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Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012;31(6):340–349

Formación Continuada

18 F-FDG-PET/TC en linfoma: dos décadas de experiencia

A.M. Álvarez Páez , J.M. Nogueiras Alonso y A. Serena Puig

Servicio de Medicina Nuclear, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Hospital Meixoeiro, Vigo, Espa˜na

información del artículo

Historia del artículo:

On-line el 26 de julio de 2012

Palabras clave:

Linfoma Tomografía de emisión de positrones PET/TC SUV PET/TC con contraste Pronóstico

resumen

El uso del 18 F-FDG-PET/TC ha introducido cambios relevantes en el manejo de los pacientes con linfoma en las últimas dos décadas. Esta técnica de imagen funcional permite mejorar la estadificación inicial de la enfermedad, realizar una aproximación pronóstica y planificar un tratamiento adecuado, monitorizar la respuesta a las terapias instauradas y hacer un seguimiento para el diagnóstico de recidiva y reesta- dificación del linfoma. Sin embargo, aún existen controversias sobre el tema en la literatura médica que repercuten en la práctica diaria. Esta profunda revisión bibliográfica resume la información actual sobre el uso potencial de 18 F-FDG-PET/TC en pacientes con linfoma, destacando sus principales aplicaciones y los dilemas que se presentan al evaluar este tipo de estudios, intentando estandarizar criterios para su valoración, particularmente en la reestadificación y monitorización de la terapia. © 2012 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.

Keywords:

Lymphoma Positron emission tomography PET/CT SUV Contrast-enhanced PET/CT Prognosis

18 F-FDG-PET/CT in lymphoma: Two decades of experience abstract

The use of 18 F-FDG-PET/CT has changed the management of patients with lymphoma for the last two decades. This technique improves initial staging of the disease, making a prognostic approach and appro- priate treatment planning, as well as monitoring therapy response of lymphoma. However, there are still controversial issues in medical literature that impact on daily clinical practice. This comprehensive literature review summarizes the current information regarding the potential use of 18 F-FDG-PET/CT in patients with lymphoma, highlighting the main applications and the current dilemmas for the nuclear medicine physicians at the time of the evaluation of these studies, trying to standardize criteria for its assessment, particularly in restaging and therapy monitoring. © 2012 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved.

Introducción

Los linfomas forman un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas de origen linfocitario. Estos procesos linfoproliferativos malignos son tumores de carácter clonal de células B, células T o células natural killers (NK), en distintos estadios de diferenciación. Los linfomas constituyen el 6% del total de neoplasias y supo- nen el 3% de la mortalidad por procesos oncológicos 1 . La incidencia en Espana˜ aumenta hasta un 4% cada ano,˜ diagnosticándose en torno a 6.000 nuevos casos anualmente, la mayoría del tipo lin- fomas no Hodgkin (LNH). Esta incidencia creciente es atribuible al incremento de situaciones de inmunosupresión [infección por virus

Abbreviations: ABVD, Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina; BEACOPP, Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Pro- carbazina, y Prednisona; Células NK, Células natural killers; Clasificación REAL, Real European-American Classification of Lymphoid Neoplasms; EH, Enfermedad

de Hodgkin; LCM, Linfoma de células del manto; LF, Linfoma foliculares; LNH, Lin- foma no Hodgkin; LNHDCB, Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes; MRU, Minimal residual uptake; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; OMS, Organización Mundial de la Salud; QT, Quimioterapia; R-CHOP, Rituximab asociado a Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona; RDT, Radioterapia; TC, Tomografía Computarizada; VEB, Virus Epstein Barr; VHC, Virus Hepatitis C; VIH, Virus Inmunodeficiencia Humana.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: ana.melissa.alvarez.paez@gmail.com (A.M. Álvarez Páez).

inmunodeficiencia humana (VIH), trasplante de órganos], efecto oncogénico asociado a diversas infecciones virales [virus Epstein Barr (VEB), virus hepatitis C (VHC)], cambios medioambientales (antibióticos, agentes químicos, vacunas, radiaciones) etc., todo ello unido a una mayor expectativa de vida y consiguiente envejeci- miento de la población en riesgo 25 . Los linfomas son algo más frecuentes en hombres que en mujeres y más comunes en 2 grupos de edades: de 15 a 40 anos˜ (con más frecuencia entre 25 y 30) y de 55 anos˜ en adelante. Thomas Hodgkin publicó la primera descripción del linfoma en

el ano˜ 1832, específicamente de la forma que lleva su nombre, el lin-

foma de Hodgkin 6 . En los siguientes 50 anos,˜ Virchow, Cohnheim

y Billroth, definieron otros linfomas distintos al Hodgkin, llama-

dos originalmente linfosarcomas. Desde entonces se han descrito muchas otras formas de linfoma y propuesto diversas clasifica- ciones basadas en criterios morfológicos 711 . En 1994, el Grupo

International del Estudio del Linfoma estableció un consenso en la clasificación basado en morfología y técnicas inmunológicas, moleculares y genéticas, intentando obtener una clasificación inter- nacionalmente aceptada: la clasificación Real European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL). Esta clasificación fue adaptada en 1997 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), realizándose modificaciones y actualizaciones en 2001 y 2008. Actualmente la clasificación de la OMS del 2008, que se basa en

el antigua clasificación REAL de 1994, es reconocida mundialmente

como de alto grado de precisión y consenso en el diagnóstico de las

2253-654X/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2012.06.001

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Tabla 1 Clasificación de la OMS de Linfomas (Jaffe, 2008)

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Neoplasias de células B maduras

Neoplasias de células T y NK maduras

Enfermedad de Hodgkin

Leucemia linfática crónica/linfoma linfocitico bien diferenciado leucemia prolinfocitica Linfoma esplenico marginal (linfocitos vellosos) Leucemia de células peludas Linfoma/leucemia esplénico inclasificable Linfoma linfoplasmacítico Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedad de las cadenas pesadas Mieloma Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extraóseo Linfoma de zona marginal extranodal (MALT) Linfoma de zona marginal nodal Linfoma folicular Linfoma cutáneo primario centrofolicular Linfoma de células del manto Linfoma de células B grandes difuso, no especificado Granulomatosis linfomatoide Linfoma de cel. grandes B mediastinico primario (timico) Linfoma de células grandes intravascular y grandes B Alk+ Linfoma plasmablástico Linfoma de células grandes B en enfermedad de Castleman multicéntrica Linfoma primario de cavidades Linfoma Burkitt

Leucemia prolinfocitica T Leucemia T de linfocitos grandes granulares Enfermedad linfoproliferativa crónica de células NK Leucemia de células NK agresiva Enfermedad linfoproliferativa de células t sistémica Linfoma vacciniforme-like Leucemia/linfoma T adulto Linfoma extranodal NK/T (nasal) Linfoma de células T asociado a enteropatia Linfoma de células T hepatoesplénico Linfoma de células T paniculitis subcutánea Micosis fungoide Síndrome de Sezary Enfermedad linfoproliferativa de células T primaria cutánea Cd30+ Linfoma de células t cutáneo primario gamma-delta Linfoma cutáneo primario Cd8+ agresivo citotoxico epidermotropico Linfoma primario cutáneo Cd4+ de células T pequenas/medianas˜ Linfoma T periférico, no especificado Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma anaplásico de células grandes, Alk+ Linfoma anaplásico de células grandes, Alk

Linfoma de Hodgkin Nodular de predominio linfocítico Linfoma de Hodgkin clásico Esclerosis nodular Celularidad mixta Rico en linfocitos Depleción linfoide

Enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) Lesiones tempranas Hiperplasia plasmacítica PTLD infecciosa mononucleosis-like PTLD polimórfico PTLD monomórfico PTLD tipo linfoma de Hodgkin clásico

distintas variedades del linfoma, definiendo las entidades según su histología, base clínica, inmunofenotipo y genética en 4 grandes grupos por tipo celular (tabla 1). Existen diferencias importantes entre los principales tipos de linfoma. La enfermedad de Hodgkin (EH) se caracteriza por la exis- tencia de una masa tumoral formada por células inflamatorias entre

las que se encuentran células malignas (células de Reed-Sternberg)

y presenta un patrón de diseminación por continuidad, con infre-

cuente afectación extraganglionar. Los LNH tienen su origen en células B o T. La afectación extra-linfática es mucho más frecuente que en la EH y la diseminación ganglionar más «desordenada», con frecuencia comprometiendo ganglios periféricos (inguinales, axilares). El diagnóstico definitivo de malignidad y la clasificación de los diferentes subtipos se basa en la interpretación meticulosa de la preparación obtenida sobre el tejido biopsiado 12 .

