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BIOTECNOLOGiA Gian Gaetano Tartaglia y Davide Cirillo ue Descubrir la Ciencia Materia Mh A Claudio y Luigia. A Viola y Eugenio, que el mundo pueda ser un descubrimiento continuo, Titulo original: Biotecnologia. La vita al servizio delfa vita © Gian Gaetano Tartaglia y Davide Cirillo, 2016 © de esta edici6n, Batiscafo, S. L., 2016 Traduccién: Silvia Freile Realizacién editorial: Bonalletra Alcompas, S. L. © Disefo e ilustracién de cubierta: J. Mauricio Restrepo Disefo: Kira Riera Maquetacin: JesMart © llustraciones: Jordi Dacs © Fotografias: todas las imagenes de este volumen son de dominio publico, excepto las de las paginas 11 (Everett-Art/Shutterstock; jsp/Shutterstock), 18a (vvoe/Shutterstock), 21 (Capreola/Shutterstock), 22 (Designua/Shutterstock), 26a (Universidad de Cambrid- ge), 26b (Jewish Chronicle Archive/ Heritage-Images), 28b (chromatos/Shutterstock), 33 (Everett historical/Shutterstock), 37 (Featureflash Photo Agency/Shutterstock), 38 (Jakub Krechowicz/Shutterstock), 40 (WhiteDragon/ Shutterstock), 41 (thikdo/Shutterstock), 44 (Zaharia Bogdan Rares), 48 (gopixa/Shutterstock), 67 (ellepigrafica/Shutterstock), 69 (Linn Currie/Shutterstock), 82 (maska/Shutterstock), 102 (chombosan/ Shutterstock) Depésito legal: B 23778-2016 Impresion y encuadernacién: Impresia Ibérica Impreso en Espafia Reservados todos los derechos. Queda rigurosamente prohibida la reproduccién total o parcial de esta obra por cualquier medio 0 procedimiento y sy distribucion mediante alqui- ler o préstamo pubiicos. Biotecnologia LA VIDA AL SERVICIO DE LA VIDA Gian Gaetano Tartaglia y Davide Cirillo Traduccion de Silvia Freile Sn j Nada en Ia vida es de temer, solamente debe entenderse. Ahora es el momento de entender mas, para que podamos temer menos. MARIE CURIE 2Quién tiene miedo de los bioférmacos? ee ee a = Nef meme CONTENIDO Introduccién 9 { Los cerdos de Karl 12 El material genético 15 Cuestién de caracter 16 Un monje en el laboratorio 17 La transmisién de los caracteres: un ejemplo prdctico 20 Una reduccién milagrosa 22 La obsesién de] ADN 23 Mujeres sin Nobel 25 Copiar y transcribir el ADN 27 La intuici6n darwiniana 33 | La secuenciacién del genoma 34 j Sanger, «un tipo al que le gusta tratar con los laboratorios» 34 | Etiquetar las moléculas bioldgicas cor la luz 36 | El proyecto Genoma Humano 38 Kary Mullis, entre ciencia y ciencia ficcién 39 ADN, la molécula resistente 41 La vida al servicio de la salud 43 Los biofarmacos 43 Quimeras de ADN 44 En la escena del crimen 48 50 La terapia génica Medicina personalizada E] ambiente cuenta La venganza de las jirafas Reproduccién asistida Bebés probeta Los OGM. Plantas y animales biotecnoldégicos Los hibridos: OGM naturales Los vegetales OGM Los animales OGM Carne sintética Synthia El sector industrial Biotecnologia de uso cotidiano La biotecnologia en la mesa Los aminodcidos como origen de la vida La biotecnologia en movimiento Una mirada al futuro A descubrir las mutaciones Teortas del envejecimiento La alimentacién del futuro Las células estaminales La cuestién bioética Bibliografia recomendada Glosario 51 58 63 64 71 73 79 81 83 88 88 94 97 98 99 100 102 105 107 111 113 114 117 125 127 meron SS Introduccion Imaginemos que se nos entrega una caja sellada y se nos dice que contiene el secreto de la vida. Si descubrimos el contenido de la caja podremos salvar vidas humanas, nutrir poblaciones, resolver crime- nes, incluso crear nuevas formas de vida. ;Qué hay en la caja? ;Qué técnicas y medios podemos emplear para averiguarlo? La capacidad de estudiar y modificar el contenido de la «caja de la vida» es el ma- yor hito de una gran aventura que empez6é no hace mucho y que ha permitido explicar y utilizar las leyes que rigen los sistemas vivos y los itinerarios recorridos por la informacién bioldégica. El progreso del conocimiento de estos mecanismos ha permitido desarrollar tec- nologias biolégicas con la finalidad de crear y modificar productos y procesos. Estas aplicaciones tecnolégicas pertenecen a la que actual- mente se define como «biotecnologia». E] desarrollo de la biotecnologia moderna ha sido posible gracias alos avances cientificos de disciplinas como microbiologia, bioquimi- ca, biologia molecular