See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/234075698

Concepto de manipulación genética y su importancia en el momento actual

Chapter · January 2001

CITATIONS READS

0 3,775

3 authors:

Teresa Palomeque Jose Antonio Carrillo

Universidad de Jaén BBSSPA
77 PUBLICATIONS   768 CITATIONS    34 PUBLICATIONS   270 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Pedro Lorite
Universidad de Jaén
81 PUBLICATIONS   918 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Insect cytogenetics View project

Transposable elements and repetitive DNA in insects View project

All content following this page was uploaded by Pedro Lorite on 27 May 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Introducción: Concepto de Manipulación Genética
y su Importancia en el Momento Actual.1

Teresa Palomeque Messía, Jose Antonio Carrillo Ávila y Pedro Lorite

Martínez

Área de Genética. Departamento de Biología Experimental. Facultad de

Ciencias Experimentales. Universidad de Jaén. 23071 Jaén.

Manipulación es la acción y efecto de manipular. Este verbo tiene

varios significados. Significa en primer lugar, “operar con las manos,
especialmente ciertas sustancias para obtener un resultado”; significa
también y en un sentido más figurativo y familiar “gobernar los asuntos
propios y ajenos”. La primera acepción aunque inexacta, se acerca algo a lo
que hoy entendemos por manipulación genética; la segunda con su doble
sentido peyorativo, se aleja bastante del concepto que puede tener de la
misma un científico actual con una cierta ética. No pretendemos indicar que
la manipulación genética sea una actividad inocua, ninguna actividad
humana lo es. Es necesario evaluar en todos los casos los posibles
beneficios y si éstos compensan los riesgos, minimizando siempre estos
últimos.

En su acepción más amplia, manipulación genética significa cualquier

cambio realizado en el material genético. El hombre ha utilizado esta
manipulación desde muy antiguo, existiendo datos arqueológicos que lo
confirman. Por ejemplo, entre los años 8000 y 1000 a.C. se domesticaron y
se utilizaron para diversas tareas caballos, camellos, bueyes y numerosas
razas de perros (derivados de la familia de los lobos). Se piensa que plantas
como el maíz, el trigo, el arroz y la palmera datilera se vienen cultivando
desde el año 5000 a.C., realizando a la vez, una cierta selección artificial
dentro de los conocimientos de la época. En el arte asirio se representa la

1
Manipulación genética: metodología, aplicaciones y bioética. 2001. T. Palomeque, M.
Martínez y P. Lorite (Editores). UNED. Centro Asociado “Andrés de Vandelvira”. Jaén.
8 T. Palomeque et al.

polinización artificial de la palmera datilera (Figura 1). Este acto humano ha

influido indudablemente, en los tipos de palmeras que se encuentran en la
región. Actualmente hay unas 400 variedades de palmeras en sólo cuatro
oasis del Sahara, que difieren entre sí en caracteres, útiles para el hombre,
como el sabor del dátil.

Figura 1. Relieve esculpido que representa la polinización artificial de palmeras

durante el reinado del rey asirio Arsunasirpal II (883-859 a.C.)

El nacimiento de la genética como disciplina organizada se puede

situar en el año 1900 con el redescubrimiento de los experimentos de
Mendel realizado por De Vries, Correns y Von Tschermak. Durante el
crecimiento y desarrollo de esta ciencia, varios descubrimientos clave han
servido de puntos de inflexión, acelerando todos ellos a la velocidad a la que
crecen los conocimientos en genética y a la vez, abriendo nuevos campos de
investigación. Uno de los primeros hitos fue la teoría cromosómica de la
 Concepto de manipulación genética 9

herencia. Este concepto propuesto por Sutton y Boveri en 1902, lo

desarrollaron Morgan (1910, 1912) y sus colaboradores utilizando la mosca
del vinagre (Drosophila melanogaster). Uno de sus postulados principales,
el establecimiento de que los genes están en los cromosomas, permitió la
comprensión de la genética de la transmisión, de la determinación del sexo,
del ligamiento y la utilización de los cromosomas para cartografiar genes en
sus loci específicos. Un segundo hito fue el descubrimiento realizado por
Avery, MacLeod y McCarty (1944) de que el ADN es la molécula que
contiene la información genética. Este descubrimiento estimuló la
investigación en virus y bacterias y condujo al establecimiento del modelo
sobre la estructura del ADN de Watson y Crick (1953). Este modelo ha
traído consigo el conocimiento de las bases moleculares del código
genético, de la transcripción, de la traducción y de la regulación génica. A
partir de ese momento se realizaron numerosos descubrimientos científicos
en un periodo relativamente corto de tiempo. Podemos destacar la
identificación de los 23 pares de cromosomas en las células humanas
(1956), la identificación de las primeras enzimas de restricción (1970) que
permitieron la creación de la primera molécula de ADN recombinante en el
laboratorio (1972), la introducción con éxito de genes de una especie en otra
(1973), la clonación del gen de la insulina humana (1978), la creación del
primer ratón transgénico insertando el gen de la hormona de crecimiento de
la rata en óvulos de ratona fecundados (1982), la producción de insulina
humana con técnicas de ADN recombinante (1982), desarrollo de la técnica
reacción en cadena de la polimerasa, PCR (1985), la primera propuesta
comercial para establecer la secuencia completa del genoma humano
(1987), el primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños con
trastornos inmunológicos (niños burbuja) (1990), la comercialización en
California del primer vegetal modificado genéticamente, en concreto el
tomate (1994) y una larga serie de importantes descubrimientos.