La tomografía por emisión de positrones y su aplicación en los linfomas

La PET, como técnica de diagnóstico por imagen que pone de manifiesto cambios en la actividad metabólica tisular, ha demos- trado ser un instrumento muy útil en la valoración de este tipo de tumores. Desde su introducción en el ámbito clínico hasta la actualidad con la utilización de equipos híbridos PET/TC, su uso ha modificado significativamente el manejo de los pacientes con linfoma. La información proporcionada por esta técnica permite

mejorar la estadificación inicial, realizar una aproximación pronós- tica y planificar un tratamiento adecuado, monitorizar la respuesta

a las terapias instauradas y hacer un seguimiento para el diagnós-

tico de recidiva y reestadificación del linfoma 13,14 . En este sentido,

un informe del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en 2007 ya mencionaba que la PET/TC con 18 F-FDG para valoración de los linfomas podía alcanzar más del 50% del total de estudios realizados en instituciones de referencia 15 . El radiotrazador más utilizado, la 18 F-FDG, permite la eva- luación de procesos linfoproliferativos obteniendo imágenes y cuantificando el metabolismo glicolítico dentro de la célula tumoral. Sin embargo es conocido que, debido a los diferentes grados de malignidad y actividad proliferativa de cada subtipo histológico, especialmente de los LNH, la «avidez» de la FDG por

Tabla 2 Captación de 18F-FDG PET/CT de los diferentes subtipos de linfoma

Tipo de linfoma

% Pacientes con captación

Intensidad de

captación

Enfermedad de Hodgkin:

 

EH clásico EH nodular de predominio linfocítico

LNH agresivos:

100

Alta

100

Moderada-Alta

 

L.

B difuso de células grandes

97

Moderada-Alta

L.

Burkitt

100

Alta

L.

de célula T periférico

90

Baja-Alta

L.

anaplásico de célula grande

100

Alta

L.

de células del manto

100

Moderada

LNH indolentes:

 

L.

folicular *

95 *

Baja-Alta *

L.

linfoplasmocítico

100

Baja-Moderada

L.

nodal de la zona marginal

100

Nula-Alta

L.

extranodal de la zona marginal

54

Nula-Alta

(MALT)

 

L.

linfocítico de células pequenas˜

83

Nula-Alta

L.

cutáneo de células T

40

Nula-Moderada

Modificado de referencias 16-18. * Tener en cuenta el grado citológico del LNH folicular. El LNH folicular grado iii es considerado como agresivo, presentando una avidez moderada - alta por la FDG. Sin embargo, los grado i y ii (considerados indolentes) presentan una captación baja-moderada.

las células tumorales es variable (tabla 2). Se ha constatado una relación directa entre el grado de malignidad y captación de FDG, con la consiguiente menor rentabilidad diagnóstica de la PET en los linfomas indolentes o de bajo grado 1618 .

Estadificación de los linfomas por PET/TC

La estrategia del tratamiento inicial para pacientes con linfoma se basa en la determinación del subtipo histológico, la identifi- cación de factores de riesgo pretratamiento y una estadificación exacta de la enfermedad. Clásicamente la estadificación del pro- ceso linfoproliferativo se venía realizando en base a una biopsia de médula ósea y una TC con contraste intravenoso. Sin embargo, en la última década, la PET/TC con 18 F-FDG ha demostrado una mejor

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et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012; 31(6) :340–349 Figura 1. 1 8

Figura 1. 18 F-FDG PET/TC para estadificación inicial de linfomas y los diferentes grados de captación de FDG según subtipos histológico. A) Mujer de 17 anos˜ diagnosticada de EH. En PET/CT se objetiva hipermetabolismo patológico en masa mediastínica asociado a afectación ganglionar supra e infradiafragmática (adenopatía retroperitoneal), así como foco único esplénico, nódulos pulmonares y lesión de cabeza de fémur izquierdo en relación con actividad linfomatosa estadio ivs. B) Varón de 36 anos˜ diagnosticado de LNH B de célula grande. En PET/CT se visualiza hipermetabolismo patológico en masa bulky axilar izquierda, adenopatías supra e infradiafragmáticas y afectación multifocal esplénica en relación con actividad linfomatosa estadio iiisx. C) Varón de 40 anos˜ diagnosticado de LNH folicular grado iii. En PET/CT se visualiza hipermetabolismo patológico en adenopatías supradiafragmáticas en relación con actividad linfomatosa estadio ii.

rentabilidad diagnóstica para detectar la afectación ganglionar y extraganglionar previa al tratamiento 19 , permitiendo una estadifi- cación más correcta de los linfomas de acuerdo al esquema de Ann Arbor con la modificación de Costwolds (tabla 3). La exploración multimodal PET/TC ofrece ventajas adicionales en la estadificación respecto a la TC o PET por separado poniendo de manifiesto un mayor número de lesiones, principalmente a nivel extraganglionar, en la EH, LNHDCB, linfomas foliculares (LF)

y linfoma de células del manto (LCM). Se ha calculado que la detec-

tabilidad por esta técnica es casi un 15% mayor respecto a la TC convencional, dado que esta modalidad depende principalmente del tamano˜ y morfología de las lesiones. Comparando la PET/TC

y la TC convencional en la estadificación de los subtipos de linfo-

mas mencionados, se ha descrito una sensibilidad del 94 y 88% y una especificidad del 100 y 86%, respectivamente, lo que evidencia una mayor exactitud del estudio funcional debido a la presencia de lesiones con alteraciones metabólicas que no presentan aún manifestaciones radiológicas 20,21 . Se considera que la prueba mul- timodal modifica la estadificación inicial en el 20-40% de estos pacientes, sin embargo, solo en la mitad de los casos determina un cambio en la estrategia terapéutica. Así mismo, la realización

Tabla 3 Clasificación de Ann Arbor (Modificación de Costwolds) para estadificación de linfomas

Estadio I: afectación de una única región ganglionar o estructura linfoide (p. ej.: bazo, timo, anillo Waldeyer) Estadio II: afectación de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (el mediastino es un solo sitio; los hiliares son uno de cada lado); el número de sitios se indica con un subfijo (p. ej.: II3) Estadio III: afectación de regiones linfáticas o estructuras linfáticas a ambos lados del diafragma. III1: Abdomen superior (esplénico, celíaco, portal) III2: abdomen inferior (paraaórtico, mesentérico) Estadio IV: afectación de sitios extranodales más allá de los indicados como E. Afectación visceral.

Aplicable a cualquier estadio:

-A: no síntomas B -B: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos -X: Enfermedad voluminosa (bulky): ensanchamiento mediastínico >1/3 medido a nivel de T5-6, o masa >10 cm. -E: Afectación de un único sitio extranodal contiguo o próximo a la localización nodal conocida -S: Afectación esplénica

pretratamiento en la EH, LF y LNHDCB, posibilita la comparación con los estudios realizados durante el curso de la terapia iniciada es decir la valoración ínterin y tras la finalización del tratamiento, por lo cual esmandatorio la realización de un estudio basal (fig. 1) 22 . Existe poca literatura respecto a la PET/TC y su exactitud para la estadificación de los linfomas indolentes. En estudios realizados solo con técnica PET, se ha constatado que estos subtipos presen- tan una avidez por la FDG variable y menor comparada con la de la EH y LNH agresivos. Esto ha llevado a algunos autores a reco- mendar la realización exclusiva de TC diagnóstico inicial para la estadificación de LNH indolentes, como por ejemplo, linfomas linfo- cíticos de célula pequena,˜ de zona marginal y el asociado a mucosas (MALT), efectuando la PET solo en ensayos clínicos 23,24 . No obs- tante, recientemente se ha publicado un trabajo que compara PET, TC y PET/TC por Fueger et al., que deja abierta la puerta a una mayor investigación de la utilidad del estudio funcional en los linfomas de bajo grado, complementando con la TC con contraste intravenoso

la detección de aquellas lesiones ganglionares y extraganglionares

que no presentan captación de FDG 25 .

