Câncer e o ciclo celular

Como o câncer pode ser ligado a reguladores positivos hiperativos do ciclo celular
(oncogênese) ou reguladores negativos inativos (supressores tumorais).
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Introdução

É importante controlar o ciclo celular? Se você perguntar a um oncologista - o médico

que trata pacientes com câncer - ele (a) provavelmente responderá com um
sonoro sim.

O câncer é, basicamente, uma doença causada por divisão celular descontrolada. Seu
desenvolvimento e progressão estão normalmente ligados a uma série de alterações
na atividade dos reguladores do ciclo celular. Por exemplo, os inibidores do ciclo
celular impedem que as células se dividam quando as condições não são as corretas,
por isso a baixa ação desses inibidores pode causar câncer. Da mesma forma, os
reguladores positivos da divisão celular podem causar câncer se estiverem muito
ativos. Na maioria dos casos, essas alterações na atividade ocorrem devido a mutações
nos genes que codificam as proteínas reguladoras do ciclo celular.

Aqui, veremos mais detalhadamente o comportamento anormal das células

cancerosas também, como as formas anormais dos reguladores do ciclo celular podem
contribuir para o desenvolvimento de câncer.

O que há de errado com as células cancerosas?

As células cancerosas comportam-se de forma diferente das células normais em nosso

corpo. Muitas dessas diferenças estão relacionadas ao comportamento da divisão
celular.

Por exemplo, as células cancerosas podem multiplicar-se em cultura (fora do corpo,

em uma placa de Petri) sem que sejam adicionados fatores de crescimento ou sinais de
proteína que estimulam o crescimento. Isso é diferente das células normais, que
necessitam de fatores de crescimento para crescer em cultura.

As células cancerosas podem fabricar seus próprios fatores de crescimento, apresentar

vias do fator de crescimento presas na posição "ligado" ou, no contexto do corpo, até
mesmo enganar as células vizinhas e fazê-las produzir fatores de crescimento para
sustentá-las.
 Diagrama mostrando as diferentes respostas de células normais e cancerosas à
presença ou ausência de fatores de crescimento.

 Células normais em uma placa de cultura não se dividirão sem a presença de fatores de
crescimento.

 Células cancerosas em uma placa de cultura irão se dividir se houver disponibilidade de

fatores de crescimento ou não.

As células cancerosas também ignoram os sinais que deveriam levá-las a interromper

sua divisão. Por exemplo, se células normais, cultivadas em uma placa de Petri, estão
cheias de vizinhos por todos os lados, elas não vão mais se dividir. As células
cancerosas, no entanto, continuam se dividindo e se empilhando umas sobre as outras
em camadas irregulares.

O ambiente em uma placa de Petri é diferente do ambiente no organismo humano,

mas os cientistas pensam que a perda de inibição de contato em células cancerosas
cultivadas em placas de Petri reflete a perda de um mecanismo que normalmente
mantém o equilíbrio do tecido no corpo^ 22start superscript, 2, end superscript.

Outra marca registrada das células cancerosas é sua "imortalidade replicativa", um

termo extravagante para denominar o fato que elas podem se dividir muitas vezes
mais do que uma célula normal do corpo. Em geral, as células humanas podem passar
por apenas aproximadamente 40-60 rodadas de divisão antes de perderem a
capacidade de se dividir, "envelhecer" e, finalmente, morrer^ 33start superscript, 3,
end superscript.

As células cancerosas podem se dividir muitas vezes mais do que isso, em grande parte
porque elas expressam uma enzima chamada telomerase, a qual reverte o desgaste
das extremidades do cromossomo que normalmente acontece durante cada divisão
celular ^ 44start superscript, 4, end superscript.

