Abstracto

FONDO

En 2013, Nueva York comenzó a exigir a los hospitales que sigan protocolos

para la identificación temprana y el tratamiento de la sepsis. Sin embargo,

existe controversia sobre si un tratamiento más rápido de la sepsis mejora los

resultados en los pacientes.

MÉTODOS

Estudiamos los datos de pacientes con sepsis y shock séptico que fueron

informados al Departamento de Salud del Estado de Nueva York desde el 1 de

abril de 2014 hasta el 30 de junio de 2016. Los pacientes tenían un protocolo

de sepsis iniciado dentro de las 6 horas posteriores a su llegada al servicio de

urgencias. todos los artículos en un paquete de cuidado de 3 horas para

pacientes con sepsis (es decir, hemocultivos, antibióticos de amplio espectro y

medición de lactato) completados dentro de las 12 horas. Se usaron modelos

multinivel para evaluar las asociaciones entre el tiempo hasta la finalización del

paquete de 3 horas y la mortalidad ajustada al riesgo. También examinamos

los tiempos para la administración de antibióticos y para completar un bolo

inicial de líquido intravenoso.

R E S U L T AD O S

Entre 49,331 pacientes en 149 hospitales, 40,696 (82,5%) completaron el

paquete de 3 horas en 3 horas. La mediana del tiempo hasta la finalización del

paquete de 3 horas fue de 1.30 horas (rango intercuartílico, 0.65 a 2.35), la

mediana del tiempo hasta la administración de antibióticos fue de 0.95 horas

(rango intercuartil, 0.35 a 1.95), y el tiempo medio hasta la finalización el bolo

de fluido fue de 2.56 horas (rango intercuartílico, 1.33 a 4.20). Entre los

pacientes que completaron el paquete de 3 horas en 12 horas, un tiempo más

largo hasta la finalización del paquete se asoció con una mayor mortalidad

hospitalaria ajustada al riesgo (odds ratio, 1,04 por hora, intervalo de confianza

[IC] del 95%, 1.02 a 1.05; P <0.001), ya que fue un tiempo más largo para la

administración de antibióticos (odds ratio, 1.04 por hora, IC 95%, 1.03 a 1.06; P

<0.

CONCLUSIONES

La finalización más rápida de un paquete de 3 horas de cuidado de la sepsis y

la administración rápida de antibióticos, pero no la finalización rápida de un

bolo inicial de líquidos intravenosos, se asociaron con una menor mortalidad

intrahospitalaria ajustada al riesgo. (Financiado por los Institutos Nacionales de

Salud y otros).

Más de 1.5 millones de casos de sepsis ocurren en los Estados Unidos

anualmente, y muchos pacientes con sepsis se presentan al departamento de

emergencia. 1 Las pautas internacionales de práctica clínica y los Centros de

Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) recomiendan la pronta identificación

de la sepsis y el tratamiento con antibióticos de amplio espectro y líquidos por

vía intravenosa. 2,3 Estas recomendaciones están respaldadas por estudios

preclínicos y de observación que sugieren que el tratamiento temprano con

antibióticos y líquidos intravenosos podría reducir el número de muertes

evitables. 4,5

Sin embargo, existe una considerable controversia sobre cuán rápidamente se

debe tratar la sepsis. 6 Algunos médicos cuestionan el beneficio potencial del

tratamiento rápido, citando la ausencia de datos de ensayos aleatorizados, el

potencial de efectos adversos y la implementación desafiante de estos

esfuerzos en entornos donde el personal a menudo está sobrecargado de

trabajo. Usando datos de Nueva York, 7 donde los hospitales están obligados a

implementar protocolos e informar sobre el tratamiento de la sepsis,

examinamos la asociación entre el momento del tratamiento y la mortalidad

ajustada al riesgo.