En general se considera que la PET posee una buena capacidad para evaluar la afectación de la médula ósea por linfoma, incluso en casos con biopsia negativa. Sin embargo, cuando la afectación es limitada o en linfomas indolentes, la rentabilidad de la imagen fun- cional es menor 26 . El rendimiento aumenta considerablemente con equipos PET/TC, alcanzando una sensibilidad y especificidad del 91

y 90%, respectivamente, orientando en la elección del mejor sitio

para la biopsia 27,28 . No obstante, en pacientes con EH, debe tenerse en cuenta que una hipercaptación difusa de la médula ósea pre- terapia no necesariamente significa afectación de la misma, dado que puede deberse a hiperplasia mieloide reactiva, que incluso se puede presentar de forma focal 29 . Un tema controvertido respecto al componente TC de la téc- nica multimodal, es el de la utilización de contraste intravenoso en la estadificación del linfoma. Diferentes grupos de trabajo 3033 , han comparado los hallazgos de la PET/TC con y sin contraste intrave- noso, obteniendo una alta concordancia entre los hallazgos de la TC de baja dosis (80 mAs aprox. en la exploración multimodal) y los de la TC con dosis estándar y contrastado (Kappa 0,9), concluyendo que la PET/TC para estadificación en linfomas puede efectuarse usando un componente TC de baja dosis y sin contraste intravenoso. Otros autores apoyan también esta moción, que reduce exposi- ciones innecesarias a radiación, principalmente para la EH, LF y LNHDCB, reservando el uso de una TC de mayor dosis y contrastado

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para casos seleccionados. Otra alternativa podría ser la de realizar un primer PET/TC con contraste intravenoso para la estadificación inicial, y continuar el seguimiento con estudios de baja dosis sin contraste, excepto en aquellos casos que tengan de inicio una PET negativa 29,34 .

Valoración de la respuesta terapéutica por PET/TC de los linfomas

Diferentes pacientes con igual patología tumoral y a pesar de un substrato clínico-histológico similar, pueden mostrar resultados muy diferentes tras el tratamiento; cuando valoramos este fenó- meno hablamos de respuesta tumoral. Así se pretende validar la eficacia de los tratamientos aplicados, identificar precozmente los

tratamientos ineficaces, establecer criterios objetivos de respuesta

y conocer la extensión real de la enfermedad tras la terapia 29,35 .

Es esencial la realización de la PET-FDG al final del tratamiento en los pacientes con EH y LNHDCB, ya que la intención de la terapia es curativa y por lo tanto se necesita conocer si ha exis- tido respuesta completa. Adicionalmente, la posible persistencia de enfermedad tras tratamiento evidenciada por 18 F-FDG-PET/TC constituye un factor pronóstico independiente del estado inicial de la enfermedad 36 . Incluso en pacientes con EH en tratamiento con bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP), trabajos recientes de Mar- kova et al. y Dann et al. 37,38 han mostrado que también tiene valor pronóstico la evidencia de captación en estudios ínterin. La reesta- dificación es, hoy por hoy, una de las principales aplicaciones de la 18 F-FDG-PET/TC en el linfoma sobre todo en la EH y en el LNHDCB. En otros tipos de linfoma incurables (indolentes) sería adecuada la reestadificación solo cuando se desee valorar la tasa de respuesta terapéutica, y si se dispone de un estudio basal 39 . Se recomienda que la exploración se realice no antes de las 3 semanas desde la finalización del tratamiento, preferiblemente entre 6 a 8 semanas tras QT o inmuno-QT y entre 8 a 12 sema- nas tras finalización de radioterapia (RDT) o RD-QT. Los criterios de respuesta habituales son los expuestos por Cheson y Juweid 3941 . El valor predictivo negativo es elevado (> 80%), tanto para EH como para LNHDCB, en valor similar a la tomografía computarizada

(TC) helicoidal 4042 . Los falsos negativos, en función del tipo de lin- foma y de la eficacia de la terapia, varían entre un 10 y 20% (similar

al TC y RM), relacionándose principalmente con la incapacidad para

detectar enfermedadmicroscópica que condiciona futuras recaídas, aunque también pueden influir otros factores como la resolución de los equipos y la técnica. El valor predictivo positivo de la 18 F-FDG-PET muestra resultados

algo más variables y en general menores: en linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (LNHDCB) en el rango de 70-80% y del 60-70% para la EH. Como justificaciones para el mayor número de falsos positivos en EH respecto a LNHDCB se menciona la utilización más frecuente de RDT y por consiguiente cambios inflamatorios actínicos; otros factores serían la posible presencia de infección, inflamación, sarcoidosis, grasa parda activada, e hiperplasia tímica principalmente en pacientes jóvenes. Tanto en la EH como en el LNHDCB, cerca de un tercio de los pacientes presentan una 18 F- FDG-PET/TC posterapia positiva, presentando riesgo de progresión

o recidiva en el 60-70% de estos casos. Visto de otra forma un 30

a 40% con 18 F-FDG-PET/TC final positiva no progresa ni presenta recidiva, siendo por lo tanto necesaria la confirmación histoló- gica de ese posible foco de enfermedad antes del inicio de QT de rescate 43,44 . La reestadificación mediante TC tiene resultados sustancialmente inferiores, con un 40% de VPP para LNH y un 20% para EH. Dichos resultados probablemente guardan relación con la dificultad para hacer diagnóstico diferencial desde un punto de vista morfológico entre masa residual (fibrosis), necrosis y tumor viable, con amplia ventaja de la 18 F-FDG-PET/TC (siempre que se respeten los tiempos

adecuados para valoración de respuesta) 42,45 . Así, en la valoración al finalizar tratamiento la tercera parte de los pacientes con LNHDCB presentan masa residual, que siguiendo criterios metabólicos son caracterizados como negativos para persistencia de enfermedad en más de las 2 terceras partes, con índice de recaída menor al 15- 20% 4146 . En el caso de los pacientes con EH, alrededor del 70% presentan masa residual por TC; de los cuales las 2 terceras partes muestran resultados metabólicos negativos y recaídas en menos del 10%. El International Harmonization Project en Linfoma ha expuesto ciertas recomendaciones con la intención de disminuir el número de falsos positivos en los estudios 18 F-FDG-PET/TC tras finalización de tratamiento 39,40 . Se enfatiza el intervalo de valoración: no inferior

a 3 semanas tras la QT y entre 8 a 12 semanas pos-RDT. Recomienda

la exploración visual como suficiente para valorar respuesta, con- siderando positiva cualquiera captación en una localización no compatible con actividad anatómica fisiológica. De esta manera no es necesario disponer de un punto de corte de SUVmax; se puede considerar que en toda lesión con diámetro transverso mayor de 2 cm la captación es positiva si supera la actividad vascular medias- tínica y para un tamano˜ entre 1,1 y 1,9 cm si supera la actividad del fondo que le rodea. Sin embargo, hay grupos que refieren mejores resultados, sobre todo de VPP y exactitud, cuando se introduce la valoración semicuantitativa con cutoff de SUVmax en 2,5 g/ml, así como una mayor reproductibilidad interobservador 42 .

