólido pp que contenga 15 g
formado al de hielo
vacio

Filtrar al R2

vacío y secar
al aire o con
Lavar con 3 porciones
De ser necesario, bomba de
de agua helada, de 7
recristalice con vacío
ml cada una de ellas
Et OH/H2O

Pesar
Determinar Punto de
Fusión y %
R1 R2: neutralice, decolore de ser necesario y elimine rendimiento
por el drenaje con suficiente agua.
 OBTENCIÓN DE
2,3-DIMETILINDOL

0.60 ml (.48 g) de
etilmetilcetona
0.75 g ( 5.2 moles)
En un matraz de 50 ml (2-butanona)
de clorhidrato de
de una boca colocar:
fenilhidrazina
5 ml de Acido
Cuerpos de Acético Glacial
ebullición
Adaptar un refrigerante en posición de
reflujo

Lavar con 3 porciones

Calentar la mezcla a
reflujo por 20 min.
Verter el contenido del
de agua helada, de 7
matraz en 15 ml de agua
ml cada una de ellas
helada

Filtrar al vacío y secar De ser necesario, Filtrar el sólido

al aire o con bomba de recristalice con formado al vacío.
vacío Et OH/H2O

Pesar
Determinar Punto de
Fusión y %
rendimiento
MECANISMO DE REACCIÓN:

OBTENCION DE 2-FENILINDOL
1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL
2,3-DIMETILINDOL