Métodos

D I S E Ñ O D E E S T U D I O Y P O B L AC I Ó N

A principios de 2013, el Departamento de Salud del estado de Nueva York

(NYSDOH) comenzó a exigir a los hospitales que presenten y sigan protocolos

basados en evidencias para la identificación temprana y el tratamiento de

sepsis grave o shock séptico (Códigos, Reglas y Regulaciones de Nueva York,

partes 405.2 y 405.4 ) Aunque los protocolos pueden ser adaptados por cada

hospital, todos los protocolos deben incluir un paquete de 3 horas que consiste

en recibir la siguiente atención en 3 horas: obtención de un hemocultivo antes

de la administración de antibióticos, medición del nivel de lactato sérico, y la

administración de antibióticos de amplio espectro. También se requirió que los

protocolos incluyeran un paquete de 6 horas, que consiste en la administración

de un bolo de 30 ml de líquidos por vía intravenosa por kilogramo de peso

corporal en pacientes con hipotensión o un nivel de lactato sérico de 4. 0 mmol

o más por litro, el inicio de vasopresores para la hipotensión refractaria y la

nueva medición del nivel de lactato sérico dentro de las 6 horas posteriores al

inicio del protocolo. Los detalles sobre los paquetes de tratamiento se

proporcionan en la Tabla S1 en elApéndice suplementario , disponible con el

texto completo de este artículo en NEJM.org.

Realizamos un estudio retrospectivo con 185 hospitales en la base de datos

NYSDOH, incluidos los datos del 1 de abril de 2014 al 30 de junio de 2016. Se

solicitó a todos los hospitales que informaran al Departamento de Salud sobre

los datos de los pacientes con sepsis y shock séptico. uso de formularios

electrónicos de informes de casos que incluían datos sobre características

demográficas, condiciones coexistentes, características de la sepsis y shock

séptico, gravedad de la enfermedad y resultados. Se requirieron marcas de

fecha y hora para el inicio del protocolo y los elementos de la atención

combinada de 3 horas y 6 horas para los pacientes en los que se inició un

protocolo de sepsis. El estado realizó auditorías en una muestra aleatoria del

10% de los hospitales mediante el uso de una revisión manual de gráficos y

proporcionó comentarios a los hospitales con respecto a la calidad e integridad

de los datos. Los resultados de la auditoría se proporcionan en la Tabla S2 en

elApéndice suplementario . Los datos a nivel de paciente se vincularon con las

características del hospital con el uso de la base de datos administrativa de

NYSDOH. Este estudio fue aprobado con una renuncia al consentimiento

informado por parte de las juntas de revisión institucional del NYSDOH.

SELECCIÓN DE PACIENT ES

Los encuentros elegibles incluyeron aquellos con pacientes que tenían más de

17 años de edad y que tenían sepsis grave o shock séptico, según se definió

con el uso de los criterios sugeridos en la Conferencia de Definiciones de

Sepsis Internacionales de 2001 (Sepsis-2). 8Para estudiar solo a pacientes con

sepsis adquirida en la comunidad, nos enfocamos en los pacientes que tenían

un protocolo de sepsis iniciado en el departamento de emergencias dentro de

las 6 horas posteriores a su llegada al hospital. Para eliminar los valores

atípicos, se excluyeron los pacientes en los que el paquete de 3 horas se

completó más de 12 horas después del inicio del protocolo. También se

excluyeron los pacientes en los que la atención integrada podría estar

clínicamente contraindicada, los pacientes con instrucciones anticipadas que

limitaban el tratamiento, los pacientes que declinaron las intervenciones y los

pacientes que se inscribieron en un ensayo clínico. Se excluyeron 36 hospitales

que tenían menos de 50 casos de sepsis con el fin de eliminar hallazgos

espurios en modelos ajustados a la confiabilidad. 9

Los hospitales variaron en sus estrategias de identificación de sepsis (ver la

sección Métodos en el Apéndice Complementario) Estas estrategias incluyeron

la detección positiva de la sepsis sobre la base de la evaluación clínica

solamente (infección sospechada o confirmada y dos o más criterios para el

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, con los resultados de pruebas de

