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16-03-2017

• pH
• Vaciado gástrico
• Motilidad intestinal
Alteraciones de
• Solubilidad
• Reacciones físico-químicas: Complejos
• Trasportadores

Concentración
Máx. Tóxica Mínima

INTERACCIONES

Concentración en la sangre (mg/L)


Intensidad (CTM)
max
C

Margen

CON FÁRMACOS Concentración


Terapéutica
terapéutico

Inicio
Concentración
Efectiva Mínima
(CEM)

Duración

Periodo de latencia Tmax


Tiempo (h)
dr.g.poblete. f 2017 1 dr.g.poblete. f 2017 2

Las interacciones pueden producirse cuando los efectos de un ¿LO IMPORTANTE ES SABER SI
fármaco son modificados nos solo por otro fármaco, sino
también por: LA INTERACCIÓN ES O NO
• un preparado fitoterapéutico, CLINICAMENTE RELEVANTE?
• un alimento, una bebida o DOCUMENTACIÓN
• una sustancia química ambiental
• Excelente : demostrado en bien
estudios controlados
• Buena: buenos antecedentes pero los
estudios no han sido bien controlados
• Moderada: datos sugestivos
• Pobre: datos muy limitados
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2010
2011
2017 3 • Improbable: mala documentación
dr.g.poblete. f 2017 4

1
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UNA INTERACCION ES TIPOS DE


CONSIDERADA COMO INTERACCIONES
CLÍNICAMENTE SIGNIFICANTE, • INCOMPATIBILIDADES
CUANDO LA ACTIVIDAD FARMACÉUTICAS
TERAPÉUTICA SE MODIFICA DE
TAL MANERA QUE SE NECESITA • INTERACCIONES
AJUSTAR LA DOSIS, RETIRAR EL FARMACODINÁMICAS
FÁRMACO O REALIZAR OTRA • INTERACCIONES
INTERVENCIÓN PARA REDUCIR FARMACOCINÉTICAS
RAM O POR FALTA DE ACCIÓN
dr.g.poblete. f 2017 5 dr.g.poblete. f 2017 6

Diversos factores pueden afectar la:


Objetivo
1. ABSORCIÓN
Revisar los procesos cinéticos
2. DISTRIBUCIÓN
en donde se pueden producir
modificaciones en las 3. METABOLIZACIÓN
concentraciones plasmáticas de 4. ELIMINACIÓN
un fármaco, con la co-
por tanto la concentración
administración de otros plasmática y el efecto farmacológico
fármacos, hierbas o alimentos
dr.g.poblete. f 2017 7 dr.g.poblete. f 2017 8

2
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• pH

Alteraciones de
• Vaciado gástrico
• Motilidad intestinal
• Solubilidad
Trasportadores
• Si bien los fármacos son suficientes
• Reacciones físico-químicas: Complejos
• Trasportadores

Concentración lipofílicos para atravesar membranas,


Máx. Tóxica Mínima
muchos de ellos necesitan un
Concentración en la sangre (mg/L)

Intensidad (CTM)
Cmax
transporte activo para entrar a las
Margen
Concentración terapéutico células.
Terapéutica
• La biodisponibilidad oral de fármacos:
Inicio
Concentración
Efectiva Mínima
ingreso o expulsión a los enterocitos,
(CEM)
trasporte a los hepatocitos para el
metabolismo hepático y su excreción
Duración

Periodo de latencia Tmax


biliar como el aclaramiento renal
Tiempo (h)
dr.g.poblete. f 2017 9
dependerá de estos trasportadores
dr.g.poblete f 2016 10