Sin lugar a dudas, podemos afirmar que en los últimos años, y en los
próximos, estamos experimentando y experimentaremos otra, y quizás la
más profunda, transición en la historia de la genética: el desarrollo y la
aplicación de la tecnología del ADN recombinante. Este término hace
referencia a la “creación de nuevas combinaciones de segmentos o de
moléculas de ADN que no se encuentran juntos en la naturaleza”. El
conjunto de las técnicas de manipulación está incluido en lo que conocemos
10 T. Palomeque et al.

como Ingeniería Genética. La Ingeniería Genética es un término que

abarca los distintos caminos para cambiar el material genético. La Ingeniería
Genética puede definirse como "la manipulación deliberada de la
información genética, con miras al análisis genético o al mejoramiento de
una especie".

La importancia de esta tecnología y su influencia en la sociedad puede

ponerse de manifiesto con un simple análisis de su repercusión en los
medios de comunicación. Hace algo más de diez años los políticos y por
supuesto la gente en general, no sabía la diferencia entre genomas y
gnomos, los diminutos habitantes fantásticos de los bosques según los
cuentos. Sirva de ejemplo una anécdota protagonizada por el presidente
George Bush en 1989. En una ceremonia de entrega de Medallas Nacionales
de Ciencia y Tecnología, celebrada en la Casa Blanca, Bush expuso con
orgullo todo lo que su gobierno y el de su predecesor habían hecho por la
ciencia. Citó entre otros logros la iniciativa del estudio del “Gnomo”(en
ingles gnome) humano. No hizo ademán alguno de rectificar y en la sala no
se produjo ni una sonrisa ni un murmullo. Los premiados entre los que se
encontraban Stanley N. Cohen y Herbert W. Boyer, inventores de la técnica
de corte y empalme, subieron al podio con la seriedad propia del acto y
estrecharon la mano la mano del presidente. En el acta del discurso figuraba
claramente la palabra “gnomo”. Todo esto sucedía el año en que el gobierno
americano iba a invertir 28,2 millones de dólares en las primeras etapas del
Proyecto del Genoma Humano. En la actualidad pocas son las personas que
no conocen algo sobre este proyecto.

El 26 de Junio del año 2000, el presidente de los EEUU, Bill Clinton,

el Primer Ministro británico, Tony Blair, el presidente de Celera Genomics,
Craig Venter y el director del Proyecto Genoma Humano, Francis Collins,
anuncian la terminación de la secuencia del genoma humano (Figura 2).
Con ello se inaugura una nueva era, que dada la coincidencia con el nuevo
siglo, bien podríamos definir con el lema “La genética en el siglo XXI”. Sin
embargo, no fue hasta unos meses después, el 12 de Febrero de 2001,
cuando el mundo celebró uno de los más importantes hitos científicos de los
últimos años: la publicación de la secuencia del mapa genético humano.
 Concepto de manipulación genética 11

Figura 2. Presentación oficial de la secuencia completa del genoma humano el 26

de junio del 2000. Craig Venter (izquierda), presidente y director científico de
Celera Genomic Corporation y Francis Collins (derecha), director del National
Human Genome Research Institute.

El trabajo publicado esta lejos de ser completo. Realmente es una

etapa, aunque importante. Los artífices de esta proeza han sido, los
investigadores integrados en el consorcio público Proyecto Genoma
Humano (PHG) y la compañía Celera Genomics de Rockville (Maryland)
con su grupo de investigadores. En el consorcio público están integrados
investigadores y centros de investigación de Estados Unidos, Inglaterra,
Japón, Francia Alemania y China. La metodología usada por ambos equipos
es fundamentalmente diferente. El PGH utilizando células sanguíneas y
espermáticas, separaron primero los 23 pares de cromosomas de la célula
humana. Cada uno de estos cromosomas se cortó después en fragmentos,
estos se secuenciaron y posteriormente se localizó y se agrupó cada
segmento de ADN en su cromosoma. De esta manera, un tanto artesanal se
fueron elaborando progresivamente las secuencias de segmentos génicos
12 T. Palomeque et al.

individuales, de genes, de cromosomas completos y por último del genoma

completo. Celera utilizó una metodología más corta y directa. En primer
lugar, cortaron en fragmentos el genoma entero, cada uno de esos
fragmentos fue leído, es decir secuenciado. Posteriormente, estos
fragmentos se reunieron ordenadamente, viendo las zonas donde se solapan.
En esta última etapa la utilización de potentes ordenadores y sofisticados
programas fue fundamental.

