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Visão geral
As principais funções dos anticorpos são neutralizar e eliminar microrganismos infecciosos e as
toxinas microbianas. A eliminação de antígenos mediada por anticorpos envolve diversos
mecanismos efetores e requer a participação de vários componentes celulares e humorais do
sistema imune, incluindo fagócitos e proteínas do sistema complemento.
Os anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides secundários e na medula
óssea e realizam suas funções efetoras em locais distantes de onde são produzidos.Os
anticorpos produzidos nos linfonodos, no baço e na medula óssea podem entrar na circulação
sanguínea e, então, circular por todo o corpo. Os anticorpos produzidos nos tecidos linfoides
associados às mucosas são transportados através das barreiras epiteliais para o lúmen de
órgãos mucosos, como o intestino e as vias respiratórias, onde esses anticorpos secretados
bloqueiam a entrada de microrganismos ingeridos ou inalados, o que não ocorre com
linfócitos T. Os Anticorpos, ao contrário dos linfócitos T, também são ativamente transportados
através da placenta para a circulação do feto em desenvolvimento.
Ocasionalmente, os anticorpos podem ser produzidos em tecidos periféricos não linfoides, em
locais de infecção ou de inflamação crônica. Os anticorpos que medeiam a imunidade
protetora podem ser derivados de plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa ou
curta. A primeira exposição ao antígeno, seja por infecção ou vacinação, leva à ativação de
linfócitos B virgens e sua diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de
memória (Cap. 12). A exposição subsequente ao mesmo antígeno leva à ativação de células
B de memória e a uma resposta de anticorpos mais intensa e rápida.
A especificidade da fase efetora é devida as interações antígeno -anticorpo -> as Igs só
funcionam com ligação específica, diferentemente, por exemplo, do Sistema Complemento.
Assim, para que eles sejam efetores, os anticorpos precisam de ligações específicas.
Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas regiões constantes da cadeia
pesada das moléculas de Ig, e os diferentes isotipos de cadeia pesada possuem distintas
funções efetoras.
Por exemplo, algumas subclasses de IgG ligam-se aos receptores Fc de fagócitos e promovem
a fagocitose de partículas recobertas por anticorpo; IgM e algumas subclasses de IgG ativam
o sistema complemento; e IgE liga-se aos receptores Fc de mastócitos e desencadeia sua
ativação.
As IgM em formato pentamerico, com cadeia central. Pe o primeito tipo de isotipo gerado e
tem funções limitadas, mas tem a principal função dela agindo no sistema complemento.
As IgG são monoméricas, bem como a IgE; a IgE tem maior ação contra helmintos e reações
alérgicas. A IgA é dimérica, e é encontrada em mucosas. Esses três tipos são as
imunoglobulinas mais efetivas.
A IgD é monomérica, e é a única Ig não encontrada na circulação, estando na membrana e
formando o BCR. Defeitos nela causam ausência de resposta humoral.
O sistema imune humoral é especializado de tal maneira que diferentes exposições de
microrganismos ou antígenos estimulam a mudança de isotipo na célula B para um tipo que
seja mais eficiente no combate a esses agentes. A troca de isotipo ocorre nos linfócitos B para
gerar isotipos melhores para combater os microrganismos.
Cada um dos tipos de imunoglobulina estão presentes normalmente em diferentes
concentrações no corpo, e seu tipo – cada uma agindo em uma doença - ajuda no diagnóstico
de algumas enfermidades.
A neutralização é a única função de anticorpos que é mediada inteiramente pela ligação do
antígeno e não requer participação das regiões constantes da Ig.
Apesar de muitas das funções efetoras dos anticorpos serem mediadas pelas regiões
constantes da cadeia pesada da Ig, todas elas são desencadeadas pela ligação do antígeno
às regiões variáveis. A ligação do anticorpo a um antígeno multivalente, como um
polissacarídio ou um epítopo repetido sobre uma superfície microbiana, aproxima as regiões
do Fc, e esse agrupamento de moléculas de anticorpo leva à ativação do complemento e
possibilita que os anticorpos se liguem a receptores de Fc em fagócitos e os ative. A
necessidade de ligação ao antígeno assegura que os anticorpos ativem diversos mecanismos
efetores somente quando é preciso, ou seja, quando os anticorpos encontram e se ligam
especificamente aos antígenos, não quando os anticorpos estão apenas circulando em sua
forma livre de antígeno.
Funções efetoras das imunoglobulinas
1. Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas: impede a ligação com
receptores de membrana
2. CDC -> depende do sistema complemento
3. ADCC -> ligação do anticorpo com complemento e ligação do complemento com
anticorpo (?)