y genética, pero las técnicas de control y modi- ficacion de los organismos vivos se conocen desde los inicios de la ci- vilizaci6n humana. El uso de levaduras para producir cerveza, vino y pan por parte de sumerios y babilonios se remonta a hace 6000 afios. De aplicaciones similares se han encontrado rastros destacables en Biotecnologia 10 el antiguo Egipto. La seleccién y el empleo racional de organismos vivos, como plantas y animales, pueden detectarse en textos an- tiguos como la Biblia (Jacob y Laban, Génesis 30: 2543), la Odisea (Ulises y Polifemo, libros IX-X) y escritos de la antigua Roma (De re rustica, de Columela y Naturalis Historia, de Plinio el Viejo). Estos procedimientos arcaicos aplicados a la produccién de bienes y ali- mentos representan, en general, formas de seleccién genética basada en caracteres considerados utiles. El ejemplo mas evidente de este fenédmeno es la domesticacién del perro, que data aproximadamen- te del afio 10000 a. C. Por otra parte, restos arqueoldgicos hallados en Mesopotamia datados del siglo 1x a. C. confirman el uso frecuente del cruce del ganado de cria, asi como de la recoleccién de semillas en la cosecha. La produccién de yogur y queso a través de bacterias ldcticas fermentadoras esta documentada en el afio 4000 a. C. en Chi- na, donde ademis en el siglo 11 d. C. se inventé el primer insecticida obtenido pulverizando la flor del crisantemo. A partir del siglo xvI, poco después de que Occidente expandiera sus limites geogrdficos, se propagaron por todo el mundo especies vegetales de procedentes de lugares remotos. Durante miles de afios, el hombre ha manipulado todo lo que ha producido la naturaleza, ya sea con fines alimentarios 0 terapéuticos, trabajando al margen de las leyes biologicas que regulan su calidad y caracteristicas. Antes de la llegada de los grandes descubrimientos en el Ambito de la genética y de la comprensién de las leyes de la herencia, la mejora de las caracterfsticas bioldgicas obtenida a través de cruces y selecciones habia sido mas bien casual. La creacién de nuevos cultivos, por ejemplo, se basaba en la seleccién de semillas obtenidas por la libre polinizacién de plantas silvestres 0 cultivadas. Los cruces mas audaces se limitaban a la obtencién de variedades diversas por medio de la polinizacién controlada de las flores, y la hibridacién entre especies distintas con frecuencia no daba resulta- 11 Introduccién dos satisfactorios. Al adquirir conocimientos mas profundos sobre los secretos mas {ntimos de los sistemas bioldgicos, el desarrollo de la biotecnologia ha permitido superar las barreras que separan las especies y burlar los limites impuestos por Ia naturaleza, hasta tal punto que ha hecho posible, por ejemplo, la transmisién de genes entre organismos muy diversos. Actualmente el término «biotecnologia» —acufiado en 1919 por el ingeniero agrario hungaro Karoly Ereky para referirse al uso de orga- nismos vivos sobre materias primas para obtener ciertos productos— designa el conjunto de técnicas que se sirven de agentes bioldgicos, como por ejemplo organismos vivos o derivados de estos, con crear o modificar productos y procesos con un fin especffico. Este fin consiste FIG. 1. Trabajos agrico- las en pinturas murales egipcias. 12 Biotecnologfa scala en producir bienes y servicios utiles para satisfacer las necesidades de la sociedad, como la obtencién de productos que pueden contribuir al diagnéstico, la prevencién y la terapia de enfermedades humanas, tan- to en el sector agroalimentario y zootécnico como en Ja industria qui- mica y ambiental. El empleo de la biotecnologifa, por tanto, no se limita a una sola 4rea de aplicaci6n, sino a un abanico totalmente variado de especializaciones. Los biotecndlogos realizan investigaciones a varios niveles: desde pequefios y grandes organismos como microbios, plan- Los cerdos de Kari Karoly (Karl) Ereky (1878-1952) fue un ingeniero agrario htingaro considera- do por muchos el padre de la biotecnologia, ya que fue él quien acufd ese término, en 1919. En el arbol genealdgico de la familia de Karl se encuentra la primera poetisa hungara, Judit Takach (1795-1836), y al fisico Franz Witt- mann (1860-1932), inventor del osciloscopio. Tras graduarse en ingenieria en la Universidad