Celera y PGH se han considerado como competidores en la carrera del

conocimiento del genoma. Indudablemente la empresa privada ha gozado de
una ventaja incuestionable. El PGH es una empresa pública y por tanto
envía de manera rutinaria sus datos sobre el genoma al GenkBank, una base
de datos pública a la que se puede acceder a través de Internet
(www.ncbi.nlm.nih.gov/), indudablemente, la compañía privada ha utilizado
los datos del PGH. En esta lucha y rivalidad están también implicadas una
serie de empresas en cuya financiación están incluidas las principales
compañías farmacéuticas. Entre ellas destacamos, Incyte Genomics con
sede en Palo Alto (California), Millenium Pharmaceuticals con sede en
Cambridge (Massachusetts) etc.

De acuerdo con los datos obtenidos, el 99,9% del ADN de todas las
personas es similar. Sin embargo existe un 0,1% variable. Son estas zonas
variables las más interesantes. Incluso un simple polimorfismo de un
nucleótido individual (SNP) puede ser importante en la respuesta a ciertas
medicinas (Figura 3). En concreto en el genoma humano se han identificado
1,4 millones de este tipo de polimorfismos. En opinión de Craig Venter,
estas pequeñas variaciones genéticas son la causa de que muchas medicinas
no sean efectivas en determinados sectores de la población. Se ha puesto
como ejemplo, el Rezulin un medicamento utilizado para la diabetes de tipo
II, que se ha relacionado con mas de 60 fallecimientos por toxicidad
hepática. Aunque la medicina a la carta no haya salido todavía de la mesa
del laboratorio, algunos analistas financieros consideran que podría
convertirse, en un futuro próximo, en un negocio de millones de dólares. El
interés de estas compañías comerciales se basa en la elaboración de nuevas
medicinas y sus posibles patentes.
 Concepto de manipulación genética 13

AAGAGATGATGTGAGTAAAACCCGCGATT
AAGAGATGATGAGAGTAAAACCGGCGATT

CGATCGATGAGCTGATCGTACGAAGGT
CGACCGTTGAGCTGATCGTACGAAGGT

GCGCATGCTAGACAGTAGTCAGTGCAT
GCGCCTGCTAGACAGTAGTCAATGCAT

Figura 3. Tipo de variación más común entre la población humana: polimorfismos

para un sólo par de nucleotidos (SNPs = single nucleotide polymorphisms). Se
muestran seis polimorfismos de este tipo.

El estudio del genoma y la cantidad de información que se generará en

los próximos años, ha llevado también al desarrollo vertiginoso de la
Bioinformática, una nueva disciplina que une la Biología y la Informática.
La secuencia del genoma humano, formada exclusivamente por los pares de
A, C, G, y T, sin mas información adicional, ocupa mas de tres gigabytes,
aproximadamente 2.000 discos normales de ordenador. Si se añade la
información sobre los llamados organismos modelo y la información sobre
proteínas, el conjunto de información puede ser abrumadora. El objetivo de
la Bioinformática es la recogida y el almacenamiento de datos, así como la
búsqueda de la interpretación de los mismos. La Bioinformática inició su
andadura a principios de los años ochenta con una base de datos llamada
GenBank, creada por el Departamento Estadounidense de Energía para
almacenar secuencias cortas de ADN, las únicas que se conocían en esos
años. Posteriormente, la administración de este banco de datos se transfirió
al Centro Nacional para Información sobre técnicas biológicas (NCBI) de
los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. El volumen de
datos empezó a crecer de forma exponencial cuando el PGH despegó en
1990. Paralelamente se fueron desarrollando otras compañías públicas y
privadas. Para comprender la importancia de la Bioinformática podemos
poner como ejemplo, una de las operaciones más básicas que consiste en la
búsqueda de semejanzas u homologías entre un fragmento de ADN recién
14 T. Palomeque et al.