4. Opsonização e fagocitose
Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas
Os anticorpos contra microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a ligação desses
agentes e suas toxinas aos receptores celulares. Dessa maneira, os anticorpos inibem, ou
neutralizam, a infectividade de microrganismos, bem como os potenciais efeitos lesivos das
toxinas microbianas.
Muitos microrganismos penetram nas células hospedeiras por meio da ligação de
determinadas moléculas da superfície microbiana a proteínas ou lipídios de membrana
presentes na superfície das células hospedeiras.
Por exemplo, os vírus influenza usam a hemaglutinina de seu envelope para infectar as células
epiteliais respiratórias e as bactérias Gram-negativas utilizam suas pilosidades para aderir e
infectar uma variedade de células hospedeiras. Os anticorpos que se ligam a essas estruturas
microbianas interferem na capacidade desses agentes de interagir com os receptores
celulares por meio do Bloqueio. Em alguns casos, os anticorpos podem se ligar ao
microrganismo e induzir alterações conformacionais em moléculas de superfície que impedem
a interação do agente com receptores celulares. Muitas toxinas microbianas também
medeiam seus efeitos patológicos pela ligação a receptores celulares Específicos.
Como ocorre ligação ao microrganismo, depende, assim, da região variável, e é
independente da porção FC. Quanto maior a afinidade do anticorpo (por conta de troa de
isotipo e maturação de afinidade), mais efetivo é na neutralização.
A neutralização de microrganismos e toxinas mediada por anticorpos requer apenas a
participação das regiões de ligação ao antígeno. Portanto, tal neutralização pode ser
mediada por anticorpos de qualquer isotipo presente na circulação. maior parte dos
anticorpos neutralizantes no sangue consiste em isotipo IgG; nos órgãos mucosos, o isotipo
prevalecente é IgA.
Por exemplo, a toxina botulínica se liga a um receptor para ser endocitada; o anticorpo se
liga a toxina, assim, impedindo sua interação. (A Leishmania impede a formação de
fagolisossomo [fagossomo + lisossomo]).
A maioria das vacinas atuais são voltadas a induzir anticorpos neutralizantes.
Como a neutralização é mediada apenas pela porção variável, por ser específica para o
antígeno, ela pode ser feita com fragmentos proteolíticos de IgG, que ainda tem atividade
neutralizante. A imunidade então será mediada por fragmentos Fab ou F(ab9)2 de
anticorpos específicos, os quais não possuem regiões Fc das cadeias pesadas.
O uso da papaína cria dois anticorpos Fab; o uso de pepsina cria um anticorpo F(ab)2.
Esse tipo de tecnologia é importante pois, em caso de picada de cobra, a região constante
do anticorpo de cavalos (onde a imunoglobulina é produzida) é diferente da nossa e provoca
uma resposta imune conra ela. Assim, uma pessoa que frequentemente tem de tomar antidotos
cointra venenos faz com que os soros gradualmente percam efeito. Para essa pessoa, é
necessário o processo de humanização, que justamente corta a porção Fab do anticorpo e
pendura-se nela uma porção Fc humana.
Hoje em dia, há uma grande produção de vários tipos de anticorpos que estão sendo
produzidos. Quanto mais leve, mais fácil o trabalho. Essas modificações ocorrem, por
exemplo, ´para fazer com que um fragmento FAB, que não tem alta efetividade por cona
propria, adquira essa afinidade por uma série de modificações que envolvem tecnologia.
Opsonização e fagocitose de microrganismos
Além de ativar eosinófilos, os anticorpos de IgE que reconhecem antígenos sobre a superfície
dos helmintos podem iniciar a desgranulação dos mastócitos locais através do receptor de
alta afinidade para IgE. Essa é a imunidade contra helmintos, dependente de anticorpos e
células.
Os helmintos tem uma parede altamente polissacarídica. Sua estrutura dificulta a ação de
alguns mecanismos da imunidade, como já mencionado. Essa parede favorece a produção de
TGF-beta, que induz a formação preferencial de IgE, que se liga a parede do helminto e
será reconhecido por matócitos e eosinófilos, que degranulam. Uma das moléculas liberadas
são vasoativas, para ajudar na eliminação do helminto. Os mediadores de mastócitos podem
induzir broncoconstricção e aumento da motilidade local, contribuindo para a expulsão de
vermes de locais como as vias aéreas e o lúmen do trato gastrintestinal.
Os eosinófilos são melhores em matar helmintos do que qualquer outro leucócito; a resposta
Th2 e o IgE provêm um mecanismo que traz os eosinófilos para os helmintos e os ativam.
As quimiocinas e citocinas liberadas por mastócitos ativados também podem atrair eosinófilos
e causar sua degranulação.
O conteúdo dos granulos pode causar sintomas de alergia.
Sistema Complemento
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é
também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.