de Tecnologia de Buda- pest, Ereky amas6 una fortuna gracias a su colosal explotacion de cerdos, que contaba con mas de 100 000 animales, distribuidos entre un gigantesco establecimiento para su desarrollo y un enorme matadero, ambos de su pro- pia construccién. La empresa de Ereky era tan imponente que se convirtié en su época en una de las operaciones de comercio de carne y grasa mas grandes y rentables del mundo, y le valié el titulo de ministro de politicas alimentarias de Hungria. En Biotecnologia de fa produccién de carne, grasa y leche en la explotacién agricola a gran escala, Ereky elabora un concepto fundamental que estimulo el desarrollo inicial de la biotecnologia moderna: la capacidad de esta nueva ciencia de proporcionar soluciones a crisis sociales debidas a la falta de comida y energia. Segun la visién de Ereky, ta nueva disciplina permitiria convertir materias primas en productos socialmente uti- les gracias a la intervencién tecnolégica del hombre sobre ellas. Inspirado en ideales de progreso social muy en boga en el periodo comprendido entre las dos guerras mundiales, el libro vendié varios miles de copias en Alemania y se tradujo al holandés en 1921, jun auténtico éxito de ventas, si tenemos en cuenta que se trataba de un texto sobre la explotacién ganadera! ferences t reer esensesae 3 TT Oe ne eens Wee tie eee eee ewe er eee eee eee eee eee eee ese nee n ese e nee e 1 1 1 ' ' ‘ 1 . . fi 1 1 ' 1 1 ' 1 1 £ . 1 1 1 ' ‘ 1 ‘ 1 1 ! 1 l ' ' 1 1 1 1 ‘ t 1 1 1 ‘ 1 1 ' ‘ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ' 1 ' asistaten sa Se cerca Introduccién 13 tas o animales, hasta sus componentes mas pequefios como organos, tejidos, células o moléculas especificas. Los fundamentos de esta 4rea cientifica se remontan a los siglos XVIII y XIX con el descubrimiento de las enzimas, proteinas capaces de acelerar las reacciones bioquimi- cas necesarias para producir sustancias de interés. Hoy en dfa existen multiples técnicas biotecnoldgicas; se utilizan para desarrollar nuevos farmacos, cultivar nuevas variedades vegetales, elaborar productos de uso cotidiano como detergentes y cosméticos mas eficaces y ecososte- nibles. Para distinguir estas areas de aplicacién se ha establecido un cédigo de colores: se habla de biotecnologia roja, verde y blanca para referirse a sus areas de aplicaci6n en medicina, agricultura e industria respectivamente. En este libro se analizaran los conocimientos y metodologfas con base en el desarrollo de la biotecnologfa. Para empezar, se hablara del material genético, es decir, el ADN, y de las razones por las cuales esta molécula representa el principal objeto de interés de los tres «colo- res» de la biotecnologia. A través de la historia de los principales des- cubrimientos cientificos en este campo, se introduciran las técnicas empleadas para crear, por ejemplo, organismos genéticamente modi- ficados (OGM) y nuevos enfoques terapéuticos. Se aportaran ejemplos ilustrativos de cada sector biotecnoldgico: los biofarmacos, la terapia génica, la medicina personalizada, la reproduccién asistida (biotec- nologia roja), plantas y animales OGM (biotecnologia roja, verde y blanca), productos del sector industrial (biotecnologia blanca). Para terminar, se examinaran las reflexiones en las que se basa el debate bioético que ha interesado a la biotecnologia desde sus inicios, y se consideraran las posibilidades de sus aplicaciones. Se ha intentado simplificar la exposicién, sin renunciar alos conceptos y a las explica- ciones indispensables: el] lector podra remitirse al glosario que hay al final del libro para aclarar los términos técnicos que aparecen ocasio- nalmente en el libro. _ SR SE El material genético Todos los seres vivos tienen en el interior de cada una de sus célu- las una copia de lo que podriamos definir como un auténtico «ma- nual de instrucciones» que contiene la informacién necesaria para componer y hacer funcionar el organismo entero. Este manual re- cibe el nombre de «genoma» y hay uno por cada especie viva. To- dos los «manuales de instrucciones» de los organismos del planeta Tierra, desde los mas antiguos como los de los dinosaurios hasta los mas recientes como los de plantas y animales, pueden ser muy diferentes entre si, pero todos estan