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Introdução:
O Sistema Imune
É uma organização de células e moléculas com funções especializadas na
defesa contra as infeções. Existem dois tipos de imunidade:
1. Natural ou Inata: já nasce com o indivíduo e permanece por toda a vida. É
composta por barreiras físico, químico ou biológicas (pele, mucosa, pH, flora
bacteriana), por fatores solúveis (sistema complemento – promovem a lise das
bactérias, proteínas que provocam essa lise – citocinas (surgem com o
aparecimento de antígenos, são proteínas, hormônios, produzidos pelo sistema
imune) e por células (neutrófilos, macrófagos, natural killers).
2. Adaptativa ou Específica: depende do aparecimento de um antígeno – vírus,
bactéria, etc. Precisa de um estímulo, de um agente agressor que desencadeie
uma resposta. Confere imunidade específica contra a reinfeção por um mesmo
microrganismo. Parte dessa resposta envolve a indução de anticorpos
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(imunoglobulinas). Os anticorpos presentes no indivíduo refletem diretamente
as infeções as quais ele foi exposto.
Na imunidade natural, não é necessária a exposição prévia a um
microrganismo, como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos só são produzidos
após a infeção. Estes anticorpos são específicos para o microrganismo infectante.
Tanto a imunidade inata como as respostas adaptativas dependem da
atividade dos leucócitos.
Natural Adquirida
Barreiras Físico- Pele, membranas, Sistemas imunes
químicas mucosas cutâneos e de mucosas.
Anticorpos nas secreções
mucosas
Moléculas Circulantes Complemento Anticorpos
Células Fagócitos (macrófagos, Linfócitos
neutrófilos), células NK
Mediadores Solúveis Citocinas derivadas de Citocinas derivadas de
Ativos em outras macrófagos como os IFN- linfócitos como o IFN-y
Células a e IFN-b
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Mecanismos dos Anticorpos
1. Neutralizam o antígeno (se ligam a estes antígenos impedindo sua entrada na
célula). São fagocitados por macrófagos.
2. Opsonização – aumentam a fagocitose destes antígenos ligados a anticorpos.
3. Ativação do complemento – aumenta a fagocitose de antígenos ligados a
proteínas do complemento e anticorpos.
Antígenos – qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma
molécula de anticorpo, ou seja, moléculas reconhecidas por receptores de
linfócitos. Antígenos capazes de induzir respostas imunes são chamados de
Imunógenos.
Fase de Latência – é o período que leva para que o antígeno inoculado pela
primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma
segunda inoculação, essa resposta é quase imediata, graças as células de
memória, que reconhecem o antígeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre
porque, ao ser inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o
antígeno e desenvolver anticorpos para combatê-lo, o que leva algum tempo.
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Resposta Imune Inata
Hematopoiese
É a formação das células do sangue.
Todas se originam da medula óssea e se dividem em Precursora Mielóide e
Precursora Linfóide (são duas linhagens diferentes).
Células
Macrófagos: apresentadores de antígenos. São mononucleares.
Responsáveis pela produção de citocinas, pela lise dos antígenos
fagocitados e pela produção de APC. Possuem os mesmos grânulos
que os neutrófilos. Os macrófagos se originam dos monócitos,
encontrados no sangue periférico (não há macrófagos no sangue
periférico, só monócitos). Nos ossos os macrófagos são chamados de
osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no fígado de células
de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de micróglia.
Neutrófilos: são os mais comumente encontrados, correspondem a
95% dos fagócitos circulantes.
Natural Killers (NK): citotoxidade celular; atividade LAK; exocitose de
grânulos citotóxicos; produção de citocinas. Se localizam no sangue,
baço e no útero de fêmeas grávidas.
Eosinófilos: diminuem a resposta inflamatória; liberam histamina
(mediador químico); morte de parasitas.
Mastócitos: liberação de grânulos como a histamina.
Fagocitose
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Há a ingestão de um antígeno, formando um fagossoma. Os grânulos do
fagócito se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a
partícula. Nos grânulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se
dividem em grânulos primários e secundários. Os grânulos primários são:
defensinas (matam bactérias gram-positivas), mieloperoxidase (explosão
respiratória), hidrolases neutra e ácida (degradam produtos bacterianos) e
lisozima. Os grânulos secundários são: também a lisozima (destrói a parede
celular das bactérias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com
que sobre menos ferro para se ligar aos patógenos) e colagenase.
OBS: Quimiotaxia – faz com que os macrófagos migrem para o local infectado.