laboratorio de apoyo opcionales); detección positiva basada en criterios clínicos

y valores de laboratorio anormales; y una estrategia de "código de sepsis o

respuesta rápida" que condujo a una evaluación positiva basada en criterios

clínicos. Las regulaciones permitieron a los hospitales tener flexibilidad con

respecto a la identificación de casos para facilitar una amplia adopción. Los

casos no se identificaron con el uso de las definiciones del Tercer consenso

internacional para sepsis y choque séptico (Sepsis-3) porque estas definiciones

se publicaron después de que la implementación de las reglamentaciones

estaba en curso, 10y no fue posible usar la adjudicación post hoc. Se confirmó

que más del 98% de los pacientes con datos ingresados en la base de datos

tuvieron sepsis grave o shock séptico en la auditoría manual (Tabla S2 en

el Apéndice Complementario ). Los casos que se encontraron ingresados

erróneamente podrían ser eliminados por los hospitales.

V AR I AB L E S

El resultado primario fue la mortalidad hospitalaria. La exposición primaria fue

el tiempo hasta la finalización del paquete de 3 horas, que se definió como el

tiempo en horas desde el inicio del protocolo hasta que se realizaron todos los

elementos del paquete de 3 horas (es decir, se obtuvieron hemocultivos,

antibióticos espectrales administrados, y medido el nivel sérico de lactato). Si

se realizó cualquier elemento del paquete de 3 horas antes del inicio del

protocolo, se consideró que el paciente se había adherido al protocolo con

respecto a ese elemento en la primera hora. El tiempo hasta la administración

de antibióticos de amplio espectro se definió de manera similar. El tiempo hasta

la finalización del bolo inicial de fluido intravenoso se midió como el tiempo

desde el inicio del protocolo hasta la administración completa de 30 ml de fluido

cristaloide por kilogramo.

Las covariables incluyeron variables que se especificaron a priori como

posibles factores de confusión entre el tiempo de tratamiento y el resultado en

función de la experiencia clínica y los estudios previos. 10,11Estas variables

incluyeron factores demográficos como edad, raza o grupo étnico, pagador,

carga de condiciones coexistentes, sitio de infección (p. Ej., Respiratorio,

urinario o cutáneo), fuente de ingreso (p. Ej., Clínica, centro de enfermería

especializada u hogar). y medidas de severidad de la enfermedad como la

presencia de choque, nivel de lactato sérico, recuento de plaquetas o

ventilación mecánica al ingreso. Desarrollamos un modelo de ajuste de riesgo

para la mortalidad intrahospitalaria utilizando las covariables anteriores con

regresión logística multivariable que incluyó una muestra aleatoria del 90% de
la cohorte. La validación interna del modelo en la muestra restante del 10%

reveló una calibración adecuada (prueba de bondad de ajuste de Hosmer-

Lemeshow con un tamaño de grupo de 150, p = 0,97) (figura S2 en el apéndice

suplementario)) y discriminación (área bajo la curva receiver-operating-

characteristic [estadística C], 0,77).

A N ÁL I S I S D E S E N S I B I L I D AD

Evaluamos la solidez de nuestros análisis repitiendo el análisis primario

utilizando el tiempo transcurrido hasta el tratamiento, medido desde el

momento registrado más temprano de la presentación en el servicio de

urgencias. 6 También evaluamos modelos en subgrupos de pacientes

previamente especificados. Repetimos los modelos con el subgrupo de

pacientes que tenían un protocolo iniciado hasta 24 horas después de su

llegada al servicio de urgencias y con el subgrupo de pacientes que tenían

hasta 24 horas entre el inicio del protocolo y la finalización del paquete de 3

horas. 12 Repetimos modelos con pacientes que fueron dados de alta en

cuidados paliativos clasificados como muertos al alta y modelos que excluyeron

a cualquier paciente que tuviera un elemento del paquete de 3 horas,

administración de antibióticos o completar el bolo de líquidos intravenosos

antes del inicio del protocolo.

