Los New Engl y el diario de medicina

Artículo de revisión

Jeffrey M. Drazen, MD, Editor

Graves y difíciles de tratar el asma

en adultos

Elliot Israel, MD, y Helen K. Reddel, MB, BS, Ph.D.

PAG
Del Pulmonar y Cuidados Críticos Medicina
División-División de Reumatología, Inmunología y
lación de los adultos con asma, pero su atención se estima que representan más del 60% de los costes
Alergia, Departamento de Medicina, Hospital
asociados con el asma, que son principalmente
os pacientes con asma gravepara los medicamentos.
representan sólo el 3% 1 a3 Los
10%costos de salud por paciente para el
2 de la pobla-
Brigham y de Mujeres y la Escuela de Medicina de
asma severa son superiores a los de la diabetes tipo 2, accidente cerebrovascular o enfermedad pulmonar Harvard, Boston (EI); y el Grupo de Gestión Clínica y
obstructiva crónica (EPOC). 4 El asma grave también impone una carga sustancial debido a los síntomas, las Centro de Investigación de Excelencia en el asma
grave, Instituto Woolcock de Investigación Médica,
exacerbaciones, y los efectos secundarios de los medicamentos, que tienen profundas consecuencias para la
Universidad de Sydney, Sydney (HKR). solicitudes
salud mental y emocional, las relaciones y carreras. 5 de reimpresión al Dr. Israel en la División Pulmonar y
Medicina de Cuidados Críticos, Hospital Brigham y
de Mujeres, 75 San Francisco, Boston, MA 02115, o
considerables progresos en la comprensión y el tratamiento de asma grave se ha hecho en los últimos 5 años. en eisrael @ socios. org.
Los avances incluyen la formulación de una defini- ción estandarizada 2 y las pautas de tratamiento basadas en la
evidencia, 2 compilación de evidencia sustancial acerca de los patrones fenotípicos y biomarcadores, y la disponibilidad
o cercana a la aprobación de nuevos tratamientos dirigidos. N Engl J Med 2017; 377: 965-76. DOI:
10.1056 / NEJMra1608969
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.
En esta revisión, nos centramos en el asma grave y difícil de tratar en adultos. En primer lugar, describimos un
enfoque integrado para la evaluación y gestión, para asegurar que el paciente tiene asma grave y, si es así, para
determinar si el cuidado saca el máximo partido de los tratamientos disponibles en la actualidad que no se basan
en técnicas de anticuerpos monoclonales. También describimos las características patobiológicos subyacentes de
la vía aérea en el asma grave y describimos nuevos agentes terapéuticos que se han de- Veloped para apuntar
esta condición.

definiciones

En 2014, una definición de consenso de asma grave se publicó que dibujó una distinción entre difíciles de
tratar el asma y el asma grave. 2 asma difícil de tratar es el asma que permanece incontrolada a pesar del
tratamiento con glucocorticoides inhalados a dosis altas u otros controladores, o que requiere tal tratamiento a
permanecer bien controlada. El asma grave es un subconjunto de asma difícil-a-control; el término se utiliza
para describir a los pacientes con asma que permanece tratamiento pesar de- incontrolada con
glucocorticoides de alta dosis inhalada combinado con un largo β de acción 2- agonista (LABA), un modificador
de leucotrieno, o teofilina para el año anterior o el tratamiento con glucocorticoides sistémicos durante por lo
menos la mitad del año anterior. El término también se utiliza para describir el asma que requiere tal
tratamiento a fin de permanecer bien controlada; que excluye pacientes en los que el asma es mucho mayor
con la optimización de la adherencia, la técnica de inhalación, y el tratamiento de condiciones coexistentes. 2 Los
criterios para el asma no controlada 2 incluir exacerbaciones, un mal control de tom síntoma, deterioro de la
función pulmonar, o una combinación de éstos (Tabla S1 en el anexo complementario, disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org). El criterio de la función pulmonar 2 ( volumen espiratorio forzado en 1
segundo [FEV 1] de <80% del valor predicho en una sola ocasión) es discutible.

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 965

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

multidisciplinaria integrada Figura 1 (página siguiente). Un enfoque integrado multidisciplinario

Enfoque de la evaluación para la evaluación y tratamiento inicial del asma difícil de tratar y
y Gestión grave en los adultos.

MART (mantenimiento y terapia de alivio rápido) implica una baja dosis de

Como se indica en la Figura 1, y en la Tabla S2 y la Figura S1 en
el anexo complementario, el primer paso es para confirmar el
diagnóstico de asma grave. Esto incluye la confirmación del
diagnóstico del asma y de comprobar que los pacientes han Hered
ad- al tratamiento convencional y que coex- isting condiciones han
glucocorticoides y formoterol inhalado como terapia regular del paciente y como
terapia de alivio rápido. Este régimen reduce las exacerbaciones y permite el
uso de dosis más bajas de los glucocorticoides inhalados; este tratamiento es
aprobado por muchos reguladores, pero no por la Administración de Alimentos y
Drogas. Los detalles sobre las condiciones de diagnóstico y coexistentes
diferenciales están disponibles en las Tablas S2 y S3, respectivamente, en el

sido tratados. tación en práctica de estos pasos críticos da lugar a anexo complementario. LABA marca de acción prolongada β 2- agonista.

la reclasificación de la enfermedad en aproximadamente el 50%

de los pacientes que se cree que tienen asma grave. 6 El siguiente
paso es poner en práctica un ensayo cuada ade- de la terapia con
glucocorticoides inhalados a dosis altas y LABA. La evaluación
técnica de la adherencia y el inhalador es crítica, ya que los
problemas con estos representan el 50 a 80% de los casos de
asma no controlada. 1 Registros de dispensación o monitoreo elec-
trónico del uso del inhalador puede sugerir una mala adherencia.
También puede ser sugerido por una respuesta terapéutica
positiva a intramuscular formulaciones de liberación lenta de los
glucocorticoides, tales como triamcinolona, ​o por supresión de la
fracción de óxido nítrico exhalado (F eno) después de 5 días de
terapia directamente observada con los glucocorticoides
inhalados. 7
que son al menos cinco veces tan altas como las de los
pacientes con asma, pero sin problemas psicosociales. 11
Antes de decidir si un paciente necesita la lógica bio-add-on
terapias (que son caros), un ensayo de tiotropio, un antagonista de los
receptores muscarínicos de acción prolongada, está garantizado
debido a su costo mucho más bajo. Aumenta la función pulmonar y el
tiempo hasta la primera exacerbación. 12 La administración diaria de
glucocorticoides orales debe ser evitado, si es posible, debido a los
efectos secundarios graves asociados.