Órgãos Linfóides
Centrais ou Primários
São aqueles em que os linfócitos se originam e ficam maduros. Local onde
os linfócitos auto-reativos (que reagem contra seus próprios antígenos –
proteínas) são suprimidos ou inativados. Medula óssea e, nas aves, bolsa cloacal
ou bursa de Fabrícius (linfócitos B), Timo (linfócitos T).
Periféricos ou Secundários
Locais onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos.
Locais onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, baço, tonsilas.
Timo
Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timócitos, que são
células imaturas, que não possuem os receptores de linfócitos (CDs) nem os
marcadores de antígenos (antigênicos). Na medular já encontramos timócitos
expressando marcadores e receptores. A partir de então são encaminhados para
os órgãos periféricos.
Periféricos:
Linfonodos – localizam-se nos epitélios, mucosa dos tratos gastrointestinal,
respiratório, tecido conjuntivo. Funções: coleta de antígenos estranhos; as células
do linfonodo pesquisam a presença de material antigênico estranho. É nos
linfonodos onde se iniciam as respostas dos linfócitos aos antígenos protéicos
originados na linfa.
Baço – se localiza no quadrante superior esquerdo do abdome. Funções: Poupa
Vermelha – eliminação de eritrócitos velhos; importante filtro para o sangue.
Macrófagos presentes na polpa vermelha são responsáveis pela eliminação de
substâncias estranhas, mesmo na ausência de respostas imunes adaptativas.
Poupa Branca – constituída por linfócitos B e T. O baço é o principal local de
respostas imunes a antígenos originados no sangue.
Tonsilas – palatinas, linguais e faríngeas.
Apêndice Cecal – localizam-se na porção inicial do cólon.
Placas de Peyer – localizam-se no intestino delgado.
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OBS: Células dendridicas são células fagocíticas, muito importantes nas
respostas imunes adaptativas. Originam-se na medula óssea e migram para os
órgãos periféricos.
Doença de Gumboro
É transmitida por um vírus (Birnavirus) da família Birnaviridae. É um vírus
RNA (os vírus podem ser do tipo RNA ou DNA – ou possuem RNA ou DNA, nunca
os dois). Possui quatro proteínas: VP1, VP2, VP3 e VP4.
São vírus não envelopados (não possuem um envelope lipídico). Possuem
simetria icosaédrica e podem ser encontrados dois subtipos: sorotipo 1
(patológico) e sorotipo 2 (apatológico). Atacam aves, se alojando na bolsa cloacal
(bursa de Fabrícius), afetando o sistema imune, deixando as aves sem proteção
imunológica. É conhecida como a AIDS das aves. Sua transmissão pode ser dar
pela saliva, pelas fezes e até pelo ar.
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Antígenos inespecíficos: ativam linfócitos T e B por mecanismos inespecíficos, não
necessitando ter especificidade para TCR ou Igs. Também são chamados de
mitógenos.
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OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e não possui memória. A
adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memória.
Sistema Complemento
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da
resposta imune humoral e importante mecanismo efetivo da imunidade inata.
Consiste de proteínas plasmáticas, que interagem entre si ou com outras
moléculas do sistema imune, de maneira altamente regulada, num evento cascata.
Essas proteínas são inativas (zimógenos) e, quando o sistema complemento é
ativado, desencadeia uma cascata de reações que resultam na ativação de outros
componentes deste sistema.
Apenas os produtos desta ativação apresentam atividade biológica e podem
se ligar (por covalência) a superfície celular dos micróbios ou anticorpos ligados
aos micróbios e outros antígenos.
Possui três vias: Via Clássica – ativada por complexos antígeno-anticorpo;
Via Alternativa – ativada pela presença de patógenos e ausência de anticorpos; e
Via das Lecitinas – ativada na ausência de anticorpos e pela ligação dos
polissacarídeos microbiais à lecitinas circulantes. As lecitinas possuem facilidade
de se ligar a açúcares.
As funções do sistema complemento são: opsonização, destruição direta
dos patógenos, recrutamento das células inflamatórias (resposta a inflamação).
Via Clássica
Só a IgG e a IgM fixam o complemento, ativando-o, sendo que a IgG é
monomérica, fixa menos que a IgM, que é polimérica. A IgG solúvel (livre) não
ativa o complemento. Só ativa quando está ligada ao antígeno. A IgM, por sua
formação pentamérica, é um potente ativador do complemento, tendo várias
moléculas onde pode se ligar.
A via clássica se inicia com ligação do C1 ao complexo antígeno-anticorpo.