escritos en el mismo lenguaje. Este lenguaje utiliza un alfabeto peculiar que toda célula es capaz de leer e interpretar para ejecutar las instrucciones indicadas con el fin de construir proteinas, moléculas fundamentales destinadas a realizar funciones concretas en el interior de la célula. Por ejem- plo, para que una planta se nutra de la luz solar y produzca frutos, el genoma indica cémo crear un aparato molecular que aproveche la energia absorbida por la clorofila de las hojas para activar todos los procesos metabdélicos necesarios. Este aparato molecular con- siste en un complejo grupo de protefnas, cada una de las cuales esta constituida pieza por pieza a partir de las instrucciones contenidas en el genoma de Ja planta. Biotecnologia 16 OD gees et ae ae El genoma a su vez esta compuesto por un material muy particular: una molécula extraordinaria universalmente conocida como ADN. Todas las células del cuerpo humano poseen una copia, excepto poquisimas células que, como los glébulos rojos de Ja sangre, carecen de witios La forma en que el ADN es leido y codificado para producir proteinas es un rompecabezas que los bidlogos han estudiado durante siglos. No sélo no estaba claro qué era el ADN y qué eran las proteinas, sino que ni si- quiera se sab{a como se transmitia aquel «manual de instrucciones» del organismo que lo poseia a sus hijos y a los hijos de sus hijos y asi suce- sivamente. ;Cé6mo se transmite esta informacién a través de las genera- ciones? ;Puede modificarse posteriormente para fines concretos? Para descubrir y entender las respuestas a todas estas preguntas, vale la pena hacer un recorrido por las etapas fundamentales de uno de los mayores descubrimientos cientificos: la transmisi6n de la informacion genética. Cuestién de caracter Nuestro viaje empieza en 1869, afio en el que Johann Friedrich Miescher, un bioquimico suizo que trabajaba en Tubinga, Alemania, descubrié por primera vez el ADN durante sus investigaciones. Cuando al afio siguiente regres0 a Suiza, Miescher logré extraer una muestra pura de la molécula de los espermatozoides de los salmones que pescaba a orillas del Rin, que a finales del siglo xix era el rio mas poblado de salmén de Euro- pa —desgraciadamente, desde los afios cincuenta del siglo pasado, en Suiza el salm6n se considera extinguido—. En la época de Miescher, los salmones remontaban el Rin para desovar hasta los Prealpes, y durante su viaje los machos producian grandes cantidades de esperma. Los ana- lisis quimicos del cientifico sobre el ADN de los salmones evidenciaron su gran tamafio y su naturaleza acida y rica en fésforo, pero su funcion exacta continuaba siendo un misterio: se crefa que era simplemente una reserva celular de fosforo, una hipotesis totalmente razonable para mae El material genético 17 aquellos tiempos. De hecho, esa molécula fue bautizada por Miescher con el nombre de «nucleina», término que hoy en dia ha caido en des- uso. Actualmente se sabe que el ADN contenido en los cromosomas no es solo «una misteriosa sustancia rica en fdsforo», sino que representa el material genético que controla las caracteristicas de un individuo y que se transmite de padres a hijos. Pero la asociacién entre el ADN y la herencia de las caracteristicas individuales no fue inmediata: de hecho, no ha sido hasta el ultimo medio siglo que se ha aclarado que los factores hereditarios estan compuestos de ADN, En los mismos afios en los que Miescher descubria el ADN nacia la genética gracias a la labor del monje agustino Gregor Mendel. Este analiz6 cuantitativamente los resultados de los cruces entre plantas de guisantes (Pisum sativum), que diferian entre si por rasgos —o Ca- racteres— facilmente identificables, como por ejemplo el color rojo o blanco de las flores. Un monje en el laboratorio El monje agustino checo Gregor Mendel (1822-1884) decidié adoptar como segundo nombre Johann al pronunciar los votos perpetuos en la Abadia de Santo Tomas, en Brno, en el entonces Imperio austrohtingaro. Su vocacién religiosa le proporcioné algunas ventajas: le aseguré una carrera académica en un ambiente en el cual el estudio se consideraba la forma mas alta de oraci6n y una estabilidad econémica que le permitid ayudar a los tres hijos de su hermana menor Theresia, con