En algunas series la inclusión de la valoración por 18 F-FDG- PET/TC del LNH agresivo tratado con antraciclinas, produce una modificación significativa en la proporción de resultados en remi- sión completa vs. respuesta parcial, con mejor relación con el período libre de enfermedad, por lo cual se considera necesaria la valoración rutinaria de la respuesta a tratamiento 23 . La evidencia de una mayor exactitud, promovió la revisión de los criterios de evaluación de la respuesta para EH como LNH agresivo. Las guías del International Workshop Criteria revisadas en 2007 incorporan la inmunohistoquímica, la citometría de flujo y la 18 F-FDG-PET/TC en la valoración de respuesta a tratamiento 36 . El tipo de respuesta al tratamiento, sigue clasificándose en fun- ción de los criterios morfológicos del TC, pero se tienen en cuenta la positividad o no de captación en la 18 F-FDG (tabla 4):

- De esta forma se considera respuesta completa siempre que la masa residual de cualquier tamano˜ sea PET negativa, en com- binación con negatividad de la biopsia de médula ósea y datos clínicos-analíticos de ausencia de enfermedad.

- En la respuesta parcial hay una disminución > 50% en el resultado de la suma de los diámetros mayores de los 6 nódulos o masas dominantes (no necesariamente los mismos en cada estudio), ausencia de nuevas lesiones, pero persiste captación significativa de glucosa en al menos una de las lesiones (fig. 2).

- El paciente con enfermedad estable se encuentra en estado inter- medio entre respuesta parcial y enfermedad en progresión, mostrando también PET positiva en al menos una de las lesiones residuales.

- Hay enfermedad en progresión si se constata un aumento 50% de la suma de diámetros de cualquier lesión ganglionar basal o cual- quier otro nódulo esplénico o hepático, pero es también criterio de progresión la aparición de cualquier nueva lesión 1 cm en su eje corto, exigiéndose la positividad del PET solo para las nuevas lesiones con diámetro 1,5 cm, dado que lesiones linfomatosas con avidez moderada por FDG pueden ser negativas por debajo de este tamano.˜

El antiguo concepto de respuesta completa no confirmada ha sido eliminado porque la masa residual o persistente será clasificada metabólicamente en respuesta completa o respuesta parcial 39 . Es

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Tabla 4 Valoración del tipo de respuesta de linfomas para ensayos clínicos

Respuesta

Definición

Masas ganglionares

Bazo e hígado

Médula ósea

RC

Desaparición de toda evidencia de enfermedad

(a)

Masa de cualquier tamano˜

ávida por FDG en

No palpable,

Desaparición de la infiltración, si la morfología es indeterminada la inmunohistoquímica debe ser negativa

estudio basal, con PET negativo.

desaparición de

(b)

avidez por FDG variable o PET negativo,

nódulos

 

pero con regresión a tamano˜

normal en TC

RP

Regresión de las lesiones medibles sin aparición de nuevas localizaciones

Reducción 50% en la suma de diámetros

Disminución 50% en la SDM de nódulos (para un nódulo simple se toma el diámetro transverso mayor), sin aumento del tamano˜ de hígado o el bazo

Irrelevante si es positivo previo a terapia, debiendo especificar el tipo celular

máximos (SDM) de las 6 masas dominantes sin

aumento de tamano˜

del resto

(a)

PET + en 1 o más lesiones ávidas por FDG en

 

estudio basal

(b)

Variabilidad en la captación de FDG o PET

 

negativo con regresión en TC

EE

Imposibilidad de clasificar como RC/RP o EP

(a)

PET + previo a tratamiento; con captación

de FDG en localizaciones basales sin aparición

 

de nuevos focos en TC y PET

 

(b)

Variabilidad en avidez por FDG o PET

negativo, sin cambio en el tamano˜

lesiones previas en TC Aparición de nueva lesión > 1,5 cm en cualquier eje. Aumento 50% en SDM, o del diámetro máximo de un ganglio identificado en estudio basal > 1 cm en eje corto. Lesiones PET positivas si el linfoma es ávido por FDG o era positivo previo al tratamiento

de las

 

EP o Recaída EP

Cualquier nueva lesión o incremento 50% del

Aumento > 50% desde

Nueva o recurrente infiltración

el mínimo tamano˜

en

mínimo tamano˜

de

la SDM de las lesiones basales

 

cualquier lesión

basales

 

EE: enfermedad estable; EP: enfermedad en progresión; RC, remisión completa; RP: remisión parcial; SDM: suma de los diámetros máximos. Modificado de referencia 49.

importante subrayar que estos criterios se encuentran validados para el LNHDCB y la EH, no así para otras histologías 44 . Igualmente la recomendación de rebiopsiar el foco en paciente con LNHDCB tratados que muestran positividad, antes de modificar la pauta de tratamiento.

Monitorización de la terapia en linfomas por la 18 F-FDG-PET/TC

Se denomina exploración ínterin (intermedia) a la efectuada de forma precoz en el tratamiento, tras2o4 ciclos; su finali- dad principal sería la de obtener datos fiables de respuesta que

permitieran confirmar o modificar de forma segura la terapia instaurada. La valoración 18 F-FDG-PET/TC ínterin genera información acerca del pronóstico de respuesta final al tratamiento QT y/o Inmuno-QT, visto el elevado VPN (> 80% para LNH y > 90% para EH). Puede consi- derarse un factor pronóstico independiente, como lo son el estadío basal de la enfermedad o el Score Internacional de Pronóstico. Sumado a otras variables como la histología y grado de agresividad, y los diferentes tratamientos aplicados, puede realizarse un perfil pronóstico del período libre de enfermedad y la supervivencia glo- bal. Esta valoración cualitativa ínterin es válida tanto para pacientes

cualitativa ínterin es válida tanto para pacientes Figura 2. 1 8 F-FDG PET/TC para evaluación de

Figura 2. 18 F-FDG PET/TC para evaluación de respuesta a tratamiento. A) Varón de 56 anos˜ diagnosticado de LNHDCB. Se objetiva hipermetabolismo patológico ganglionar supra e infradiafragmático, así como afectación extranodal ósea en columna vertebral y extensa lesión en psoas-ilíaco izquierdo, en estadío basal IV. B) En PET/TC tras finalización de ciclos de QT se comprueba reducción >50% de diámetros máximos de lesiones nodales y extranodales >50%, así como en la intensidad de captación en relación con respuesta parcial a tratamiento.

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Tabla 5 Escala de London - Primer Taller Internacional de PET 2011

Grado de captación

1

No captación respecto a fondo

2

Igual o ligeramente superior a mediastino

3

Actividad entre mediastino e hígado

4

Moderadamente mayor que hígado

5

Marcadamente mayor que hígado

con EH como LNH agresivo. Los estudios publicados muestran que las exploraciones ínterin pueden ser tan precisas como la valoración tras finalización del tratamiento, con la excepción del bajo VPP en pacientes con EH (aprox. 30%), sin embargo con un VPN >95% 45,46 . Respecto a los criterios de valoración de la 18 F-FDG-PET/TC intermedia y su umbral de positividad ha existido y existe gran debate, con sucesivas recomendaciones publicadas desde al menos 2005 que pretenden disminuir el número de resultados falsos posi- tivos. Hutchings et al. consideran toda mínima captación residual [ligera captación que apenas supera la de fondo en una lesión pre- viamente conocida, denominada minimal residual uptake (MRU) por sus siglas en inglés] como negativa, observando además que estos pacientes presentaban muy buen pronóstico de respuesta final. Gallamini et al. en 2007 proponen considerar MRU la cap- tación que es menor, igual o ligeramente superior a la actividad vascular mediastínica 46 . Más recientemente Barrington et al. 47 refieren un aumento significativo del VPP, sin comprometer el VPN, utilizando criterios más flexibles en la evaluación de la captación en lesiones ya presentes en el estudio basal, informando como negativa la actividad que es igual o solo ligeramente superior a la captación hepática normal, asociando otros criterios propuestos por el International Harmonization Project incluyendo las medidas por TC. Tras el Primer Taller Internacional de PET en linfoma se propone para el estudio ínterin una clasificación en 5 puntos de la intensi- dad de captación de FDG respecto al mediastino y el hígado como órganos de referencia, agrupados en la escala de London (tabla 5) 47 . Utilizando esta escala se presentan todavía discrepancias respecto al punto de corte que debe tomarse como umbral de positividad:

Barrington et al. 47 consideran positivo los grados 4 y 5; Le Roux et al. 48 solo la captación grado 5, incluso tras cuarto ciclo (fig. 3).