O anticorpo se liga ao antígeno pela porção Fab. O primeiro constituinte da
via clássica é o C1 (uma das proteínas que compõe o sistema complemento) – é o
primeiro a se ligar. O C1 se liga a porção FC do anticorpo. É composto por C1Q,
C1R2, C1S2. Em seguida, o C4 se liga a C1 e sofre clivagem, se dividindo em
C4b e C4a. C4b se liga a superfície do antígeno e C4a fica livre, tendo outra
atuação (que veremos mais a frente). Surge C2, que se liga a C4b e sofre
clivagem, se dividindo em C2a e C2b. C2a permanece ligado a C4b, originando a
C3 convertase, que faz a clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga ao antígeno
e alguns se ligam a C4b e C2a, formando a C5 convertase, que faz a clivagem de
C5 em C5a e C5b.
Via Alternativa
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Na presença do patógeno, ocorre a clivagem expontânea do C3, onde C3b
se liga a superfície do patógeno (parte é inativada por não se ligar ao patógeno e
permanecer na fase fluida). Surge um fator B que se liga a C3b, ficando suscetível
a proteólise (fator D) que o quebra em Bb e Ba. Bb permanece ligado a C3b,
formando C3 convertase, que cliva mais C3. C3b mais Bb e mais outra C3b
formam C5 convertase, que fará a clivagem de C5.
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A porção de cadeia leve das imunoglobulinas podem ser de dois tipos:
(kapa) e (lâmbida). A proporção de ambas diferencia de espécie para espécie. A
IgG no homem possui a proporção de 2 para 1, já o rato possui 20 kapa para 1
lâmbida.
Linfócitos T
O TCR (uma proteína – molécula protéica) é o receptor do linfócito T. É
formado por 2 cadeias: e . A cadeia se divide em porção constante (próxima
a membrana) e porção variável. O mesmo ocorre com a cadeia .
A célula T não é capaz de, sozinha, reconhecer o antígeno, como a B faz.
Precisa dos apresentadores de antígenos.
O sítio de ligação do receptor de célula T é um só, diferente do da célula B,
que possui dois sítios. A molécula receptora (TCR) da célula T não se desliga da
célula (pela porção constante), permanece ligada a ela. Diferente dos linfócitos B,
onde a Ig se desliga da célula.
Os linfócitos T podem ser:
CD4 – T auxiliar (helper) 1 e T auxiliar 2. Auxiliam na resposta imune. O
Th1 e o Th2 produzem citocinas. O Th1 atua na resposta inflamatória e o Th2 nas
respostas humoral e em alergias. Possuem associação com MHC de classe II.
CD8 – T citotóxico 1 e 2. Liberam grânulos citotóxicos. O Tc1 atua nas
respostas inflamatórias e o Tc2 nas respostas humoral e alergias. Possuem
associação com MHC de classe I.
MHC
É um complexo de histocompactibilidade principal. É uma região de genes
altamente polimórfica, cujos produtos são expressos na superfície de várias
células.
Propriedades biológicas do MHC
Rejeição aos enxertos; relação com as doenças, regulação da resposta
imune (apresentação de antígenos).
Os linfócitos T interagem somente com células que carregam o antígeno
associado ao MHC, e não com os antígenos solúveis (livres).
Os padrões de associação do antígeno das moléculas de classe I ou de
classe II, determinam os tipos de linfócitos que serão estimulados pelas diferentes
formas de antígenos.
Os genes do MHC controlam as respostas imunes a antígenos protéicos.
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O gene A sintetiza o HLA-A (antígeno leucocitário humano). Nos animais
essa proteína recebe o nome SLA-A (suínos), DLA-A (cão), BoLA-A (bovinos),
ELA-A (eqüinos). O gene B sintetiza o HLA-B, o gene C sintetiza o HLA-C, etc.
Cada gene ocupa um locus, que é sua localização no cromossomo.
Os genes A, B, E e C são os MHC de classe I.
O gene D (que possui 3 locus diferentes – DP, DQ e DR) é o gene MHC de
classe II.
OBS: Existem as proteínas de classe III, mas é uma descoberta muito recente. Só
se sabe que produzem proteínas para o sistema complemento, entre outras.
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que libera os grânulos que lisam estas células. Por isso o portador de HIV fica com
imunossuficiência, pois fica com pouquíssimos T CD4 (que além de serem células
de defesa, ativam os macrófagos).
As células apresentadoras de antígenos possuem os MHC de classe II
internamente. Ao fagocitar o antígeno, esse receptor MHC de classe II se liga aos
fragmentos deste antígeno e chega a superfície para fazer a apresentação deste
antígeno.
Questionário 1
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Questionário 2
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R: Antígenos são moléculas que se ligam a anticorpos. Imunógenos são antígenos
capazes de gerar respostas imunes. Hapteno são antígenos que não são capazes
de gerar resposta imune se não estiverem ligados a uma proteína carreadora.