Complemento = “complementa a ação de anticorpos”
O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem
umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada
para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos. As proteínas do
complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em
determinadas condições para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras do
complemento. Diversas características de ativação do complemento são essenciais para sua
função normal, como:
O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão
ligados aos microrganismos e outros antígenos.
A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar
complexos de enzimas com atividade proteolítica. Isso permite enorme amplificação,
pois cada molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar várias outras
moléculas na etapa seguinte.
Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a
superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros
antígenos, e também aos corpos apoptóticos. As moléculas tornam-se estavelmente
ativadas após sua ligação a microrganismos, anticorpos ou células mortas. Essa
característica assegura que a ativação completa não ocorra no sangue.
A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes
em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos.
Vias de ativação
1. Via clássica -> ativada por determinados isotipos de anticorpos (IgM e IgG) ligados a
antígenos
2. Via alternativa -> ativada na superfície de células microbianas na ausência de
anticorpo
3. Via das lectinas -> ativada por lectina plasmática que se liga a resíduos de manose
em microrganismos
Todas as vias resultam na geração de complexos de enzimas capazes de clivar a proteína
C3.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3
para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto
de C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao
antígeno. A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos:
a C3-convertase, que cliva C3 em dois fragmentos proteolíticos denominados C3a e C3b; e a
C5-convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. Todas as funções biológicas do complemento são
dependentes da clivagem proteolítica
de C3. Por exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-
se covalentemente ligado aos microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos)
expressam receptores para C3B. os peptídeos produzidos pela quebra do C3 induzem a
inflamação. Já C5 participa também da inflamação e da produção de poros nas membranas
de alvos microbianos.
As clivagens que ocorrem na ativação do sistema complemento geram fragmentos que ou
ficam em circulação (por exemplo, C3a) ou que ficam na membrana.
As vias alternativa e das lectinas são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto a
clássica é um dos principais mecanismos de imunidade adaptativa. Elas diferem na forma
como C3 é produzido, mas tem mesmo produtos.
Via alternativa
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na fixação
estável do produto de degradação de C3b nas superfícies microbianas, sem a necessidade
de anticorpo.
C3-convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do complemento
iniciado por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectinas. Quando C3 é
clivado, o C3b permanece ligado às células e o C3a é liberado.
A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas e
não em células de mamífero. Se o complexo C3-convertase é formado sobre células de
mamíferos, é rapidamente degradado e a reação é finalizada pela
ação de diversas proteínas reguladoras presentes nessas células: A ausência de proteínas
reguladoras nas células microbianas permite a ligação e a ativação da C3-convertase da via
alternativa.
Via Clássica
A função das proteínas reguladoras pode ser superada pela excessiva ativação das vias do
complemento. Temos enfatizado a importância dessas proteínas reguladoras na prevenção
da ativação do complemento em células normais.
No entanto, a fagocitose mediada pelo complemento e os danos às células normais são
mecanismos patogênicos importantes em muitas doenças imunológicas.
Nessas doenças, grandes quantidades de anticorpos podem ser depositadas nas células
hospedeiras, gerando proteínas ativas do complemento suficientes para que as moléculas
reguladoras sejam incapazes de controlar a ativação da cascata.
A regulação pode ocorrer, por exemplo, no caso de uma ativação não correta e formação
de autoanticorpo, que está em baixa concentração e assim é facilmente inibidos. O aumento
de concentração de fatores circulantes faz com que isso não funcione.
Funções do complemento
Os microrganismos sobre os quais o complemento é ativado pela via clássica ou pela via
alternativa tornam-se revestidos, por exemplo, por C3b, e são fagocitados pela ligação
dessas proteínas (que atuam como opsoninas) aos receptores específicos em macrófagos e
neutrófilos. C3b liga-se a CR1.
Por si só, o CR1 é ineficaz na indução da fagocitose de microrganismos revestidos com C3b,
mas isso pode ser aumentado se os microrganismos estiverem revestidos com anticorpos IgG
que se ligam simultaneamente a receptores Fcg.
A ativação de macrófagos pela citocina IFN-g também melhora a fagocitose
mediada por CR1. Um exemplo da importância do complemento é a defesa do hospedeiro
contra bactérias com cápsulas ricas em polissacarídios, tais como pneumococos e
meningococos, que é mediada primariamente pela imunidade humoral. Os anticorpos IgM
contra polissacarídios capsulares ligam-se às bactérias, ativam a via clássica do complemento
e estimulam a eliminação das bactérias por fagocitose no baço. É por isso que indivíduos sem
o baço são suscetíveis a septicemia pneumocócica e meningocócica disseminada.
Leite: recebe IgG da mãe, por receptor FRn, que estão no intestino e reconhece região Fc do
IgG da mãe.