dr.g.poblete. f 2017 11 dr.g.poblete f 2016 12

3
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P.Gp
OATP OATP 1= polipeptido de transaporte de aniones orgánicos
Brain Transporters: La influencia de la Glicoproteína
Liver Sinusoidal Hepatic P-gp (MDR1), OAT3, OATP-A,
Uptake: OCT1, OATP-C,
OATP-B, OATP8, NTCP,
MRP1, MRP3 P,y su repercusión en las
OAT2
Secretion: MRP1, MRP3 concentraciones plasmáticas no
Liver Canalicular
Biliary Excretion:
P-gp, MRP2, BCRP, MDR3 solo se limita a la absorción,
sino que puede alterar la
Kidney Basolateral:
Intestinal Luminal
Absorption: PEPT1
OCT1, OCT2, OAT1, OAT2,
OAT3, MRP1
penetración en otros tejidos
Secretary: P-gp, OATP3
distribución, en la
Kidney Apical
Renal Secretion: P-gp, OAT4
Reabsorption: PEPT2
metabolización y la
eliminación
dr.g.poblete. f 2017 13 dr.g.poblete. f 2017 14

dr.g.poblete.
dr.g.poblete.f
f 7 sep.
20112012 15 dr.g.poblete.
dr.g.poblete f 2011
dr.g.poblete.f 2016
2013 16

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• Fármacos
• Hierbas, un preparado fitoterapéutico,
Pueden
modificar
INHIBIR INDUCIR
la
• un alimento, una bebida o Glucopro-
FÁRMACOS, ALIMENTOS, HIERBAS, CONTAMINANTES
teína P
• una sustancia química ambiental

Glicoproteína P
dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 17
http://bigfoot.medunv.edu/watkinsLab/intesinfo.htm
dr.g.poblete. f 2017 18

Flavonoides:

Zumo de Pomelo NARINGENINA


NARINGINA
Hay diferencias
QUERCITINA
genéticas en las
No Flavonoides: Glicoproteína P, y se han
BERGOTAMINA
DIHIDROXIBERGAMOTINA
identificado más de 15
polimorfos, que influye
en el nivel de esta
proteína a nivel intestinal
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2010
2011
2017 19
y otros dr.g.poblete. f 2017 20

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P - gp
• Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Mar 28; 97(7): 3473–3478. OATP 1= polipeptido de transaporte de aniones orgánicos
Published online 2000 Mar 14.doi: PMCID: PMC16264
Medical Sciences
Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance
gene: Multiple sequence variations and correlation of one
allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo
S. Hoffmeyer el al.
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances
and Clinical Relevance
C.Marzolini et al

Clinical Pharmacology & Therapeutics (2004) 75, 13–33; doi:


• Clinical Relevance of Drug–Drug and Herb–Drug Interactions
Mediated by the ABC Transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein)
SERENA MARCHETTI, a,b ROBERTO MAZZANTI, b JOS H.
proteína de membrana que modula el transporte de numerosos aniones
BEIJNEN, a,c JAN H. M. The Oncologist 2007;12:927–941
dr.g.poblete. f 2017 21
orgánicos a través de la membrana celular. Pertenece a la familia SLCO Solute
dr.g.poblete. f 2017 22
Carrier Organic Anion (SLCO)

• Role of hypoxia inducible factor -1


Impact of testosterone on the alafa in the regulation of the cancer
expression of organic anion specific variant of organic anion
transporting polypeptides (OATP- transporting polipeptide 1 B 3, in colon
1A2, OATP-2B1, OATP-3A1) in and pancreratic cancer
malignant and non-malignant human • Han S; Kim K; Thakkar N; Kim D; Lee W
breast cells in vitro. Biochemical Pharmacology 2013
• Stute P ; Reichenbach A ; Szuwart T ; Kiesel
L ; Götte M Maturitas] 2012 Apr; Vol. 71 (4),
pp. 376-84
dr.g.poblete. f 2017 23 dr.g.poblete. f 2017 24