Otro avance ha sido el desarrollo de las clínicas que se

especializan en pacientes con asma grave. 13-15 La evaluación
sistemática y el tratamiento multidisciplinario de los pacientes en
clínicas de este tipo han aumentado identificación de condiciones

Por último, es imprescindible para llevar a cabo una imponible de

coexistentes 14

la coexistencia de condiciones y factores agravantes (Fig. 1) y para y han mejorado los resultados. 13,15
evaluar y tratar a los pacientes en consecuencia (Tabla S3 en el
pendix complementario PA-). problemas de medicación incluyen el
Mecanismos y fenotipos
uso excesivo de corta acción β 2- agonistas, que pueden aumentar de
aire forma hiperreactividad; el uso excesivo puede ser UAL-hábito. 8 LasPara los pacientes con persistente no controlada ma asth- pesar
exposiciones ambientales, tales como ocupaciones exposiciones de la implementación de la evaluación sistemática y tratamiento
cionales y el humo del tabaco (asociados con la progresión a asma multidisciplinario, el siguiente paso es la evaluación para el
grave y reducción de la sensibilidad glucocorticoide), son de particular tratamiento específico. trata- miento se adapta de acuerdo con los
pre- ocupación y deben abordarse. Los pacientes deben ser diversos procesos biológicos patológico que puede subyacer
evaluados para condiciones coexistentes (por ejemplo, sinusitis sentaciones pre- clínicos (Fig. 2 y Tabla 1). Las vías comunes de
rinovirus), y el tratamiento se deben intensificaron si es apropiado. 9 Los estos procesos son los tipos de asma fenotipos caracterizadas por
pacientes con asma grave, especial- mente aquellos con un historial exacerbaciones, síntomas persistentes, función pulmonar
de tabaquismo, pueden tener características clínicas de asma y reducida, o una combinación de estos. dieciséis La mayoría, pero no
EPOC (a menudo llamada asma o EPOC solapamiento 10); estos todos, de estos fenotipos están asociados con la evidencia de la
pacientes tienen una alta morbilidad y una alta tasa de utilización de inflamación celular en la vía aérea (Fig. 2). Nuevos tratamientos
recursos sanitarios. Los problemas psicosociales, incluyendo ETY para el asma no sólo han permitido a los médicos para atender a
anxi- y depresión, son comunes en los pacientes con asma grave y se los pacientes para quienes el tratamiento previo era ineficaz sino
asocian con tasas de exacerbaciones y visitas a urgencias que han servido como sondas biológicas que han ayudado a
entender la compleja patobiología del asma. esbozado aquí

966 med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

Evaluar Asma - ¿Es grave? Mejorar el manejo multidisciplinario Core

Confirmar el diagnóstico de asma

Evaluar la historia de los síntomas y limitación del

flujo aéreo variable o hiperreactividad bronquial

Considere diagnósticos diferenciales o

adicionales

Evaluar si el paciente recibió Optimizar la terapia inhalada

juicio adecuado de alta dosis de La adhesión inhalador de formación intervenciones de terapia MART (fuera
No
glucocorticoides inhalados y LABA de Estados Unidos) Paso a paso hacia arriba o hacia abajo para la dosis
(Técnica de inhalación y la adhesión mínima eficaz de remisión Posible
son los temas claves)

Sí

Tratamiento de condiciones coexistentes,

factores de riesgo y factores desencadenantes

Manejo multidisciplinario de condiciones coexistentes; Considere la

posibilidad de considerar la derivación interacciones
medicamentosas y los efectos de costo y de la carga de los
tratamientos sobre la adherencia

Identificar las condiciones coexistentes, el riesgo

factores y desencadenantes que

contribuye a los síntomas, la mala calidad de
vida, o exacerbaciones
las estrategias no farmacológicas
Escrito Estrategias del plan de acción para manejar el
estrés emocional Vacunación La dieta sana

La rehabilitación pulmonar, especialmente en los casos

de la limitación del flujo aéreo fijo
estrategias de moco de minas

Nonbiologic tratamiento complementario

Considere tiotropio, macrólidos, modificador de leucotrienos, y otras

opciones (por ejemplo, glucocorticoides orales o teofilina), pero tenga
en cuenta los efectos secundarios frente a los beneficios Cese
ineficaces complemento de la terapia

evaluar la respuesta

Considere los síntomas, las exacerbaciones, la satisfacción del

paciente, efectos secundarios, y la función pulmonar

buena respuesta mala respuesta

Empezar a disminuir el tratamiento Revisar la adherencia, efectos secundarios, otras

después de 3-6 meses, con orden basado en el precio, los posibles causas de los síntomas,
riesgos, efectos secundarios, y la preferencia del paciente consulte el asesoramiento de expertos

Evaluar para el tratamiento de acuerdo con

fenotipo inflamatorio

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 967

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

mecanismos inflamatorios y características patobiológicos que conducen a asma grave

Mecanismos inflamatorios asociados con la inflamación granulocítica

Tipo 2 Inflam mación Non-tipo 2 inflamación

Antig mi ns Irritantes, contaminantes , microbios y virus

CRTH2 TSLP IL-25 IL-33 IL-6 CXCL8

TGF-β GM-CSF
células Th2 IL-13

GATA3 IL-23
ILC2

GATA3
células
IL-4, 5, y 13
Th17 células
CRTH2
IL-4 Th1

IL-5
IL-13 IL-6
EQUIPO
IgE CRTH2 IFN-γ
IL-17
GM-CSF
mastocitos B TNF-α
IL-8
Los leucotrienos

células El leucotrieno B4
PGD 2 eosinófilos
CXCR2 neutrófilos
La histamina

IL-3, 4, 5, y 9
BLT2
lipoxina
ALX

Hiperreactividad, remodelación, producción de moco, y la constricción del músculo liso y la hipertrofia

AIRWAY NORMAL

hiperreactividad del
LUMEN músculo liso

La producción

de moco
la constricción del

músculo liso

La deposición
hipertrofia del
de colágeno
músculo liso
la proliferación

de fibrocitos

exacerbaciones síntomas estrechamiento de las vías respiratorias

968 med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

Es de nuestro conocimiento actual de los distintos fenotipos

La Figura 2 (página siguiente). lammatory inf, inmunológicos y
patobiológico características líderes de asma grave. inflamatoria que subyacen en el asma grave.

Tipo 2 inflamación es más comúnmente iniciado por el sistema inmunitario adaptativo en

el reconocimiento de alergenos a través de las acciones de linfopoyetina estromal tímica Los fenotipos inflamatorios
(TSLP), que estimula las células de tipo 2 T helper (Th2) y células linfoides innatas de La inflamación persistente de tipo 2
grupo 2 (ILC2) para diferenciar y producir el tipo 2 citocinas interleucina (IL) 4, IL-5 e
Tipo 2 la inflamación en las vías respiratorias se ca- racteriza por
IL-13. Esta diferenciación depende de la activación del factor de transcripción GATA3.
la presencia de citocinas (interleucina-4, interleucina-5, y la
Estas citoquinas resultan en la producción de IgE (a través de la acción de IL-4) y la

posterior activación de los mastocitos (que dependen de factor de células madre y su
receptor, KIT, para el desarrollo normal y la supervivencia) y la activación y el
reclutamiento de eosinófilos a través de IL -5. IL-13 actúa sobre el músculo liso para
inducir la hiperreactividad y la remodelación; sino que también estimula el epitelio de
aumentar la producción de citoquinas y estimula la producción de moco. Los mastocitos
producen múltiples mediadores y citoquinas que causan las vías respiratorias
interleucina-13) que se orig- inalmente reconoce como siendo
producida por las células de tipo 2 helper T (Th2). Estas citoquinas
también son producidas por las células linfoides innatas (que no
expresan B- o de células T receptores) en respuesta a agentes y
contaminantes infecciosos y otros estímulos “no alérgicas” (Fig. 2). 17

contracción del músculo liso, la infiltración de eosinófilos, la remodelación, y la
amplificación de la cascada inflamatoria a través de la producción de citoquinas adicional
(IL-3, IL-4, IL-5, y IL-9). Los mastocitos también sintetizan prostaglandina D 2 ( PGD 2), que
estimula las células de aguas arriba y eosinófilos a través de sus acciones en el receptor
conocido como CRTH2. La vía de tipo 2 también puede ser activado por factores tales
como agentes infecciosos e irritantes que estimulan el sistema inmune innato a través de
Desde la interleucina-4 e interleucina-5 promover la producción de
IgE y eosinófilos, respectivamente, este lammation inf se
caracteriza frecuentemente por los eosinófilos y puede ir
acompañada de la atopia. En leve a moderada asma, tipo 2 la
inflamación es común y generalmente con prontitud resuelve