En los análisis de respaldo, medimos la asociación de otros elementos del

paquete de 3 horas con la mortalidad, incluido el tiempo hasta la obtención de

un hemocultivo y el tiempo hasta la medición del lactato sérico. Realizamos un

análisis de sesgo cuantitativo para evaluar la magnitud de un factor de

confusión hipotético no medido que sería necesario para explicar la asociación

entre el tiempo hasta la finalización del paquete de 3 horas y la mortalidad

hospitalaria ajustada al riesgo (ver el Apéndice Complementario ). 13

AN ÁL I S I S E S T AD Í S T I C O

Realizamos análisis bivariados de las características de los pacientes que

tenían el paquete de 3 horas en el servicio de urgencias completado dentro de

las 3 horas y aquellos que no tenían el paquete de 3 horas completado dentro

de ese intervalo de tiempo. Los datos continuos se expresan como promedios

con desviaciones estándar o como medianas con rangos intercuartiles,

dependiendo de la normalidad. Las variables categóricas se muestran como

proporciones. El rango y la variabilidad en los tiempos para los tratamientos se

muestran con el uso de histogramas y proporciones acumuladas.

El modelo multivariable de la asociación entre el tiempo de tratamiento y la

mortalidad hospitalaria se realizó con el uso de regresión logística, con ajuste

para las covariables. Las variables binarias se modelaron como covariables de

indicador, y las variables continuas se incluyeron como covariables lineales,

después de la evaluación de las relaciones no lineales con el uso de polinomios

fraccionales (P> 0,05 para todos los modelos). 14Utilizamos la regresión

multinivel con un efecto aleatorio del hospital para tener en cuenta la

agrupación a nivel hospitalario. Cada exposición (es decir, el tiempo hasta la

finalización del paquete de 3 horas, el tiempo hasta la administración de

antibióticos de amplio espectro y el tiempo hasta la finalización del bolo inicial

de líquidos intravenosos) se evaluaron por separado. El riesgo de muerte

intrahospitalaria en el intervalo de tiempo transcurrido hasta el tratamiento se

generó para el paciente "típico" con el uso de márgenes predictivos que se

ajustaron para un promedio de las variables independientes, según

correspondiera. Mostramos estimaciones de riesgo ajustadas que se derivan

de los modelos no lineales para mostrar los cambios en el riesgo a lo largo del

tiempo. 14
Utilizamos métodos bayesianos empíricos para determinar la tasa de

compleción a nivel hospitalario del paquete de 3 horas dentro de las 3 horas, la

administración de antibióticos dentro de las 3 horas y la finalización del bolo

inicial de líquidos intravenosos dentro de las 6 horas. 9 Mostramos el orden de

clasificación de las tasas ajustadas en los hospitales en parcelas de

oruga. Todos los análisis se realizaron con el uso del software Stata, versión

14.2 (StataCorp).

Resultados

P O B L AC I Ó N D E P AC I E N T E S Y T I E M P O D E T R AT A M I E N T O

De 111,816 pacientes en 185 hospitales, se excluyeron 21,046 pacientes

(18,8%) que no fueron elegibles, 32,665 (29,2%) que tuvieron protocolos

iniciados fuera del servicio de urgencias, 3648 (3,3%) que tuvieron protocolos

iniciados después de 6 horas y 5126 (4.6 %) que no completaron el paquete de

3 horas dentro de las 12 horas (Fig. S1 y Tabla S3 en el Apéndice

Complementario ). De los 49,331 pacientes elegibles restantes en el servicio de

urgencias en 149 hospitales, la mayoría (40,696 pacientes [82,5%])

completaron el paquete de 3 horas en 3 horas.

Figura 1.Probabilidad acumulada de finalización del paquete de 3 horas,
administración de antibióticos de amplio espectro y finalización del bolo inicial
de fluido intravenoso después del momento en que se inició el protocolo de
sepsis. Tabla 1.Características de los

pacientes.