La captación leve residual podría estar en relación con cambios inflamatorios en respuesta al tratamiento y no con tumor residual, como se comprueba con la desaparición de dichos focos cuando se completa la valoración tras fin de terapia. La adopción de criterios «liberales» (actividad ligeramente superior o menor a la hepática) o «estrictos» de negatividad en la valoración de respuesta metabó- lica en estudios ínterin, no ha mostrado hasta la fecha diferencias significativas en la predicción de período libre de enfermedad,man- teniendo la buena correlación con la exploración tras finalización de tratamiento. Esto representa una importante ventaja anadida,˜ sobre todo en los casos de pacientes con EH en estadío precoz, ya que en aquellos en los que se evidencia una buena respuesta podría evitarse la intensificación o consolidación con RDT y sus concomitantes efectos colaterales 48 . Algunos grupos han mostrado un posible papel de la valoración semicuantitativa con SUVmax al medir la respuesta a tratamiento en pacientes que han recibido 2 ciclos de CHOP o R-CHOP. El criterio de reducción > 65,7% de SUVmax respecto al basal, produce mayor exactitud (76 vs 65%) en la predicción de período libre de enfer- medad y mejor VPP (81 vs 50%), sin afectar al VPN, al compararlo con la valoración dicotómica (neg./pos.) visual 49,50 . Estos autores recomiendan calcular el porcentaje de cambio de SUVmax (utili- zando la lesión más activa en cada momento) en la valoración de respuesta 51 . No obstante, los mismos estudios no han mostrado diferencias significativas entre la valoración visual dicotómica y la semicuantitativa cuando se realiza tras el 4. ciclo, sugiriendo que la evaluación con SUVmax es más relevante en la predicción de respuesta cuando el estudio ínterin se lleva a cabo de forma precoz, entre el 1. y 3. er ciclo 52 . La utilización de criterios semi- cuantitativos para la predicción de respuesta tras 2. ciclo, requiere máxima reproducibilidad de los resultados y por lo tanto necesita la estandarización del método, con revisión estricta de los tiempos de inyección de la FDG así como de los algoritmos de reconstrucción. La terapia «personalizada» pretende reducir efectos colaterales del tratamiento, así como ofrecer alternativas a pacientes no respondedores a terapia estándar. Estrictamente la modificación de un tratamiento a la luz de los resultados de la 18 F-FDG-PET/TC ínterin puede considerarse si los pacientes se encuentran en un ensayo clínico controlado, y fuera de este la valoración ínterin debe tener solo valor pronóstico en la predicción de respuesta final, tanto para EH como LNHDCB. Sin embargo, en el trabajo clínico diario,

EH como LNHDCB. Sin embargo, en el trabajo clínico diario, Figura 3. 1 8 F-FDG PET/TC

Figura 3. 18 F-FDG PET/TC valoración basal, ínterin y tras fin de tratamiento. A) Mujer de 26 anos˜ diagnosticada de LNHDCB. Se objetiva hipermetabolismo patológico ganglionar laterocervical-supraclavicular izquierdo y mediastínico, estadío ii. B) PET/TC a los 14 días de fin de 2. ciclo de QT, Leve hipercaptación en lesiones descritas en PET basal con reducción significativa de tamano˜ así como de actividad metabólica, sin evidencia de nuevas lesiones. C) PET/TC a las 4 semanas de finalización de QT, que muestra desaparición de focos de hipermetabolismo patológico en probable relación con remisión completa a tratamiento.

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es decir fuera de ensayos, es frecuente que se tenga en cuenta esta información para plantear al paciente alternativas terapéuticas. La decisión de intensificar un tratamiento QT, realizar terapia de rescate o trasplante de células madre en un momento dado plantea un verdadero dilema si se considera que el VPP podría ser bajo, especialmente en la EH. Hay trabajos que han mostrado diferencias significativas cuando se tiene en consideración además el estadío de la enfermedad, así por ejemplo se obtiene un elevado VPP (> 90%) en la 18 F-FDG-PET/TC ínterin de pacientes con EH avanzada y por el contrario valores muy bajos (20%) en pacientes con estados más precoces de la enfermedad 52 . Teniendo en cuenta el alto VPN y la buena correlación con el pronóstico de la valoración 18 F-FDG-PET/TC ínterin, se toman cada vez más en consideración sus resultados para decidir limitar el número de ciclos de QT en pacientes respondedores o mejorar el pronóstico cambiando a terapias más agresivas en pacientes con pobre respuesta. Por ejemplo en pacientes con EH en estadío temprano tratados con adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacar- bacina (ABVD) y resultados ínterin de la 18 F-FDG-PET/TC negativos se puede reducir el número de ciclos, o por el contrario si el resul- tado es positivo completar todos los ciclos del protocolo o incluso realizar RDT de consolidación. En pacientes con EH avanzada con pobre respuesta en la valoración ínterin puede intensificarse el tratamiento pasando de ABVD a BEACOPP y si el resultado es un 18 F-FDG-PET/TC ínterin negativo completar los ciclos de ABVD 53 .

Vigilancia con FDG-PET/TC tras finalización de tratamiento en los linfomas

La vigilancia tras finalización de tratamiento sigue basándose en

la valoración clínica, anamnesis y examen físico, acompanada˜ de la

correspondiente analítica, influyendo otros factores como son que

el paciente se encuentre en seguimiento convencional o incluido en

un ensayo, así como si la intención del tratamiento ha sido curativa

o paliativa. La realización de nuevas exploraciones 18 F-FDG-PET/TC

en el seguimiento de pacientes una vez finalizada la terapia, tendría como objetivo la detección precoz de recidiva. Los trabajos publicados en los que se ha investigado la utili- dad de la PET/TC en la vigilancia ofrecen resultados discrepantes. Así por ejemplo, una serie publicada por Jerusalem et al. 54 mostró dudosa rentabilidad coste-beneficio del seguimiento con PET-FDG, dada la aparición de un número importante de resultados falsos positivos que obliga a la realización de pruebas complementarias para comprobar la posible recidiva. Por el contrario Zinzani et al. 55 , con mayor número de pacientes, encuentran que la sensibilidad de la 18 F-FDG-PET/TC es significativamente mayor que la TC y la valoración clínica en la detección precoz de recidiva a los 6, 12, 18 y 24 meses, tanto para la EH y LNH agresivo como para LNH indolente; sin embargo también refieren un importante número de falsos positivos (>36%) por linfadenitis reactiva y/o granulomatosis. En reciente revisión del NCCN, únicamente se recomienda la biopsia de un foco hipercaptante si se contempla un nuevo tratamiento sis- témico, si la localización es única, no accesible o en territorio basal no afectado, se recomienda mantener una actitud expectante 55 . Mientras no se disponga de grandes estudios prospectivos, a la luz de los resultados conocidos hoy día, se recomienda la realiza- ción de 18 F-FDG-PET/TC seriados en el seguimiento solo a pacientes incluidos en ensayos clínicos 56 . Las guías del NCCN, en su revisión más reciente establecen las recomendaciones para el seguimiento de pacientes con EH y LNH. En la EH en respuesta completa inicial se propone realizar el seguimiento mediante la historia clínica y examen físico cada 2-4 meses por1a2anos,˜ cada 3-6 meses los siguientes3a5anos,˜ y posteriormente monitorización anual. Para los LF y otras histolo- gías indolentes en respuesta completa, la periodicidad sería cada 3 meses el primer ano,˜ luego cada3a6meses. En el LNHDCB el

seguimiento incluye esta valoración cada 3 meses los 2 primeros anos˜ y luego la evaluación semestral en los 3 anos˜ siguientes. La valoración por métodos de imagen debe guiarse por la loca- lización de las lesiones al inicio, así como por la modificación observada en masas palpables 39 , manteniendo la recomendación de realización de una TC cada 6 meses en los primeros 2 anos˜ tras respuesta completa en el LNHDCB. No se recomienda la rea- lización de rutina de 18 F-FDG-PET/TC en el seguimiento una vez alcanzada la respuesta completa tanto para LNH como EH, dado los posibles resultados falsos positivos sobre todo en EH. Las deci- siones de manejo del paciente no deben basarse en los hallazgos de la 18 F-FDG-PET/TC, sino en función de la correlación clínico- patológica 36,44 .