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• Organic anion transporting • Drug-drug interactions between rosuvastatin


and oral antiadiabetic drugs ocurring at the
polipeptide 1ª 4 is important for level of OATP 1 B 1
the secondary bile accid Van de Steeg E; Greupink R; Schreurs M; Nooijen
IH; Verhoeckx KC; Hanemaaijer R; Ripken D;
Zhang Y; Csanaky IL; Selwyn Monshouwer M; Vlaming ML; DeGroot J; Verwei
M; Russel FG; Huisman MT; Wortelboer HM,
FP; Lehman-McKeeman LD;
Drug Metabolism And Disposition: The Biological
Klaassen CD, Fate Of Chemicals [Drug Metab Dispos], ISSN:
1521-009X, 2013 Mar; Vol. 41 (3), pp. 592-601;
Biochemical Pharmacology
1873- 2968, 2013
dr.g.poblete. f 2017 25 dr.g.poblete. f 2017 26

 Long-lasting inhibitory effects


of ciclosporin A, but not  Structure-based
tacrolimus, on OATP 1 B1 and identification of OATP
OATP 1 B 3 mediated uptake 1B1inhibitores
De Bruyn T; van Westen GJ; Ijzerman AP;
 Shitara Y; Takeuchi K; Nagamatsu Y; Wada S;
Stieger B; de Witte P; Augustijns PF;
Sugiyama Y; Horie T, Drug Metabolism And Annaert PP, Molecular Pharmacology,
Pharmacokinetics [Drug Metab 2013 Jun; Vol. 83 (6), pp. 1257-67;
Pharmacokinet], ISSN: 1880-0920, 2012; Vol.
27 (4), pp. 368-78dr.g.poblete. f 2017 27 dr.g.poblete. f 2017 28

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De 8 a 10 isoformas de las familias CYP 1, CYP,2


PROBABILIDADES y CYP3, son las responsables de la mayoría del
metabolismo de los fármacos en seres humano
DE INTERACCIONES Para esteroides, vitaminas y ácidos grasos son otras las
responsables del metabolismo
DURANTE EL
METABOLISMO A
NIVEL INTESTINAL
Y HEPÁTICO
dr.g.poblete. f 2017 29 dr.g.poblete. f 2017 30

INHIBIDOR SUSTRATO 1 SUSTRATO 2 INDUCTOR


La inhibición de puede
METABOLISMO
COMPETITIVO deber a:
CYP 450 • Inhibición directa de la
INHIBE EL INDUCE EL enzima ***
METABOLISMO METABOLISMO

AUMENTA LA
CONCENTRACIÓN
DIMINUYE EL
METABOLISMO
• Destrucción de la enzima
DEL SUSTRATO 1 DEL SUSTRATO 2
• Alteración de un cofactor
METABOLITOS El efecto de la inhibición es rápido
dr.g.poblete. f 2017 31 (horas) dr.g.poblete. f 2017 32

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La trascendencia del CYP 3 A 4, es


La inducción se puede deber a: Receptores AhR:
evidente ya que, en los estudios clínicos,
aril hidrocarbono
es uno de los criterios de exclusión
Receptores PXR: para aquellos pacientes que han sido
Transcripción pregnano X
sometidos a terapias con fármacos que
de novo
Aumento CAR: constitutive
induzcan o inhiban esta enzima
Estabillización andorstano
de la enzima de mRNA receptor

Estabilización CYP 3 A 4 CYP 3 A 4


de la proteína

El efecto de la inducción es tardío (aprox.15


dr.g.poblete. f 2017 33 dr.g.poblete. f 2017 34
días)

SUSTRATOS DE CITOCROMOS INDUCTOR DE CITOCROMOS


Fármaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A4
Fármaco 1 A 2 2A 6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A 4
FENITOINA

CARBAMAZEPINA
OMEPRAZOL

FENITOINA
VENLAFAXINA
FENOBARBITAL

ATORVASTATINA
RIFAMPIN

CLARITROMICINA
AMINOGLU-
TETIMIDE

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE


CLINICAMENTE MEDIANAMENTE SIGNIFICANTE
CLINICAMENTE POCO SIGNIFICANTE
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2011
2017 35 dr.g.poblete. f 2017 36

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inhibidores POTENTES Y
Fármacos