La mediana del tiempo hasta la finalización del paquete de 3 horas fue de 1.30

horas (rango intercuartílico, 0.65 a 2.35), el tiempo promedio hasta la

administración de antibióticos de amplio espectro fue de 0.95 horas (rango

intercuartil, 0.35 a 1.95), y la mediana el tiempo hasta la finalización del bolo

inicial de líquidos por vía intravenosa fue de 2.56 horas (rango intercuartílico,

1.33 a 4.20) ( Figura 1 ). Las características de los pacientes que completaron

el paquete de 3 horas dentro de las 3 horas fueron similares a aquellos que

completaron el paquete durante las horas 3 a 12 ( Tabla 1 y Tabla S4 en

el Apéndice Complementario ).

A N ÁL I S I S P R I M A R I O S
Figura 2.Razones de probabilidades ajustadas por riesgo de mortalidad
hospitalaria en el modelo primario y los subgrupos preespecificados.

Figura 3.Mortalidad bruta

intrahospitalaria y riesgos pronosticados de muerte intrahospitalaria.

En un modelo multivariable, cada hora de tiempo hasta la finalización del

paquete de 3 horas se asoció con una mayor mortalidad (odds ratio de muerte

hasta la finalización del paquete de 3 horas, 1,04 por hora, intervalo de

confianza [IC] del 95%, 1,02 a 1.05; P <0.001) ( Figura 2 y Tabla S5 en

el Apéndice Complementario ). Los pacientes que completaron el paquete

durante las horas 3 a 12 tuvieron un 14% más de probabilidades de muerte

hospitalaria que los pacientes en los que los tres elementos del paquete de 3

horas se completaron en 3 horas (odds ratio, 1,14; IC del 95%, 1,07 a 1.21; P

<0.001). La asociación entre el tiempo hasta la administración de antibióticos y

la mortalidad hospitalaria fue similar (odds ratio de muerte hasta que se

administraron antibióticos, 1.04 por hora, IC 95%, 1.03 a 1.06, P <0.001) (Fig.

S3 en laApéndice suplementario ). Los pacientes que recibieron antibióticos en

las horas 3 a 12 tuvieron un 14% más probabilidades de muerte hospitalaria

que los que recibieron antibióticos dentro de las 3 horas (odds ratio, 1,14, IC
95%, 1,06 a 1,22, p = 0,001). Estas asociaciones parecieron ser más fuertes

entre los pacientes que recibieron vasopresores que entre los que no recibieron

vasopresores ( Figura 2 y Figura S3 en el Apéndice Complementario ). figura

3muestra los riesgos crudos y pronosticados de muerte intrahospitalaria a lo

largo de un intervalo de veces para el tratamiento en pacientes típicos que se

presentaron en el servicio de urgencias. En promedio, la finalización del

paquete de 3 horas a las 6 horas se asoció con una mortalidad que fue

aproximadamente 3 puntos porcentuales mayor que la mortalidad asociada con

la finalización del paquete en la primera hora.

Entre los 26,978 pacientes elegibles y con el bolo de líquidos intravenosos

completados en 12 horas, el tiempo hasta la finalización del bolo de fluido no se

asoció con la mortalidad hospitalaria (odds ratio de muerte hasta que se

completó el bolo de fluido, 1,01 por hora ; IC del 95%, 0,99 a 1,02; P = 0,21)

(Fig. S4 en el Apéndice Complementario ). Los pacientes que recibieron el bolo

de fluido inicial completado entre las 6 y 12 tuvieron una probabilidad de muerte

intrahospitalaria similar a la de los pacientes que completaron el bolo de fluido

inicial en 6 horas (odds ratio de muerte durante> 6 horas para completar la

administración intravenosa -fluido en bolo, 1,02; IC del 95%, 0,92 a 1,14; P =

0,65). No se encontró interacción entre el tiempo transcurrido hasta la

administración de antibióticos y el tiempo hasta la finalización del bolo inicial de

líquidos por vía intravenosa (p = 0,88).