Consideraciones especiales sobre el tratamiento de los linfomas

Rituximab Un tema controvertido en la literatura médica actual es el uso de rituximab como parte de la primera línea terapéutica de los LNH y la validez de la PET-FDG en la evaluación ínterin. Rituximab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del linfoma. Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino específico del antígeno de superficie de las células B, CD 20, que tras su administración produce la lisis de los linfocitos B. Aunque no se conoce exactamente su meca- nismo de acción, se han postulado como posibilidades la inducción de la apoptosis, la citotoxicidad mediada por células o la depen- diente de anticuerpos. Numerosos estudios han confirmado que el rituximab muestra eficacia significativa en el LNH. Esta inmunote- rapia tiene la capacidad de sensibilizar células quimiorresistentes, lo que da lugar a que se produzca sinergia entre las 2 modalidades terapéuticas, razón por la cual es empleado asociado a QT en el tra- tamiento del LNH 57 . Por todo ello, se ha postulado que la adición de rituximab a la QT puede promover una respuesta inflamatoria inespecífica asociada a un reclutamiento de células inmunes en el sitio del tumor, que puede llevar a una alta tasa de falsos positi- vos en la PET/TC principalmente en la valoración ínterin 58 . Así, al correlacionar los hallazgos de la PET/TC ínterin y la superviviencia libre de progresión, estudios recientes 59,60 han evidenciado datos de sensibilidad, especificidad, VPN y VPP del orden del 45-63%, 59- 76%, 77-82% y 36-42% respectivamente, concertando que, a pesar de que se requieren estudios prospectivos randomizados para su validación, una PET/TC ínterin positiva posterior a una terapia que incluya rituximab no identifica adecuadamente los pacientes de alto riesgo y que por lo tanto esta técnica no debería ser la única herramienta a teneren cuenta si se considera realizar cambios a la terapia instaurada.

Bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona El régimen ABVD ha sido considerado durante anos˜ como el tra- tamiento estándar para la EH en estadio avanzado. Sin embargo, el 20-30% de estos pacientes no alcanzan la remisión postera- pia, aumentado la probabilidad de muerte debido a un linfoma recurrente o resistente. El régimen BEACOPP es un reciente y agre- sivo tratamiento que ha evidenciado altas tasas de supervivencia libre de progresión en comparación con el ABVD. Sin embargo, su riesgo de toxicidad temprana y tardía es alto 61 . Como se ha mencionado, la PET/TC ínterin en pacientes con EH avanzada ha sido valorada en ensayos clínicos para determi- nar su utilidad como posible factor predictor pronóstico durante múltiples terapias, incluyendo BEACOPP. La terapia inicial con BEA- COPP y su valoración ínterin al cuarto ciclo ha mostrado resultados prometedores con un VPN del 98% asociado a tasas de superviven- cia libre de progresión a los 4 anos˜ para PET positiva y negativa del 96 y 78% respectivamente 62 . Así mismo, se han realizado

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varios ensayos clínicos valorando diferentes regímenes para inten- tar disminuir la intensidad y toxicidad del tratamiento sin dejar de alcanzar altas tasas de curación, utilizando la PET como herramienta de decisión para la intensificación de tratamientos con buenos resultados 38,63,64 .

Trasplante autólogo de médula ósea Comparado a la QT estándar, el tratamiento con altas dosis de QT seguido de trasplante autólogo de médula ósea incre- menta la supervivencia en pacientes con linfomas refractarios o con recaída que aún son quimiosensibles. La PET/TC con FDG ha demostrado ser una herramienta eficaz para diferenciar entre res- pondedores y no-respondedores a esta terapia, con un significativo valor pronóstico. Es así que, en aquellos casos de PET/TC posi- tiva previa al trasplante, se ha senalado˜ un peor resultado del tratamiento, con un riesgo de progresión 3 veces mayor y un riesgo de muerte 4 veces superior que aquellos que presentan un resultado negativo en el estudio funcional 65 . Incluso algunos autores han sugerido que este estudio pretrasplante es un factor pronóstico más importante que el Índice Pronóstico Internacio- nal. Este principio es aplicable tanto para la EH como para los LNH. La comparación de la PET/TAC antes y después del auto- trasplante en los LNH ha evidenciado que esta última también puede ser considerada como un factor pronóstico en términos de supervivencia 6668 Por lo tanto, la PET/TC en linfomas refractarios o con recaída contribuye a realizar una estratificación del riesgo en términos de progresión y supervivencia, pero no excluye la implementa- ción del tratamiento, dado que la QT de rescate a altas dosis

y el trasplante autólogo de médula ósea presenta un potencial

curativo y sigue siendo la mejor opción para este estado de la enfermedad.

Por último, existen pocas publicaciones que mencionan la uti- lidad de la 18 F-Fluorotimidina PET/TC en la transformación del linfoma. Este marcador de actividad proliferativa ha mostrado ser superior que la FDG en discriminar la agresividad de los linfomas. Sin embargo su uso solo esta autorizado en ensayos clínicos 72 .

Puntos de interés

La tomografía por emisión de positrones y su aplicación en los linfomas

La EH y los LNH agresivos presentan mayor avidez por la 18 F-FDG que los linfomas indolentes.

Estadificación de linfoma por PET/TC

En la valoración de los linfomas, se debe recordar que una captación ósea difusa y homogénea puede ser secundaria a hiperplasia medular reactiva, así como al uso de factores esti- mulantes de colonias (G-SCF), RDT o procesos de la propia médula ósea como la mielofibrosis, y no debe confundirse con afectación linfomatosa de médula ósea.

La PET/TC en la transformación de los linfomas

El desarrollo de LNH agresivo en pacientes con linfomas inicial- mente indolentes ha sido reportado en varias series, estimándose un riesgo de transformación continua de un 3% por ano˜ en, al

menos, los 15 anos˜ posteriores al diagnóstico. Esta transformación

es sospechada clínicamente por el rápido desarrollo de adenopatías,

nuevos síntomas B o el aumento drástico de niveles de LDH sérica.

A pesar de su reconocimiento e intensificación del tratamiento su

pronóstico es pobre, falleciendo en menos de un ano˜ la mayoría de los pacientes 69 .

La PET/TC podría ser útil en casos con sospecha de transforma- ción, debido a la diferente avidez por la FDG que presentan los linfomas agresivos e indolentes. En aquellos pacientes con diag- nóstico previo de linfoma indolente que presenten focos con alto metabolismo en la PET/TC debe sospecharse una transformación a una enfermedad más agresiva. Algunos investigadores han inten- tado determinar un punto de corte de captación que diferencie ambos tipos, manejando umbrales de SUVmáx > 10, > 13 y > 17 con una certeza del 80, 90 y 100%, respectivamente, para presencia de linfomas agresivos. Sin embargo, estos dinteles deben tomarse con cautela dada la ausencia de series amplias que comprueben estos

resultados y analicen el comportamiento de los diferentes subti- pos de linfoma, ya que por ejemplo, si el linfoma original era un folicular, a la transformación va a presentar valores de SUV supe- riores a los que podrían presentar linfomas tipo linfocítico de célula pequena˜ o de zona marginal. En cualquier caso, dadas las implicaciones del diagnóstico de una transformación siempre se debe realizar una biopsia confirmatoria.

Es aquí donde la PET/TC también ha sido útil, identificando aquellos

sitios con mayor hipermetabolismo y de mejor rendimiento para diagnóstico histológico 70,71 .