Há outras diferenças entre as células cancerosas e as células normais que não estão
diretamente relacionadas ao ciclo celular. Essas diferenças contribuem para seu
crescimento, divisão e formação de tumores. Por exemplo, as células cancerosas
 obtêm a capacidade de migrar para outras partes do corpo, um processo
chamado metástase , e de promover o crescimento de novos vasos sanguíneos, um
processo chamado angiogênese (que fornece uma fonte de oxigênio e nutrientes às
células tumorais). As células cancerosas também não se submetem à morte celular
programada, ou apoptose, sob condições em que as células normais o fariam (por
exemplo, devido a danos no DNA). Além disso, pesquisas recentes mostram que as
células cancerosas podem sofrer alterações metabólicas que auxiliam um aumento do
crescimento e da divisão celular ^55start superscript, 5, end superscript.

Diagrama mostrando diferentes respostas de células normais e cancerosas a condições

que normalmente desencadeiam a apoptose.

 Uma célula normal com danos irreparáveis ao DNA sofrerá apoptose.

 Uma célula cancerosa com danos irreparáveis no DNA não sofrerá a apoptose e
continuará se dividindo.

Como se desenvolve o câncer

As células possuem diversos mecanismos para restringir a divisão celular, consertar

danos no DNA e impedir o desenvolvimento de câncer. Por causa disso, considera-se
que o câncer se desenvolve por um processo com múltiplas etapas, no qual vários
mecanismos devem falhar antes que uma massa crítica seja atingida e as células
tornem-se cancerosas. Especificamente, a maioria dos cânceres surge quando células
adquirem uma série de mutações(alterações no DNA) que fazem com que se dividam
mais rapidamente, escapem dos controles internos e externos da divisão e evitem a
morte celular programada^66start superscript, 6, end superscript.

Como funcionaria esse processo? Em um exemplo hipotético, uma célula pode,

primeiramente, perder a atividade de um inibidor do ciclo celular, um evento que faria
as descendentes da célula se dividirem um pouco mais rapidamente. É improvável que
sejam cancerosas, mas podem formar um tumor benigno, uma massa de células que
se dividem em excesso, mas não têm o potencial para invadir outros tecidos
(desenvolver metástases) ^77start superscript, 7, end superscript.

Ao longo do tempo, pode ocorrer uma mutação em uma das células descendentes,
causando o aumento da atividade de um regulador positivo do ciclo celular. A
mutação, por si só, não pode causar câncer também, mas os descendentes dessa
célula se dividiriam ainda mais rápido, criando uma maior concentração de células na
qual poderia ocorrer uma terceira mutação. Finalmente, uma célula pode conseguir
mutações suficientes para assumir as características de uma célula cancerosa e dar
origem a um tumor maligno, um grupo de células que se divide excessivamente e
pode invadir outros tecidos^77start superscript, 7, end superscript.

Diagrama de uma série hipotética de mutações que podem levar ao desenvolvimento

de câncer.
Na primeira etapa, uma mutação inicial inativa um regulador negativo do ciclo celular.

Em um dos descendentes da célula original, ocorre uma nova mutação, fazendo com
que um regulador positivo do ciclo celular se torne extremamente ativo.

Em um dos descendentes desta segunda célula, ocorre uma terceira mutação,

desativando um fator de estabilidade do genoma.

Assim que o fator de estabilidade do genoma for desativado, mutações adicionais se

acumulam rapidamente nos descendentes da célula (porque as mutações não são mais
impedidas ou reparadas com a mesma eficiência).

Assim que se atinge uma massa crítica de mutações que afetem processos relevantes,
a célula que sofreu mutações adquire características cancerígenas (divisão
descontrolada, evasão de apoptose, capacidade de metástase, etc.) e é considerada
uma célula cancerosa.

À medida que o tumor progride, normalmente aumentam cada vez mais as mutações
de suas células. Cânceres em estágio avançado podem apresentar alterações
importantes em seus genomas, inclusive mutações de grande escala como a perda ou
duplicação de cromossomos inteiros. Como é que surgem essas alterações? Em alguns
casos, ao menos, parece que elas ocorrem por causa das mutações inativadas nos
próprios genes que mantêm o genoma estável (isto é, os genes que impedem a
ocorrência de mutações ou sua transmissão)^88start superscript, 8, end superscript.