secuenciado, y los segmentos ya disponibles de diversos organismos. El

hallazgo de emparejamientos aproximados permite predecir el tipo de
secuencia y en su caso, el tipo de proteína que podría especificar ese
segmento de ADN. Quizás el programa más popular de análisis de
secuencias sea el BLAST (de Basic Local Alignment Search Tool) que
apareció por primera vez en 1990. Este programa forma parte de un
conjunto de elementos de investigación de secuencias de ADN y de
proteínas, disponible en varias versiones por distintos proveedores y
directamente por el NCBI. Como ejemplo de la utilidad de la
Bioinformática podemos destacar a la catepsina k. Es un enzima que podría
ser importante para el tratamiento de la osteoporosis. El análisis del ADN y
ARN extraído de osteoblastos de personas con tumores óseos demostró que
estas células expresaban con exceso un tipo de proteínas ya conocidas:
catepsinas k. Las investigaciones están ahora dirigidas a encontrar un
posible fármaco que bloquee la diana celular para esta proteína.

En el futuro, para el conocimiento de la función de cada gen serán de

gran utilidad los datos extraídos de organismos más sencillos y llamados
organismos modelo. Entre ellos, podemos destacar a la mosca de la fruta,
Drosophila melanogaster, cuyo genoma se terminó de secuenciar en marzo
del año 2000. La comparación con el genoma humano demuestra que el
60% de los 289 genes humanos que se sabe que están implicados en algún
tipo de enfermedad, tienen su equivalente en esta mosca. Además unas 7000
proteínas (50% de las proteínas de la mosca) muestran semejanzas con las
proteínas conocidas de mamíferos. Uno de los genes de la mosca con un
equivalente humano es el p53. Este gen humano está situado en el brazo
corto del cromosoma 17 y cuando el número de mutaciones que presenta
una célula es elevado, interrumpe momentáneamente el ciclo celular para
que la célula pueda reparar sus lesiones. Para conseguir este efecto estimula
la transcripción del gen que codifica la proteína p21. La proteína p21 inhibe
a un gen importante en el control del ciclo celular que es el CDk-2 de forma
que se impide la transición entre las etapas G1→S. Si las mutaciones son
demasiado numerosas para ser reparadas, p53 orienta hacia la apoptosis. Si
este gen no es funcional, la célula continua dividiéndose y reproduciendo las
anomalías de su genoma. La versión p53 de la mosca actúa de una forma
similar; si la proteína p53 de la mosca está inactivada las células pierden la
capacidad de autodestruirse después de sufrir un daño genético, pasando a
 Concepto de manipulación genética 15

crecer sin tasa. Semejanzas de este tipo hacen a la mosca un buen modelo
para estudiar las alteraciones genéticas que subyacen en el cáncer humano.
Otro organismo modelo y ya secuenciado en 1998, es el gusano nemátodo
Caenorhabditis elegan, que presenta también una alta proporción de
proteínas similares a las de mamíferos. En la actualidad se están utilizando
para estudiar nuevos medicamentos para la diabetes. En concreto se utilizan
gusanos con una mutación en el gen que codifica para el receptor de insulina
y que, por tanto, tienen detenido su crecimiento. A estos individuos se les
trata con diversas sustancias, posibles futuros fármacos, para determinar
cuál de ellos restaura su crecimiento. El genoma de la levadura de la
cerveza, Sacharomyces cerevisiae, otro organismo modelo, se conoce desde
1996. Los estudios realizados en ella han permitido el conocimiento de los
mecanismos fundamentales que regulan la división celular. Dentro de esta
exigua mención de organismos modelo no podemos olvidarnos del ratón,
por su condición de mamífero y por tanto con mayores similitudes en
relación con su organización y metabolismo. En la Tabla 1 se muestra un
resumen de los diferentes organismos eucariotas secuenciados hasta el
momento.

Número de
Organismo Año Millones de Porcentaje Porcentaje Número genes por
bases total de de genes millón de
secuenciadas secuenciado eucromatina estimados bases
secuenciada secuenciadas
Saccharomyces 1996 12 93 100 5.800 483
cerevisiae
Caenorhabditis 1998 97 99 100 19.099 197
elegans
Drosophila 2000 116 64 97 13.601 117
melanogaster
Arabidosis 2000 115 92 100 25.498 221
taliana
Genoma humano 2001 2.693 84 90 31.780 12
(HGP)
Genoma humano 2001 2.654 83 88-93 39.114 15
(Celera)

Tabla 1. Genomas eucarióticos secuenciados (datos tomados de Bork y Copley

2001, Nature 409: 818-820.
16 T. Palomeque et al.

El grupo International Human Genome Sequencing Consortium en el

articulo publicado en Nature (2001) expone los principales resultados de su
investigación. Por su parte Craig Venter y demás científicos integrados en
Celera Genomics lo hacen en el artículo publicado en Science (Venter et al.
2001). En primer lugar expondremos algunas de las conclusiones más
importantes de ambos grupos, para comentar después algunas cosas
significativas en relación con las mismas.