la cual estaba en deuda. Las dos hectareas del monasterio se convirtieron en su jardin experi- mental, escenario de una revolucién cientifica sin precedentes. Entre 1856 y 1863 Mendel cultivd y analizé unas 28 000 plantas de guisantes (Pisum Sativum). Se concentré en unos pocos rasgos claramente distinguibles, como por ejemplo el color de las flores, y analiz6 la descendencia de minuciosos cruces entre plantas, Tras afios de estudio, concluyé que cada uno de los ras- gos estudiados estaba determinado por dos copias de un factor hereditario * e: ee ee ee TD Coeur eooeeT eee eteee eS Biotecnologta 18 derivado de cada una de las dos plantas progenitoras. El a Experimentos sobre fa hibridacion de las plantas se publicé en 1 : aa se menciond tres veces en los 35 afios siguientes. El modesto = ‘o de trabajo de Mendel en la comunidad cientifica de la época le indujo ine wt a enviar copias del articulo a los cientificos mas famosos de Europa invi ando- les a comprobar su gran descubrimiento mediante experimentos posteriores. Muy pocos se interesaron por su trabajo. El monasterio de Santo Tomas en Brno, donde Mendel (a la derecha) llevé a cabo sus experimentos de genética. Mientras tanto, sus adorados nietos legaron a ser reconocidos médicos y, a raiz de su obstinada oposicién a las tasas impuestas por el Gobieno aus- triaco a los monasterios, Mendel se fue aislando progresivamente, primero de sus amigos y después de la comunidad. Murié de nefritis aguda. Un joven Leos Janatek (1854-1928), destinado a ser un célebre compositor, tocé el organo en su funeral. Sdélo un par de décadas después de su muerte, se demostrd que los factores hereditarios tenian una base material: los genes estan presentes en los cromosomas, controlan las caracteristicas de un individuo y se transmiten de padres a hijos. En 1900 los botanicos Hugo de Vries, Carl Correns y Erich von Tschermak, cada uno por su lado, reprodujeron sus resultados. En los afios treinta, cuando la estadistica empezo a aplicarse a la interpretacion de la genética, el trabajo del matematico Ronald Fisher ayud6 a poner las cosas en perspectiva, demostrando que la teoria de Mendel era valida y fundamen- tal para las ciencias biolagicas y médicas. CURATOR eee ee een nen enn rene seen ste etee eeee sane rene eee ener eee meee enereeneecness « , were rere Eee ow Ors ~ aera at AE IE El material genético 19 Aplicando un esquema experimental que aun se utiliza, Mendel cruzé las plantas, clasificé y conté la descendencia y finalmente in- terpreté los resultados obtenidos. A partir de estos datos, pudo con- cluir que cada caracter esta determinado por un factor hereditario presente en el organismo en dos copias: una transmitida por el padre y otra por la madre. E] factor hereditario —por ejemplo, el color de las flores— se denominé «gen» , y las dos copias alternativas de cada gen —el color rojo 0 blanco— se llamaron «alelos». Puesto que cada planta nace de la union de una célula reproductora masculina y una femenina, Mendel imaginé que los dos alelos debian estar separados —o segregados— durante la formacién de los gametos y reasociados en la descendencia en combinaciones diversas y al azar. E] trabajo de Mendel permitié comprender que ciertos rasgos se transmiten de padres a hijos, Aun asi, para la comunidad cientifica a caballo entre los siglos x1x y xx no era nada evidente que dicha transmisi6n se sirviera de un soporte material. El proceso podia ser algo inmaterial, mds cercano a la definicién de esencia de una perso- na mas que de la materia contenida en sus células, Fue precisamen- te este paso crucial el que dirigié la investigacién bioldgica hacia la identificacién de la base material de la herencia, que con el tiempo llevé a comprender la funcién del ADN. Pero no fue un paso inmedia- to. No fue hasta 1902 que el bidlogo estadounidense Walter Sutton y el bidlogo aleman Theodor Boveri propusieron, de forma indepen- diente, la teoria cromosémica de la herencia, que afirma que los ge- nes estan fisicamente presentes en los cromosomas, los cerptisculos de ADN visibles en el nucleo durante el proceso reproductivo de la célula denominado «divisién celular». La localizacién de los genes en los cromosomas, claramente demostrada posteriormente, explicaba la segregacién genética de Mendel basdndose en la transmisién de la estructura cromosémica de una célula progenitora a las células hi- jas, y en consecuencia, de un organismo a las generaciones sucesivas. 