Empagliflozina - Risco de Cetoacidose Diabética, Boehringer Ingelheim, 29 de Abril de 2016

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE abcd
Jardiance®
empagliflozina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 10 mg ou 25 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
JARDIANCE 10 mg: cada comprimido revestido contém 10 mg de empagliflozina.
JARDIANCE 25 mg: cada comprimido revestido contém 25 mg de empagliflozina.
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.
1. INDICAÇÕES
JARDIANCE é indicado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico em
conjunto com dieta e ex ercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina,
tiazolidinedionas, metformina mais sulfonilureia, ou insulina com ou sem metformina com ou sem sulfonilureia.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos,
controlados por placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam empagliflozina 10 mg e 5.567
receberam empagliflozina 25 mg. Em 6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de
estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes foram expostos a JARDIANCE por até 102 semanas.
O tratamento com empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona,
sulfonilureias, inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a melhorias clinicamente relevantes na
HbA 1 c (hemoglobina glicada), glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e
PAD, respectivamente). A administração de empagliflozina 25 mg resultou numa maior proporção de pacientes que
atingiram a meta de HbA 1 c < 7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a g licemia em
comparação com empagliflozina 10 mg e placebo. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA 1 c em todos
os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico do DM2, índice de massa corporal, resistência
à insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função das células β com base
no HOMA-β (homeostatic model assessment). A HbA 1 c basal mais elevada foi associada com uma maior redução na
HbA 1 c. Uma redução clinicamente significativa na HbA 1 c foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular
> 30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de JARDIANCE em pacientes com 75 anos de idade ou mais.
Monoterapia com empagliflozina1, 2, 11

A eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-
cego, controlado por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O
tratamento com JARDIANCE resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA 1 c, peso corporal e PAS em
comparação com placebo (Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição
numérica da PAD, mas não se atingiu significância estatística versus placebo (-1,0 mmHg para empagliflozina 10 mg, -
1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,5 para o placebo e +0,7 mmHg para a sitagliptina).
Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA 1 c ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento
levou a redução na HbA 1 c de -1,44% para empagliflozina 10 mg, -1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25
mg, +0,01% para o placebo e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.
Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as reduções de HbA 1 c (alteração a partir do basal) foram
de -0,65% para empagliflozina 10 mg, -0,76% para empagliflozina 25 mg, +0,13% para o placebo e -0,53% para a
sitagliptina. A alteração de peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina 10 mg, -2,45 kg para
empagliflozina 25 m g, -0,43 kg para o placebo e +0,10 kg para a sitagliptina. Na pressão arterial sistólica (PAS) a
alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, - 4,2 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,7
mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial diastólica (PAD) a alteração em relação a
basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,6 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,6 mmHg para o placebo
e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.
O tratamento diário com JARDIANCE melhorou significativamente os marcadores da função das células β (HOMA β).
JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 1

Tabela 1 Resultado de um estudo de 24 s emanas controlado por placebo (LOCF)1 com monoterapia de
JARDIANCE (análise completa dos dados)
Monoterapia com Empagliflozina Empagliflozina Sitagliptina
Placebo
JARDIANCE 10 mg 25 mg 100 mg
n 228 224 224 223
HbA1c (%)
Média Basal 7,91 7,87 7,86 7,85
2
Alteração a partir do basal 0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Diferença em relação ao -0,74* -0,85* -0,73
placebo2 (IC 97,5%) (-0,90, -0,57) (-1,01, -0,69) (-0,88, -0,59)3
n 208 204 202 200
Pacientes (%) com HbA1c
basal ≥7% que atingiram 12,0 35,3 43,6 37,5
HbA1c <7% 4
n 226 223 223 223
Glicemia de jejum (mg/dL)4
Média Basal 154,7 152,8 152,6 147,1
Alteração a partir do basal2 11,8 -19,4 -24,5 -6,9
Diferença em relação ao -31,2 -36,2 -18,7
placebo2 (IC 95%) (-36,6, -25,8) (-41,7, -30,8) (-24,2, -13,2)
n 228 224 224 223
Peso corporal (kg)
Média Basal 78,23 78,35 77,80 79,31
Alteração a partir do basal2 -0,33 -2,26 -2,48 0,18
Diferença em relação ao
-1,93* -2,15* 0,52
placebo1
(-2,48, -1,38) (-2,70,-1,60) (0,04, 1,00) 4
(IC 97,5%)
n 228 224 224 223
Pacientes (%) que atingiram
4,4 22,8 29,0 6,3
perda de peso >5%5
n 228 224 224 223
PAS (mmHg)3
Média Basal 130,4 133,0 129,9 132,5
Alteração a partir do basal1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5
-2,6* -3,4* 0,8
placebo1
(-5,2, -0,0) (-6,0, -0,9) (-1,4, 3,1)4
(IC 97,5%)
1
Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
2
Média ajustada para o valor basal e estratificação.
3
Última observação realizada antes do tratamento de resgante para glicemia ou hipertensão (LOCF).
4
IC 95%.
5
Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*<0,0001
Empagliflozina como terapia associada à metformina2, 3, 11

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e
segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina. O tratamento com
JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA 1 c e no peso corporal e em reduções
clinicamente significativas na glicemia de jejum e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2).
Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções da HbA 1 c (alteração a partir do basal de -
0,62% para a empagliflozina 10 mg, -0,74% para a empagliflozina 25 mg, e -0,01% para o placebo), do peso corporal
(alterações a partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,65 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,46 kg
para o placebo), da pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para a empagliflozina 10

mg, -4,5 mmHg para a e mpagliflozina 25 mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica (PAD)
(alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25 mg e
-0,5 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.
Tabela 2 Resultados de um estudo de 24 s emanas (LOCF)3 controlado por placebo de JARDIANCE como
terapia associada à metformina (análise completa dos dados)
Terapia associada à metformina Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg
n 207 217 213
HbA1c (%)
Média Basal 7,90 7,94 7,86
Alteração a partir do basal1 -0,13 -0,70 -0,77
Diferença em relação ao placebo1
-0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
(IC 97,5%)
n 184 199 191
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que
12,5 37,7 38,7
atingiram HbA1c < 7% 2
n 207 216 213
Média Basal 156,0 154,6 149,4
Alteração a partir do basal1 6,4 -20,0 -22,3
Diferença em relação ao placebo1 -26,4 -28,7
(IC 95%) (-31,3, -21,6) (-33,6, -23,8)
n 207 217 213
Peso corporal (kg)
Média Basal 79,73 81,59 82,21
Diferença em relação ao placebo1 -1,63* -2,01*
(IC 97,5%) (-2,17, -1,08) (-2,56, -1,46)
n 207 217 213
Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5% 2 4,8 21,2 23,0
n 207 217 213
PAS (mmHg)2
Média Basal 128,6 129,6 130,0
(IC 95%) (-6,2, -2,1) (-6,9, -2,7)
1
2
3
*valor de p < 0,0001
Terapia combinada de empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento12

Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de
empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina combinada com metformina (5
mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg; e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) produziu
melhoras estatisticamente significativas da HbA 1 c e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum
(GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma
HbA 1 c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina combinada com metformina conseguiu uma HbA 1 c alvo <7% em
comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 10 mg em combinação
com metformina aos componentes individuais
Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina Metformina Metformina
10 mg 10 mg +metformina 10 mg (qd) 1000 mga 2000 mga
a
+metformina 2000 mg
1000 mga
n 161 167 169 167 162
HbA1c (%)
Período basal
8,7 8,7 8,6 8,7 8,6
(média)
Alteração desde o
-2,0 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8
período basal1
Comparação vs.
empagliflozina (IC -0,6* (-0,9, -0,4)b -0,7* (-1,0, -0,5)b
1
95%)
Comparação vs.
metformina (IC -0,8* (-1,0, -0,6)b -0,3* (-0,6, -0,1)b
1
95%)
n 153 161 159 166 159
Pacientes (%)
atingindo HbA1c
96 (63%) 112 (70%) 69 (43%) 63 (38%) 92 (58%)
<7% com HbA1c
basal ≥7%
n 161 166 168 165 164
Glicemia de jejum
(mg/dL)
Período basal
165,9 163,7 170,0 172,6 169,0
(média)
Alteração desde o
-45,5 -47,8 -32,9 -17,2 -32,1
período basal1
Comparação vs.
-12,6** (-
empagliflozina (IC -14,8** (-21,4, -8,2)b
1 19,1, -6,0)b
95%)
Comparação vs.
-28,2** (-
metformina (IC -15,6** (-22,3, -8,9)b
1 35,0, -21,5)b
95%)
n 161 165 168 166 162
Peso Corporal (kg)
Período basal
82,3 83,0 83,9 82,9 83,8
(média)
% Alteração desde o
-3,1 -4,1 -2,7 -0,4 -1,2
período basal1
Comparação vs.
metformina (IC -2,7** (-3,6, -1,8)b -2,8** (-3,8, -1,9)b
1
95%)
a
Dados em duas doses igualmente divididas por dia
b
População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por
interação de tratamento e HbA 1 c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
1
média ajustada para valor basal
2
Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO)
*p≤0,0062 para HbA 1 c;
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal

Tabela 4 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 25 mg em combinação
com metformina com os componentes individuais em monoterapia
Empagliflozina Empagliflozina 25 mg Empagliflozina Metformina Metformina
25 mg +metformina 25 mg (qd) 1000 mga 2000 mga
a
+metformina 2000 mg
1000 mga
n 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Período basal (média) 8,8 8,7 8,9 8,7 8,6
Alteração desde o
-1,9 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8
período basal 1
Comparação vs.
empagliflozina (IC -0,6* (-0,8, -0,3)b -0,7* (-1,0, -0,5)b
1
95%)
Comparação vs.
-0,8* (-1,0, -0,5)b -0,3* (-0,6, -0,1)b
metformina (IC 95%) 1
n 159 163 158 166 159
Pacientes (%)
atingindo HbA1c
91 (57%) 111 (68%) 51 (32%) 63 (38%) 92 (58%)
<7% com HbA1c
basal ≥7%
n 163 167 163 165 164
Glicemia de jejum
(mg/dL)
Alteração desde o
-44,0 -51,0 -28,0 -17,2 -32,1
período basal1
Comparação vs.
-16,0** (-
empagliflozina (IC -23,0** (-29,7, -16,3)b
1 22,8, -9,2)b
95%)
Comparação vs. -26,7** (- -18,8** (-25,5, -12,2)b
1 b
metformina (IC 95%) 33,5, -20,0)
n 165 167 162 166 162
Peso Corporal (kg)
% Alteração desde o
-3,6 -4,3 -2,8 -0,4 -1,2
período basal1
Comparação vs. -3,1** (-
-3,1** (-4,1, -2,2)b
metformina (IC 95%) 1 4,1, -2,2)b
a
Dados em duas doses igualmente divididas por dia
b
População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por
interação de tratamento e HbA 1 c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
1
média ajustada para valor basal
2
Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO)
*p≤0,0056 para HbA 1 c;
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0001 para GJ e p<0,0001 para peso corporal
Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia2, 3, 11

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e
segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina e uma
sulfonilureia. O tratamento com JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA 1 c e no peso
corporal, e reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em comparação com o
placebo (Tabela 5).
Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA 1 c (alteração a partir do basal de -
0,74% para a empagliflozina 10 mg, -0,72% para a empagliflozina 25 mg e -0,03% para o placebo), do peso corporal
(alterações a partir do basal de -2,44 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,28 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,63 kg
para o placebo) na pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a empagliflozina 10
mg, -3,7 mmHg para a em pagliflozina 25 mg e -1,6 mmHg para o placebo) e na pressão arterial diastólica (PAD)

(alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -2,3 mmHg para a empagliflozina 25 mg
e -1,4 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.
Tabela 5 Resultados de um estudo de 24 s emanas (LOCF)3 controlado por placebo de empagliflozina como
terapia associada à metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados)
JARDIANCE como
Empagliflozina Empagliflozina
terapia associada à metformina e Placebo
10 mg 25 mg
sulfonilureia
n 225 225 216
HbA1c (%)
Média Basal 8,15 8,07 8,10
(IC 97,5%) (-0,79, -0,49) (-0,74, -0,44)
n 216 209 202
Pacientes (%) com HbA1c basal
9,3 26,3 32,2
≥7% que atingiram HbA1c <7%2
n 224 225 215
Média Basal 151,7 151,0 156,5
(IC 95%) (-34,2, -23,4) (-34,3, -23,3)
n 225 225 216
Peso corporal (kg)
Média Basal 76,23 77,08 77,50
(IC 97,5%) (-2,25, -1,28) (-2,48, -1,50)
n 225 225 216
Pacientes (%) que atingiram perda
5,8 27,6 23,6
de peso > 5%2
n 225 225 216
PAS (mmHg)2
Média Basal 128,8 128,7 129,3
(IC 95%) (-4,6, -0,8) (-4,0, -0,2)
1
2
3
Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)2,4, 11

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo duplo cego, controlado por placebo com duração de 24
semanas em pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina e pioglitazona ou com
monoterapia de pioglitazona. A combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30 mg), com ou sem
metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA 1 c, GJ e peso corporal, e reduções
clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o placebo (Tabela 6).
Na extensão deste estudo duplo-cego e co ntrolado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal)
foram de -0,61% para empagliflozina 10 mg, -0,70% para a empagliflozina 25 mg e -0,01% para o placebo. No peso
corporal as alterações a partir do basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,21 kg para a empagliflozina 25
mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão arterial sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg
para empagliflozina 10 mg, -3,4 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial
diastólica (PAD), as alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a
empagliflozina 25 mg e +0,2 mmHg para o placebo. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6 Resultados de um estudo de 24 s emanas (LOCF)3 controlado por placebo de JARDIANCE como
terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina (análise completa dos dados)
Terapia associada à pioglitazona Empagliflozina Empagliflozina
Placebo
com ou sem metformina 10 mg 25 mg
n 165 165 168
HbA1c (%)
Média Basal 8,16 8,07 8,06
(IC 97,5%) (-0,69, -0,27) (-0,82, -0,40)
n 155 151 160
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7%
7,7 23,8 30,0
que atingiram HbA1c <7% 2
n 165 163 168
Glicemia de jejum (mg/dL)
Média Basal 151,93 152,0 151,86
(IC 97,5%) (-31,8, -15,1) (-36,7, -20,24)
n 165 165 168
Peso corporal (kg)
Média Basal 78,1 77,97 78,93
(IC 97,5%) (-2,64, -1,27) (-2,49, -1,13)
n 165 165 168
Pacientes (%) que atingiram perda de
5,5 18,8 13,7
peso > 5%3
n 165 165 168
PAS (mmHg)2
Média Basal 125,7 126,5 125,9
(IC 95%) (-6,2, -1,5) (-7,1, -2,4)
1
2
3
Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento9

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em pacientes virgens de
tratamento, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na HbA 1 c em comparação com linagliptina 5 mg,
mas não houve diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose fixa (ADF) empagliflozina 25
mg/linagliptina 5 mg e empagliflozina 25 mg (tabela 5). Comparado à linagliptina 5 mg, ambas as doses da ADF
de empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de
tratamento com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram
reduzidas, -2,9/-1,1 mmHg com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg para
PAS e PAD) e -3,6/-0,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para
PAS e não significativo para PAD). Tratamento de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes
tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e 1
(0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 11 (8,3%) pacientes
tratados com linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg e 4 (3,0%) pacientes
tratados com empagliflozina 10 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA 1 c basal (Tabela 7) e na pressão
arterial sistólica foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina
5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg) e -1,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (não
significativo versus linagliptina 5 mg).

Tabela 7 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e r andomizado de
empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgem de tratamento.
empa 25 / empa 10 /
empa 25 mg empa 10 mg lina 5 mg
lina 5 lina 5
Desfecho primário: HbA1c[%] – 24 semanas
Número de pacientes analisados 134 135 133 132 133
Média Basal (EP) 7,99 (0,08) 8,04 (0,08) 7,99 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
Média ajustada (EP) alteração a partir
−1,08 (0,07) −1,24 (0,07) −0,95 (0,07) −0,83 (0,07) −0,67 (0,07)
do basal na semana 241,2
Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg
Média ajustada2 (EP) −0,14 (0,10) −0,41 (0,10) -- -- --

IC 95% −0,33, 0,06 −0,61, −0,21 -- -- --
Valor de p 0,1785 Não avaliado -- -- --
Comparação vs. linagliptina 5 mg1
IC 95% −0,61, −0,22 −0,76, −0,37 -- -- --
valor de p <0,0001 Não avaliado -- -- --
4
HbA1c [%] – 52 semanas
Média Basal (EP) 7,99 (0,08) 8,04 (0.08) 7,99 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
−1,17 (0,08) −1,22 (0,08) −1,01 (0,08) −0,85 (0,08) −0,51 (0,08)
do basal na semana 521
Média ajustada (EP) −0,16 (0,12) −0,37 (0,12) -- -- --
IC 95% −0,39, 0,07 −0,60, −0,14 -- -- --
IC 95% −0,90, −0,43 −0,94, −0,48 -- -- --
Desfecho secundário: GJ [mg/dL] - 24 semanas
Média Basal (EP) 156,10 (3,09) 157,18 (3,05) 152,83 (3,38) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22)