la producción de citoquinas tales como IL-33 (a través de su ST2 receptor) e IL-25 (a
través de su receptor de IL-17RB), que a su vez estimular las células ILC2 y Th2. Las
citoquinas liberadas en respuesta a estos agentes también pueden activar no de tipo 2
vías. Tipo células T helper 17 (Th17) y sus productos pueden desempeñar un papel
importante en la atracción y la estimulación de los neutrófilos. El epitelio también produce
citoquinas que estimulan las células Th17; Además, se produce citoquinas que estimulan
después del tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, en el
contexto de SE- Vere asma, este fenotipo se caracteriza por la
evidencia persistente de activo tipo 2 la inflamación a pesar de la
terapia de alta dosis con glucocorticoides inhalados. eosinofilia en
el esputo, que se define como el 2% o más de los leucocitos en

directamente los neutrófilos. Estos estímulos inmunes innatas también activan células una muestra, se ve en más de la mitad de los pacientes con asma
helper de tipo 1 (Th1), los cuales están involucrados más clásicamente en las defensas grave 16,18 y se ha marcado el asma glucocorticoide-resistente. 2
del huésped frente a patógenos y también puede estimular los neutrófilos. Además,

algunos pacientes pueden tener una capacidad reducida para sintetizar compuestos de

resolución de pro como lipoxinas, que tienen un papel en los efectos inflamación

neutrofílica y antagonizar abajo de la regulación de los leucotrienos. Algunos pacientes

con asma grave pueden no tener evidencia celular de activación de estas vías y se

considera que tienen asma “paucigranulocytic”. Para producir presentaciones clínicas de

Múltiples procesos pueden contribuir a persis- tipo tienda de
asma grave, estos patrones inflamatorias fenotípicas pueden inducir o combinar con
campaña 2 la inflamación en el asma grave, in- cluyendo algunos
cualquiera o varios de los siguientes: hiperreactividad de vías aéreas, la hipertrofia del
que aparecen geneous mecánicamente homo, tales como
músculo liso, la remodelación de las vías respiratorias estructural, o la secreción de

moco. Sustancias en amarillo han sido o están actualmente siendo dirigida para el
tratamiento del asma grave. ALX lipoxina A algunos pacientes pueden tener una
capacidad reducida para sintetizar compuestos de resolución de pro como lipoxinas, que
tienen un papel en la regulación negativa de la inflamación neutrofílica y efectos de los
leucotrienos antagonizar. Algunos pacientes con asma grave pueden no tener evidencia
celular de activación de estas vías y se considera que tienen asma “paucigranulocytic”.
aspergilosis broncopulmonar alérgica y la enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina. Otra causa es la exposición de alergenos
en el hogar o en el trabajo. Además, Uli stim- no alérgicos pueden
activar las vías y células distintas de las células T auxiliares para
producir citocinas de tipo 2 (Fig. 2). 19 Esto puede explicar por qué los

Para producir presentaciones clínicas de asma grave, estos patrones inflamatorias

análisis de racimo 20-23
fenotípicas pueden inducir o combinar con cualquiera o varios de los siguientes:

hiperreactividad de vías aéreas, la hipertrofia del músculo liso, la remodelación de las

(En la que los algoritmos informáticos identificar grupos de pacientes
vías respiratorias estructural, o la secreción de moco. Sustancias en amarillo han sido o
con características similares) identificar grupos de alto conteo de
están actualmente siendo dirigida para el tratamiento del asma grave. ALX lipoxina A

algunos pacientes pueden tener una capacidad reducida para sintetizar compuestos de eosinófilos no sólo en asociación con asma grave y la atopia, sino
resolución de pro como lipoxinas, que tienen un papel en la regulación negativa de la también en asociación con un menor número de alergias. Los
inflamación neutrofílica y efectos de los leucotrienos antagonizar. Algunos pacientes con
pacientes en el grupo con menos alergias tienden a tener asma de
asma grave pueden no tener evidencia celular de activación de estas vías y se considera
aparición edad adulta, con una baja limita- ción AIRF más grave y la
que tienen asma “paucigranulocytic”. Para producir presentaciones clínicas de asma

grave, estos patrones inflamatorias fenotípicas pueden inducir o combinar con cualquiera
hiperreactividad de las vías respiratorias. Otro grupo, que comprende
o varios de los siguientes: hiperreactividad de vías aéreas, la hipertrofia del músculo liso, las mujeres con un índice de masa corporal alta y el asma de
la remodelación de las vías respiratorias estructural, o la secreción de moco. Sustancias aparición tardía, se asocia con una elevada utilización de recursos
en amarillo han sido o están actualmente siendo dirigida para el tratamiento del asma
sanitarios y ha sido variable asociada con la persistencia de tipo 2
grave. ALX lipoxina A que tienen un papel en la inflamación neutrofílica y efectos

antagonizar abajo de la regulación de los leucotrienos. Algunos pacientes con asma grave pueden no tener evidencia celular de activación de estas vías y se considera que tienen asma “paucigranulocytic”. Para producir presentaciones

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 969

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

lammation inf eosinofílica. 23-25 La mayor parte de las intervenciones

fumar, asma grave en la infancia,

el moco hi- persecretion, Tasis
biológicas re- cientemente aprobados tipo de destino 2 inflamación.

bronchiec-, posiblemente sin

con bajo nivel de esfuerzo, las

Minimal pulmonar funciones

causas especulativas incluyen

tratar el asma de tipo 2

La obstrucción fija

obstrucción fija, disnea

reversibilidad de prueba
La inflamación neutrofílica

exacerbaciones
Menos bien caracterizado son pacientes con asma grave que
tienen lammation inf neutrofílica (variable definido como superior a
40 a 60% neutrófilos) en muestras de esputo inducido; algunos no
tienen ninguna evidencia de lammation inf eosinofílica durante el
efec- tos postvirales, sitizers sen- tratamiento con glucocorticoides. 26,27 Aunque neutrófilos en el
ticular pero puede ocurrir con
cualquier patrón inflamatorio,

de las vías respiratorias capaz

Expo- de bajo nivel, disnea y

ocupacionales, exposición
esputo a veces pueden relacionarse con el uso de
Inflamación de tipo 2, en parti-

Hyperresponsive y variabilidad

exacerbaciones con Sures

obstrucción variable

neurohumor- y factores
El aumento de bronchoprov-
Hyperresponsive y

oxidante inhalado, al
glucocorticoides, las características clínicas de los pacientes con

sibilancias en reposo
predominio de neutrófilos difieren de los de tipo 2 la inflamación, 26,27

obstrucción, las
hormonales

que se pide pre- diferentes vías patobiológicos. Algunos pacientes

ocation

han coexisten infecciones en los senos o las vías respiratorias;

otros informan de la exposición a ocupaciones sensibilizadores
cionales o ambientales, como el humo del tabaco. 28 En los
tratamiento con glucocorticoides

pacientes con asma leve, aquellos con inflamación neutrofílica,

Paucigranulocytic (no

phy, ing remodel- de las vías

≤40-60% de neutrófilos

respiratorias y la hiperplasia,
fac- tores neurohumorales,
hipertrofia del músculo liso

especialmente los que no tienen que coexisten la inflamación

polimorfonucleares
Sin tipo 2 marcadores y

eosinofílica, son menos propensos a tener respuestas a corto

Variable

ob- fija o variable

Asma
inflamatoria)

* ABPA denota aspergilosis alérgica broncopulmonar, enfermedad respiratoria aspirina exacerbado AERD, y F eno fracción de óxido nítrico exhalado.
plazo a los glucocorticoides que aquellos con lammation inf
trucción
esputo

eosinofílica 29; Sin embargo, estudios similares no se han llevado a

cabo en pacientes con asma grave. La terapia de macrólidos se ha
propuesto para el asma de moderada a grave, 30 pero la evidencia
eosinófilos y neutrófilos de
las vías respiratorias infla-

respiratorias in- flammation

es insuficiente para el tratamiento directo de los pacientes que

factores contribu- ción de

características de eosino-
fílicos y neutro- fílica vías
Mixta eosinofílica y

cumplen los criterios para el asma grave.