20 Biotecnologia La transmisi6n de los caracteres: un ejemplo practico \maginemos que en una planta el gen para el color de las flores existe en dos for- mas muy distintas: una que determina el color rojo (alelo R) y otra que determina el color blanco (alelo r). Una planta que haya heredado un alelo Ry un alelo rse denomina «heterocigdtica» por el color de la flor (Rr). Si el par de alelos hereda- dos es igual (ro RR), la planta se llama LTLitl Tt a Prmeenecenese rene ORAS ARRON RO RRR REE ORT ROR Ieee POSER Se SD, ¢ eS ee eee eee we eee eee eee ee eee eee eee eee? E! material genéti ico 37 a ee ee ee een cerca de 1000 délares en 2015. Muchas empresas publicas y privadas ofrecen plataformas de secuenciacién utilizadas no s6lo en la investi- gacién y en el uso clinico, sino también para uso privado y Jemedel El primer genoma en ADN fue secuenciado por el propio Sanger 7 1977 y es el del virus -X174 (5386 pares de nucledtidos). En 1995 fue secuenciada la primera bacteria, Haemophilus influenzae (1,8 mi- Ilones de pares de nucleétidos). En biologia se emplean eee especies concretas, denominadas «organismos modelo», estudiadas para comprender fenémenos fisiolégicos y patolégicos concretos. El raton de laboratorio, por ejemplo, es un clasico organismo modelo, pero lo son también levaduras, mosquitos, gusanos: la levadura Sac- charomyces cerevisiae (12,5 millones de pares de nucleétidos) fue el primer organismo modelo que fue secuenciado, en 1996, En 1998 se secuencié el primer animal, el gusano nematodo Caenorhabditis ele- gans (100,2 millones de pares de nucleétidos). En el afio 2000 se se- cuenciaron el primer insecto, la mosca de la fruta Drosophila melano- gaster (122,6 millones de pares de nucledtidos), y la primera planta, Arabidopsis thaliana (135 millones de pares de nucledtidos). El ratén de laboratorio, Mus musculus (2800 millones de pares de nucledtidos) fue secuenciado en 2002. Hasta la fecha, se han secuenciado miles de genomas. La secuenciacién del genoma humano (3000 millones de pares de nucledtidos) se completé en 2003. iEs sorprendente observar que el ta- FIG. 7. Steve Jobs. Biotecnologia 38 : ° EI proyecto Genoma Humano Cuando la estructura de doble hélice del ADN aun © a no se conocia, el padre de Ia fisica cuantica Erwin 7 Schrddinger planteaba en su libro ¢ Qué esia vida? (1944) que todas las formas de vida se basaban en algun tipo de codigo molecular. La idea tuvo un impacto inmediato en el sucesivo desarrollo de la genética molecular y es el origen de uno de los pila- res de la historia de la medicina contemporanea: el prayecto Genoma Humano. El proyecto, que costé 3000 millones de dolares, tenia el propdsito de de- terminar la secuencia y localizar los genes en el ge- noma humano. Se inicié en 1990 y finalizé en 2003, y lo llevaron a cabo el National Institute of Health, un grupo de instituciones del gobierno del Estados Unidos, con la ayuda de genetistas del Reino Uni- do, Francia, Alemania, Japon, China e India. En los mismos afios, la empresa privada Celera Genomics del bidlogo Craig Venter elaboré un proyecto paralelo e independiente, que desafié al gobierno en la carrera por secuenciar el genoma humano. El 26 de junio de 2000 se anuncio el primer borrador del genoma por parte del entonces presidente de Estados Unidos Bill Clinton y el primer ministro britanico Tony Blair. Uno de los descubrimientos mas desconcertantes fue que los genes representan solo el 3 % del total, mientras que el resto es material que no Codifica ninguna proteina, en el pasado rechazado como «ADN basura». El proyecto GENCODE, iniciado en 2003 para identificar los elementos funcionales del genoma humano y de ratén, ha indicado entre 2015 y 2016 la presencia de 19 815 genes que codifican proteinas en un total de 60 554 genes en el ser humano y de 21 971 genes que codifican proteinas en un total de 47 643 genes en el ratén. Es evidente que la diferencia en el numero de genes no es tan significativa como para explicar la complejidad del organismo humano respecto, por ejemplo, al de un ratén. ~De qué dependen, entonces, las evidentes diferencias entre un hombre y un raton? La genomica funcional @s una nueva disciplina que estudia las diferencias en la regulacion génica en células, tejidos y érganos, es decir, los mecanismos en funcién de los cuales los genes se activan o desactivan en respuesta a estimulos ambientales y ala constituci6n genética del propio organismo. El Hombre de Vitruvio, logo del proyecto Geno- ma Humano. 