−29,55 (2,67) −28,21 (2,66) −24,24 (2,68) −22,39 (2,69) −5,92 (2,68)
do basal na semana 241,2
2
IC 95.0% −12,74, 2,11 −13,25, 1,61 -- -- --
Valor de p Não avaliado Não avaliado -- -- --
1
Comparação vs. linagliptina 5 mg
IC 95% −31,06, −16,21 −29,71, −14,88 -- -- --
valor de p Não avaliado Não avaliado -- -- --
Desfecho secundário: peso corporal [Kg] – 24 semanas

Média Basal (EP) 87,92 (1,57) 87,30 (1,59) 86,73 (1,71) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74)
do basal na semana 241,3 −2,00 (0,36) −2,74 (0,36) −2,13 (0,36) −2,27 (0,37) −0,78 (0,36)

IC 95% −2,23, −0,21 −2,97, −0,95 -- -- --
Desfecho secundário: pacientes com HbA 1 c <7,0% – 24 semanas
Número de pacientes N (%) 121 (100,0) 122 (100,0) 118 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0)
Com HbA 1 c <7% na semana 24 67 (55,4) 76 (62,3) 49 (41,5) 47 (38,8) 41 (32,3)
5
Comparação vs. empagliflozina vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg
Razão de probabilidade 1,893 2,961 -- -- --
IC 95% 1,095, 3,274 1,697, 5,169
5
Comparação vs. linagliptina 5 mg
IC 95% 1,768, 5,314 2,462, 7,522
1
2
3
Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e
tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa
25 mg/ lina 5 mg vs. empa 25 mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10 mg / lina 5 mg vs. empa 10 mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).
4
Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários.
Especificação 'não avaliado' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi
realizado.
5
Regressão logística inclui HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF),
pacientes com HbA1c basal de 7 ou mais.
EP: erro padrão
Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA 1 c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA 1 c a
partir do v alor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus
linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 25 mg) e de -2,0% às 52 semanas (p <0,0001 versus
linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). A redução da HbA 1 c com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5
mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg) e de -2,0%
às 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg).
9
Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à metformina
Nos pacientes não controlados com o uso de metformina, o tratamento com ambas as doses de empagliflozina/
linagliptina (ADF) por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA 1 c e na glicemia em
jejum (GJ), em comparação com a l inagliptina 5 mg e t ambém em comparação com empagliflozina 10 ou 25 mg.
Comparadas à linagliptina 5 mg ambas as doses da empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras
estatisticamente significativas no peso corporal.
Uma maior proporção de pacientes com HbA 1 c basal ≥7,0% e que foi tratada com empagliflozina/linagliptina (ADF)
atingiu a meta de HbA 1 c <7%, em comparação com os componentes individuais (Tabela 8).
Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD)
foram reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25
mg/linagliptina 5 mg e em -4,1/-2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD)
com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA 1 c (Tabela 6) e p ressão
arterial sistólica e diastólica foram observadas na semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p <0,05 versus
linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus
linagliptina 5 mg para a PAS e não significativo para PAD) com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg/linagliptina
5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%)
pacientes tratados com linagliptina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente
tratado com empagliflozina 10 mg.
Tabela 8 Resultados de 24 e 52 s emanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e r andomizado de

empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada à metformina em pacientes não
controlados com metformina.
empa 25 / empa 10 /
empa 25 mg empa 10 mg lina 5 mg
lina 5 lina 5
Desfecho primário: HbA 1 c [%] – 24semanas
Média Basal (EP) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
Média ajustada (EP) alteração a
−1,19 (0,06) −1,08 (0,06) −0,62 (0,06) −0,66 (0,06) −0,70 (0,06)
partir do basal na semana 241,2
1
IC 95% −0,75, −0,41 −0,59, −0,25 -- -- --
Valor de p <0,0001 <0,0001 -- -- --
IC 95% −0,67, −0,32 −0,56, −0,21 -- -- --
Valor de p <0,0001 <0,0001 -- -- --
HbA1c [%] - 52 semanas4
Média Basal (EP) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
−1,21 (0,07) −1,05 (0,07) −0,64 (0,07) −0,69 (0,07) −0,48 (0,07)
1
IC 95% −0,77, −0,37 −0,56, −0,17 -- -- --
IC 95% −0,93, −0,53 −0,77, −0,37 -- -- --
Desfecho secundário: GJ [mg/dL] - 24 semanas
Média Basal (EP) 154,62 (2,89) 156,68 (2,98) 159,89 (3,21) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72)
−35,25 (2,53) −32,18 (2,52) −18,83 (2,47) −20,84 (2,50) −13,05 (2,59)
1
IC 95% −23,37, −9,48 −18,31, −4,37 -- -- --
Valor de p <0,0001 0,0015 -- -- --
IC 95% −29,30, −15,10 −26,21, −12,03 -- -- --
Valor de p <0,0001 <0,0001 -- -- --
Desfecho secundário: peso corporal [kg] – 24 semanas
Média Basal (EP) 85,47 (1,76) 86,57 (1,64) 87,68 (1,49) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62)
Média ajustada (EP) alteração a −2,99 (0,31) −2,60 (0,30) −3,18 (0,30) 2,53 (0,30) −−0,69 (0,31)
partir do basal na semana 241,2,3
IC 95% −3,15, −1,44 −2,77, −1,05 -- -- --
Valor de p <0.0001 <0.0001 -- -- --
Desfecho secundário: pacientes com HbA 1 c <7% - 24 semanas

Número de pacientes, N (%) 123 (100) 128 (100) 132 (100) 125 (100) 119 (100)
HbA1c <7% na semana 24 76 (61,8) 74 (57,8) 43 (32,6) 35 (28,0) 43 (36,1)
Comparação5 vs. empagliflozina vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg
IC 95% 2,319, 7,573 2,474, 8,184 -- -- --
Valor de p <0,0001 <0,0001 -- -- --
Comparação5 vs. lina 5 mg
IC 95% 1,920, 6,363 1,562, 5,001 -- -- --
Valor de p <0,0001 0,0005 -- -- --
1
Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF)
2
Média ajustada para o valor basal e estratificação
3
Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA 1 c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal avaliada pela fórmula MDRD, região
geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de
testes (empa 25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10/lina 5 vs. empa 10: - 0,07 kg (-0,91, 0,77)
4
Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários
5
Regressão logística inclui HbA 1 c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base no FAS
(NCF), pacientes com HbA 1 c basal de 7% ou mais
Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA 1 c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA 1 c a
partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus
linagliptina 5 mg, p <0,001 versus empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg,
p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). Com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg a redução de HbA 1 c a partir do
basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg) e
de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg).
Empagliflozina vs. placebo em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina13
Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas
as doses (10 mg e 25 mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA1c, GJ e p eso
corporal quando comparado com placebo (com terapia basal de linagliptina 5mg).. Uma diferença estatisticamente
significativa no número de pacientes com HbA 1 c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina atingiram o a lvo de
HbA1c <7% comparado com o placebo (com terapia basal com linagliptina 5 mg (Tabela 9)). Após o tratamento de 24
semanas com empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s.
versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo
para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.
Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25
mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação
com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo como terapia
adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina e linagliptina 5 mg
Metformina + Linagliptina 5 mg
Empagliflozina 10
Empagliflozina 25 mg1 Placebo2
mg1
HbA1c (%) – 24 semanas3
N 109 110 106
Valor basal (média) 7,97 7,97 7,96
Alteração do valor basal (média ajustada) -0,65 -0,56 0,14
-0,79 -0,70
Comparação vs. placebo (média ajustada)
(-1,02, -0,55) (-0,93, -0,46)
(IC 95%)2
p<0,0001 p<0,0001
GJ (mg/dL) – 24 semanas3
N 109 109 106
Valor basal (média) 167,9 170,1 162,9
Alteração do valor basal (média ajustada) -26,3 -31,6 6,1
Comparação vs. placebo (média ajustada) -32,4 (-41,7, -23,0) -37,7 (-47,0, -28,3)
(IC 95%) p<0,0001 p<0,0001
Peso Corporal – 24 semanas3
N 109 110 106
Valor basal (média) em kg 88,4 84,4 82,3
Alteração do valor basal (média ajustada) -3,1 -2,5 -0,3
-2,8 -2,2
Comparação vs. placebo (média ajustada)
(-3,5, -2,1) (-2,9, -1,5)
(IC 95%)1
p<0,0001 p<0,0001
4
Pacientes (%) alcançando HbA1c <7% com HbA1c basal ≥ 7% – 24 semanas
N 100 107 100
Pacientes (%) alcançando A1C <7% 37,0 32,7 17,0
Comparação vs. placebo (razão de 4,0 2,9
probabilidade) (IC 95%)5 (1,9, 8,7) (1,4, 6,1)
1
Os pacientes randomizados para o grupo empagliflozina 10 mg estavam recebendo empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25
mg/linagliptina 5 mg com metformina de suporte
2
Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de suporte
3
Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA 1 c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, tratamento da visita, e tratamento por interação de
visita. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
4
Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários
5
A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA 1 c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com
HbA 1 c de 7% e acima no período basal.
Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA 1 c maior ou igual a 8 ,5%, a diminuição do valor basal na
HbA 1 c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 s emanas (p <0,0001 versus placebo +
linagliptina 5 mg) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo +
linagliptina 5 mg).
Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina associada à metformina, em comparação com a glimepirida5
Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em
pacientes com controle glicêmico inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com empagliflozina 25
mg resultou em redução superior na HbA 1 c, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum (GJ), em
comparação com a glimepirida (Tabela 10). Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em uma redução
estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do
basal de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p <0,0001).
O tratamento com empagliflozina 25 mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de
hipoglicemia, com significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5% para empagliflozina 25
mg, 24,2% para a glimepirida, p <0,0001).