Tipo 2 y marcadores

La combinación de la

La combinación de la
No es común
inflamación
de las vías respiratorias de neutrófilos neutrofílica

marcadores de
neutrófilos

mación
Tabla 1. Características vinculadas a las características patobiológico del asma grave, de acuerdo con el fenotipo. *

contaminantes, la exposición
ocupacional, tratamiento con

glucocorticoides inhalados,

La inflamación mixta
la función pulmonar baja, pobres
neutrófilos en el esputo
≥40-60% polimorfonucleares

Algunos pacientes con asma grave tienen evidencia de

purulento, chiectasis
producción de moco
Las infecciones, sinusitis,
humo, irritantes, los
Inflamación

neutrófilos persistente y eosinofílica La inflamación en el esputo.

glucocorticoides

respuesta a los
Común

nucleares

Esta superposición fenotipo cúmulo typic parece tener la mayor

bronquios

limitación del flujo de aire y la carga de enfermedad e implica el

mayor uso de los recursos sanitarios. 26,27 Interleucina-6 y la
interleucina-17 31 puede promover dual Th2 y escriba 17 helper T
eosinofílica las vías respiratorias

trucción; exacerbaciones; sinusitis;

obesidad, el sexo femenino, de las
eosinófilos en el esputo ≥2%

(Th2-Th17) de células pre- sencia en la vía aérea, que

eosinófilos; inicio más tardío, la
exposiciones, ABPA, AERD

vías respiratorias variables ob-

alta IgE; inicio más tardío con
idiopáticas, ocupación- AL
recuento de eosinófilos en sangre

promueve ambos tipos de inflamación (Fig. 2); estas citoquinas

≥300 / l, F eno ≥20 ppb,

El inicio temprano, alérgica, la

son por lo tanto de interés potencial como tratamiento Tar

Inflamación
Muy común

exposiciones alérgicas,

consigue para los pacientes con lammation inf mixto, dieciséis

pólipos nasales

aunque no sabemos de ningún tipo de ensayos en curso.

Marcadores en pacientes

inhalada de dosis

Fenotipo Paucigranulocytic
glucocorticoides

Características clínicas
factores buyendo
Causas y contri-
re ceiving alta

Algunos pacientes no tienen notables La inflamación celular en sus

Característica

vías respiratorias; su flujo de aire limita- ción es presumiblemente

Frecuencia

debido a otros mecanismos (descritos a continuación). La

prevalencia de la pauci-

970 med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

granulocítica fenotipo depende de la edad umbral de exceso de Anti-IgE

neutrófilos. dieciséis Sin embargo, en general, este fenotipo no es tan Omalizumab (Tabla 2) es un anticuerpo monoclonal que se une a
común como los otros, por lo que su hallazgo (por ejemplo, en la IgE libre, prevención de la activación de células tales como
algunos pacientes obesos) debe llevar a reconsiderar el diagnóstico mastocitos, basófilos, y células dendríticas y hacia abajo la
de asth- ma. Este patrón inflamatoria también se observa en regulación de la ceptor re- alta afinidad por la región Fc de IgE (Fc
pacientes con asma leve y, con menor frecuencia, en algunos RI). UMAB Omaliz- ha estado disponible para uso clínico en los
pacientes con asma grave que son tratamiento ceiving re- con altas Estados Unidos desde 2003. Se ha probado al- más
dosis de glucocorticoides inhalados. dieciséis las opciones de tratamiento exclusivamente en pacientes con asma alérgica, como se define
son limitadas probadas. por un nivel de IgE de 30 UI por mililitro o más y al menos una piel
aeroalérgeno positivo prueba o un nivel aeroalérgeno IgE
específica elevada. Cuando se añade a los glucocorticoides
Mecanismos adicionales fisiopatológicos inhalados (en la mayoría de los estudios, sin LABA concomitante),
En el asma severa, cambios estructurales tales como aire manera omalizumab reduce las exacerbaciones graves en un 45% y las
remodelación pueden superponerse en los fenotipos mencionados hospitalizaciones por aproximadamente el 85% y se dejó dosis
anteriormente, contribuyendo al aire manera obstrucción (Fig. 2). más bajas de los glucocorticoides inhalados y una pequeña
Estos cambios estructurales pueden estar caracterizadas por la disminución en el uso de la terapia de alivio rápido, 37 En los
deposición de colágeno (haciendo las vías respiratorias menos pacientes con asma grave no controlada aller- GIC y una historia
compatible), 32 la proliferación de músculo liso bronquial, 33 y el exceso de exacerbaciones tratados con la terapia de combinación de alta
de producción de cus mu-. 34 Emergentes métodos no invasivos para la dosis, omalizu- exacerbaciones reducidos Mab de 25 a 35% 38; un
cuantificación de estas características patológicas in- tomografía análisis de biomarcadores en esta población sugirió que un F eno nivel
computarizada de alta resolución clude. 35 Además, todos estos de al menos 19,5 ppb identificado pacientes con una reducción en
cambios pueden ocurrir en el contexto de la hiperreactividad las exacerbaciones de aproximadamente 50%. 38 Los niveles
bronquial persistente a los estímulos externos, que es una basales de IgE no son predictivos de la respuesta pero se
característica común de asma grave. Los mecanismos que conducen necesitan junto con el peso corporal para calcular la dosis de
a la hiperrespuesta son poco conocidos, pero pueden incluir fármaco accord- ing a las directrices de tratamiento actuales.
anormalidades del músculo liso, así como influencias
neurohumorales. La orientación de estos factores es un área activa
de investigación.

Anti-interleucina-5
nuevas terapias
La interleucina-5 desempeña un papel central en la promoción de
Desde 2003, se han introducido varias nuevas terapias dirigidas lammation eosinofílica inf (Fig. 2). Los anticuerpos monoclonales
para el asma grave. El desafío frente a los clínicos es identificar anti-interleucina-5 son ahora dispo- capaz para el tratamiento de
pacientes que tienen más probabilidades de tener una respuesta a pacientes con asma eosinofílica severa y las exacerbaciones
estas intervenciones, que suelen ser caros. Para los pacientes con recurrentes (Tabla 2). Mepolizumab y reslizumab, los cuales se
una mala respuesta a núcleo manejo multidisciplinario de su asma unen a la interleucina-5, han sido aprobados por varias agencias
(Fig. 1), un enfoque para identificar aquellos para los que un ensayo reguladoras en los Estados Unidos y Europa. Benralizumab, que
de deben considerarse las siguientes terapias se alinea OUT- en la se une al receptor de la interleucina 5, la producción de la
Figura 3. El enfoque se basa en una evaluación integrada de las apoptosis de eosinófilos, está a punto de Drogas y Alimentos de
características clínicas y biomarcadores. Como la mayoría de las Adminis- tración aprobación (FDA). La mayoría de los estudios
opciones actuales basadas en fenotipo se dirigen a persistente tipo realizados con pacientes con asma grave se han realizado con
2 mación infla-, la evaluación comienza con biomarcadores mepolizumab. En pacien- tes con dos o más exacerbaciones en
periféricos relevantes (es decir, recuento de eosinófilos en sangre y el año anterior y un recuento de eosinófilos en sangre de al
F eno y los niveles de IgE), suplementado según sea necesario por los menos 300 por microlitro, mepolizumab reduce las
índices celulares de esputo. La figura 3 muestra opciones exacerbaciones de 40 a 60%. 39 En comparación con placebo,
adicionales para los pacientes con una mala respuesta a pesar del mepolizumab también se ha demostrado para permitir una
tratamiento basado en el fenotipo. reducción media de 50% de glucocorti- bucal