En la revista Nature, los investigadores destacan los siguientes puntos

que en su opinión han quedado clarificados, aunque lógicamente, aún
quedan detalles por aclarar:

- 1º. El genoma humano presenta una variación marcada en la

distribución de ciertas características, incluyendo genes, elementos
transponibles, riqueza en CG, islas CpG y tasa de recombinación.
La distribución de estas características puede ser indicativa de su
función.
- 2º. El número estimado de genes codificantes de proteínas es sobre
30.000-40.000, sólo aproximadamente dos veces más que la
mosca.
- 3º. El conjunto de proteínas (proteoma) codificado por el genoma
humano es más complejo que el de los invertebrados. Este hecho
se debe a la existencia de dominios y motivos proteicos
específicos de vertebrados pero sobre todo al hecho de que los
vertebrados durante su evolución, parece que han reorganizado
componentes preexistentes dando lugar a la aparición de dominios
nuevos y más variados.
- 4º. Cientos de genes parecen ser el resultado de transferencia
horizontal desde las bacterias en algún momento de la evolución.
Numerosos genes se derivan de elementos transponibles.
- 5º. Aunque aproximadamente la mitad del genoma humano deriva
de elementos transponibles, estos presentan una marcada pérdida
de su actividad de transposición.
- 6º. Las regiones teloméricas y subteloméricas de los cromosomas
se caracterizan por presentar secuencias que son duplicaciones de
segmentos de otras zonas del genoma. Esta duplicación de
segmentos es mucho más frecuente en humanos que en los
 Concepto de manipulación genética 17

restantes organismos secuenciados (S. cerevisiae, D. melanogaster

y C. elegans).
- 7º. El estudio de la organización de los elementos Alu explica su
sorprendente distribución y abundante presencia en las zonas ricas
en GC, sugiriendo una selección a favor de su mantenimiento.
- 8º. La tasa de mutación es más alta en la meiosis del macho,
aproximadamente el doble que en la de la hembra, indicando por
tanto que la mayoría de las mutaciones ocurren en el macho.
- 9º. Se confirma la relación entre bandas G y zonas cromosómicas
con bajo contenido en GC.
- 10º. Las tasas de recombinación son más altas en los extremos de
los brazos cromosómicos que en el resto del cromosoma.
Igualmente esta tasa es más alta en los brazos cromosómicos
cortos. Al parecer se confirma la ocurrencia de al menos un
sobrecruzamiento por brazo cromosómico y meiosis.
- 11º. Se han identificado más de 1,4 millones de polimorfismos
para un único nucleótido (SNPs).

En el resumen del trabajo publicado en Science se destacan también

una serie de conclusiones importantes. Estos investigadores realizaron la
titánica tarea de leer 27.271.853 secuencias en aproximadamente 9 meses.
Estas secuenciaciones se realizaron en ADN procedente de 5 individuos.
Teniendo en cuenta el tamaño estimado del ADN humano (14,8x109 pb),
suponen 5,11 lecturas, que unidas a las 2,9 lecturas realizadas por el PGH,
suman un total de 8 lecturas completas del genoma. Su estudio determina la
existencia de 26.588 genes codificantes de proteínas. Adicionalmente,
estiman la existencia de otros 12.000 genes mediante la comparación
computacional con los datos correspondientes a otros organismos como el
ratón. Junto con diversos datos numéricos relativos a la proporción de genes
situados en regiones de bajo contenido en G+C (50%), proporción de ADN
intergénico (75%), y otros similares, destacan la existencia de bloques de
segmentos duplicados, lo que indicaría una compleja evolución del genoma
humano. Análisis genéticos comparativos indican que en los vertebrados la
expansión génica está asociada con las funciones neuronales, con los
mecanismos de regulación durante el desarrollo de formación específica de
tejidos, con los mecanismos de regulación hemostática y del sistema
imnume. Por último, la comparación con los datos obtenidos por el PGH, ha
18 T. Palomeque et al.

permitido la localización de 2,1 millones de polimorfismos para un único

nucleótido (SNPs), si bien menos de 1% de ellos producen variaciones en
las proteínas.

El análisis de genomas complicados como el humano han demostrado,

como hemos indicado, la existencia de una gran cantidad de ADN
repetitivo. Li et al. (2001) consideran que 43% del genoma está formado por
elementos repetitivos, incluidos fundamentalmente en cuatro clases
principales: 1º elementos interdispersos cortos (SINES), 2º elementos
interdispersos largos (LINES), 3º elementos con repeticiones largas (LTR
elements), 4º transposones de ADN (Tabla 2). Los más frecuentes
pertenecen a la familia Alu (llamados así por tener la secuencia diana de esta
enzima de restricción) y a LINE1 (LIN1). Todos estos tipos de repeticiones
están relacionados con elementos genéticos caracterizados por su capacidad
para moverse por el genoma. En general, tienen características de elementos
“intercambiables” o segmentos de ADN que muestran características de
haber sido en algún momento parte del genoma de seres independientes.