Tabela 10 Resultados de 104 s emanas (LOCF)4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando
empagliflozina à glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa dos dados)
Empagliflozina como terapia associada à metformina Empagliflozina Glimepirida
em comparação com glimepirida 25 mg (até 4 mg)
n 765 780
HbA1c (%)
Média Basal 7,92 7,92
Alteração a partir do basal1 -0,66 -0,55
Diferença em relação à glimepirida1 -0,11*
(IC 97,5%) (-0,20, -0,01)
n 690 715
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que atingiram
33,6 30,9
HbA1c < 7% 2
n
Alteração a partir do basal1 -15,36 -2,98
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 95%) -12,37 (-15,47, -9,27)
n 765 780
Peso corporal (kg)
Alteração a partir do basal1 -3,12 1,34
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -4,46** (-4,87, -4,05)
n 765 780
Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%2 27,5 3,8
n 765 780
PAS (mmHg)3
Alteração a partir do basal1 -3,1 2,5
Diferença em relação glimepirida1 (IC 97,5%) -5,6** (-7,0, -4,2)
1
2
Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3
Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF).
4
* valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade
** valor de p <0.0001
Empagliflozina como terapia associada à insulina em múltiplas doses e metformina

A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia em múltiplas doses diárias associada à i nsulina, com ou sem
terapia concomitante com metformina (71,0% de todos os pacientes estavam na terapia de base com metformina) foram
avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo com duração de 52 semanas. Durante as 18 semanas
iniciais e as últimas 12 semanas, a dose de insulina devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para atingir os
níveis pré-prandiais de glicemia <100 mg/dL, e os níveis de glicemia pós-prandial <140 mg/dL entre as semanas 19 e
40.
Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA 1 c em
comparação com placebo (Tabela 11). Uma maior proporção de pacientes com HbA 1 c basal ≥7.0% (19,5%
empagliflozina 10 mg, 31,0% empagliflozina 25 mg) atingiu a meta de HbA 1 c <7% em comparação com placebo
(15,1%).
Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA 1 c e na
dose de insulina em comparação com placebo e uma redução na GJ (alteração a partir do basal de -0,3 mg/dL com
placebo, -19,7 mg/dL com empagliflozina 10 mg e -23,7 mg/dL com empagliflozina 25 mg), peso corporal e pressão
arterial (PAS: alteração a p artir do basal de -2,6 mmHg com placebo, -3,9 mmHg com empagliflozina 10 mg e -4,0
mmHg com empagliflozina 25 mg, PAD: alteração a partir do basal de -1,0 mmHg com placebo, -1,4 mmHg com
empagliflozina 10 mg e -2,6 mmHg com empagliflozina 25 mg).

Tabela 11 Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um estudo controlado por placebo de empagliflozina
como terapia diária associada a múltiplas doses de insulina com metformina2
Empagliflozina como terapia
associada à insulina + Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg
metformina
n 188 186 189
HbA1c (%) na semana 18
Média basal 8,33 8,39 8,29
-0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
placebo1 (IC 97,5%)
n 115 119 118
Média basal 8,25 8,40 8,37
-0,38**(-0,62, -0,13) -0,46*(-0,70, -0,22)
placebo1 (IC 97,5%)
n 113 118 118
Pacientes (%) com HbA1c basal
≥ 7% que atingiram HbA1c < 7% 26,5 39,8 45,8
na semana 524
n 188 186 189
6
GJ (mg/dL) na semana 52
Média basal 151,6 159,1 150,3
1
Alteração a partir do basal -0,3 -19,7 -23,7
-19,3(-27,9, -10,8) -23,4(-31,8, -14,9)
placebo1 (IC 95%)
n 115 118 117
Dose de insulina (UI/dia) na
semana 523
Média basal 89,94 88,57 90,38
Alteração a partir do basal1 10,16 1,33 -1,06
-8,83**(-15,69, -1,97) -11,22**(-18,09, -4,36)
(IC 97,5%)
n 115 119 118
3
Peso corporal (kg) na semana 52
Média basal 96,34 96,47 95,37
Diferença em relação ao placebo
-2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
(IC 97,5%)
n 188 186 189
PAS (mmHg)6
Média basal 132,6 134,2 132,9
-1,4(-3,6, 0,9) -1,4(-3,7, 0,8)
(IC 95%)
1
2
Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52
3
Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com ajuste da dose de insulina para atingir níveis-alvo pré-definidos de glicemia (pré-prandial <100
mg/dL, pós-prandial <140 mg/dL.
4
Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
5
6
Semana 52: FAS
* valor de p <0,0001
**valor de p <0,0015

Empagliflozina como terapia associada à insulina basal6
Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como terapia adicional à insulina basal, com
ou sem terapia concomitante com metformina e/ou sulfonilureia em um estudo duplo cego, controlado por placebo, com
duração de 78 semanas. Durante as primeiras 18 semanas a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para
atingir uma glicemia de jejum < 110 mg/dL nas 60 semanas seguintes.
Na semana 18, a empagliflozina (10 mg ou 25 mg) proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA 1 c
em relação ao placebo. Uma maior proporção de pacientes com HbA 1 c basal ≥ 7,0% alcançou HbA 1 c alvo < 7% em
comparação com o placebo. Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa
na HbA 1 c e na necessidade de insulina adicional em comparação com o placebo (Tabela 12).
Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da glicemia de jejum de -10,51 mg/dL para empagliflozina
10 mg, -17,43 mg/dL para empagliflozina 25 mg e -5,48 mg/dL para o placebo. No peso corporal as alterações foram de
-2,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg e +1,16 kg para o pl acebo, p <0,0001. Na
pressão arterial sistólica, as alterações foram de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,4 mmHg para
empagliflozina 25 mg e +0,1 mmHg para o placebo. Na pressão arterial diastólica, as alterações foram de -2,9 mmHg
para empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para o placebo.
Tabela 12 Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um estudo controlado por placebo de JARDIANCE como
terapia associada à insulina basal com ou sem metformina ou sulfonilureia (análise completa dos dados)
Terapia associada à insulina basal
com ou sem metformina ou Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg
sulfonilureia
n 125 132 117
Média Basal 8,10 8,26 8,34
1
(IC 97,5%) (-0,78, -0,33) (-0,93, -0,47)
n 112 127 110
Média Basal 8,09 8,27 8,29
1
(IC 97,5%) (-0,73, -0,19) (-0,90, -0,34)
n 112 127 110
Dose de insulina basal (UI/por dia) na
semana 78
Média Basal 47,84 45,13 48,43
Diferença em relação ao placebo1 -6,66** -5,92**
(IC 97,5%) (-11,56, -1,77) (-11,00, -0,85)
1
média ajustada para o valor basal e estratificação.
**valor de p < 0,025
Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)

Avaliou-se a ef icácia e s egurança da empagliflozina como terapia associada aos inibidores de DPP-4 mais a
metformina, com ou sem medicamento antidiabético oral adicional em 160 pacientes com alto risco cardiovascular. O
tratamento com a empagliflozina durante 28 semanas reduziu a HbA 1 c em comparação com o placebo (alteração a
partir do basal de -0,54% para a empagliflozina 10mg, -0,52% para empagliflozina 25 mg e -0,02% para o placebo).
Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por placebo de 52 semanas7

Avaliou-se a ef icácia e a s egurança da empagliflozina como terapia associada aos antidiabéticos de base em uma
população de pacientes com insuficiência renal leve e moderada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo
durante 52 semanas.
O tratamento com JARDIANCE levou a uma redução estatisticamente significativa da HbA 1 c e melhora clinicamente
significativa na glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial em comparação com o placebo na semana 24 (Tabela
13). A melhora na HbA 1 c, glicemia de jejum (GJ), peso corporal, e pressão arterial manteve-se até 52 semanas.