4 miter me ene eee cen nn we ene ee ee errs er secre en ee ne ncnas EI material genético 39 Kary Mullis, entre ciencia y Ciencia ficcién Kary Mullis es un personaje singular, No se acerca nada al estereotipo de} cientifico. Su incontrolable e iconoclasta verborrea que lo llevoa —Tinmay sa 1994, que el virus del sida no era responsable de la enfermedad es conack da por muchos, asi como su afecci6n por las drogas psicodélicas. Esto ulti- mo es tan famoso que cuando fue convocado por la defensa ‘ier declarar sobre la fiabilidad de la PCR en el proceso O. J. Simpson, fue rechazado. Tras haber recibido el Premio Nobel en 1993, deciard no estar interesado en el reconocimiento social. A raiz de su merecida reputacién, se dedicé a escribir su autobiografia y fundé una empresa dedicada a Producir y vender ADN de los VIP, vivos 9 muertos, como el de Elvis Presley, engastado en joyas. mar se se ce eeeeee een enney Coweonee este oeede eee st ece Sou ewes' mafio del genoma humano supera sélo en aproximadamente un 7 % el del genoma de un pequefio ratén de laboratorio! Los dos primeros genomas humanos completamente secuenciados han sido los de los bidlogos Craig Venter y James Watson, seguidos por el doctor coreano Seong-Jin Kim, una mujer con leucemia y por exponentes de la etnia china y de la etnia nigeriana yoruba. Steve Jobs, fundador de Apple, ha sido una de las 20 primeras personas en ser secuenciadas. Para poder leer una secuencia de ADN sin cometer errores y de una forma reproducible, las cantidades de material de las que se debe dis- poner son esenciales. Cuanto mayor sea el numero de copias de ADN para secuenciar, mas precisa sera su lectura. El desarrollo de los mé- todos modernos de secuenciacién de genomas enteros, y en general el Progreso del sector entero de la biotecnologia, no habria sido posible sin la invencién de una técnica revolucionaria llamada «reaccién en cadena de la polimerasa» (PCR) gracias ala cual se pueden crear mu- chisimas copias de una secuencia de ADN. Esta técnica fue introducida por el excéntrico Kary Mullis, Premio Nobel de Quimica en 1993. Biotecnologia 40 eg een SS ee Para reproducir —o amplificar— una secuencia de ADN diana, se calienta la muestra de forma que separa los dos filamentos y permite a dos fragmentos pequefios de ADN complementarios, denominados primers, pegarse a los extremos de la secuencia deseada. Tras haber bajado la temperatura, estos dos primers se extienden utilizando ADN polimerasa. Si se vuelven a calentar otra vez, los filamentos pue- den separarse y el ciclo de amplificacién de Ja PCR puede repetirse. Después de 30 ciclos de amplificacién, la secuencia que hay que am- plificar se ha reproducido, en teoria, 1 073 741 824 veces. Amplifi- car secuencias permite poder trabajar con cantidades suficientes de material biolégico, una verdadera revolucién para todo el sector de la biologia molecular. ADN ADNoprimer Nucledtido f : | ee ce = = < = e. 3 e2 po og FIG. 8 La reaccién en E * : 4 cadena de la polimerasa bE E a (PCR) prevé varios ciclos 7 de separacién de los fila- i mentos de ADN, hibrida- cién de los primers en los J E extremos de la secuencia que se quiere amplificat ¥ sintesis de nuevos filamen- tos. a mt ten ne en nn nn nnn nnn nn en nn ee eee en eee El material genético ADN, Ia molécula resistente Al comparar fésiles con una edad comprendida entre 600 y 8000 afios, dos investigadores, Allentof y Bunce, han calculado que el ADN tiene una ada de 1000 afios. Después de casi 500 afios, fa mitad de la secuencia del ADN se destruye y después de otros 500 afios ya no queda nada. En relacion con los factores que influyen en la destrucci6n del ADN, los paleontélogos afirman que poco menos del 40 % del resultado es atribuible a la edad real de fa muestra, mientras que el resto de los dafios se debe a factores