Tipo de elemento Número encontrado Número de copias Porcentaje respecto

repetitivo estimado al genoma total
SINE 1.404.300 1.841.000 12,5
Alu 1.010.400 1.324.600 10,7
LINE 1.045.800 1.371.100 18,9
L1 661.000 866.600 15,4
Transposones 308.800 404.900 2,7
LTR 531.900 697.300 7,9
Otros 7.300 9.600 0,1
TOTAL 3.959.200 4.323.900 42,5

Tabla 2. Elementos repetitivos en el genoma humano (datos tomados de Li et al.

2001. Nature 409: 847-849).

Curiosamente, el fugu un pez de Japón, potencialmente venenoso ha

alcanzado una cierta fama, porque cuenta con un genoma al que la mejor
definición que le cuadra es la de conciso. No tiene ADN de deshecho, nada
de material inútil. Lo que se obtiene es exactamente lo que dice el envase.
 Concepto de manipulación genética 19

Puede considerarse como el manual perfecto de instrucciones genéticas.

Ahora bien por supuesto, no es el “summun” de la creación si lo fuera él nos
comería a nosotros y no al revés. He ahí la paradoja.

Muchos de estos elementos repetitivos contienen secuencias que

indican la presencia de una maquinaria celular capaz de transcribirlos.
Algunos de ellos presentan genes de la enzima transcriptasa inversa.
Evolutivamente, varios cientos de genes humanos que codifican proteínas,
en concreto 223 proteínas humanas, puede considerarse que proceden de
transferencia horizontal de bacterias ocurrida en algún momento de la
evolución de los vertebrados (International Human Genome Sequencing
Consortium Nature 2001). Algunos son responsables de características del
metabolismo humano que de no ser así resultarían difíciles de explicar,
salvo como caprichos de la evolución. Por ejemplo, nuestra capacidad de
metabolizar drogas sicotrópicas, como la enzima oxidasa monoamina
involucrada en el metabolismo del alcohol. Henry Gee, subdirector de la
revista Nature (2001) hace unas curiosas reflexiones relacionadas con lo que
acabamos de exponer. Según este autor, los seres humanos, nacidos por
medios naturales son seres genéticamente modificados y según el mismo
autor y en un sentido muy estricto, los ecologistas “duros” no deberían
permitir que sus hijos se casaran con otros seres humanos, si no quieren que
la humanidad, en general, se vea contaminada por genes exóticos.

Sorprendentemente la comparación de estos elementos repetitivos

humanos, con las repeticiones de otros eucariotas muestra diferencias
considerables. El genoma humano presenta una alta densidad de estos
elementos en la eucromatina, de tal forma que en las regiones donde están
localizados más genes, el número de copias de elementos Alu es mayor. Este
hecho no ocurre en los demás eucariotas analizados, aunque es posible que
en estos últimos, su presencia haya sido infravalorada ya que no existen
bases de datos completas al respecto. Además, las copias de los
transposones presentes en el genoma humano son más antiguas y por tanto
modificadas, que las existentes en otros eucariotas cuyo origen parece ser
más reciente, presentando menos deleciones que los transposones
característicos de la especie humana. El genoma humano presenta
especialmente repeticiones del tipo Alu y LINE1, como antes indicamos,
hecho que no ocurre en otros organismos, aunque se cree que pueda ser una
20 T. Palomeque et al.

característica general de mamíferos. Se considera que en mamíferos, la

relativa falta de elementos con transmisión horizontal puede estar
relacionada con la adquisición de un sistema inmune bien desarrollado, ya
que en general, la transferencia horizontal requiere vectores infecciosos
como virus, y el sistema inmune no lo permite. A pesar de lo anterior,
cuando se comparan estos elementos en ratón y humanos, se observa que los
del ratón no han perdido, al menos no tanto como los correspondientes a los
humanos, su actividad de transposición. Por último, y como otra
característica importante, es su casi ausencia en los cuatro complejos
génicos que regulan el desarrollo (HOXA, HOXB, HOXC y HOXD).