Tabela 13 Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com insuficiência renal (análise completa dos dados)
Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina
Placebo Placebo
10 mg 25 mg 25 mg
taxa de filtração glomerular ≥ 60 a < 90 taxa de filtração glomerular ≥ 30
mL/min/1,73m² a < 60 mL/min/1,73m²
n 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Média Basal 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
Alteração a partir do
0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37
basal1
Diferença em relação ao -0,52* -0,68* -0,42*
placebo1 (IC 95%) (-0,72, -0,32) (-0,88, -0,49) (-0,56, -0,28)
n 89 94 91 178 175
Pacientes (%) com
HbA1c basal ≥ 7%2
6,7 17,0 24,2 7,9 12,0
que atingiram HbA1c
< 7%
n 95 98 97 187 187
Glicemia de jejum
(mg/dL)2
Média Basal 144,8 146,0 148,4 153,4 134,0
Alteração na partir do
5,7 -13,9 -18,1 10,2 -9,3
basal1
Diferença em relação ao -19,6 -23,8 -19,4*
placebo1 (IC 95%) (-29,2, -9,9) (-33,5, -14,0) (-27,2, -11,6)
n 95 98 97 187 187
Peso corporal (kg)2
Média Basal 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22
-0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98
basal1
placebo1 (IC 95%) (-2,09, -0,77) (-2,66, -1,34) (-1,41, -0,41)
n 95 98 97 187 187
PAS (mmHg)2
Média Basal 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64
0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88
basal1
placebo1 (IC 95%) (-6,86, -0,29) (-8,41, -1,82) (-6,88, -1,68)
1
média ajustada para o valor basal e estratificação
2
não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
* p< 0,0001
Glicemia pós-prandial (2 horas)

O tratamento com empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como tratamento associado à metformina, ou à metformina mais
sulfonilureias resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial (2h) (teste de tolerância à
refeição) em 24 semanas (estudo em associação à metformina, placebo (N=57): +5,9 mg/dL, empagliflozina 10 m g
(N=52): -46,0 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=58): -44,6 mg/dL; estudo em associação à m etformina mais
sulfonilureia, placebo (N=35): -2,3 mg/dL, empagliflozina 10 mg (N=44): - 35,7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=46):
-36,6 mg/dL).
Pacientes com HbA 1 c basal elevada (>10%)

Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o tratamento aberto utilizando empagliflozina 25 mg em
pacientes com hiperglicemia grave (N=184, HbA 1 c basal média 11,15%) resultou em uma redução clinicamente
significativa na HbA 1 c em relação ao valor basal (-3,27%) na semana 24.

Peso corporal
Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, controlados por placebo, o t ratamento com empagliflozina
resultou na redução do peso corporal, em comparação ao placebo na semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, -
2,26 kg p ara empagliflozina 25 mg e -0,24 kg para o p lacebo) que foi mantida até a semana 52 ( -1,96 kg p ara
empagliflozina 10 mg, -2,25 kg para empagliflozina 25 mg e -0,16 kg para placebo).
Circunferência abdominal
O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento associado à metformina, pioglitazona ou metformina
mais sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência abdominal ao longo da duração dos estudos em um
intervalo de -1,7 cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o placebo.
Pressão arterial8
Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) em um estudo duplo-cego, controlado por
placebo, de 12 semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial elevada em tratamento com
diferentes antidiabéticos de base e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).
O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA 1 c,
pressão arterial sistólica e diastólica média em 24 horas, conforme determinado pela monitorização ambulatorial da
pressão arterial. O tratamento com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando sentado (alteração a partir do
basal de -0,67 mmHg para o placebo, -4,60 mmHg para empagliflozina 10 mg e -5,47 mmHg para empagliflozina 25
mg) e PAD quando sentado (alteração a p artir do basal de -1,13 mmHg para o pl acebo, -3.06 mmHg para
empagliflozina 10 mg e -3,02 mmHg para empagliflozina 25 mg).
Tabela 14 Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo em

pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial não controlada (análise completa dos dados)
Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg
n 271 276 276
Média Basal 7,90 7,87 7,92
Diferença em relação ao placebo1 (IC -0,62* -0,65*
95%) (-0,72, -0,52) (-0,75, -0,55)
PAS de 24 horas na semana 122
Média Basal 131,72 131,34 131,18
Diferença em relação ao placebo1 (IC -3,44* -4,16*
95%) (-4,78, -2,09) (-5,50, -2,83)
PAD de 24 horas na semana 12
Média Basal 75,16 75,13 74,64
Diferença em relação ao placebo1 (IC -1,36** -1,72*
95%) (-2,15, -0,56) (-2,51, -0,93)
1
média ajustada para o valor basal e estratificação
2
Última observação realizada antes do tratamento de resgate para hipertensão (LOCF).
3
Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF)
* valor de p < 0,0001
** valor de p < 0,0008
Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina
resultou na redução da pressão arterial sistólica (-3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4,3 mmHg para
empagliflozina 25 mg), em comparação com o placebo (-0,5 mmHg) e da pressão arterial diastólica (-1,8 mmHg para
empagliflozina 10 mg, -2,0 mmHg para empagliflozina 25 mg) em comparação com placebo (-0,5 mmHg) na semana
24, resultados que foram mantidos até a semana 52.
Resultado cardiovascular14
O estudo EMPA-REG OUTCOME® é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado
por placebo que investiga o efeito de JARDIANCE como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a ocorrência de
eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e u m ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo
doença arterial coronariana, doença arterial periférica, histórico de infarto do miocárdio (IM) ou histórico de AVC. O
desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não

fatal (Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos adicionais pré-especificados que abordam
resultados clinicamente relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV, insuficiência cardíaca exigindo
hospitalização ou morte CV, mortalidade por todas as causas e nefropatia nova ou agravada.
Um total de 7.020 pacientes foi tratado com JARDIANCE (empagliflozina 10 mg: 2.345, empagliflozina 25 mg: 2.342,
placebo: 2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.
A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens.
No período basal, aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do sistema renina-angiotensina, 65%
com betabloqueadores, 43% com diuréticos, 89% com anticoagulantes e 81% com medicação hipolipemiante.
Aproximadamente 74% dos pacientes foram tratados com metformina no período basal, 48% com insulina e 43% com
sulfonilureia.
Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90 mL/min/1,73 m², 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m² e
7,7% de 30-45 mL/min/1,73 m². A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica de 76 mmHg, LDL de 86
mg/dL, HDL de 44 mg/dL e a razão de albumina urinária para creatinina (UACR) foi de 175 mg/g no período basal.
Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as causas

JARDIANCE foi superior na redução do desfecho do composto primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC
não fatal comparado ao placebo. O efeito do tratamento refletiu em uma redução significativa na morte cardiovascular
sem alteração significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura 1).
JARDIANCE também melhorou a sobrevida global (Tabela 15 e Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte
cardiovascular com JARDIANCE. Não houve diferença estatisticamente significativa entre empagliflozina e placebo na
mortalidade não cardiovascular.
Tabela 15 Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade (Conjunto
Tratado*)
Placebo Empagliflozina
(10 e 25 mg, agrupado)
N 2333 4687
Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, 282 (12,1) 490 (10,5)
IM não fatal ou AVC não fatal, N (%)
Razão de risco vs. placebo (IC 95,02%) ** 0,86 (0,74; 0,99)
Valor de p para superioridade 0,0382
Morte CV, N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,62 (0,49; 0,77)
Valor de p <0,0001
IM não fatal, N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Valor de p 0,2189
AVC não fatal, N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Valor de p 0,1638
Mortalidade por todas as causas, N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Valor de p <0,0001
Mortalidade não CV, N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%, o que
corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para significância.

Figura 1 Tempo para ocorrência de morte CV
Placebo
Todos empa
Função de incidência cumulativa estimada (%)
Pacientes em risco
Dia do estudo
Figura 2 Tempo para ocorrência de mortalidade por todas as causas *
Placebo
Todos empa
Porcentagem com mortalidade por todas as causas
Pacientes em risco
Dia do estudo
* Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade por todas as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com
empagliflozina vs. Placebo.