ambientales, incluido el periodo del afio en el que el animal ha muerto. A una temperatura de -5 °C, que se considera ideal para la conservacién de las muestras, el ADN podria llegar a durar casi siete millones de afios: sin duda, una vida muy larga, pero no lo suficiente como para poder recrear un T. Rex como ocurre en Parque Jurasico, puesto que los dinosaurios desaparecieron de la Tierra hace 65 millones de afios. jPero el ADN sigue siendo una molécula muy resistente! En comparacién, los CD musicales y las peliculas fotograficas tienen una existencia muy corta, de 10 a 100 afios. Quizé no es casualidad que la naturaleza haya decidido memorizar la informacion mas importante utilizando el ADN. Restos fasiles de dinosaurio. Si bien la molécula de ADN tiene una longevidad muy respetable (en con- diciones adecuadas podria permanecer durante siete millones de atios), las posibili- dades de volver a dar vida a los dinosaurios estan confinadas al mundo de la ciencia ficcién, puesto que es- tos grandes animales se extinguieron hace 65 millones de afios. Sl Se ee ee ee ee ee eee ee ee ee Oe oo e wo Eee i . Sesto u Sos La vida al servicio de la salud En el capitulo anterior se han recorrido las principales etapas que permiten comprender los mecanismos de la herencia y de la trans- misi6n de la informaci6n genética. En las siguientes paginas se vera como todos estos conocimientos, meditados a lo largo de los afios, se han utilizado para desarrollar aplicaciones tecnoldgicas funda- mentales para producir biofarmacos como, por ejemplo, la insulina recombinante, y para disefiar enfoques terapéuticos innovadores como la terapia génica, la medicina personalizada y lareproducci6n asistida. Los biofarmacos éCémo es posible identificar y estudiar un gen concreto de entre decenas de miles de millones de genes distribuidos en los miles de millones de pares de bases que constituyen un genoma? Un gen concreto o segmento de ADN puede ser selectivamente reproducido a través de la tecnologia de la clonacién del ADN. Biotecnologfa Ot ten een eee nee ee eee e TTS Re Tete ee eee ee eee eer eee Quimeras de ADN EI primer capitulo de la historia de la biotecnologia moderna se esctibié en 1972 frente a un par de bocadillos en un restaurante pequefio de Waikiki, un barrio de Honolulu. El médico Stanley Cohen (1935) y el bioquimico Herbert Boyer (1936) estaban en Hawai participando como ponentes en el mismo congreso cientifico, Boyer presentaba los ultimos datos sobre una nueva enzima descubierta en su laboratorio llamada EcoRI capaz de introducir un corte en la doble hélice del ADN permitiendo insertar un fragmento distinto de ADN entre los dos extremos. Cohen, por su parte, demostraba la posibilidad de insertar en la bacteria Escherichia coli pequefios filamentos circulares de ADN, denominados «plasmidos», que se propagaban en las generaciones posteriores dando lugar a los llamados clones. La idea de utilizar EcoRI! para abrir los plasmidos y clonar genes extrafios en Escherichia coli no tardé en surgir. En 1973 el gen de la resistencia a un antibidtico se clond en fa bacteria y en 1974 se hizo lo mismo con el gen de la proteina de una rana africana de ufias (Xenopus /aevis). Este experimento demostré que el material gené- tico puede transferirse entre especies distintas, pero también que el uso de bacterias, capaces de reproducirse casi cada 20 minutos, puede acelerar enormemente la produccién a gran escala de proteinas concretas. En 1976 Boyer fundé Genentech, la compafiia biotecnolégica que en los dos siguien- tes afios, aplicando la tecnologia del ADN recombinante, produjo a través de la bacteria Escherichia coli las hormonas humanas somatostatina e insulina. Cultivo de Escherichia coli. _ La vida al servicio de la salud 45 Esta tecnologia permite reproducir —clonar’— fragmentos del ADN de una especie en el interior de un organismo huésped perte- neciente también a una especie diferente. La clonacién del ADN con- siste en separar un gen concreto de su cromosoma y transmitirlo a una pequefia molécula de ADN que sirve de transportador (vector de clonaci6n). La insercién del ADN que hay que clonar en el interior del vector de clonaci6én crea una nueva molécula que se llama «

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