A N ÁL I S I S AD I C I O N AL E S

Un análisis de sensibilidad que utilizó la hora más temprana de llegada al

servicio de urgencias para medir el tiempo hasta el tratamiento mostró una

asociación similar a la del análisis primario. Los resultados no se modificaron

cuando las altas de hospicio se reclasificaron como muertes intrahospitalarias o

cuando excluimos pacientes que habían completado tratamientos antes del

inicio del protocolo. Cuando la ventana de tiempo para el inicio del protocolo o

la finalización del paquete de 3 horas se relajó a 24 horas, la asociación entre

la finalización del bolo de líquidos intravenosos y la mortalidad se volvió

significativa, aunque de magnitud muy pequeña (odds ratio 1,001; IC del 95%;

1.000 a 1.002; P = 0.03). Los detalles se proporcionan en la Tabla S6 en

el Apéndice Complementario .

En los análisis de apoyo, encontramos que el tiempo para obtener un

hemocultivo se asoció con la mortalidad (odds ratio, 1,04 por hora, intervalo de

confianza del 95%, 1,02 a 1,06, p <0,001). Se observaron hallazgos similares

para cada hora hasta la medición del lactato sérico (Figuras S5 y S6 en

el Apéndice Complementario ). El análisis de sesgo cuantitativo indicó que

nuestros resultados serían robustos a menos que un factor de confusión no

medido fuera al menos dos veces más prevalente entre los pacientes que

completaron el paquete de 3 horas más tarde entre aquellos que lo

completaron 1 hora antes y a menos que el factor de confusión aumentó las

probabilidades de muerte intrahospitalaria en más de 1,35 veces (Fig. S7 en

el Apéndice Complementario ).
Figura 4.Tasa ajustada de confiabilidad para cada hospital para la finalización
del paquete de 3 horas en 3 horas, según el rango del hospital.

Las tasas ajustadas por riesgo y ajustadas por la confiabilidad para completar

el paquete de 3 horas variaron del 53 al 97% (mediana, 83%, rango

intercuartílico, 75 a 88) ( Figura 4y Figura S8 en el Apéndice

Complementario ). Después de clasificar hospitales de menor a mayor

probabilidad de completar el paquete de 3 horas, los hospitales en el decil

superior, a pesar de la gravedad de la enfermedad similar entre sus pacientes,

tenían 1.5 veces más probabilidades de completar el paquete de 3 horas que

los hospitales en el más bajo decil (94.3% vs. 64.1%). Los hospitales que

tuvieron una mayor tasa de finalización del paquete dentro de las 3 horas

fueron algo más pequeños y menos propensos a ser hospitales docentes que

los que necesitaron más de 3 horas para completar el paquete (Tabla S7 en

el Apéndice Complementario ).

Discusión
Nuestros hallazgos respaldan una asociación entre el tiempo hasta el

tratamiento y el resultado entre los pacientes con sepsis o shock séptico

tratados en el departamento de emergencia durante una iniciativa estatal que

exige la atención protocolizada. Encontramos que un tiempo más largo para

completar un paquete de cuidado de 3 horas para pacientes con sepsis y la

administración de antibióticos de amplio espectro se asociaron cada uno con

una mayor mortalidad hospitalaria ajustada al riesgo. En nuestro análisis

primario, no encontramos una asociación entre el tiempo hasta la finalización

del bolo inicial de líquidos por vía intravenosa y la mortalidad hospitalaria. El

tiempo de tratamiento varió ampliamente en todos los hospitales.

