ENFRENTAMIENTO EN

EPILEPSIA REFRACTARIA
Juan Luis Moya Vilches
Neurólogo Pediátrico
Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna
Profesor Asistente, Universidad de Chile
2019
 Declaración de Conflictos
de Interés
• Actividades financiadas por la industria:
– Participación en estudios financiados por laboratorios: NO
– Participaciones como presentador (speaker) de tratamientos publicitados por
la industria: NO
– Viajes y estadías en congresos nacionales o internacionales: NO
– Cuotas de inscripción o arancel de cursos de Educación Médica Continua:
NO
– Actividades o recursos asignados a mi lugar de trabajo: NO

• Otras actividades:
– Directorio de sociedad científica (SOCEPCHI) que trabaja junto a
laboratorios, sin recibir honorarios
– Expositor en cursos de Educación Continua en SAVAL.net, sin recibir
honorarios
REFRACTARIEDAD:
INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES
 Introducción
• Epilepsia: frecuente y con múltiples complicaciones
• Fármacos antiepilépticos: primera línea
• Sin embargo: 1/3 de pacientes con epilepsia no controlada
• Cohortes prospectivas
• Desde tercer fármaco, control de crisis es improbable
• No existe definición única de “refractariedad”
• Concepto actual: basado en propuesta ILAE (2010)
• Busca unificar epilepsia “refractaria”, “fármacorresistente” o
“intratable”
• “Epilepsia fármacorresistente puede definirse como el fracaso
en alcanzar una libertad sostenida de crisis, tras el ensayo
terapéutico adecuado de 2 antiepilépticos elegidos y usados
apropiadamente, y bien tolerados por el paciente”

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

 Introducción

• Escaso éxito con fármacos sucesivos al 2do medicamento

• Curso evolutivo: posible confusión
• Refractariedad “remite” con el tiempo (4% anual en adultos, > en
niños)
• Recaída de crisis es también común
• Curso fluctuante en un % casos

• Ciertos elementos asociados a refractariedad

• Alto número de crisis en fases tempranas
• Causa conocida, a menudo estructural (ejemplo icónico: esclerosis
hipocampal)

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

 Definiciones ILAE

• Esquema simple de categorización

• Amplia variedad de contextos clínicos
• Marco definido en base a dos niveles:
• Nivel 1: Categorización de outcome ante intervención
terapéutica
• Nivel 2: Definición de fármacorresistencia

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

 ILAE: Nivel 1 (Categorización de outcome)

• Dos dimensiones clínicas en outcome:

• Grado de control de crisis
C1. Libertad de crisis
C2. Fracaso de tratamiento
C3. Indeterminado
• Ocurrencia de efectos adversos

• Libertad de crisis: intervención

“apropiada” y “adecuada”
• Correlación entre dimensiones
• Subcategorías (A-C)
• Influencia de efectos adversos en
outcome global
• Presencia vs. ausencia de RAM:
diferencia sustancial

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

 ILAE: Esquema
“apropiado” y “adecuado”
• Apropiado
• Alude al o los tipos de crisis y epilepsia/síndrome del paciente
• De preferencia, elección en base a evidencia
“Inapropiado”: etosuximida en crisis focales, o carbamazepina en
Epilepsia Mioclónica Juvenil

• Adecuado
• En dosis adecuada, y por tiempo suficiente
• No alcanzable en ciertas situaciones (ej; RAM)
• Factores internos/externos: No fármacos, edad, falla renal o hepática
• Adultos: considerar referencia OMS de dosis diaria definida (DDD)
• Titulación gradual (tolerabilidad)

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

ILAE: Libertad de crisis (C1)

• “Libertad de crisis”: todo tipo de eventos

• Incluye “auras” (crisis focales sin compromiso de conciencia)
• Incluye crisis por factores externos: privación de sueño,
menstruación, infección intercurrente, entre otros
• No incluye crisis por mala adherencia

• Dos conceptos fundamentales:

• Período mínimo de libertad de crisis
• Respuesta mantenida significativa

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

ILAE: Libertad de crisis (C1)
Período mínimo libre de crisis
• Definición práctica: al menos 3 veces el intervalo previo más largo sin
crisis (95% confianza)
• Ej: Mayor intervalo previo de 6 meses → al menos 18 meses
• Intervalos pueden durar años (meta operacional: < 1/año)

Respuesta mantenida significativa

• Libertad absoluta de crisis: único outcome de consistente asociación a
calidad de vida (sin crisis >12 meses)
• Crisis:ansiedad, depresión y percepción de estigma, menores tasas de
empleo, y restricciones (ej: conducción)
• Consenso en período mínimo de 12 meses

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 Primer Outcome: Control de Crisis

• Libertad de crisis (Categoría 1):

• Libertad de crisis, por al menos 3 veces el intervalo intercrisis más
largo pretratamiento, o al menos 12 meses (“Lo que sea más largo”)

• Fracaso del tratamiento (Categoría 2):