Valoración de la respuesta terapéutica por 18 F-FDG-PET/TC

Tanto en la EH como en el LNHDCB, cerca de un tercio de los casos presentan una 18 F-FDG-PET/TC post-terapia positiva, existiendo mayor riesgo de progresión o recidiva solo en el 60- 70% de ellos. De esta forma un 30 a 40% con 18 F-FDG-PET/TC final positiva no progresa ni muestra recidiva, de ahí la nece- sidad de la confirmación histológica antes del inicio de QT de rescate. Tras fin de tratamiento se puede observar masa residual en un tercio de los pacientes con LNHDCB con negatividad por 18 F-FDG-PET/TC en más de las 2/3 partes y un índice de recaída del 15-20%. La masa residual vista en el 70% pacientes con EH también presenta resultados negativos por 18 F-FDG-PET/TC con recaída de la enfermedad en menos del 10%.

Monitorización de terapia de linfoma por la 18 F-FDG-PET/TC

La valoración 18 F-FDG-PET/TC ínterin puede generar infor- mación acerca del pronóstico de respuesta final al tratamiento QT y/o Inmuno-QT, visto el elevado VPN (> 80% para LNH y > 90% para EH). Así puede considerarse que es un factor pronóstico independiente, como lo son el estadío basal de la enfermedad o el score internacional de pronóstico.

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La adopción de criterios liberales o estrictos en la valoración de respuesta metabólica en estudios ínterin, no ha mostrado hasta la fecha diferencias significativas en la predicción de período libre de enfermedad, manteniendo la buena correla- ción con la exploración tras finalización de tratamiento.

La adopción de criterios semicuantitativos (variación del SUVmax.) en la valoración es más relevante cuando el estu- dio ínterin se lleva a cabo de forma precoz, entre el 1. y 3. er ciclo.

El VPP (> 90%) en la 18 F-FDG-PET/TC ínterin de pacientes con EH avanzada es significativamente elevado y por el con- trario se obtienen valores muy bajos (20%) en pacientes con estados más precoces de la enfermedad.

Vigilancia con 18 FDG-PET/TAC tras finalización de tratamiento en linfomas

No se recomienda la realización de rutina de 18 F-FDG- PET/TC en el seguimiento una vez alcanzada la respuesta completa tanto para LNH como EH, dado los posibles resul- tados falsos positivos sobre todo en EH. Las decisiones de manejo del paciente no deben basarse en los hallazgos de la 18 F-FDG-PET/TC, sino en función de la correlación clínico- patológica.

La 18 F-FDG PET/TC en la transformación de los linfomas

En aquellos pacientes con diagnóstico previo de linfoma indolente que presenten focos con alto metabolismo en la 18 F-FDG-PET/TC se debe sospechar una transformación a una enfermedad más agresiva.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics 2010. Cancer J Clin.

2010;60:277–300.

2. Adamson P, Bray F, Costantini AS, Tao MH, Weiderpass E, Roman E. Time trends in the registration of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas in Europe. Eur J Cancer. 2007;43:391–401.

3. Bohlius J, Schmidlin K, Costagliola D, Fätkenheuer G, May M, Caro-Murillo AM, et al. Incidence and risk factors of HIV-related non-Hodgkin’s lymphoma in the

era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14:1065–74.

4. Castillo JJ, Dalia S, Shum H. Meta-analysis of the association between cigarette smoking and incidence of Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2011;29:3900–6.

5. Van de Schans SA, Issa DE, Visser O, Nooijen P, Huijgens PC, Karim-Kos HE, et al. Diverging trends in incidence and mortality, and improved survi- val of non-Hodgkin’s lymphoma, in the Netherlands, 1989-2007. Ann Oncol.

2012;23:171–82.

6. Hodgkin T. On some morbid experiences of the absorbent glands and spleen. Medico-Chirurgical Trans. 1832;17:68–97.

7. Trumper LH, Brittinger G, Diehl V, Harris NL. Non-Hodgkin’s lymphoma: a his- tory of classification and clinical observations. En: Mauch PM, Armitage JO, Coiffier B, Dalla-Favera R, Harris NL, editores. Non-Hodgkin’s Lymphomas. Phi- ladelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2004. p. 3–19.

8. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84:1361–92.

9. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymp- homa. Blood. 1997;89:3909–18.

10. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman J. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.

11. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms:

the microscope as a tool for disease discovery. Blood. 2008;112:4384–99.

12. Morton LM, Wang SS, Devesa SS, Hartge P, Weisenburger DD, Linet MS. Lymp- homa incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107:265–76.

13. Delbeke D, Stroobants S, De Kerviler E, Gisselbrecht C, Meignan M, Conti PS. Expert opinions on positron emission tomography and computed tomography imaging in lymphoma. Oncologist. 2009;14:30–40.

14. Cabrera A, Gámez C, Martín JC. Tomografía por emisión de positrones (PET) en oncología clínica. Rev Esp Med Nuclear. 2002;21:131–47.

15. Podoloff DA, Advani RH, Allred C, Benson AB, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN task force report: positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) scanning in cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5:S1–22.

16. Baba S, Abe K, Isoda T, Maruoka Y, Sasaki M, Honda H. Impact of FDG-PET/CT in the management of lymphoma. Ann Nucl Med. 2011;25:701–16.

17. Schöder H, Noy A, Gönen M, Weng L, Green D, Erdi YE, et al. Intensity of 18fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguis- hes between indolent and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol.

2005;23:4643–51.

18. Weiler-Sagie M, Bushelev O, Epelbaum R, Dann EJ, Haim N, Avivi I, et al. 18F- FDG avidity in lymphoma readdressed: a study of 766 patients. J Nucl Med.

2010;51:25–30.

19. Schaefer NG, Hany TF, Taverna C, Seifert B, Stumpe KD, Von Schulthess GK, et al. Non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease: coregistered FDG PET and CT at staging and restaging: do we need contrast-enhanced CT. Radiology.

2004;232:823–9.

20. La Fougere C, Hundt W, Brockel N, Pfluger T, Haug A, Scher B, et al. Value of PET/CT versus PET and CT performed as separate investigations in patients with Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging.

2006;33:1417–25.

21. Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. J Clin Oncol. 2011;29:1844–54.

22. Hampson FA, Shaw AS. Response assessment in lymphoma. Clin Radiol.

2008;63:125–35.

23. Juweid ME, Hoekstra O. Positron Emission Tomography. Serie: Methods in Mole- cular Biology, Vol. 727. Springer Science, LLC; 2011. p. 1–19. Chapter 1.

24. Zinzani PL. PET in T-Cell Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6:241–4.

25. Fueger BJ, Yeom K, Czernin J, Sayre JW, Phelps ME, Allen-Auerbach MS. Compa- rison of CT, PET, and PET/CT for staging of patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Mol Imaging Biol. 2009;11:269–74.

26. Chen YK, Yeh CL, Tsui CC, Liang JA, Chen JH, Kao CH. F-18 FDG PET for evaluation of bone marrow involvement in non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis. Clin Nucl Med. 2011;36:553–9.

27. Mittal BR, Manohar K, Malhotra P, Das R, Kashyap R, Bhattacharya A, et al. Can fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography avoid negative iliac crest biopsies in evaluation of marrow involvement by lymp- homa at time of initial staging? Leuk Lymphoma. 2011;52:2111–6.

28. Wu LM, Chen FY, Jiang XX, Gu HY, Yin Y, Xu JR. 18F-FDG PET, combined FDG-PET/CT and MRI for evaluation of bone marrow infiltration in sta- ging of lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol.

2012;81:303–11.

29. Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood. 2007;110:3507–16.

30. Rodríguez-Vigil B, Gómez-León N, Pinilla I, Hernandez-Maraver D, Coya J, Martín-Curto L, et al. PET/CT in lymphoma: prospective study of enhanced full- dose PET/CT versus unenhanced low-dose PET/CT. J Nucl Med. 2006;47:1643–8.

31. Navales I, Rubí S, Setoain X, Rodríguez S, Ayuso C, Domenech B, et al. Could we avoid contrast-enhanced full-dose CT in lymploma patients? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:S436.