Nuestros hallazgos son consistentes con múltiples estudios observacionales

más pequeños. 5,15,16 Un metanálisis reciente de 11 estudios observacionales,

sin embargo, no mostró beneficios de mortalidad significativos de la

administración de antibióticos en 3 horas, en comparación con después de 3

horas, después del triage en el servicio de urgencias (odds ratio, 1,16; IC del

95%, 0,92 a 1,46) o dentro de 1 hora después del reconocimiento del shock

(odds-ratio, 1,46; IC del 95%, 0,89 a 2,40). 6 Las odds ratios que informamos

son similares, pero los intervalos de confianza son más estrechos dado el

tamaño de muestra mucho mayor que se incluyó en nuestro estudio.

Este estudio complementa un metanálisis a nivel de paciente de la terapia

dirigida a objetivos en sepsis severa y choque séptico, el ensayo de reanálisis

de resucitación protocolizada en sepsis (PRISM). 17 Más de tres de cuatro

pacientes en el ensayo PRISM recibieron elementos del paquete de 3 horas

antes de la aleatorización, después de lo cual los diversos ensayos que

componen el ensayo PRISM probaron si las estrategias de reanimación

protocolizadas mejoraban los resultados. Nuestro estudio formuló una pregunta

diferente: ¿importa el tiempo para estos elementos de cuidado más antiguos y

más básicos? Estos datos a nivel de población también ponen en contexto el

cumplimiento relativamente alto de estos pasos en los grupos de control de los

diversos ensayos que componen el ensayo PRISM antes de la

aleatorización. Solo la mitad de los hospitales en la base de datos estatal se

desempeñó cerca de este nivel.

Hay varias explicaciones biológicas para la asociación entre el tiempo hasta la

finalización de un paquete de tratamiento de 3 horas y el resultado. En primer

lugar, una administración más rápida de antibióticos reduce la carga de

patógenos, modifica la respuesta del huésped y podría reducir la incidencia de

la disfunción orgánica posterior. Segundo, los médicos que deciden más

rápidamente medir el nivel sérico de lactato pueden identificar choques no

reconocidos hasta ahora y están más preparados para administrar reanimación

guiada por lactato que los médicos que son más lentos para medir el nivel

sérico de lactato, una estrategia que puede mejorar el resultado en ensayos

aleatorizados. 18 En tercer lugar, los médicos tienen una amplia variación en

cómo identifican la sepsis, incluso cuando se presentan casos similares. 19La

administración rápida del tratamiento de la sepsis, incluso dentro de la

estructura de los protocolos obligatorios, requiere una sospecha clínica

inmediata tanto de la infección como del empeoramiento de la disfunción

orgánica.

Aunque no encontramos ninguna asociación entre el tiempo transcurrido hasta

la finalización del bolo inicial de líquidos intravenosos y el resultado en nuestro

análisis primario, estos datos no deben interpretarse como evidencia a favor de

abandonar la reanimación con líquidos precoz. El análisis del tiempo hasta la

finalización del bolo de fluido inicial es más propenso a la confusión por

indicación (por ejemplo, los pacientes más enfermos recibirán los líquidos antes

y también es más probable que mueran). 20 Un mayor volumen de líquidos

administrados a un ritmo rápido también puede contribuir a los efectos

adversos, como el edema pulmonar, la sobrecarga de volumen y la mayor

duración del soporte de órganos en pacientes seleccionados. 21 La inferencia

causal requerirá investigación en ensayos clínicos aleatorizados, y nuestro

análisis contribuye al equilibrio clínico necesario para tales ensayos.

Encontramos una variación de 1 a 2 veces entre los hospitales con respecto a

las tasas de completar el paquete de 3 horas, la administración de antibióticos

y la finalización de un bolo de líquidos por vía intravenosa en el departamento

de emergencias. La adherencia, en general, varió de 60 a 90%, y fue mayor

que en los programas de mejora de calidad comparables para el tratamiento

del accidente cerebrovascular en Nueva York. 22 Tal desempeño puede

derivarse del aumento de la conciencia pública y la defensa de la sepsis y las

iniciativas nacionales de mejora de la calidad dirigidas por la CMS. 23 La

adherencia fue mayor en los departamentos de urgencias en los hospitales no

docentes más pequeños, un hallazgo que difiere de un estudio de cohorte

anterior. 24Estos hospitales pueden tener menos médicos para entrenar, un

censo más bajo en el departamento de emergencia y una combinación de

casos diferente en comparación con los centros de referencia más grandes, lo

que tal vez facilita la implementación más rápida de los protocolos de sepsis.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, este no fue un