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 971

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 972
Confirmar el diagnóstico, optimizar la gestión multidisciplinario que incluye la adherencia a la terapia convencional, el tratamiento coexistente
condiciones y no biológico considerar tratamiento adicional; se refieren a la evaluación especialista si no lo ha hecho

Evaluar para el tratamiento de acuerdo con fenotipo inflamatorio

¿Hay persistente inflamación T2 a pesar del tratamiento optimizado con glucocorticoides inhalados de dosis alta y LABA?
Comience con biomarcadores periféricos (recuento de eosinófilos en sangre y F ENO niveles)

Sí No

La inflamación persistente T2 a pesar de alta dosis inhalada Los glucocorticoides ( eosinófilos La posible falta de T2 Inflamación

en sangre alto o el recuento de eosinófilos en esputo o alto F ENO nivel o una combinación) (Bajo recuento de eosinófilos en sangre + bajo F ENO nivel)

Considerar y tratar los factores contributivos técnica de inhalación Volver a comprobar

vuelva a comprobar la adhesión; si F ENO nivel aún más alto, considere F ENO

Inducida muestra de esputo no disponible;

muestra de esputo inducido
el tratamiento de la inflamación
prueba de supresión
neutrofílica de esputo
El tratamiento de condiciones relacionadas con la inflamación T2 coexistentes:
Los

rinosinusitis: intensificar el tratamiento

AERD: modificador de leucotrienos; considerar ABPA desensibilización:
glucocorticoides inhalados a dosis altas; considerar agente antifúngico eosinófilos alta esputo (≥2%) a pesar de eosinófilos Low esputo a pesar de los
glucocorticoides inhalados a dosis altas glucocorticoides inhalados a dosis altas
La inflamación persistente T2 + exacerbaciones en Yr Anterior
Non-T2 Inflamación
Las terapias biológicas específicas a T2 inflamación
Una exacerbación + alto recuento de eosinófilos en sangre + F alto ENO
Nivel + elegibilidad para el omalizumab, a continuación, añadir omalizumab ≥ 2
exacerbaciones La inflamación T2 Mezclado Paucigranulocytic neutrofílica
Alto recuento de eosinófilos en sangre + F alto ENO nivel + (Alta y baja de eosinófilos (Alto de eosinófilos y de alta (Baja de eosinófilos y baja (Bajo y alto de eosinófilos
elegibilidad para omalizumab, a continuación, añadir omalizumab o los recuentos de neutrófilos) los recuentos de neutrófilos) los recuentos de neutrófilos) los recuentos de neutrófilos)
anti-interleucina-5 Considerar y tratar condiciones Reevaluar el diagnóstico diferencial Considerar y tratar condiciones
eosinófilos alta sanguíneos + bajo F ENO nivel, a continuación, añadir coexistentes asociados con T2 y no T2 de otros tratamientos no coexistentes asociadas con la
New Engl y el diario de medicina

anti-interleucina-5

El diario Nueva Inglaterra de medicina

inflamación otro ensayo tratamiento de farmacológicos estrategias de inflamación no-T2, incluyendo la
Si la mala respuesta, considere cambiar a tratamientos alternativos macrólido Si no hay respuesta tratamiento no biológico si no se exposición al humo, infecciones,
para la inflamación T2, si es elegible después de 3-6 meses, detener e ha tratado en el paciente irritantes, contaminantes, y
La inflamación persistente T2 + sin exacerbaciones en Yr Anterior

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

iniciar la terapia biológica para la microbioma alterada Otras
Considere otras terapias pertinentes a los glucocorticoides T2 inflamación inflamación T2 infecciones tratamiento Tratar Sin

Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

Superior de dosis inhaladas tratamiento-fenotipo específico
Nonbiologic tratamiento adicional si no se ha tratado en el paciente actualmente disponibles Considere
macrólido

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Evaluar la respuesta, efectos secundarios, y la satisfacción del paciente

buena respuesta mala respuesta

Considere la disminución de tratamiento después de 3-6 meses, con el fin de eliminación
basado en el costo, los riesgos, efectos secundarios, y la preferencia del paciente
Las funciones básicas: diagnóstico diferencial, la adhesión, la técnica de inhalación, efectos
secundarios, comorbilidades Cese ineficaces complemento de las terapias
Considere TC de alta resolución del tórax si no está ya realizan Reevaluar las
opciones de fenotipo y tratamiento indujo muestra de esputo si no se ha obtenido
la inflamación T2: considerar el cambio a una terapia alternativa para T2
inflamación (si el paciente califica)
Paucigranulocytic: considere termoplastia bronquial Considere macrólido si
no está ya tratado en el paciente Considere dosis de prueba de
glucocorticoides intramuscular, a continuación, dosis bajas de
glucocorticoides orales Considere fuera de la etiqueta o terapias
experimentales Considere broncoscopia para evaluar la inflamación del tejido
y anormalidades estructurales
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

mostró una reducción del 60 al 80% de las exacerbaciones y un

Figura 3 (página siguiente). Evaluación y Tratamiento de asma grave,
De acuerdo con los fenotipos inflamatorios, en pacientes sin
respuesta a Core manejo multidisciplinario.
La elegibilidad para omalizumab incluye un nivel de IgE de al menos 30 UI
por mililitro y pruebas de reactividad a al menos un aeroalergeno perenne.
ABPA denota aspergilosis broncopulmonar alérgica, AERD enfermedad
respiratoria aspirina exacerbado, F eno fracción de óxido nítrico exhalado, y
T2 de tipo 2.
coids en pacientes con asma grave. 40 Cuanto mayor sea el número de reportado. Dupilumab reduce F eno y los niveles de IgE, pero, como
exacerbaciones anteriores 39 y cuanto mayor es el recuento basal de
eosinófilos en sangre, 41 mayor será la reducción en las
exacerbaciones y (en el caso de número de eosinófilos) mayor será
la FEV 1 mejora y reducción de los síntomas. En un análisis post hoc
de dos estudios de UMAB mepoliz- participación de los pacientes
que reciben APY de alta dosis ter- con glucocorticoides inhalados y
LABA, el efecto sobre las exacerbaciones no fue significativa en los
pacientes con niveles de eosinófilos de línea de base de menos de
300 por microlitro. 41 Después de iniciar el tratamiento, el recuento de
eosinófilos en sangre disminuyen en un promedio del 75% en el
plazo de un mes y el fracaso para lograr esta disminución plantea
grave. 43 Estos incluyen terapias dirigidas principalmente a las vías
preguntas sobre CY effica- biológica; F eno se reduce mínimamente. 39 Reslizumab
ha sido probado principalmente en pacientes con una eosino- sangre de adaptación de tipo 2 la inflamación, incluyendo anti-CRTH2
Phil recuento de al menos 400 por microlitro. No hay estudios
comparativos entre estos anti-interleucina-5 tratamientos, y los
niveles de eosinófilos de corte han variado.
aumento clínicamente importante en FEV 1 con dupilumab en
pacientes con asma que fueron tratados previamente con medio de
dosis o dosis altas de glucocorticoides inhalados y LABAs 36; en
particular, el recuento de eosinófilos en sangre (ya sea <300 por
microlitro o ≥300 por microlitro) no afectó a la respuesta. 36 Los
pacientes en este estudio tenían mayores niveles de IgE que los
pacientes en los estudios de interleucina-5 anti-inter, 39,41 planteando
la cuestión de si lumab dupi- puede ser particularmente útil para los
pacientes con niveles elevados de IgE. Ya sea un conteo de
eosinófilos mínima es necesaria para producir efi- cacia no ha sido
anti-interleucina-13, aumenta el recuento de eosinófilos en la
sangre, en su mayoría temporalmente.
Otras terapias antiinflamatorias
Otras terapias que se dirigen a restos o vías adicionales,
descritos en la Figura 2, se están probando en el asma grave o
han mostrado eficacia en desafíos de asma en seres humanos,
pero todavía no han demostrado eficacia clínica en el asma
(homólogo del receptor quimioatrayente expresada por células
de tipo 2 T helper), anti-TSLP (tímico stro- linfopoyetina mal), y
una enzima ADN-GATA3 específico (ADNzima) , 43 y terapias
dirigidas a las vías tanto adaptativa e innata de tipo 2 la
inflamación, tales como anti-interleucina-23 y una ST2 soluble
(interleucina-33 receptor) de anticuerpos. 44