Esses genes codificam proteínas que percebem e reparam dano ao DNA, interceptam
agentes químicos ligantes de DNA, mantêm os caps dos telômeros nas pontas dos
cromossomos e desempenham outros papéis-chave de manutenção^99start
superscript, 9, end superscript. Se um desses genes estiver mutado e não funcional,
outras mutações podem se acumular rapidamente. Então, se uma célula tem um fator
de estabilidade genômica não funcional, suas descendentes podem atingir uma massa
crítica de mutações necessárias para o câncer muito mais rapidamente que células
normais.

Reguladores do ciclo celular e câncer

Diferentes tipos de câncer envolvem diferentes tipos de mutações, e cada tumor

individual tem um conjunto único de alterações genéticas. De modo geral, contudo,
mutações em dois tipos de reguladores do ciclo celular podem promover o
desenvolvimento de câncer: reguladores positivos podem ser superativados
(tornarem-se oncogênicos), enquanto reguladores negativos, também chamados de
supressores de tumor, podem ser inativados.
Oncogenes

Reguladores positivos do ciclo celular podem estar superativados no câncer. Por

exemplo, um receptor de fator de crescimento pode enviar sinais mesmo quando
fatores de crescimento não estão presentes, ou uma ciclina pode ser expressada em
níveis anormalmente elevados. As formas muito ativas (promotoras de câncer) desses
genes são chamadas de oncogenes, enquanto as formas normais, ainda não mutadas,
são chamadas de proto-oncogenes. Este sistema de nomenclatura reflete que um
proto-oncogene normal pode se transformar em um oncogene se ele sofrer mutação
de tal maneira que sua atividade seja aumentada.
[Quantas cópias de genes devem sofrer mutação?]

Mutações que transformam proto-oncogenes em oncogenes podem ter diferentes

formas. Algumas mudam a sequência de aminoácidos da proteína, alterando seu
formato e prendendo-a em um estado "sempre ligado". Outras
envolvem amplificação, na qual uma célula ganha cópias extras de um gene e, assim,
começa a fabricar proteínas demais. Ainda em outros casos, um erro na reparação do
DNA pode conectar um proto-oncogene a parte de um gene diferente, produzindo
uma proteína "combo" com atividade desregulada^{10}10start superscript, 10, end
superscript.

Forma oncogênica da proteína Ras.

A Ras normal é ativada quando os fatores de crescimento se ligam a receptores do

fator de crescimento. Quando ativa, a Ras muda para sua forma ligada ao GTP e
desencadeia uma via de sinalização que leva à divisão e proliferação celular. Então, a
Ras normal troca GTP por GDP e volta ao seu estado inativo até que a célula perceba
mais fatores de crescimento.
 A forma oncogênica da Ras fica permanentemente presa em sua forma ativa, ligada a
GTP. A proteína Ras oncogênica ativa a via de sinalização levando ao crescimento e
proliferação mesmo quando não houver a presença de fatores de crescimento.

Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator de crescimento são codificadas
por proto-oncogenes. Normalmente, essas proteínas dirigem a progressão do ciclo
celular apenas quando fatores de crescimento estão disponíveis. Entretanto, se uma
das proteínas se torna hiperativa devido à mutação, ela pode transmitir sinais mesmo
quando não há fator de crescimento presente. No diagrama acima, o receptor do fator
de crescimento, a proteína Ras, e a enzima de sinalização Raf, são todos codificados
por proto-oncogenes.

Formas hiperativas dessas proteínas são comumente encontradas em células de

câncer. Por exemplo, mutações oncogênicas da Ras são encontradas em
aproximadamente 90% dos cânceres pancreáticos. Ras é uma proteína G, significando
que ela alterna entre uma forma inativa (ligada a uma pequena molécula de GDP) e
uma forma ativa (ligada a uma molécula parecida, GTP). Mutações cancerígenas
frequentemente mudam a estrutura da Ras de modo que ela não mais possa mudar
para a forma inativa, ou então o faz muito lentamente, deixando a proteína presa em
um estado "ligado" (veja o desenho acima)^{12}12start superscript, 12, end
superscript.