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14- Quais são as principais células fagocíticas e suas funções?
R: São os macrófagos (fazem a fagocitose de complexos ag:ac, são
apresentadoras de antígenos e produzem citocinas) e os neutrófilos (fagocitam
bactérias e células mortas, sendo os mais numerosos fagócitos).
Citocinas
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São polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do sistema
imune ou não – NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.). Funcionam
como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem destes,
pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios costumam
afetar um único órgão. São produzidas quando há uma alteração no organismo.
São pequenas proteínas solúveis, produzidas por uma célula, que irão
alterar o comportamento ou as propriedades de uma outra célula, especialmente
durante as respostas imunes. São produzidas durante a fase efetora das
imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e
inflamatórias.
Sua secreção é um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo
fortes efeitos biológicos. Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo),
produzindo vários efeitos diferentes, em cada uma.
Várias citocinas podem agir numa mesma célula-alvo, produzindo o mesmo
efeito. São redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre,
outra citocina irá produzir o mesmo efeito. A redundância torna muito difíceis as
pesquisas sobre estas substâncias, já que atuam em várias frentes diferentes e
uma substitui a outra (compartilhando funções).
As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como
antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade.
Têm ação autócrina (a célula produz a citocina para estimular ela mesma),
parácrina (estimular células vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).
Funções
São mediadores da imunidade natural, reguladores de ativação, influenciam
no crescimento e na diferenciação de linfócitos, na regulação da inflamação
imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciação dos leucócitos
imaturos.
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Interleucina 4: produzidas pelos linfócitos T CD4 e mastócitos. Induzem a
mudança do isotipo da Ig nos linfócitos B para IgE, inibe a ativação dos fagócitos
mononucleares e induz o crescimento de linfócitos T.
TGF-B: produzidas por linfócitos e por fagócitos mononucleares. Promovem um
freio nas respostas imunes, inibindo a ativação e proliferação dos linfócitos T e
doa fagócitos mononucleares.
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Apresentadores de antígenos
Células dendríticas – região cortical do linfonodo.
Macrófagos – todo o linfonodo.
Linfócitos B – nos folículos.
A apresentação antigênica se inicia nos órgãos linfóides periféricos.
As células T virgens (em repouso), estão sempre circulando pelos órgãos
linfóides. Em sua recirculação, encontram o antígeno (apresentado por uma
apresentadora de antígenos) e se tornam ativas.
Em sua recirculação, penetram no linfonodo pela vênula endotelial alta
(High endotelial venule – Hev).
A migração, ativação e a função efetora dos linfócitos dependem das
interações célula-célula mediadas por moléculas de adesão (promovem a
migração). Existem três tipos de moléculas de adesão: selectinas, adressinas e
integrinas. As selectinas se dividem em selectina L (CD 62L), selectina P (CD 62P)
e selectina E (CD 62E). As adressinas são ligantes para as selectinas no
endotélio.
São expressas em:
Selectina L – linfócitos, NKs, monócitos (todos os leucócitos).
Selectina P – plaquetas e endotélio.
Selectina E – endotélio.
As integrinas:
LFA-1 – em células T. Se ligam a células APC (apresentadoras de
antígenos).
LPAM-1 – em células T virgens. Se ligam a células do endotélio mucoso.
VLA-4 – expressas em células T ativadas. Se ligam a células do endotélio
vascular.
Além da ligação do TCR do linfócito T com a molécula de MHC de classe II
da APC, outras moléculas celulares (como as de adesão) são importantes nas
interações dos linfócitos T com as APC, para que ocorra sua ativação. As
moléculas de adesão enviam sinais estimulantes para o linfócito T.
Existem moléculas co-estimuladoras nas APCs que também enviam sinais
para as células T se ativarem. É o segundo sinal. Sem ele, as células T não são
ativadas. São a B7.1 ou B7.2. São ligantes do CD 28 da célula T. Estimulam sua
proliferação. O primeiro sinal é o enviado pelo MHC de classe II ao TCR do
linfócito T.
O que torna uma célula T anérgica (não responsiva) é ausência dos 1 o e/ou
2o sinais. Os sinais enviados por moléculas de adesão não são fundamentais para
a ativação do linfócito T. Em sua ausência, a ativação também pode ocorrer.
CTLA-4 – expresso no linfócito T. Promovem a inibição das células T
ativadas. Ele se liga a B7.1 com mais avidez que o CD 28, emitindo um sinal
inibidor das células T ativadas. Com isso, interrompe a fase proliferativa das
respostas – quando estas estão muito exacerbadas.