El bloqueo de la interleucina-4 e interleucina-13 de señalización Intervenciones dirigidas principalmente vías de neutrófilos

El bloqueo de la interleucina-13 tiene el potencial de al-ter
inflamación de las vías y del músculo liso actividad re- (Fig. 2), pero
una de las dos 13 anti-interleucina-anticuerpos monoclonales,
lebrikizumab, fallado en proporcionar una mejora consistente en
pacientes con el tipo 2 la inflamación. 42 El otro, tralokinumab,
continúa en desarrollo (ClinicalTrials.gov NUM- bras, NCT02194699
y NCT02281357). Es de destacar que estos medicamentos reducen
F eno pero aumentar el recuento de eosinófilos circulantes. 42
(factor estimulante de colonias por ejemplo, anti-granulocitos y
macrófagos, 45 antagonistas de CXCR2 diana es el receptor
sobre los neutrófilos, 46,47 y un anti-interleucina-17 anticuerpo 43) han
tenido un éxito limitado, pero sólo uno de estos estudios 46
centrado en el fenotipo de neutrófilos que presumiblemente sería
más sensible a este tipo de las intervenciones. Un estudio reciente
sugiere que la orientación mastocitos podría modificar la biología de
las vías respiratorias de una manera beneficiosa cialmente po- en
pacientes con asma severa y poca evidencia de tipo ción inf lamma-
2. 48 Los agentes inmunosupresores se han utilizado en el asma grave

Dupilumab es otro compuesto que ha sido probado para su con pruebas concluyentes de la eficacia y no pueden ser

uso en pacientes con asma grave, pero todavía no ha sido actualmente recomendado. 2

aprobado por la FDA para el asma (Tabla 2). Dupilumab es un

anticuerpo monoclonal totalmente humano para la subunidad alfa
de la que bloquea tanto la interleucina-4 e interleucina-13 de termoplastia bronquial
señalización de interleucina-4 receptor. Un estudio reciente termoplastia bronquial, aprobado por la FDA en
2010, implica la ablación por radiofrecuencia de la vía aérea

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 973

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 974
Tabla 2. Nuevos fármacos para el asma grave en adultos. *

Medicamentos (nombre comercial) Mecanismo biológico

y dosificación de acción Sugerido población clínica Efectos clínicos Efectos sobre Biomarcadores Efectos adversos y precauciones

Aprobado

Omalizumab (Xolair), sub-
inyección cutánea cada sem 2 a 4
dependiendo de la dosis (para la
dosificación de accord- ing a peso y
IgE, ver www. AccessData. FDA. gov
/ drugsatfda_docs / etiqueta / 2007 /
103976s5102lbl. pdf)
Anti-IgE; se une a Fc
receptor de IgE libre
(también reduce pro-
ducción de IgE)
Las personas con IgE ≥30 UI / ml (UP-
por límite de IgE varía ing accord- a peso
y autoridad reguladora), prueba de piel
positiva o nivel de IgE específica elevada
en respuesta a perenne alérgeno aero-;
mejor respuesta en los pacientes con F eno
≥ 20 ppb
redujo las exacerbaciones,
pequeña reducción en los
síntomas, efecto mínimo en
FEV 1
Pequeña reducción en fa eno, no
reducción de la IgE circulante total
(medido mediante ensayos
disponibles)
La anafilaxia (en un estimado
0,2% de los pacientes); controlar la
infección por helmintos
Los

Mepolizumab (Nucala), Anti-interleucina-5; Mejor respuesta en aquellos con dos redujo las exacerbaciones, Reducción de circulante Los casos de zoster (raro); Debe evitarse en
100 mg administrados por inyección Se liga circulante o más exacerbaciones en el año pasado reducción de los síntomas de eosinófilos, ningún cambio en F eno personas con infección thic helmin-
subcutánea mensual interleucina-5 y ≥ 300 eosinófilos / l † efecto pequeño o moderado en activo
FEV 1

Reslizumab (Cinqair), 3 mg / Anti-interleucina-5; Probado principalmente en pacientes con redujo las exacerbaciones, Reducción de circulante dolor orofaríngeo ligeramente
kg administrados por infusión Se liga circulante más de una exacerbación en el reducción de los síntomas, eosinófilos, ningún cambio en F eno mayor que con placebo, anafilaxia
intravenosa mensual interleucina-5 año pasado y ≥ 400 eosinófilos / l efecto pequeño o moderado (raro); evitar en personas con
sobre la FEV 1 infección thic helmin- activo

Fase 3 pruebas
New Engl y el diario de medicina

Benralizumab, dada por Anti-interleucina-5; Se liga Fase 3 eficacia sobre todo en aquellos redujo las exacerbaciones, Reducción de circulante No disponible aún

El diario Nueva Inglaterra de medicina

inyección subcutánea receptor de la interleucina-5 con con dos o más ciones exacerbación reducción de los síntomas, efecto eosinófilos, ningún cambio en F eno
la lisis resultante de eosinófilos en el año pasado y ≥ 300 eosinófilos / moderado sobre la FEV 1

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

l

Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

Dupilumab, dada por sub- Anti-interleucina-4 y Probado principalmente en pacientes con redujo las exacerbaciones, Aumento temporal de eosin- Los informes de la cuenta de eosinófilos
inyección cutánea interleucina-13; se une la más de una exacerbación en el mejora FEV 1 ophils, la reducción de F eno > 5000, puede afectar lismo metabolito de
subunidad del receptor común pasado 1 o 2 años y ≥ 300 en aproximadamente un 30% sustratos del CYP450; evitar las vacunas
para interleucina-4 inter e inter- eosinófilos / l ‡ vivas, más probable es que deben evitar

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
receptor interleucina-13 en per- hijos con infección por helmintos
activa

Fevipiprant, píldora tomada por Anti-CRTH2; bloques Para ser definida; más probable es que el tipo 2 más probable es que mejoró FEV 1 No disponible aún
boca señalización en CRTH2 (la y la reducción de la Reducción de los síntomas
phils, eosino-
en no efectoesputo
observado en la
PGD 2 receptor) sangre periférica o F eno