Los interrogantes con respecto a este ADN considerado como

“basura”, son por supuesto demasiado ámplios, pero, por otra parte, los
conocimientos que se van adquiriendo sobre ellos son tan fascinantes, que
han llevado a algunos científicos a considerar que, quizás, sean los
elementos intercambiables los que hayan contribuido a desencadenar todo el
potencial del genoma humano, e incluso, los que hayan contribuido en
primera instancia a la fragmentación de los genes (presencia de exones e
intrones). Posiblemente en ellos esté la explicación evolutiva de la mayor
complejidad del ser humano y de otros organismos superiores. Si no fuera
por todos estos elementos, puro deshecho como Alu, quizás habría resultado
mucho más difícil combinar genes y partes de genes para generar formas
alternativas de “lectura” de los mismos genes (Gee 2001).

La importancia de toda esta tecnología y de sus posibilidades no

acaba, ni mucho menos en los diversos puntos que someramente hemos
analizado. Un campo fundamental, y aún casi desconocido, son las proteínas
especialmente en relación con sus propiedades e interrelaciones entre ellas.
Son tan importantes que su estudio ha acuñado un nuevo término para
designarlo ”proteómica”. Antes solía considerarse que un gen equivale a un
ARN mensajero y a una cadena polipeptídica, pero la realidad es mucho
más complicada. Ahora se sabe que los genes pueden leerse por partes, que
se empalmen y se cortan para generar diversos mensajeros y que los
cambios (procesamiento) subsiguientes de las proteínas recién formadas
para las codifican esos transcritos, pueden alterar su función. La
consecuencia es que la secuencia de ADN de un genoma cuenta sólo una
pequeña parte de la historia de lo que hace una célula concreta. La
 Concepto de manipulación genética 21

investigación debe tener también muy en cuenta al transcriptoma (conjunto

de ARNm que una célula produce en un momento dado) y al proteoma o
conjunto de proteínas que se sintetizan en función de las instrucciones que
hay en esos ARNs.

Una de las muchas técnicas utilizadas para el estudio del

transcriptoma es el sistema GeneChip, desarrollado por Affymetrix en Santa
Clara, California. Este sistema se basa en la utilización de laminillas de
vidrio muy pequeñas, llamadas microarrays que se revisten con una fina
capa de ADNc, que representa los ARNm sintetizados por un tipo concreto
de célula. Para utilizar este sistema, se aísla el ARNm de su muestra celular,
se marca con un marcador químico y se vierte en la placa. Observando a qué
parte del ADNc se empareja y se une la muestra del ARNm, pueden
identificarse las secuencias de ARNm de una muestra. Esta marca comercial
tiene en el mercado conjuntos de placas que permiten la identificación de,
por ejemplo, más de 17000 genes relacionados con el cáncer. El grupo de
D.D. Shoemaker, ha aplicado con bastante éxito una técnica similar a la
descrita, al cromosoma 22 (en concreto 22q) y a otras partes del genoma
(Shoemaker et al. 2001).

El Instituto Nacional del Cáncer de Maryland, lleva varios años

realizando lo que se ha llamado índice de los genes tumorales humanos,
identificando hasta la fecha más de 50.000 genes que están activos en uno o
más tipos de cáncer. Por ejemplo se conoce que en las células de cáncer de
mama actúan 5.692 genes, de ellos hay 277 que no se expresan en otras
células. Sustancias químicas dirigidas específicamente contra cada una de
esas proteínas, podrían ser medicamentos del futuro.

En el estudio y análisis de las proteínas hay además que tener en

cuenta los importantes procesos de su reciclaje, si estos procesos funcionan
mal, por exceso o por defecto aparecen diversas enfermedades habituales.
Hasta hace unos años se consideraba que la degradación de las proteínas
ocurría exclusivamente en los lisosomas. Sin embargo desde 1988, se sabe
que en esta degradación intervienen además grandes complejos
multienzimáticos que forman macroestructuras llamada proteosomas
(tamaño medio 2.000.000 daltons). Hay diversos procesos celulares
fundamentales que dependen de la correcta destrucción de proteínas. Por
22 T. Palomeque et al.

ejemplo, la división celular, tal como se ha demostrado en la levadura

Sacchraromyces cerevisae. Antes de empezar a dividirse una célula, de
cualquier tipo animal o de levadura, debe empezar por copiar su ADN, y
para iniciarla la célula necesita activar las proteínas Cdk de la fase S del
ciclo celular, compuestas a su vez por dos proteínas, una ciclina y una
subunidad de Cdk. Las Cdk de fase S son inactivas porque están unidas a
proteínas inhibidoras (CKI) que se sintetizaron durante la división celular
previa. Para activar las Cdk de fase S, la célula debe desprenderse de las
proteínas inhibidoras, enviándolas a un proteosoma que las degradará. El
proceso comenzará con el etiquetamiento de la proteína con un marchamo
de muerte: la unión a otra protena, una ubiquitina (Ub). El proceso de
etiquetado está regulado con una fina precisión, si falla las células se
dividen de manera incontrolada y pueden producir tumores. Para evitar
fallos intervienen al menos, otras tres proteínas diferentes: E1, E2 y E3.
Algunos virus han desarrollado estrategias para que este proceso funcione
mal y poder invadir al organismo, entre ellos el VIH. Este virus para entrar
en la célula necesita unirse a una proteína que es la CD4 situada en la
superficie celular de las células T del sistema inmunitario. Ahora bien, esta
misma proteína bloquea la producción de virus en una fase posterior. Para
evitarlo, el virus ha desarrollado un ingenioso sistema. Produce una proteína
(Vpu) que se une a CD4 y a otro complejo proteico que hace que CD4 se
una a ubiquitina y entre en el proteosoma destructor (revisiones en Koepp et
al. 1999, Borman 2000, Goldberg 2000).