As células dendríticas só expressam B7.1 e B7.2 quando se tornam
maduras. As células de Langerhans são células dendríticas imaturas. Elas
capturam o antígeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o
apresentam para os linfócitos. Quando imaturas, as células dendríticas fagocitam
o antígeno, mas não apresentam. Se encaminham para o linfonodo e se tornam
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maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antígenos, mas não fagocitam
mais, pois perdem essa capacidade.
As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores
de superfície). Forma-se a vesícula fagocítica, a molécula MHC de classe II (que
estava sendo processada em seu núcleo, segue para o RE e de lá para o
complexo de Golgi, seguindo para as vesículas secretórias, onde o antígeno está
sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antígeno (peptídeos) e migra para a
superfície para apresentar para o linfócito T. São as timo-dependentes.
Após a célula T entrar em ativação, ele começa a produzir as citocinas,
entre elas a IL2 (interleucina 2), que estimula sua proliferação clonal. Entrando em
proliferação, as células T se diferenciam em T efetoras, que não requerem co-
estímulos para agirem. A ativação das células T modifica a expressão de várias
moléculas de superfície.
A diferenciação de T CD4 em T H1 e T H2 determina a predominância da
imunidade humoral ou da imunidade mediada por células.
As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrófagos e induz os linfócitos
B a produzirem anticorpos opsonizantes.
As T H2 ativam a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B.
Produzem vários efeitos em macrófagos.
As funções efetoras das células T são determinadas pelas moléculas
efetoras que elas produzem.
As células T citotóxicas podem induzir as células alvo a sofrem morte
celular programada (apoptose).
A apoptose é uma resposta normal, crucial no tecido de remodelação
(mantém a homeostasia, para que ocorra a renovação celular).
Etapas da apoptose: fragmentação do DNA; ruptura do núcleo;
modificações da morfologia células.
As proteínas efetoras citotóxicas, que induzem a apoptose, são
armazenadas nos grânulos das células T citotóxicas LD8.
Proteínas nos grânulos líticos das CTLs: perforinas – polimerizam para
formar um poro na membrana; granzimas – são serinas proteases que ativam a
apoptose quando na camada da célula alvo.
As CTLs matam as células-alvo, portadoras do antígeno específico,
poupando as células vizinhas não infectadas.
A ativação de macrófagos pelos T H1 promove a morte microbiana e deve
ser estritamente regulada para evitar danos aos tecidos do hospedeiro. As T H1
coordenam a resposta do hospedeiro a patógenos intracelulares: ativam
macrófagos para destruir as bactérias ingeridas (IFN-gamma e ligante CD 40),
mata células cronicamente infectadas, liberando bactérias para serem destruídas
por macrófagos novos (ligante Faz ou TNF ), induz a proliferação de células T,
aumentando o número de células efetoras (IL 2), induz a diferenciação de
macrófagos na medula óssea (IL 3 + GM-CSF), ativa o endotélio para induzir a
união de macrófagos e sua saída do vaso sangüíneo no local da infecção (TNF
+ TNF ) e causa acúmulo de macrófagos no local da infecção (MPC 1).
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Resposta humoral
É mediada por moléculas de anticorpo, secretadas por células plasmáticas
(plasmócitos).
A ativação da célula B pode ser diretamente por um antígeno (timo
independentes) ou ao apresentar o antígeno para o linfócito T (antígenos que
dependam das respostas dos linfócitos T – timo dependentes), que libera citocinas
que ativam o linfócito B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem os
anticorpos que promovem a neutralização, opsonização e a ativação do
complemento.
Nos adultos, a resposta timo independente é muito eficiente, mas em
crianças não. Por isso que se usam vacinas (como a antitetânica, antimeningite),
que induzem a resposta timo dependente a produzir anticorpos contra o patógeno
e desenvolver memória imunológica.
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Os anticorpos podem bloquear a adesão das bactérias (que expressam
moléculas de adesão – adesinas) às células do hospedeiro, se ligando as
adesinas.
Outra função é a ativação do complemento, através do complexo ag/ac, que
ativa a via clássica, originando uma cascata de eventos que culmina na formação
do MAC.
Remoção de complexos imunes que se formam na circulação e ativam o
complemento. Muitas moléculas de C3b são covalentemente ligadas ao complexo
ag/ac. O C3b ligado se une ao receptor CR1 na superfície dos eritrócitos. No baço
e no fígado, as células fagocíticas removem os complexos imunes ligados as
hemácias (sem destruição das mesmas). Precisam ser eliminados, pois seu
acúmulo pode originar doenças autoimunes, como inflamações, artrites
reumatóides, glomerulonefrites, etc.