Reduções no risco de insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV
JARDIANCE reduziu significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular ou
hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao placebo (Tabela 16 e Figura 3).
Tabela 16 Efeito do tratamento hospitalar para insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (exceto
AVC fatal) (Conjunto Tratado*)
Placebo Empagliflozina**
N 2333 4687
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte 198 (8,5) 265 (5,7)
CV (exceto AVC fatal), N (%) ***
Razão de risco (IC 95%) 0,66 (0,55; 0,79)
Valor de p <0,0001
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização, N (%) 95 (4,1) 126 (2,7)
Razão de risco (IC 95%) 0,65 (0,50; 0,85)
Valor de p 0,0017
Morte CV (exceto AVC fatal), N (%) 126 (5,4) 156 (3,3)
Valor de p <0,0001
* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo
** empagliflozina 10 mg e 25 mg mostraram resultados consistentes
*** tempo para o primeiro evento
Figura 3 Tempo para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte
CV*
Placebo
Todos empa
Pacientes em risco
Dia do estudo
* Função de incidência cumulativa estimada para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de
morte CV, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. placebo

Os benefícios cardiovasculares observados de JARDIANCE foram consistentes entre os subgrupos apresentados na
Figura 4.
Figura 4 Análise de subgrupos para morte CV e hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV*, **
Morte cardiovascular Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte

CV
Razão de risco Valor de p Razão de risco Valor de p por
(IC 95%) por (IC 95%) interação
interação
Empagliflo- Placebo
zina
Todos os pacientes 4687 2333
Idade 0,21 0,09
<65 anos 2596 1297
≥65 anos 2091 1036
Sexo 0,32 0,70
Masculino 3336 1680
Feminino 1351 653
Raça 0,43 0,72
Branca 3403 1678
Asiática 1006 511
Negra/Afro-Americana 237 120
Hemoglobina glicada 0,51 0,83
<8,5% 3212 1607
≥8,5% 1475 726
Índice de massa corporal 0,05 0,16
<30 kg/m² 2279 1120
≥30 kg/m² 2408 1213
Controle da pressão arterial 0,44 0,31
PAS ≥140 mmHg e/ou PAD ≥90 mmHg 1780 934
PAS <140 mmHg e/ou PAD <90 mmHg 2907 1399
Taxa de filtração glomerular estimada 0,15 0,69
≥90 mL/min/1,73 m² 1050 488
60 a 90 mL/min/1,73 m² 2425 1238
<60 mL/min/1,73 m² 1212 607
Razão albumina/creatinina na urina 0,22 0,19
<30 mg/g 2789 1382
≥30 a 300 mg/g 1338 675
>300 mg/g 509 260
Insulina 0,92 0,87
Não 2435 1198
Sim 2252 1135
Metformina 0,07 0,18
Não 1228 599
Sim 3459 1734
Estatinas/ezetimibe 0,23 0,47
Não 1029 551
Sim 3658 1782
Inibidor de ECA/ERB 0,86 0,63
Não 889 465
Sim 3798 1868
Betabloqueadores 0,99 0,63
Não 1631 835
Sim 3056 1498
Diuréticos 0,46 0,62
Não 2640 1345
Sim 2047 988
Favorece a empagliflozina Favorece o placebo Favorece a empagliflozina Favorece o placebo
* Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui AVC fatal

** O valor de p é para testar a homogeneidade da diferença do grupo de tratamento entre os subgrupos (teste para o grupo por interação covariada)
sem ajuste para testes múltiplos e pode não refletir o efeito de um fator em particular após ajuste para todos os outros fatores. A homogeneidade ou
heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser interpretada de forma excessiva.
Doença renal diabética

Na população do e studo EMPA-REG OUTCOME®, o risco de nefropatia nova ou a gravada - (definido como o
surgimento de macroalbuminúria, duplicação da creatinina sérica e i nício da terapia de substituição renal (ou seja,
hemodiálise)) foi reduzido significativamente no grupo de empagliflozina em comparação ao placebo (Tabela 17 e
Figura 5).
Comparado ao placebo, JARDIANCE mostrou uma ocorrência significativamente maior de normo ou
microalbuminúria sustentada em pacientes com macroalbuminúria basal (RR 1,82, IC 95% 1,40; 2,37).

Tabela 17 Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada (Conjunto Tratado*)
Placebo Empagliflozina
N 2061 4124
Nefropatia nova ou agravada, N (%) 388 (18,8) 525 (12,7)
Razão de risco (IC 95%) 0,61 (0,53; 0,70)
Valor de p <0,0001
N 2323 4645
Duplicação do nível de creatinina sérica**, N (%) 60 (2,6) 70 (1,5)
Razão de risco (IC 95%) 0,56 (0,39; 0,79)
Valor de p 0,0009
N 2033 4091
Novo surgimento de macroalbuminúria***, N (%) 330 (16,2) 459 (11,2)
Razão de risco (IC 95%) 0,62 (0,54; 0,72)
Valor de p <0,0001
N 2333 4687
Início da terapia de substituição renal contínua, N 14 (0,6) 13 (0,3)
(%)
Razão de risco (IC 95%) 0,45 (0,21; 0,97)
Valor de p 0,0409
N 2333 4687
Morte devido a doença renal, N (%)**** 0 3 (0,1)
* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo
** Acompanhado por TFGe ≤0,45 mL/min/1,73 m²
*** Razão de Albumina-Creatinina na Urina >300 mg/g
**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada
Figura 5 Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada
Placebo
Todos empa
Pacientes em risco
Dia do estudo

O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas
após o tratamento. No entanto, o grupo do placebo mostrou um declínio gradual na TFG no decorrer do estudo, sem
alteração adicional durante o acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).
Figura 6 TFGe ao longo do tempo*
Placebo
Empa 10 mg
Empa 25 mg
Média (EP)
n com dados na visita
Semana do estudo planejada
* Resultados de MMRM da TFGe (MDRS) (mL/min/1,73 m²) ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor
do acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT)
e acompanhamento (FU).
Estudo de QTc completo

Em um estudo cruzado, randomizado, controlado por placebo, com comparador ativo, de 30 indivíduos saudáveis não
se observou aumento de QTc tanto com empagliflozina de 25 mg como de 200 mg10.
Referências Bibliográficas
1. Eilbracht J, Radovan D, Delafont B, Macha S. A phase III randomised, double-blind, placebo-controlled,
parallel group efficacy and safety study of BI 10773 and sitagliptin administered orally over 24 weeks, in drug naive
patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycaemic control despite diet and exercise.
2. Pinnetti S, Koeppen M, Cescutti J. A phase III double-blind, extension, placebo-controlled parallel group
safety and efficacy trial of BI 10773 (10 and 25 mg once daily) and sitagliptin (100 mg once daily) given for minimum
76 weeks (including 24 weeks of preceding trial) as monotherapy or with different background therapies in patients
with type 2 diabetes mellitus previously completing trial 1245.19, 1245.20 or 1245.23.
3. Seewaldt-Becker E, Glaser S, Weimer M, Macha S. A phase III randomised, double-blind, placebo-controlled,
parallel group, efficacy and safety study of BI 10773 (10 mg, 25 mg) administered orally, once daily over 24 weeks in
patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control despite treatment with metformin alone or
metformin in combination with a sulphonylurea.
4. Swallow R, Xu D, Jones R, Macha S. A randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group efficacy
and safety trial of BI 10773 (10 and 25 mg administered orally once daily) over 24 weeks in patients with type 2
diabetes mellitus with insufficient glycaemic control despite a background therapy of pioglitazone alone or in
combination with metformin.
5. Andersen, KR, Frampton, H, Hehnke, U, et al. A phase III randomised, double-blind, active-controlled parallel
group efficacy and safety study of BI 10773 compared to glimepiride administered orally during 104 weeks with a 104-
week extension period in patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycaemic control despite metformin
treatment.
6. Jelaska A, Macha S, Petrini M, Wang F, Puertolas L. A phase IIb, randomised, double-blind, placebo-
controlled, parallel group, safety and efficacy study of BI 10773 (10 mg and 25 mg) administered orally, once daily
over 78 weeks in type 2 diabetic patients receiving treatment with basal insulin (glargine, detemir, or NPH insulin only)
with or without concomitant metformin and/or sulfonylurea therapy and insufficient glycaemic control.