ensayo aleatorizado, por lo que los resultados pueden estar sesgados por la

confusión. De mayor preocupación puede ser la falta de datos sobre la

idoneidad de los antibióticos de amplio espectro. La idoneidad de la elección

inicial de un agente antibiótico se ha asociado con la mortalidad ajustada al

riesgo 25, pero puede medirse solo en la minoría de pacientes con cultivos

positivos y puede diferir según los perfiles de patógenos locales y de

resistencia a los antimicrobianos. Los hospitales incluidos en este estudio se

limitaron a un solo estado que puede tener características epidemiológicas de

la sepsis que son distintas de las de otras regiones geográficas. 26El tiempo de

inicio para medir los retrasos puede no ser exacto en todos los casos. Para

abordar esto, evaluamos los modelos que utilizaron la hora de llegada más

temprana en el departamento de emergencia y no encontramos cambios en las

asociaciones.

Nuestra evaluación a nivel estatal mostró que los tiempos hasta la finalización

de un paquete de 3 horas y la administración de antibióticos de amplio espectro

se asociaron con una mayor mortalidad hospitalaria entre los pacientes con

sepsis grave y shock séptico en el servicio de urgencias. No encontramos

asociación entre el tiempo transcurrido hasta la finalización del bolo inicial de

líquidos intravenosos y el resultado. Si la relación es causal, el reconocimiento

rápido y el tratamiento más rápido de la sepsis y el shock séptico en el contexto

de la atención de emergencia pueden reducir la incidencia de muertes

evitables.

Con el apoyo de subvenciones (R35GM119519, para el Dr. Seymour y K08

GM115859, para el Dr. Prescott) de los Institutos Nacionales de Salud, por una
subvención (11-109 13-079, para el Dr. Iwashyna) de Veterans Affairs Health
Services Research y el programa de Investigación Iniciado por Investigadores
de Desarrollo, y por IPRO (al Sr. Phillips).

Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están

disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Las opiniones expresadas en este artículo pertenecen a los autores y no
representan necesariamente la opinión del gobierno de los EE. UU. O del
Departamento de Asuntos de Veteranos.

Este artículo fue publicado el 21 de mayo de 2017 en NEJM.org.

Agradecemos a los miembros del Grupo de Trabajo Asesor sobre Sepsis del
Estado de Nueva York por su asistencia con el desarrollo y la implementación
de la iniciativa Sepsis del Estado de Nueva York.

afiliaciones de autor

Desde los Departamentos de Medicina de Cuidados Críticos y Medicina de

Emergencia, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y el
Centro de Investigación Clínica, Investigación y Modelado de Sistemas de
Enfermedades Agudas (CRISMA), ambos en Pittsburgh (CWS); el
Departamento de Salud del Estado de Nueva York, Albany (FG, MEF) e IPRO,
Lake Success (GSP, KMT), ambos en Nueva York; la Universidad de Michigan
y el Centro de Asuntos Veteranos para la Investigación del Manejo Clínico,
ambos en Ann Arbor (HCP, TJI); la División de Bioestadística de la Facultad de
Salud Pública de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus (SL); Universidad
de Washington, St. Louis (TO); y la Escuela de Medicina Warren Alpert en
Brown University, Providence, Rhode Island (MML).

Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Seymour en los Departamentos de

Medicina de Cuidados Críticos y Medicina de Emergencia, Facultad de
Medicina de la Universidad de Pittsburgh, 3550 Terrace St., Scaife Hall,
Rm. 639, Pittsburgh, PA 15261, o en seymourcw@upmc.edu .