Algumas células efetoras possuem receptores para a porção FC das Igs:
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, dendríticas, linfócitos B, mastócitos, NKs. As
Igs induzem várias funções efetoras nestas células.
A Ig livre não faz a ligação cruzada dos receptores FC, ou seja, não ativa as
células. Só ativa quando ligada ao antígeno.
Ocorre sinergismo na fagocitose do complexo quando ele está ligado a um
componente do sistema complemento. Opsonização.
A ativação das células acessórias (ex: eosinófilos) mediada por IgE tem
importante papel na resistência a infecção parasitária (parasitas grandes, como os
vermes, não podem ser ingeridos por fagócitos).
Reações de hipersensibilidade
Coombs e Gell – tipos I, II, III e IV.
Tipos I, II e II – mediadas por anticorpos.
Tipo IV – mediada por células T e macrófagos.
Atopia/alergia – manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade
tipo: eczema, asma, rinite (febre do feno), bronquite, etc.
Fatores genéticos e fatores ambientais (locais muito poluídos) influenciam
no desenvolvimento de alergias.
Tipo I
O principal anticorpo que medeia esse tipo de alergia é o IgE. Um alérgeno
qualquer (veneno, ácaro, poeira, etc.) se liga a IgE e esse complexo se liga aos
receptores (FCEI) dos mastócitos, induzindo a degranulação e a liberação dos
mediadores que produzem reações alérgicas.
Efeitos farmacológicos: vasos sangüíneos, vias aéreas, etc. Infiltração e
agregação celular.
Efeitos clínicos: febre do feno, asma, eczema, anafilaxia, etc.
Apresentação do antígeno – produção de IgE – ativação de mastócitos –
liberação de mediadores – efeitos clínicos.
O alérgeno, ao encontrar o mastócito sensibilizado, liga-se cruzadamente a
IgE de superfície provocando aumento de cálcio intracelular, o que desencadeia a
liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, proteases e
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lipidioderivados, como leucotrienos e prostaglandinas recém sintetizadas. Esses
autocóides produzem os efeitos clínicos da alergia.
As citocinas também são liberadas pelos mastócitos em degranulações e
podem potencializar as respostas inflamatórias da IgE.
Basófilos e eosinófilos também estão envolvidos nas reações alérgicas.
As células T supressoras fazem o controle de reações alérgicas.
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Citotoxicidade tipo I – IgE
São mediadas pela IgE, que induz a ativação de mastócitos. As alergias
são freqüentemente enquadradas neste tipo (reações de hipersensibilidade
imediatas). É ativada por antígenos solúveis (livres).
A IgE é produzida pelas células plasmáticas, localizadas nos linfonodos que
drenam o sítio de entrada do antígeno ou nos sítios das reações alérgicas. A IgE
se diferencia das outras imunoglobulinas por estar localizada predominantemente
nos tecidos, ligada a mastócitos por receptores de superfície de alta afinidade
(FcRI). A ligação do antígeno a IgE produz ligações cruzadas entre estes
receptores, causando a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, o que
pode levar ao desenvolvimento de reações de hipersensibilidade do tipo I.
Basófilos e eosinófilos também expressam esse receptor, podendo apresentar IgE
ligada a superfície e participar da reação de hipersensibilidade tipo I.
Quando maior for a resposta de IgE, maior será a reação alérgica
provocada. A IgE é um anticorpo específico para combater vermes parasitos.
Como os parasitos são de grandes dimensões, não podem ser fagocitados,
portanto a IgE induz a degranulação de mastócitos para combater esses vermes.
Na reação alérgica do tipo I, o sistema imune identifica os alérgenos, que são
pequenas partículas protéicas (que poderiam ser facilmente fagocitadas) como
vermes e desencadeiam a resposta de IgE. É uma resposta de altas proporções
para um antígeno de pequenas proporções. Com isso, produz a reação alérgica,
que provoca reações variadas, dependentes da via de entrada do alérgeno. Entre
elas: prurido (urticária) e eczema, rinite alérgica (espirros, coriza), conjuntivite,
asma alérgica (constrição brônquica e aumento da secreção de líquidos e muco)
e, a mais grave, choque anafilático, que pode levar a morte.
As reações alérgicas podem ser divididas em uma resposta imediata e
outra de fase tardia. A resposta imediata é a produzida pelos efeitos dos
mediadores de vida curta, como a histamina. A resposta tardia envolve os
leucotrienos, as citocinas e as quimiocinas, que recrutam e ativam os eosinófilos e
basófilos. Essa fase tardia pode evoluir para uma inflamação crônica, que se
caracteriza pela presença de células T e eosinófilos, como a que ocorre na asma
alérgica.