Supressores de tumor

Os reguladores negativos do ciclo celular podem estar menos ativos (ou mesmo não
funcionais) em células cancerosas. Por exemplo, uma proteína que interrompe a
progressão do ciclo celular em resposta a danos no DNA pode não mais perceber o
dano ou desencadear uma resposta. Os genes que normalmente bloqueiam a
progressão do ciclo celular são conhecidos como supressores de tumor. Os
supressores de tumor previnem a formação de tumores cancerosos quando estão
funcionando corretamente, e tumores podem se formar quando eles sofrem mutações
de modo que não funcionem mais.
[Quantas cópias de genes devem sofrer mutação?]



Um dos mais importantes supressores de tumor é a proteína p53, que desempenha

um papel-chave na resposta celular ao dano no DNA. A p53 age primeiramente ao final
de G_11start subscript, 1, end subscript (controlando a transição de G_11start
subscript, 1, end subscript para S), onde ela bloqueia a progressão do ciclo celular em
resposta a um DNA danificado e a outras condições desfavoráveis^{13}13start
superscript, 13, end superscript.
Quando o DNA de uma célula é danificado, uma proteína sensora ativa a p53, que
interrompe o ciclo celular no final de G_11start subscript, 1, end
subscript desencadeando a produção de um inibidor do ciclo celular. Essa pausa dá
tempo para o reparo do DNA, que também depende da p53, cuja segunda função é
ativar enzimas de reparação do DNA. Se o dano for consertado, a p53 irá liberar a
célula, permitindo que ela continue através do ciclo celular. Se o dano não for passível
de conserto, a p53 irá desempenhar seu terceiro e último papel: desencadear a
apoptose (morte celular programada) de modo que o DNA danificado não seja passado
adiante.

Diagrama mostrando uma p53 normal e uma p53 não funcional.

Em resposta ao dano no DNA, a p53 normal se liga ao DNA e promove a transcrição de

genes alvo. Primeiro, a p53 desencadeia a produção de proteínas inibidoras Cdk,
pausando o ciclo celular na G1 para permitir que os reparos sejam feitos. A p53
também ativa as vias de reparo do DNA. Finalmente, se não for possível reparar o DNA,
a p53 aciona a apoptose. O efeito concreto das ações da p52 é impedir que o DNA
danificado seja herdado, seja por reparar o dano ou por fazer com que a célula se
autodestrua.
Quando a célula contém apenas p53 não funcionais que não conseguem se ligar ao
DNA, o dano no DNA não pode mais desencadear essas respostas. Apesar da p53 ainda
ser ativada pelo dano, ela é incapaz de responder, pois não consegue mais regular a
transcrição de seus alvos. Assim, a célula não pausa a G1, o DNA danificado não é
reparado e a apoptose não é induzida. O efeito concreto da perda de p53 é permitir
que os danos (mutações) no DNA sejam passados adiante para as células-filhas.

Em células cancerosas, a p53 geralmente está ausente, não funcional ou menos ativa
que o normal. Por exemplo, muitos tumores cancerosos têm uma forma mutante da
p53 que não consegue mais se ligar ao DNA. Como a p53 age ligando-se a genes-alvo e
ativando sua transcrição, a proteína mutante não-ligante é incapaz de realizar o seu
trabalho^{14}14start superscript, 14, end superscript.

Quando a p53 está deficiente, uma célula com DNA danificado pode proceder com a
divisão celular. As células-filha de tal divisão provavelmente irão herdar mutações
devido ao DNA não reparado da célula-mãe. Ao longo de gerações, células com a p53
defeituosa tendem a acumular mutações, algumas das quais podem transformar
proto-oncogenes em oncogenes ou inativar outros supressores de tumor.

A proteína p53 é o gene mais comumente mutado nos cânceres humanos, e células
cancerosas sem mutações na p53 provavelmente inativam a p53 por meio de outros
mecanismos (e.g., atividade aumentada de proteínas que causam a reciclagem da
p53)^{14,15}14,15start superscript, 14, comma, 15, end superscript.