CLÍNICAMENTE RELEVANTES: INHIBIDOR DE CITOCROMOS


• ANTIMICÓTICOS AZOLES: KETOCONAZOL,
ITRACONAZOL Fármaco 1 A 2 2A 6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A 4
FENITOINA

• DILTIAZEM OMEPRAZOL

VENLAFAXINA
• ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS: ERITROMICINA,
TROLENADOMICINA ATORVASTATINA

CLARITROMICINA
• ANTIBIOTICOS QUINOLÓNICOS:
CIPROFLOXAZINO, NORFLOXAZINO
CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE
• INHIBIDORES DE LA PROTEASA: INDINAVIR, CLINICAMENTE MEDIANAMENTE SIGNIFICANTE
RITONAVIR CLINICAMENTE POCO SIGNIFICANTE
dr.g.poblete. f 2017 37 dr.g.poblete. f 2017 38

TABLA INTERACCIONES EJERCICIO

INDUCTOR DE CITOCROMOS FARMACO


SUSTRATO 1A 2 2A 6 2B6 2 C8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A 4

ALPRAZOLAM ●
CARBAMAZEPINA ○ ●
Fármaco 1 A 2 2A 6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A 4
HALOPERIDOL ○ ● ●
CARBAMAZEPINA
MIDAZOLAM ○ ●
FENITOINA MIRTAZAPINA ● ○ ● ●
FENOBARBITAL
BROMOCRIPTINA ●
FARMACO INHIBIDOR 1 A2 2 A6 2B6 2 C8/9 2 C 19 2 D6 2 E1 3 A4
RIFAMPIN
HALOPERIDOL
AMINOGLU-
TETIMIDE BROMOCRIPTINA ○ ○
FARMACO INDUCTOR 1A2 2A6 2B6 2 C8/9 2 C 19 2 D6 2E1 3A4

CARBAMAZEPINA ● ● ● ● ●
CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE ● ALTA AFINIDAD

AFINIDAD MEDIA

dr.g.poblete. f 2017 39 ○ BAJA AFINIDAD dr.g.poblete. f 2017 40

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Consideraciones la relevancia clínica de Fármaco A y fármaco B.


Ambos con igual
Ambos se
metabolizan, no
una interacción metabólica entre fármacos afinidad pero sin
saturación
hay alteración

Ambos se
• Afinidad y/o saturación de los fenómenos Fármaco A y fármaco B.
pero B con mayor
metabolizan, no
hay alteración
de inducción. afinidad pero sin
saturación CYP 450
• Afinidad y/o saturación de los fenómenos Fármaco A y fármaco B.
Ambos se
acumulan, hay
de inhibición. Ambos con igual
afinidad pero con
alteración

• Existencia de vías metabólicas saturación

alternativas. Fármaco A y fármaco B.


pero B con mayor
Se acumula el
fármaco A, hay
• De que la interacción derive en afinidad pero con
saturación
interacción

alteraciones farmacodinámicas
dr.g.poblete. f 2017 41 dr.g.poblete. f 2017 42
detectables

INDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS


1A 2 2 E 1 3 A 4/5
HAP HAP HIERBA DE SAN JUAN
COLES DE BRUSELAS ALCOHOL CRÓNICO
BROCOLI OBESIDAD
COLIFLOR
COL LOMBARDA
VERDURAS
CRUCÍFERAS

REDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS

ZUMO DE BERRIES ZUMO DE


POMELO POMELO
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2011
2017 43 dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 44

11
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dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 45 dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 46

dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 47 dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 48

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Si bien, la mayoría de las


interacciones
farmacológicas clínicamente
importante implican el
sistema P 450, hay que
observar y estudiar también
las reacciones de la fase II,
Conjugación dr.g.poblete. f 2017 49 dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
gpoblete f2012
f 2017
2013 50 50