7. Manassie J, Glaser S, Jones R, Macha S. A phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel
group, efficacy and safety study of BI 10773 (10 mg and 25 mg administered once daily) as add on to pre-existing
antidiabetic therapy over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment and insufficient
glycaemic control.
8. Narko K, Staudt M, Green A. A phase III randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group,
efficacy and safety study of BI 10773 (10 mg, 25 mg) administered orally, once daily over 12 weeks in hypertensive
patients with type 2 diabetes mellitus.
9. Kaste, R, Patil, Y, Liu, D, et al. A phase III randomised, double-blind, parallel group study to evaluate the
efficacy and safety of once daily oral administration of BI 10773 25 m g/linagliptin 5 mg and BI 10773 10
mg/linagliptin 5 mg Fixed Dose Combination tablets compared with.
10. Brand T, Breithaupt-Groegler K, Macha S, Simons G. Assessment of the effect of 25 mg and 200 mg of BI
10773 as single dose on the QT interval in healthy female and male subjects. A randomised, placebo controlled, double-
blind, five-period crossover Phase-I-study with moxifloxacin as positive control.
11. Vedel C, A, Lepage, Macha, S, Roux, et al. A phase III double-blind, extension, placebo-controlled parallel
group safety and efficacy trial of BI 10773 (10 and 25 mg once daily) and sitagliptin (100 mg once daily) given for
minimum 76 weeks (including 24 weeks of preceding trial) as monotherapy or with different background therapies in
patients with type 2 diabetes mellitus previously completing trial 1245.19, 1245.20 or 1245.23.
12. Brown, C. A 24-week phase III randomized, double-blind, parallel group study to evaluate the efficacy and
safety of twice daily oral administration of empagliflozin + metformin compared with the individual components of
empagliflozin or metformin in drug-naïve patients with type 2 diabetes mellitus.
13. DeFronzo RA, Lewin A, PAtel S et al. Combination of empagliflozina and linagliptina as second-line therapy in
subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformina. Diabetes Care. 2015 Mar; 38(3):384-93.
14. Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2
Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Modo de Ação
A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de
sódio e glicose 2) com um IC 50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1
(cotransportador de sódio e glicose 1) humano (IC 50 de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose no intestino.
Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis
pela homeostase da glicose em diferentes tecidos.
O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto que a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é
responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a
circulação. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é
filtrada e reabsorvida.
A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A
quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose
no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a
glicose em excesso é excretada na urina.
Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose
de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose foi mantida
no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25 mg
uma vez por dia. O aumento da glicosúria resultou em uma redução imediata da glicemia em pacientes com DM2.
A empagliflozina (10 mg e 25 mg) melhora a glicemia tanto em jejum como pós-prandial.
O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta e da insulina, contribuindo para um
baixo risco de hipoglicemia. Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das células beta, incluindo HOMA-β
e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias, associada
com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.
A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese leve que pode contribuir para a redução
sustentada e moderada da pressão arterial.
Farmacocinética
Absorção
A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2. Após a administração oral, a e mpagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de
concentrações plasmáticas ocorrendo no t máx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma
diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A

AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a C máx foi de 687 nmol/L,
com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma
proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram
semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes
na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2
A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em
uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a C máx diminuiu em aproximadamente
37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi
considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise
farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a
presença em células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.
Metabolismo
Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais
abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6 -O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada
metabólito foi menor que 10% do t otal do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de
metabolismo de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pela uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases
UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Excreção
A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente
foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para
depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as
concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a
meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de até 22%, em relação à AUC plasmática. Após
administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a i ndivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade
relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada
ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o
fármaco inalterado.
Populações Especiais
Comprometimento renal: em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90
mL/min/1,73 m2), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (taxa de filtração
glomerular: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com insuficiência renal/doença renal terminal, a AUC da empagliflozina
aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função
renal normal. Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência
renal moderada e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal
normal. Os níveis de pico plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com
insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Em conformidade com o
estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina
diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco. Com base na
farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.
Comprometimento hepático: em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e g rave, de acordo com a
classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a C máx em cerca
de 4%, 23% e 4 8%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Com base na
farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.
Índice de Massa Corporal (IMC): não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal
não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética
da população.
Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a
AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m2 em comparação aos pacientes não
asiáticos com um IMC de 25 kg/m2.
Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na
análise farmacocinética da população.
Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a f armacocinética da empagliflozina em pacientes
pediátricos.
4. CONTRAINDICAÇÕES
JARDIANCE é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à empagliflozina, ou aos excipientes da fórmula,
ou em caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes da fórmula.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
JARDIANCE não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1.
Cetoacidose diabética
Casos de cetoacidose diabética, uma condição com risco de vida grave e com necessidade de hospitalização urgente,
foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a
apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia discretamente aumentada, abaixo de 250 mg/dL.
O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea, vômito,
anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.
Os pacientes devem ser avaliados para cetoacidose imediatamente se estes sintomas ocorrerem, independentemente do
nível de glicemia. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com JARDIANCE deve ser interrompido, o paciente
deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.
JARDIANCE deve ser usado com cautela em pacientes que possam apresentar um maior risco de cetoacidose diabética
enquanto usam JARDIANCE, incluindo aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a combinação
pode aumentar ainda mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas
sugerindo deficiência de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), redução
da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), abuso de álcool , desidratação grave e pacientes com
história de cetoacidose. Deve-se ter cautela ao reduzir a d ose de insulina (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE
USAR”). Em pacientes tratados com JARDIANCE deve-se considerar monitoramento da cetoacidose e a interrupção
temporária de JARDIANCE em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum
prolongado devido à doença aguda ou cirurgia).
Pacientes com comprometimento renal

JARDIANCE não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m2.
Monitoramento da função renal

Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina depende da função renal. Assim, recomenda-se a avaliação
da função renal antes do início do tratamento com JARDIANCE e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo
menos anualmente.
Pacientes com risco de hipovolemia

Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese osmótica que acompanha a glicosúria terapêutica
pode levar a uma modesta redução na pressão arterial. Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais
uma queda da pressão arterial induzida pela empagliflozina pode representar um risco, como em pacientes com doença
cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos
ou mais.
Em caso de condições que podem levar à perda de líquido (por exemplo, doença gastrointestinal), recomenda-se um
cuidadoso monitoramento do volume (por exemplo, exame físico, medidas de pressão arterial, exames laboratoriais
incluindo hematócrito) e el etrólitos para pacientes que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do
tratamento com JARDIANCE a deve ser considerada até que a perda de líquido seja corrigida.
Infecções do trato urinário

Nos estudos agrupados, duplo-cego, controlados por placebo de 18 a 24 s emanas de duração, a frequência global de
infecção do trato urinário reportado como evento adverso foi maior do que com o placebo em pacientes tratados com

empagliflozina 10 mg e semelhante ao placebo em pacientes tratados com empagliflozina 25 mg. Infecções
complicadas do trato urinário (incluindo infeções graves do trato urinário, pielonefrite ou urosepse) ocorreram em uma
frequência semelhante nos pacientes tratados com empagliflozina em comparação com placebo. No entanto, deve-se
considerar a interrupção temporária de JARDIANCE em pacientes com infecções complicadas do trato urinário.
Pacientes idosos
Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia, portanto, JARDIANCE deve
ser prescrito com cautela a estes pacientes.
A experiência terapêutica em pacientes com 85 anos de idade é limitada. O início da terapia com JARDIANCE nesta
população não é recomendada.
Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg contém 162,5 mg de lactose e os de JARDIANCE 25 mg contém 113 mg de

lactose. Pacientes que possuem condições hereditárias raras de intolerância à galactose (ex. galactosemia) não devem
tomar este medicamento.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.
Fertilidade, gravidez e lactação

Existem poucos dados sobre a utilização de JARDIANCE em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicaram
efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda-
se evitar o uso de JARDIANCE durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.
Não há dados em humanos sobre a excreção da empagliflozina no leite. Dados pré-clínicos disponíveis em animais
mostraram excreção de empagliflozina no leite. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/bebês.
Recomenda-se descontinuar a amamentação durante o tratamento com JARDIANCE.
Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi realizado com a JARDIANCE. Estudos pré-clínicos em animais
não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos sobre a fertilidade.
JARDIANCE está classificado na categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacodinâmicas
Diuréticos: a empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de tiazídicos e diuréticos de alça e pode aumentar o risco
de desidratação e hipotensão.
Insulina e secretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, uma
dose mais baixa de insulina ou um secretagogo de insulina pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia,
quando usados em combinação com empagliflozina.
Interações farmacocinéticas
Avaliação in vitro das interações farmacológicas: a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do
CYP450. Os dados in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da empagliflozina em humanos é a
glicuronidação pela uridina 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A
empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Em doses terapêuticas, o potencial
para a empagliflozina inibir ou inativar reversivelmente as principais isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações
medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com empagliflozina e substratos administrados
concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.
A empagliflozina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas
não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável
que a empagliflozina cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P. A empagliflozina é um
substrato dos transportadores humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A
empagliflozina não inibe nenhum desses transportadores humanos de captação em concentrações no plasma
clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável as interações medicamentosas com os substratos destes
transportadores de captação.
Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente

significativas quando a empagliflozina foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com
base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de JARDIANCE quando
coadministrado com outros medicamentos prescritos com frequência.