• Crisis pese a intervención apropiada y adecuada
• Recurrencia antes de cumplir criterios de libertad

Ejemplos clínicos:
• Ausencia de crisis por 3x el intervalo preintervención, pero sin cumplir 12
meses: control es “Indeterminado” (Categoría 3)
• Ausencia de crisis por 3x el intervalo de crisis preintervención, que recurre
antes de 12 meses: “fracaso de tratamiento” (Categoría 2), pese a reducción
en frecuencia

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Segundo Outcome: Efectos Adversos

• Frecuentes en terapia farmacológica

• Dificultades: detectarlos/cuantificarlos, y establecer causalidad
• Entrevista y examen general: subestimación
• Cuestionarios: sobreestimación
• Búsqueda dirigida en RAM específicas

• Impacto sobre calidad de vida

• Se sugiere juicio clínico para categorizar:
• Examen físico, estudios complementarios, y entrevista al
paciente/familia
• Ausencia de RAM (A), presencia de RAM (B), indeterminado (C)

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

ILAE: Dimensiones de outcome

• Excluye otros outcomes, sin desconocer relevancia

• Principales excluidos: psicosociales y percepción del paciente
• Múltiples factores, internos y externos
• Principales estudios (poscirugía): expectativa del paciente, patología
psiquiátrica, abandono de “rol de enfermo”, empleabilidad, percepción
de éxito

• Problema: medir impacto en calidad de vida

• No existe escala universal, alta variedad e intencionalidad (QOLCE?)
• Factores no objetivables

• Elemento final de éxito/fracaso es la satisfacción del paciente

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

 ILAE: Nivel 2 (definición de
epilepsia fármacorresistente)
Implica 3 elementos: número de fármacos sin éxito, frecuencia de crisis,
y duración del seguimiento
• Número de fármacos:
• Consenso en dos fármacos (evitar retraso en tratamiento no farmacológico)
• Frecuencia de crisis y duración del seguimiento:
• Recurrencia antes de 3x el mayor intervalo, con mínimo de 12 meses

Nivel 2 clasifica epilepsia en tres grupos:

• Respondedora a fármacos (C1)
• Fármacorresistente (C2 tras dos ensayos, sin lograr C1)
• Indefinida (no cumple criterios de respuesta ni resistencia; uso transitorio)

Requiere ensayos informativos (apropiado y adecuado)

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.

 Validación clínica

• Valoración de índice de Kappa (interobservador) para definición de ILAE y otras clásicas

• Definiciones previas: retienen validez clínica
• Consenso ILAE: válida y confiable, aplicable a diseños retrospectivos (mayor Kappa entre
definiciones: 0,82)

Téllez-Zenteno JF, et al. Epilepsia, 2014. DOI 10.1111/epi.12633.

Importancia de Pseudoresistencia

• Pseudoresistencia: tratamiento no adecuado y/o no apropiado

• Indispensable descartar antes de definir resistencia

• Ciertos escenarios:
• Diagnóstico alternative (el + común): síncope, arritmias, trastornos
episódicos (migraña, isquemia transitoria)
• Crisis psicógenas no epilépticas: ~25% de adultos con aparente
resistencia
• Uso no óptimo de fármacos (elección, dosis, farmacocinética)
• Combinación de factores: diagnóstico erróneo, con elección de
fármaco inefectivo
• Paciente complejo: mala adherencia, o estilo de vida (alcohol,
drogas, estrés, privación de sueño)

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

Pseudorresistencia

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

Kwan P, et al. Definition of drug-resistant epilepsy (consenso ILAE). Epilepsia, 2010;51(6):1069–1077.
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
DE REFRACTARIEDAD
 Mecanismos de refractariedad

• Comprensión de mecanismos: opciones terapéuticas

• Múltiples hipótesis postuladas (ninguna de explicación total)
• Mecanismos variables y multifactoriales
• Ambientales y genéticos
• Relacionados al paciente (edad), la enfermedad (etiología de epilepsia) y al fármaco (sitio
de acción)

• Propuestas más reconocidas:

1. Hipótesis farmacocinética
2. Hipótesis de redes neuronales
3. Hipótesis de severidad intrínseca
4. Hipótesis de variantes genéticas
5. Hipótesis del blanco (o target)
6. Hipótesis de transportadores

• Las dos últimas (target y transportadores) las más aceptadas

Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.
EVOLUCIÓN CLÍNICA,
COMPLICACIONES Y MANEJO
 Evolución de epilepsia resistente:
Predictores de refractariedad

• “Predictores”: detección precoz de potencial refractario

• Meta: abordaje no farmacológico
• Dificultad: períodos de remisión y recaída del cuadro
• Tres predictores principales:
• Respuesta inicial: respuesta inadecuada (mayor asociación)
• Etiología: causa sintomática, estructural (vs. idiopática o
genética)
• Frecuencia de crisis: alta frecuencia pretratamiento
• Limitaciones:
• No aplicable a 100% casos
• Factores sin utilidad o inconsistentes: EEG, tipos de crisis
• Ninguno por sí solo explica mecanismos subyacentes

Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
 Evolución de epilepsia resistente:
Patrones de temporalidad
• Paradigma clásico: respuesta temprana, pronóstico favorable
• Evidencia actual: patrones de mayor complejidad
• Epilepsia resistente controlada: 70% recae a 5 años (Callaghan et al)
• Patrón intermitente (remisión-recaída): ~30% de resistentes (Neligan et al)
• No explicado por reducción/suspensión de fármacos

• Seguimiento más prolongado: mayor incertidumbre

• Remisión sostenida: nivel de benignidad de epilepsia (vs fármacos)
• Lamberink et al (2017): recaída post-suspensión
• Epilepsia refractaria y respondedora, 1769 pacientes, seguimiento promedio 5,3 años
• Recurrencia de 46%, con predictores independientes
• Incluye: edad de debut, duración de epilepsia y número de crisis pre-remisión, intervalo libre
de crisis antes del retiro, historia de crisis febriles, ausencia de síndrome autolimitado, retraso
del desarrollo, y EEG epileptiforme pre-retiro

Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
Lamberink HJ, et al. Lancet Neurol 2017. http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422(17)30114-X
Complicaciones asociadas

Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
Muerte súbita en epilepsia (SUDEP)

DeGiorgio GM, et al. Ranking the Leading Risk Factors for Sudden Unexpected Death in epilepsy. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 473.
Dworetzky BA, et al. Gaining perspective on SUDEP: the new guideline. Neurology 2017;88:1598–1599.
Manejo en epilepsia refractaria

Tang F, et al. Drug-Resistant epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.
 Fármacos en epilepsia refractaria
• Estudio emblemático: Kwan y Brodie
• Cohorte prospectiva (ultimo reporte: 1098 pacientes, seguidos hasta 26 años)
• Libertad de crisis: 49,5% con primer fármaco
• Caída en politerapia: 13,3% (dos), 3,7% (tres), 1,0% (cuatro) y 0,4% (cinco)

• Minoría responde entre el cuarto y séptimo fármaco

• Pese a definiciones, refractariedad no es total tras 2 fármacos
• Posible explicación: mejores asociaciones (sinergia, mecanismo combinado)

Tang F, et al. Frontiers in Neurology 2017;8:Art 301.

Brodie MJ. Road to refractory epilepsy: the Glasgow story. Epilepsia 2013;54(Suppl. S2):5–8.
 Fármacos: estrategias
Sinergia farmacológica
• Factor a considerar antes de asumir resistencia
• Mayor evidencia: Ácido valproico y lamotrigina
• En crisis de inicio focal y generalizado (clase III)
• Otras (reportes o series pequeñas):
• Ácido valproico y etosuximida, en crisis de ausencia (clase IV)
• Lamotrigina y topiramato, en amplia gama de crisis (clase IV)

Mecanismos de acción
• Basada en uso de diferentes blancos de acción
• Modelos animales: dos fcos de igual mecanismo → menor efectividad
• Dos o más fcos con mismo blanco: más efectos adversos
(ej: mareos, diplopia, ataxia con bloqueadores sodio)

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.
 Fármacos: nuevas drogas

• Lacosamida y eslicarbazepina (bloqueadores de sodio):

adultos con crisis de inicio focal, con o sin generalización
• Rufinamida (bloqueador de sodio): síndrome de Lennox-
Gastaut en niños
• Stiripentol (GABAérgico): síndrome de Dravet
• Ezogabina (potenciador de canal de potasio): adultos con
crisis refractarias de inicio focal, con o sin generalización
• Perampanel (glutamatérgico AMPA): politerapia en adultos
con crisis de inicio focal, con o sin generalización

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

 Medidas no farmacológicas

• Basadas en cambios de estilo de vida

• Objetivo: minimizar gatillantes de crisis
• Principales gatillantes:
• Alteración de ritmos: privación de sueño, ayuno prolongado
• Sustancias: alcohol, drogas de abuso
• Estrés físico, psicológico o emocional
• Estímulos sensoriales (ej: fótico)
• Estrategias de manejo:
• Proteger horas de sueño y horarios de alimentación
• Manejo de niveles de estrés
• Estilo de vida saludable

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.

 Conceptos finales

• Fármacos siguen siendo principal herramienta en epilepsia

• Ante fracaso de fármacos:
• Pensar rápidamente en alternativas no-farmacológicas
• Derivar a evaluación prequirúrgica si es preciso
• En el intertanto: optimizar combinaciones

• Cambios en estilo de vida: mejor calidad de vida y control de

crisis, con libertad en algunos casos
• Nuevas alternativas deben alcanzar evidencia sólida
• Circunstancias de cada paciente son elemento primordial para
elegir estrategias de manejo

Kwan P, et al. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011;365:919-26.