INTERACCIONES
RIESGOSAS
1. WARFARINA + AINEs FARMACOS
2. WARFARINA + MACROLIDOS
3. WARFARINA + FENITOINA
4. ESPIRONOLACTONA + IECA
ALOPATICOS +
5. WARFARINA + SULFONAMIDAS
6. WARFARINA + QUINOLONAS
FARMACOS
7. IECA + SUPLEMENTOS
8. DIGOXINA + AMIODARONA
FITOTERAPEUTICOS
9. DIGOXINA + VERAPIMILO
10. TEOFILINA + QUINOLONAS
dr.g.poblete. f 2017 51 dr.g.poblete. f 2017 52

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ALGUNAS DE LAS PLANTAS DE USO FRECUENTE CON FINES TERAPÉUTICOS EN CHILE

CONSIDERANDO QUE Cedrón


Matico
NUMEROSOS EXTRACTOS DE
PLANTAS SE UTILIZAN CON Maqui
Melisa

PROPÓSITOS TERAPÉUTICOS, ES
Menta
INTERESANTE ANALIZAR Pezuña de Vaca
Tilo
POSIBLES INTERACCIONES
Ginkgo biloba
DEBIDO EN PARTE AL CONTENIDO
SUS PRINCIPIOS ACTIVOS Y SU Bailahuén
Boldo

ACCIÓN A NIVEL DE LOS


CITOCROMOS. Hipericum perforatum
Uncaria
dr.g.poblete. f 2017 53 Llanténf 2011
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.f 2017 tomentosa 54

HIERBA DE SAN JUAN

Coadministrada con:
• Aminotriptilina
• Digoxina
• Indinavir
• Teofilina

AUC
dr.g.poblete. f 2017 55 dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.fff 2010
2011
2017
2013 56

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El Citocromo 2 C 19, se encuentra en muchos tejidos, pero su papel en


el metabolismo de fármacos lo ejerce preferentemente en el hígado.
Junto al citocromo 2 C 9 es responsable de aproximadamente el 20%
de la actividad del P 450 hepático.
Este CYP es clínicamente significativo para la metabolización Fase
1 , de los siguientes fármacos:

CARLSOPRODOL OMEPRAZOL

CYP 2 C19
CITALOPRAM PANTOPRAZOL
CLOMIPRAMINA FENOBARBITAL
DIAZEPAM PROGESTERONA
ESCITALOPRAM PROPRANOLOL
ESOMEPRAZOL SETRALINA
FENITOINA VORICONAZOL
IMIPRAMINA
LANSOPRAZOL
MOCLOBEMIDE
dr.g.poblete. f 2017 57 NELFINAVIR dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2011
2017 58

Zumo de Pomelo
Flavonoides:

CYP 3 A 4 NARINGENINA
NARINGINA

Pomelo +, antiarrítmicos, QUERCITINA

neurolépticos, antidepresivos
tricíclicos, macrólidos y
quinolonas prolongan el No Flavonoides:
BERGOTAMINA

intervalo QT DIHIDROXIBERGAMOTINA

dr.g.poblete. f 2017 59 dr.g.poblete. f 2017 60

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Son variados y difíciles


FARMACOS de predecir. Los
Y resultados aparecidos
en la literatura son a
ALIMENTOS veces contradictorios.
dr.g.poblete. f 2017 61 dr.g.poblete. f 2017 62

En general podríamos decir que: Ejemplo:


• comer antes de la ingesta de un Velocidad de Cantidad
medicamento disminuye su velocidad Medicamento Absorción Absorbida
de absorción ANTIBIÓTICOS
AMOXICILINA reduce sin alterar
• en otros casos disminuye la cantidad
AMPICILINA reduce reduce
absorbida y
CEFACLOR reduce sin alterar
• en un limitado número de casos, la CEFALEXINA reduce sin alterar
cantidad absorbida aumenta ***** CEFRADINA reduce reduce
CLINDAMICINA sin alterar reduce
• también puede suceder que no exista reduce
DOXICICLINA reduce
influencia dr.g.poblete. f 2017 63 dr.g.poblete. f 2017 64