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associado á ingestão de certas drogas, como a penicilina. A droga se liga a
superfície celular e serve como alvo para IgG antidrogas, que causa a destruição
destas células. Os anticorpos antidrogas são produzidos em uma minoria de
indivíduos.
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Quando o antígeno é injetado na pele, a IgG forma complexos imunes
localmente, provocando uma reação inflamatória que é denominada reação de
Arthus, que é outro exemplo de reação de hipersensibilidade tipo III.
OBS: Exo e endotoxinas: são liberadas por bactérias. As exotoxinas são proteínas
termolábeis, são toxinas potentes produzidas e liberadas pelas bactérias no meio
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externo. As endotoxinas são lipopolissacarídeos termoestáveis, que são liberados
com a morte da bactéria e lise de sua membrana. Estimulam a liberação de IL1 e
INF (citocinas).
Imunidade viral
São parasitos celulares obrigatórios. Possuem três padrões de infecção:
1) Infecção aguda – ocorre a doença, termina e não retorna. Ex: gripe.
2) Infecção reincidente – ocorre a doença, cessam os sintomas, mas ela
retorna. Não tem cura. Ex: herpes labial.
3) Infecção persistente – a infecção aguda evolui para crônica e persiste por
toda a vida.
Vacinas
Características para que seja eficaz
Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte;
Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao
patógeno (induzindo a formação de anticorpos);
Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos;
Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células
que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são
essenciais para prevenir a infecção destas células;
Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são
atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células;
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Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica,
facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.
DNA recombinante
Isolar o vírus patogênico – isolar o gene da virulência – mutar o gene da
virulência – detectar o gene da virulência.
O vírus resultante é viável, imunogênico, mas avirulento (não produz
doença), podendo ser usado como vacina.
Subunidades purificadas
Através do plasmídio, introduz-se o gene de produção da proteína virulenta
em outra bactéria e a coloca em meio de cultura. Isola-se a proteína e a inocula
como vacina. Ex: vacina contra aftosa.
Vacina recombinante
Produzem um vírus recombinante com porções de duas doenças e o
inoculam em uma bactéria, que irá produzir esse vírus. Ex: vírus da varíola
recombinante.
DNA Vacinal
É uma técnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma
bactéria e usa-o como vacina.
Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes e produzir
tumores, pois o DNA entra na célula e pode entrar em contato com seu DNA,
ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos.
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Falhas na vacinação
Podem ser causadas por administração incorreta: uso de via errada
(vacinas contra bactérias entéricas precisam ser administradas por via oral); morte
de bactérias vivas (por falta de refrigeração); administração em animais
passivamente protegidos (em amamentação – recebem anticorpos através do leite
materno).
Podem ser causadas em administração correta, mas com outros problemas:
O animal pode não responder a vacina – pode estar imunossuprimido; pode ter
sido administrada antes da imunização passiva; por variação biológica (cada
indivíduo responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada.
Mesmo que o animal seja respondedor – a vacina pode ter sido dada
tardiamente (o animal já estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava
sendo utilizado; antígenos não protetores utilizados (não produzindo anticorpos).
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2. Soro eqüino anti-rábica.
Estudo Dirigido
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Os linfócitos B podem exercer dois papéis: combatem o antígeno produzindo
anticorpos, ou agem como células processadoras de antígenos. Ao agirem como
apresentadoras de antígenos, ingerem e processam o patógeno para,
posteriormente, apresentá-lo aos linfócitos T.
4) Discutir:
a) Sobre o mecanismo de apresentação de antígeno aos linfócitos T CD8+
restritos a moléculas de classe I do MHC.
R: As moléculas de MHC de classe I são expressas em células nucleadas. São
receptores para antígenos endógenos. As células T citotóxicas (CD8) são as
responsáveis pela destruição de células infectadas, que passam a produzir
proteínas anormais, estranhas ao organismo. Essas proteínas ficam expostas na
superfície destas células, associadas a moléculas de MHC de classe I. As
proteínas, ao serem processadas no interior da célula (pelo antígeno), se
conjugam a moléculas de MHC de classe I e se dirigem para a superfície da
célula, onde se fixam a membrana, passando a expor o complexo proteína-
molécula de MHC, que é reconhecido pelos linfócitos T citotóxicos.