* Los medicamentos mencionados han sido aprobados por la Food and Drug Administration, o están en fase de prueba 3 para el asma. CRTH2 marca el homólogo del receptor quimioatrayente expresada por células T de tipo 2 ayudante, FEV 1 volumen espiratorio
forzado en 1 segundo, y PGD 2 prostaglandina D 2.
† En los pacientes con al menos tres exacerbaciones, este medicamento puede ser eficaz si el conteo de eosinófilos es de al menos 150 por microlitro. ‡ En un estudio, 36 pacientes con un conteo de eosinófilos de menos de 300 también tuvieron una buena respuesta. Sin
embargo, las características precisas de esta población con un menor recuento de eosinófilos todavía requiere una definición.
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

músculo liso durante tres sesiones de broncoscopia cados Se necesita una investigación sustancial para identificar los pacien- tes
ambulatorios-adminis-. El único ensayo controlado sham- más (o menos) que puedan tener una respuesta a nuevos tratamientos;

emprendido mostró un aumento en las exacerbaciones durante el También se necesita investigación para desarrollar marcadores
período de tratamiento y un gran efecto placebo, pero sugirió una sustitutos para las exacerbaciones, para reducir la duración de los
reducción de las exacerbaciones ción y síntomas en el año estudios de fase temprana. Las áreas particulares de necesidad se
refieren a la identificación de las raíces de los objetivos de la
subsiguiente cuando se excluyeron las exacerbaciones iniciales. 49 Los
ensayos clínicos excluyeron los pacientes con tres o más enfermedad y el tratamiento relevante en pacientes tipo 2 sin

exacerbaciones al año, FEV 1
por debajo del 60%, o rinosinusitis crónica. Los estudios de
seguimiento a largo plazo no han comparado termoplastia bronquial
con el placebo, y no existe una clara evi- dencia para guiar la
selección de pacientes. líneas directrices sugieren que el
procedimiento se limita a ensayos o registros. 2
inflamación o con obstrucción de las vías respiratorias progresiva o
permanente. El propósito de abordar estos procesos será un reto aún
mayor debido a la diversidad de causas probables y requerirá apoyo
para reclutar y estudiar grandes cohortes y seguir longitudinalmente.
Dr. Israel declara haber recibido honorarios de consultoría de AstraZeneca, Cowen
& Co., Philips Respironics, Regeneron, Teva Pharmaceuticals especiales, Bird Rock
Bio, Nuvelution farmacéutica, Vitaeris, Entrinsic Health Solutions, Merck, Sanofi, y
Novar- tis; recibir apoyo donación de Genentech, Boehringer Ingelheim,

conclusiones
Los pacientes que se presentan con asma no controlada a pesar
del uso de altas dosis de APY ter- farmacológico tienen alta
morbilidad del asma. En muchos pacien- tes, el asma se puede
controlar bien después de optimi- zando lo que se considera
actualmente el tratamiento del asma estándar, incluyendo la
mejora de la técnica de inhalación y la adherencia al tratamiento,
sistemática y abordar las condiciones coexistentes. Con los
avances en la identificación de fenotipos con variabilidad
mecanismos fisiopatológicos OU, las bases heterogéneas de la
enfermedad son comenzando a ser expuesto. Nueva dirigido
opciones de tratamiento están disponibles para una proporción
sustancial de pacientes con asma severa verdad que tienen la
GlaxoSmithKline, Merck, Sunovion y Sanofi; recibir apoyo para viajes de Teva
Pharmaceuticals especializados; y servir en un tablero de monitoreo de datos y
seguridad de Novartis. El Dr. Reddel informa recibir honorarios de GlaxoSmithKline para
servir en una tabla de datos y control de la seguridad y una junta consultiva y para la
educación médica independiente; recibir subvenciones, cuotas de mesa asesoramiento,
se necesitan y la medicación del estudio, proporcionado a su ins- titución, de
GlaxoSmithKline; recibir honorarios de AstraZeneca para servir en una tabla de datos y
control de la seguridad y una tabla de Sory ase- y para la educación médica
independiente; recibir honorarios de la junta asesora, dirigiendo los derechos de comité,
los honorarios para la educación médica inde- pendiente, puede conceder ayuda, y la
edición médica y soporte de gráficos, que abona a su institución, de AstraZeneca; y
recibir honorarios por servir en un tablero de monitoreo de datos y seguridad de Merck,
honorarios para servir en una tabla de datos y control de la seguridad y un consejo
asesor de Novartis, las cuotas de participa- ción como presidente del simposio, que
abona a su institución, de Novartis, honorarios para la educación médica independiente
y las cuotas de la junta asesora de Boehringer Ingelheim, y los honorarios para la
educación médica independiente de Mundipharma y Teva. No se informó de otra LicT
conf de intereses potenciales respecto a este artículo.

persistencia de la inflamación tipo 2 Tipo de fenotipo a pesar de la

administración de altas dosis de glucocorticoides in- Haled. Sin
embargo, teniendo en cuenta el alto costo de las terapias recientes
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo
y futuros,
de este artículo en NEJM.org.

Agradecemos al Dr. Christopher H. Fanta por su revisión de una versión anterior del
manuscrito.

referencias
1. Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman
AH, Bouvy ML, Bel EH. La prevalencia de asma
grave refractaria. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:
896-902.
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. directrices
internacionales ERS / ATS en defini- ción, evaluación y
tratamiento del asma grave. Eur Respir J 2014; 43:
343-73.
3. Sadatsafavi M, Lynd L, Marra C, et al. los costes
sanitarios directos asociados con el asma en la Columbia
Británica. Puede Respir J 2010; 17: 74-80.
4. O'Neill S, Sweeney J, Patterson CC, et al. El coste
del tratamiento de asma grave refractaria en el Reino
Unido: un análisis económico del Registro de Asma
Difícil British Thoracic Society. Thorax 2015; 70:
376-8.
5. Hyland ME, Whalley B, Jones RC,
Masoli M. Un estudio cualitativo de la im- pacto de asma
grave y su tratamiento lo que demuestra que la carga del
tratamiento es ed descuidar en escalas de valoración del
asma existentes. Qual vida Res 2015; 24: 631-9.
6. Heaney LG, Conway E, Kelly C, et al. Predictores de
asma resistente a la terapia: resultado de una
evaluación sistemática proto-col. Thorax 2003; 58:
561-6.
7. McNicholl DM, Stevenson M, McGar- encuesta LP,
Heaney LG. La utilidad de la Fracción al exhalado
supresión de óxido nítrico en la identificación de la falta
de adherencia en el asma difícil. Am J Respir Crit Care
Med 2012; 186: 1102-8.
8. Gerald JK, Carr TF, Wei CY, Holbrook JT, Gerald LB. el
uso excesivo de albuterol: un marcador de los trastornos
psicológicos? J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3: 957-62.
9. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al. Documento de
posición europea sobre Rhinosinus- SIIT y pólipos
nasales 2012. Rhinol Suppl 2012; 50: Suppl 23: 1-298.
10. Postma DS, Rabe KF. El síndrome de la EPOC se
solapan con el asma. N Engl J Med 2015; 373: 1241-9.
11. ten Brinke A, Ouwerkerk ME, Zwind- Erman AH,
Spinhoven P, Bel EH. la psicopatología en pacientes
con asma grave se asocia con una mayor utilización
de servicios sanitarios. Am J Respir Crit Care Med
2001; 163: 1093-6.
12. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. El tiotropio
en el asma mal controlada con la terapia de
combinación estándar. N Engl J Med 2012; 367:
1198-207.
13. Gabaón D, Heaney LG, Brightling CE, et al.
servicios dedicados de asma grave

med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017 975

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Graves y difíciles de tratar el asma en adultos