16
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En resumen, los alimentos pueden


alterar considerablemente la En general, va a ser difícil predecir
biodisponibilidad de los medicamentos acertadamente el efecto de los
y, en consecuencia, la respuesta alimentos sobre la absorción de
farmacológica a los mismos. fármacos, por lo que es
La repercusión de la interacción aconsejable ingerir los fármacos
comida-medicamento vendrá hasta 60 minutos antes o 120
determinada, en primer lugar, por la minutos después de la toma del
clase de fármaco utilizado y, en alimento, si ello no acarrea
segundo lugar, por el tipo y la cantidad consecuencias perjudiciales para
de alimento ingerido. el tracto gastrointestinal.
dr.g.poblete. f 2017 65 dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.fff 2011
2017
2013 66

Ej .Interacciones entre fármacos y


Ej. Fármacos y malababsorción
alimentos con relevancia clínica
Fármaco Tipo de malabsorción
Fármaco Alimento Efecto interacción
Orlistat Vitaminas A,D,K
Didanosina(VIH) Alimentos < absorción Didanosina

Cerivastatina J de Pomelo < metabolismo Cerivastatina Fenobarbital, Calcio,folatos


Primidona
Estrógenos J de Pomelo < metabolismo Estrógenos
Prednisona Calcio
Diazepam Alcohol > Efecto sedante de la BZD
Tetraciclinas Hierro
Olanzapina Alcohol > Efecto sedante
Isoniazida Vit B 6
Warfarina Vitamina K < efecto vit K Heparina Vit D
Metronidazol Alcohol Reacción tipo Disulfiram Metildopa Vit B 12

Ciclosporina Hipericum > Metabolismo Ciclosporina


dr.g.poblete. f
perforatum 2017 67 dr.g.poblete. f 2017 68

17
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PREDICTING DRUG
En general la gravedad de
DISPOSITION, ABSORPTION /
la interacción dependerá de
ELIMINATION / TRANSPORTER
factores como son el estado
INTERPLAY AND THE ROLE OF
nutricional en el momento
FOOD ON DRUG ABSORPTION
en que se produzca la Biopharmaceutics Classification
interacción, el tipo de System (BCS)
medicamento, la dosis, la
duración del tratamiento y,
muy importante, la edad.
Adv.Drug Deliv Rev.2008 March 17; 60(6):717-733
dr.g.poblete. f 2017 69 dr.g.poblete. f 2017 70

The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA


2000 BCS: marco para la
Define 2 parámetros para predecir el comportamiento “in vivo” de
nuevas moléculas. PERMEABILIDAD Y SOLUBILIDAD clasificación de fármacos.
100 mg • Clase I: Solubilidad alta (SA)- permeabilidad alta
100 mg
Dosis más alta del mercado (PA).

• Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta.


250 ml de > o = 90 mg
agua a 37ºC
pH 1 a 7,5 • Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB).

Altamente permeable
• Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.
Altamente soluble

71
dr.g.poblete. f 2017 71 dr.g.poblete. f 2017 72

18
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The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA9 after Amidon et al.8

Alimentos grasos
o excipientes
lipídicos

Poco
efecto

Au-
menta

Dismi-
nuye

Sin in-
fluencia
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
gpoblete 2008
ff 2017
2013 73 6 dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
gpoblete 2008
ff 2017
2013 74

EL RIESGO PUEDE SER IMPORTANTE SOBRETODO EN


TERAPIAS DE ENFERMEDADES CRÓNICAS
Hay que tener especial
ESPECIAL CUIDADO SE DEBE TENER CON FÁRMACOS DE UN
cuidado, con pacientes
BAJO IT Y DE USO CRÓNICO
Asmáticos
Digoxina Cardiópatas
Warfarina
Li Diabéticos
Antihipertensivos
Epilépticos
Hipoglicemiantes orales con Glaucoma
Anticonceptivos
Antireumáticos
con Hepatopatías
Antidepresivos con Neuropatías
Anticonvulsivantes
Ancianos ( + glucósidos digitálicos.)
dr.g.poblete. f 2017 75 dr.g.poblete. f 2017 76

19
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dr.g.poblete. f 2017 77

20