A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a coadministração de metformina, glimepirida,
pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários sadios e com ou sem
coadministração de torasemida e hidroclorotiazida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Observou-se aumentos na
exposição total (AUC) da empagliflozina após coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou
probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.
A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glimepirida,
pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e
contraceptivos orais, quando coadministradas em voluntários sadios.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). O prazo de validade de JARDIANCE é de 36 meses a partir da data
de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O comprimido de JARDIANCE 10 mg é amarelo claro, redondo, biconvexo, com o s ímbolo da empresa Boehringer
Ingelheim em uma face e S10 na outra.
O comprimido de JARDIANCE 25 mg é amarelo claro, oval, biconvexo, com o s ímbolo da empresa Boehringer
Ingelheim em uma face e S25 na outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de JARDIANCE deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada é de
10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de ve ser
individualizado com base na eficácia e tolerabilidade. A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não
deve ser excedida.
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m2.
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática e em idosos. A experiência terapêutica em
pacientes com 85 anos de idade ou mais é limitada. O início da terapia com empagliflozina nesta população não é
recomendada.
Em pacientes pediátricos e ad olescentes abaixo de 18 anos, a s egurança e a e ficácia de JARDIANCE não foram
estabelecidas.
Quando JARDIANCE é utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, pode-se considerar a dose
mais baixa destas para reduzir o risco de hipoglicemia.
Esquecimento de dose
Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada
no mesmo dia.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Um total de 15.548 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados em estudos clínicos para avaliar a s egurança de
empagliflozina, dos quais 9.985 pacientes foram tratados com empagliflozina, sozinha ou em combinação com
metformina, sulfonilureia, agonista de PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de
DPP4 ou insulina.
Este conjunto inclui o estudo EMPA-REG OUTCOME® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular
(idade média de 63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 a nos de idade; 28,5% mulheres) tratados com
Jardiance 10 mg ao dia (n = 2 .345), Jardiance 25 mg ao dia (n = 2 .342), ou placebo (n = 2.333) por até 4,5 anos. O
perfil de segurança global da empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.
Nos estudos descritos acima, a f requência de eventos adversos que conduziu à d escontinuação foi semelhante em
grupos tratados com placebo (5,6 %), JARDIANCE 10 mg (5,0 %) e JARDIANCE 25 mg (5,3 %).

Os estudos controlados por placebo duplo-cego de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais
1.183 foram tratados com placebo, 1.185 foram tratados com JARDIANCE 10 m g e 1.166 foram tratados com
JARDIANCE 25 mg.
A reação adversa mais frequente foi a h ipoglicemia, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos
estudos.
As reações adversas relatadas em pacientes que receberam JARDIANCE em estudos controlados por placebo duplo-
cegos de 18 até 24 semanas e reações adversas derivadas de experiência pós-comercialização estão classificadas por
frequência:
Muito comum (≥ 1/10): hipoglicemia (quando utilizado com sulfonilureia ou insulina).
Comum (≥ 1/100 - < 1/10): monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infecções genitais, micção aumentada,
prurido, infecções do trato urinário e sede.
Incomum (≥ 1/1.000 - < 1/100): hipovolemia, disúria e cetoacidose (relatada em experiência pós-comercialização).
Descrição de eventos adversos selecionados

As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.
Hipoglicemia
A frequência de hipoglicemia dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na
monoterapia com JARDIANCE e com o placebo, em combinação com metformina, em combinação com
pioglitazona com ou sem metformina e em combinação com linagliptina mais metformina. A frequência de pacientes
com hipoglicemia foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo, quando administrado
em combinação com metformina mais sulfonilureia, e em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou
sem sulfonilureia.
Hipoglicemia grave (eventos que necessitam de assistência)

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e s emelhante na monoterapia com
JARDIANCE e com o placebo, em combinação com metformina, em combinação com pioglitazona com ou sem
metformina e em combinação com linagliptina mais metformina.
A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em
comparação ao placebo, quando administrado em combinação com metformina mais sulfonilureias, em combinação
com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.
Tabela 18 Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia confirmados por estudo e indicação (1245.19;
1245.20; 1245.23(met); 1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado1).
Grupo de Tratamento Placebo JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg
Monoterapia (1245.20) (24 semanas)
n 229 224 223
Geral confirmado (%) 0,4% 0,4% 0,4%

Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com metformina (1245.23 (met)) (24 semanas)
n 206 217 214

Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com metformina + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)
n 225 224 217

Grave (%) 0% 0% 0%

Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina (1245.19) (24 semanas)
n 165 165 168
Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com insulina basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas)
n 170 169 155
Geral confirmado (%) 20,6%/ 35,3% 19,5%/ 36,1% 28,4%/ 36,1%
Grave (%) 0%/ 0% 0%/ 0% 1,3%/ 1,3%
Em combinação com insulina em múltiplas doses com ou sem metformina (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas)
n 188 186 189

Geral confirmado (%) 37,2%/ 58,0% 39,8%/ 51,1% 41,3%/ 57,7%
Grave (%) 1,6%/ 1,6% 1,6%/ 1,6% 0,5%/ 0,5%
Em combinação com metformina e linagliptina (1275.9) (24 semanas)3

n n=110 n=112 n=110
Geral confirmado (%) 0,9% 0.0% 2.7%
Grave (%) 0% 0% 0%
EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)

n 2333 2345 2342
Geral confirmado (%) 27,9% 28% 27,6%
Grave (%) 1,5% 1,4% 1,3%
Confirmado: glicemia ≤70 mL/dL ou assistência necessária.
Grave: assistência necessária.
1
ou seja pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco no estudo
2
A dose de insulina como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas
3
Esta foi uma combinação em dose fixa de empagliflozina com linagliptina 5 mg com um tratamento de base com metformina.
Dados Fonte: 1.245,19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1.245,20 [U12-1517, Tabela 15.3.2.3: 2], 1.245,23 [U12-1518, Tabelas 15.1.3.2.3: 3 e
15.2.3.2.3: 3], 1.245,33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1.245,49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-01
Tabela 15.4.2: 12]
Infecção do trato urinário

A frequência global de eventos adversos de infecção do trato urinário foi semelhante nos pacientes tratados com
JARDIANCE 25 mg e placebo (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (8,8 %).
Semelhante ao placebo, a infecção do trato urinário foi relatada com mais frequência para JARDIANCE em pacientes
com histórico de infecções do trato urinário crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções do t rato urinário foi
semelhante à do placebo para relatos de intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções do trato urinário
foram relatados mais frequentemente para empagliflozina em comparação com placebo em pacientes do sexo feminino,
mas não em pacientes do sexo masculino.
Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e o utras infecções genitais foram relatadas mais frequentemente para
JARDIANCE 10 mg (4,0%) e JARDIANCE 25 mg (3,9%) em comparação com placebo (1,0%) e foram mais
frequentes para empagliflozina comparado ao placebo em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi
menos pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções do trato genital foram de intensidade leve ou
moderada, e não houve eventos de intensidade grave.
Aumento da micção
Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção (tal
como avaliado pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria, noctúria) em pacientes tratados com
JARDIANCE 10 mg (3,45%) e JARDIANCE 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo (1,4%). O aumento da micção
foi em sua maioria de intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo e
JARDIANCE (<1%).

Hipovolemia
A frequência global de hipovolemia (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial (ambulatorial), queda
da pressão arterial sistólica, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope) foi semelhante ao
placebo (JARDIANCE 10 mg = 0,6 %, JARDIANCE 25 mg = 0,4% e placebo = 0,3%). O efeito da empagliflozina na
excreção urinária de glicose está associado à diurese osmótica, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes
com 75 anos de idade ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com
diabetes, n = 13.402), a f requência de eventos de hipovolemia foi semelhante para JARDIANCE 10 mg (2,3%) em
comparação com o placebo (2,1%), mas aumenta com JARDIANCE 25 mg (4,43%).
Atenção: este produto é u m medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e s egurança
aceitáveis, mesmo que indicado e u tilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a V igilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina,
equivalentes a 32 vezes a dose diária máxima recomendada, foram bem toleradas. Não há experiência com doses acima
de 800 mg em humanos.
Na eventualidade de uma superdose, deve-se iniciar tratamento de suporte apropriado ao estado clínico do paciente.
Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS – 1.0367.0172
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou - CRF-SP 08828
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800 701 6633
Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein - Alemanha
Venda sob prescrição médica
20160107
C16-00

Empagliflozina - Risco de Cetoacidose Diabética, Boehringer Ingelheim, 29 de Abril de 2016

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JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE abcd

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Terapia combinada de empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento12

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Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia2, 3, 11

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Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)2,4, 11

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Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento9

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Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg

Média ajustada2 (EP) −0,14 (0,10) −0,41 (0,10) -- -- --

Média ajustada (EP) alteração a partir

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Tabela 8 Resultados de 24 e 52 s emanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e r andomizado de

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Empagliflozina como terapia associada à insulina em múltiplas doses e metformina

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Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)

Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por placebo de 52 semanas7

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Glicemia pós-prandial (2 horas)

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Tabela 14 Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo em

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 17

Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as causas

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 18

Figura 2 Tempo para ocorrência de mortalidade por todas as causas *

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JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 20

Morte cardiovascular Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte

Favorece a empagliflozina Favorece o placebo Favorece a empagliflozina Favorece o placebo

* Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui AVC fatal

Doença renal diabética

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Figura 5 Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 22

n com dados na visita

Semana do estudo planejada

Estudo de QTc completo

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 23

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 24

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 25

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Infecções do trato urinário

JARDIANCE_Bula Profissional 20160107 / C16-00 26

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg contém 162,5 mg de lactose e os de JARDIANCE 25 mg contém 113 mg de

Fertilidade, gravidez e lactação

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Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente

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