Questionário 3
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R: O processamento antigênico é a degradação do antígeno em fragmentos
peptídicos, através da fagocitose do mesmo por células apresentadoras de
antígenos. Alguns destes fragmentos se ligam a moléculas de MHC de classe II,
formando um complexo, que é exposto na superfície da célula para ser
apresentado ás células T, ativando-as (pois até então são células T virgens). A
partir do momento em que são ativadas, desenvolve-se a memória imunológica
(células T de memória) contra este patógeno, para que a resposta a ele, em uma
reinfecção, seja mais rápida e eficiente. A ativação das células T virgens
(antígeno-específicas) é importantíssima para o desenvolvimento da imunidade
adaptativa, pois após serem estimuladas, se diferenciam e proliferam, sendo
capazes de contribuir para a remoção do antígeno. A imunidade adaptativa se
inicia com a ingestão de um antígeno por uma célula apresentadora de antígenos.
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As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores
de superfície). A Ig se liga ao patógeno e o engloba. Forma-se a vesícula
fagocítica; a molécula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu
núcleo, segue para o RE e de lá para o complexo de Golgi, seguindo para as
vesículas secretórias, onde o antígeno está sendo fagocitado) se liga a fragmentos
do antígeno (peptídeos) e migra para a superfície para apresentar para o linfócito
T. São eficientes apresentadoras de antígenos solúveis, diferente dos macrófagos,
que não são capazes de ingerir com eficiência esse tipo de antígeno. Já as
dendríticas são as mais eficientes apresentadoras de antígenos, pois podem
apresentar uma ampla variedade destes as células T.
6) Discutir:
a. Apresentação de antígenos exógenos e o MHC de classe II.
R: Os antígenos exógenos são antígenos extracelulares. São capturados para
dentro das células apresentadoras de antígenos, onde são fagocitados em
vesículas, sendo transformados em fragmentos peptídicos. Estas células
sintetizam moléculas de MHC de classe II, que se ligam a estes fragmentos,
formando um complexo MHC:peptídeo, que é encaminhado a superfície da célula,
onde será apresentado ao linfócito T CD4.
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moléculas de MHC. São produzidos por muitos patógenos diferentes, como
bactérias, micoplasmas e vírus. A resposta que induzem é útil ao patógeno e não
ao hospedeiro. O estímulo que provocam não induz imunidade adaptativa e ainda
provocam a liberação de várias citocinas pelas células T CD4, causando
toxicidade sistêmica e supressão da resposta imune adaptativa.
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17) Quais são as duas subpopulações de células T auxiliares que podem ser
distinguidas pelas citocinas que secretam?
R: As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrófagos e induz os linfócitos
B a produzirem anticorpos opsonizantes.
As T H2 ativam a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B.
Produzem vários efeitos em macrófagos.
18) Quais são as características inerentes aos vírus, que permitem sua
evasão dos mecanismos de defesa do hospedeiro?
R: Podem entrar em período de latência, não se replicando, portanto não
causando a doença e não sendo detectados pelo sistema imune; por variação
antigênica (deriva antigênica e desvio antigênico – em ambos ocorre modificações
em sua hemaglutinina, que é uma proteína de superfície); subvertendo
mecanismos do sistema imune (inibição da imunidade humoral, inibição da
resposta inflamatória, bloqueio do processamento antigênico, induzir
imunossupressão).
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primários: Resistência a enzimas lisossomais (escapando do vacúolo para o
citoplasma, onde se replicam); impedimento da fusão do fagolisossomo (cápsula).
26) Quais os principais requisitos que nos asseguram que uma vacina é
efetiva no controle das infecções?
R: Deve ter as seguintes características para que seja eficaz:
Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte;
Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao
patógeno (induzindo a formação de anticorpos);
Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos;
Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células
que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são
essenciais para prevenir a infecção destas células;
Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são
atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células;
Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica,
facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.
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R: É a morte celular programada, uma forma de regular o número de células
no corpo.
Conclusão
Esta apostila procurou fornecer aos estudantes uma maior compreensão
dos mecanismos básicos de defesa do organismo, em suas bases bioquímicas,
genéticas, histológicas e fisiológicas na dinâmica da resposta imune nos animais
superiores. É importante salientar ao estudante a função do sistema imunológico
no equilíbrio e manutenção do estado hígido humano e animal, bem como o que
ocorre quando há alterações neste equilíbrio levando a diferentes processos
imunopatológicos.
A vacinação, os exames laboratoriais, técnicas imunológicas e sorológicas
aplicadas ao diagnóstico médico-veterinário também são fatores importantes que
envolvem o funcionamento do sistema imune e são de grande auxílio para a
manutenção da sanidade dos animais ou para facilitar o diagnóstico de doenças.
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Bibliografia consultada
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Celular e Molecular. 5ª ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2005. 580 p.
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