mejorar el uso de servicios de salud y calidad de vida. Chest
2015; 148: 870-6.
14. Radhakrishna N, Tay TR, Hore-Lacy
F, et al. cuestionarios validados aumentan detección
de difíciles comorbilidades asma. J Asma 2017; 54:
294-9.
15. van der Meer AN, Pasma H, Kempe- naar-Okkema
W, et al. Una visita de 1 día en un centro de asma
grave: efecto sobre el control del asma, calidad de vida
y la salud uso. Eur Respir J 2016; 48: 726-33.
dieciséis. Wenzel SE. fenotipos de asma: la evolución 2015; 15: 57-65.
de la clínica de enfoques moleculares. Nat Med 2012;
18: 716-25.
17. Lambrecht BN, Hammad H. El im- munology del
asma. Nat Immunol 2015; 16: 45-56.
18. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper de
tipo 2 impulsada por lammation inf define principales
subfenotipos de asma. Am J Respir Crit Care Med
2009; 180: 388-
95.
19. Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinófilos en el
punto de mira: eosinófilos ic lammation inf las vías
respiratorias en el asma no alérgica. Nat Med 2013; 19:
977-9.
20. Wu W, E Bleecker, Moore W, et al. ONU supervisó
fenotipificación de los participantes del Programa de
Investigación de asma grave a partir de datos de pulmón ex
expandidos. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1280-8.
21. Amelink M, de Nijs SB, de Groot JC, et al. Tres
fenotipos de asma del adulto. Alergia 2013; 68:
674-80.
22. Newby C, Heaney LG, Menzies-Gow A, et al.
análisis de agrupamiento estadístico de la British
Thoracic Society Severe Registro asma refractario:
resultados clínicos y la estabilidad fenotipo. PLoS One
2014; 9 (7): e102987.
23. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. El análisis de
conglomerados y fenotipos asma clínicos. Am J Respir
Crit Care Med 2008; 178: 218-24.
24. Desai D, Newby C, Symon FA, et al. Elevada
esputo interleucina-5 y eosinofilia de la mucosa sub
en individuos obesos con asma grave. Am J Respir
Crit Care Med 2013; 188: 657-63.
25. Kuo CS, Pavlidis S, Loza M, et al. Un análisis del
transcriptoma guiado de cepillados Lial epithe- y
biopsias bronquiales para definir fenotipos de asma en
U-BIOPRED. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:
443-55.
26. Moore WC, Hastie AT, Li X, et al. los recuentos de
neutrófilos de esputo se asocian con fenotipos de asma
más severos US- ing análisis de conglomerados. J
27. Loza MJ, Djukanovic R, Chung KF, et al. Validada
y fenotipos de asma longitudinalmente estables
basadas en clúster análi- sis del estudio ADEPT.
Respir Res 2016; 17: 165.
28. Haldar P, Pavord ID. asma no eosinofílica: un
fenotipo clínico y patológico distinto. J Allergy Clin
Immunol 2007; 119: 1043-1052.
29. Fahy JV. Tipo 2 inf lammation en asth- ma - presente
en la mayoría, ausente en muchos. Nat Rev Immunol
30. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Efecto de la
azitromicina en bations y calidad de vida en adultos con
asma persistente asma no controlada exacer-
(sorprende): un estudio doble ciego, placebo
aleatorizado y controlado. The Lancet 2017 de julio de 4
(Epub ahead of print).
31. Busse WW, Holgate S, Kerwin E, et al. Aleatorizado,
doble ciego, estudio controlado con placebo con- de
brodalumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de
IL-17 humana, en asma de moderada a severa. Am J
Respir Crit Care Med 2013; 188: 1294-302.
32. Grainge CL, Lau LCK, Ward, JA, et al. Efecto de la
broncoconstricción en la remodelación de las vías respiratorias
en el asma. N Engl J Med 2011; 364: 2006-15.
33. Un SS, Bai TR, Bates JH, et al. La vía aérea dinámica de
músculo liso: una manera camino- frecuente de obstrucción de las
vías respiratorias en el asma. Eur Respir J 2007; 29: 834-60.
34. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G. Un
estudio de seguimiento de 15 años de la función
ventilatoria en adultos con asma. N Engl J Med 1998; 339:
1194-200.
35. Castro M, Fain SB, Hoffman EA, Gierada DS, Erzurum
SC, de formación de imágenes Wenzel S. pulmón en
pacientes asmáticos: la imagen es más clara. J Allergy Clin
Immunol 2011; 128: 467-78.
36. Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. eficacia Dupilumab
y seguridad en adultos con asma persistente de- uso pesar
incontrolada de corticosteroides inhalados
medio-a-alto-dosis más un atrás- NIST de acción
prolongada β2: un ensayo de rango de dosis aleatorizado
con placebo de doble ciego controlado pivotal en fase 2b.
The Lancet 2016; 388: 31-44.
37. Normansell R, Walker S, Milán SJ, Walters EH,
Nair P. omalizumab para el asma en adultos y niños.
Base de Datos Cochrane Syst Rev 2014; 1:
CD003559.
38. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, et al. La
exploración de los efectos de omalizumab en el asma
alérgica: un análisis de ERS biomark- en el estudio
39. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab
para el asma grave eosinofílica (SUEÑO): un estudio
multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. The
Lancet 2012; 380: 651-9.
40. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. efecto de
lizumab mepo- Oral glucocorticoides ahorradores en el
asma eosinofílica. N Engl J Med 2014; 371: 1189-1197.
41. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, et al. Severe
asma eosinofílica tratado con mepolizumab
estratificado por la línea de base eosin- ophil umbrales:
un análisis secundario del sueño y estudios MENSA.
The Lancet Respir Med 2016; 4: 549-56.
42. Hanania NA, Noonan M, Corren J, et al. Lebrikizumab
en ma asth- de moderada a grave: agruparon los datos de
dos estudios aleatorizados y controlados con placebo.
Thorax 2015; 70: 748-56.
43. Canonica GW, Senna G, Mitchell PD, O'Byrne PM,
Passalacqua G, las intervenciones terapéuticas en
Varricchi G. severa ma asth-. Alergia órgano mundo J
2016; 9: 40.
44. Trevor JL, Deshane JS. El asma refractaria:
mecanismos, objetivos y ter- APY. Alergia 2014; 69:
817-27.
45. Molfino NA, Kuna P, Leff JA, et al. Fase 2,
aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la
eficacia y seguridad de un anticuerpo anti-GM-CSF
(KB003) en pacien- tes con ma asth- inadecuadamente
controlada. BMJ abierto de 2016; 6 (1): e007709.
46. Nair P, Gaga M, Zervas E, et al. La seguridad y eficacia
de un antagonista CXCR2 en pacien- tes con severos de
asma y neutrófilos en esputo: un estudio aleatorizado,
controlado con placebo con- ensayo clínico. Clin Exp
alérgicos 2012; 42: 1097-103.
47. O'Byrne PM, Metev H, Puu M, et al. Eficacia y
seguridad del NIST un antagonismo CXCR2, AZD5069,
en pacientes con asma persistente no controlada: un
estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo. The Lancet Respir Med 2016; 4: 797-806.
48. Cahill KN, Katz HR, Cui J, et al. inhibición KIT DE
por imatinib en pacientes con asma severa
refractaria. N Engl J Med 2017; 376: 1911-1920.
49. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, et al. Eficacia y
seguridad de la termoplastia bronquial en el tratamiento
del asma grave: un estudio multicéntrico, aleatorizado,
duplicó con ble ciego, ensayo clínico controlado por
simulación. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 116-
24.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

Allergy Clin inmu- nol 2014; 133 (6): 1557-63.e5. EXTRA. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 804-11.

imágenes en la medicina clínica

los diario da la bienvenida a la consideración de nuevas presentaciones de imágenes en la medicina clínica.

Instrucciones para los autores y los procedimientos para presentaciones se pueden encontrar en la diario 'S sitio web
en NEJM.org. A criterio del editor, las imágenes que
son aceptados para su publicación pueden aparecer en la versión impresa de la Diario,
la versión electrónica, o ambos.

976 med j N Engl 377; 10 nejm.org 7 de septiembre de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 8 de diciembre de 2017. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.