El conjunto de todas estas nuevas tecnologías, tendrán también mucho

que aportar en los estudios evolutivos y árboles genealógicos. Desde
mediados de los años sesenta se están utilizando las diferencias en genes y
proteínas para trazar parentescos y dependencias en vez de ceñirse
exclusivamente a los caracteres anatómicos o fisiológicos (revisión en
Woese 1998, Doolittle 1998, 1999). Muy en relación con este tema están los
proyectos encaminados a lo que se ha llamado la “clonación del arca de
Noé” conjunto de proyectos de biotecnología que intentan evitar que
desaparezcan la especies en extinción (revisión en Corney-Smith et al. 1999,
Myers et al. 2000, Wilson 2000).

Todas las posibilidades y aplicaciones de esta tecnología que hemos

comentado y las que necesariamente se han quedado en el tintero por su
 Concepto de manipulación genética 23

amplitud, como la producción de plantas y animales transgénicos para la

alimentación humana, la terapia génica, inciden directamente en la vida del
hombre y de una manera muy directa en algo consustancial a la naturaleza
humana: la ética. Su importancia es tal que ha dado lugar a nuevas
disciplinas relacionadas con la Biología, como la Bioética y otras de suma
importancia relacionadas con el conjunto de la legislatura internacional y de
cada país.

Bibliografía.

Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. 1944. Studies on the chemical nature
of the substance inducing transformation of pneumococcal types.
Induction to transformation by a desoxyribonucleic acid fraction
isolated from Pneumococcus type III. J. Expl. Med. 79: 137-158.
Borman S. 2000. Intricacies of the proteasome. Chemical and Engineering
News 78: 43-47.
Boveri T. 1902. Über mehrpolige Mitosen als Mittel zur Analyse des
Zellkerns. Verh. Phys.-med. Gesellsc. Würzburg 35: 67-90.
Corley-Smith GE, Brandhorts BP. 1999. Preservation of endangered species
and populations: a role for genome Banking, somatic cell cloning and
androgenesis?. Mol. Repro. Dev. 53 (3): 363-367.
Doolittle WF. 1998. You are what you eat: a gene transfer rachet could
account for bacterial genes in eukaryotic nuclear genomes. Trends in
Genetics 14 (8): 307-311.
Doolittle WF. 1999. Phylogenetic classification and the universal tree.
Science 284: 2124-2128.
Gee H. 2001. Basura, pero nuestra. Periodico El Mundo, 13 febrero del
2001, pg 29.
Goldberg AL. 2000. Probing the proteasome pathway. Nature
Biotechnology 18: 494-496.
International Human Genome Sequencing Consortium.2001. Initial
sequencing and analysis of the human genome. Nature 409: 860-920.
Koepp J, Harper W, Elledge SJ. 1999. How the cyclin became a cyclin:
regulated proteolysis in the cell cycle. Cell 4: 431-434.
Li WH, Gu Z, Wang H, Nekruntenko A. 2001. Evolutionary analyses of the
human genome. Nature 409: 847-849.
 24 T. Palomeque et al.

Morgan TH. 1910. Sex limited in heritance in Drosophila. Science 32: 120-
122.
Morgan TH. 1912. Complete linkage in the second chromosome of the male
of Drosophila. Science 36: 710-720.
Myers N, Mittermeier RA, Mittermeier CG, Da Fonseca GAB, Kent J.
2000. Biodiversity Hotspots for conservation priorities. Nature 403:
853-858.
Shoemaker DD et al. 2001. Experimental annotation of the human genome
using microarray technology. Nature 409: 922-940.
Venter JC et al. 2001. The sequence of the human genome. Science 291:
1304-1350.
Watson JD, Crick FHC. 1953. The molecular structure of nucleic acids. A
structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 171: 737-738.
Wilson EO. 2000. Vanishing before our eyes. Times (Informe especial sobre
el día de la Tierra 2000) Abril-Mayo: 29-34.
Woese C. 1998. The universal ancestor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 14 (8):
6854-6859.

View publication stats