32. Pinilla I, Gómez-León N, Del Campo-Del Val L, Hernandez-Maraver D, Rodríguez- Vigil B, Jover-Díaz R, et al. Diagnostic value of CT, PET and combined PET/CT performed with low-dose unenhanced CT and full-dose enhanced CT in the initial staging of lymphoma. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2011;55:

567–75.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/12/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

A.M. Álvarez Páez et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012;31(6):340–349

349

33. Talavera Rubio MP, García Vicente AM, Domínguez Ferreras E, Calle Primo C, Poblete García VM, Hernández Ruiz B, et al. PET-CT con contraste intravenoso en la valoración de pacientes con linfoma. Aproximación hacia las indicaciones diagnósticas. Rev Esp Med Nucl. 2009;28:235–41.

34. Rodríguez-Vigil Junco B, Gómez León N, Pinilla Fernández I, Del Campo L, Her- nández Maraver D, Coya J. Non-Hodgkin’s lymphoma staging: a prospective study of the value of positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) versus PET and CT. Med Clin. 2011;137:383–9.

35. Juweid ME. Utility of positron emission tomography scanning in managing patients with Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;25:9–65, 510–1.

36. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NCCN Guidelines. 2012; Hodgkin Lymphoma. Versión 1. NCCN.org.

37. Markova J, Kobe C, Skopalova C, Klaskova K, Dedeckova K, Plütschow A. FDG-PET for assessment of early treatment response after four cycles of chemotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma has a high negative pre- dictive value. Ann Oncol. 2009;20:1270–4.

38. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, Haim N, Ben-Shachar M, Avivi I, et al. Risk- adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood. 2007;109:905–9.

39. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revi- sed Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25:579–86.

40. Juweid ME. 18F-FDG PET as a routine test for posttherapy assessment of Hodg- kin’s disease and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: where is the evidence. J Nucl Med. 2008;49:9–12.

41. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, Ritchie JM, Menda Y, Wooldridge JE, et al. Response assessment of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma by integrated international workshop criteria and fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol. 2007;23:4652–61.

42. Thomas DL, Berbaum K, Bushnell DL, Graham MM, Juweid ME. Reproducibi- lity of the International Harmonization Project (IHP)-based interpretation of PET/CT in patients with Hodgkin’s and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. En: Presented at the Pan-Pacific Lymphoma Conference, June. 2009.

43. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, Mottaghy FM, Dietlein M, Guermazi A, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymp- homa: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25:571–8.

44. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Hodgkin Lymphoma. Versión 2.2012. NCCN.org.

45. Banzo J, Ubieto MA, Giraldo P, Razola P, Prats E, Tardin L, et al. Resistencia al tratamiento de primera línea de quimioterapia en un paciente diagnosticado de linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular identificada mediante 18F-FDG PET/TC: implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012;31:89–92.

46. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, Specht L, Merli F, Hansen M, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol.

2007;25:3746–52.

47. Barrington SF, Qian W, Somer EJ, Franceschetto A, Bagni B, Brun E, et al. Con- cordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging.

2010;37:1824–33.

48. Le Roux PY, Gastinne T, Le Gouill S, Nowak E, Bodet-Milin C, Querellou S, et al. Prognostic value of interim FDG PET/CT in Hodgkin’s lymphoma patients treated with interim response-adapted strategy: comparison of International Harmoni- zation Project (IHP), Gallamini and London criteria. Eur J Nucl Med Mol Imaging.

2011;38:1064–71.

49. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin Lymphoma. Blood. 2006;107:52–9.

50. Lin C, Itti E, Haioun C, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, et al. Early 18F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV- based assessment versus visual analysis. J Nucl Med. 2007;48:1626–32.

51. Weber WA. 18-FDG PET in non- Hodgkin’s lymphoma: qualitative or quantita- tive. J Nucl Med. 2007;48:1580–2.

52. Casasnovas R, Meignan M, Berriolo-Riedinger A. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma Blood. Blood. 2011;118:37–43.

53. Itti E, Lin C, Dupuis J, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, et al. Prognostic value of interim 18F-FDG PET in patients with diffuse large B-cell lymphoma:

SUV-based assessment at 4 cycles of chemotherapy. J Nucl Med. 2009;50:

527–33.

54. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Belhocine T, Hustinx R, Rigo P, et al. Early detection of relapse by whole-body emission tomography in the follow-up of patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2003;14:123–30.

55. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, et al. Role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up

of lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27:1781–7.

56. García AM, Bellón M, Soriano A, Calle C, Cordero JM, Palomar A, et al. PET-TC con

18F-FDG en el seguimiento de pacientes con linfoma: detección de recidivas asintomáticas. Rev Esp Med Nucl. 2012;31:22–7.

57. Smith MR. Rituximab: mechanisms of action and resistance. A compre- hensive review is provided that deals with a diversity of current known resistance mechanisms of anti-CD20-targeted therapy. Oncogene. 2003;22:

7359–68.

58. Han HS, EscalónMP, Hsiao B, Serafini A, Lossos IS. High incidence of false-positive PET scans in patientswith aggressive non-Hodgkin’s lymphoma treated with rituximab-containing regimens. Ann Oncol. 2009;20:309–18.

59. Pregno P, Chiappella A, Bellò M, Botto B, Ferrero S, Franceschetti S, et al. Interim 18-FDG-PET/CT failed to predict the outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients treated at the diagnosis with rituximab-CHOP. Blood.

2012;119:2066–7.

60. Yoo C, Lee DH, Kim JE, Jo J, Yoon DH, Sohn BS, et al. Limited role of interim PET/CT in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Ann Hematol. 2011;90:797–802.

61. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned.

N Engl J Med. 2011;365:203–12.

62. Markova J, Kahraman D, Kobe C, Skopalova M, Mocikova H, Klaskova K, et al. Role of [18F]-fl uoro-2-deoxy- D -glucose positron emission tomography in early and late therapy assessment of patients with advanced Hodgkin lymphoma

treated with bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone. Leuk Lymphoma. 2012;53:64–70.

63. Gallamini A, Patti C, Viviani S, Rossi A, Fiore F, Di Raimondo F, et al. Early che- motherapy intensification with BEACOPP in advanced stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br J Haematol.

2011;152:551–60.

64. Avigdor A, Bulvik S, Levi I, Dann EJ, Shemtov N, Perez-Avraham G, et al. Two cycles of escalated BEACOPP followed by four cycles of ABVD utilizing early- interim PET/CT scan is an effective regimen for advanced high-risk Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2010;21:126–32.

65. Poulou LS, Thanos L, Ziakas PD. Unifying the predictive value of pretransplant FDG PET in patients with lymphoma: a review and meta-analysis of published trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:156–62.

66. Devillier R, Coso D, Castagna L, Brenot Rossi I, Anastasia A, Chiti A, et al. Positron emission tomography response at time of autologous stem cell transplantation predict outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin Lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematol. 2012;97:1073-9.

67. Qiao W, Zhao J, Wang C, Wang T, Xing Y. Predictive value of 18F-FDG hybrid PET/CT for the clinical outcome in patients with non-Hodgkin’s lymphoma prior

to and alter autologous stem cell transplantation. Hematology. 2010;15:21–7.

68. Sucak GT, Özkurt ZN, Suyani E, Yas¸ ar DG, Akdemir ÖÜ, Aki Z, et al. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall sur- vival. Ann Hematol. 2011;90:1329–36.

69. Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, Hoskins PJ, Klasa RJ, Savage KJ, et al. Population-Based Analysis of Incidence and Outcome of Transformed Non- Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:5165–9.

70. Noy A, Schoder H, Gonen M, Weissler M, Ertelt K, Cohler C, et al. The majority

of transformed lymphomas have high standardized uptake values on positron

emission tomography scanning similar to diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2009;20:508–12.

71. Bodet-Milin C, Kraeber-Bodéré F, Moreau P, Campion L, Dupas B, Le Gouill S.

Investigation of FDG-PET/CT imaging to guide biopsies in the detection of histo- logical transformation of indolent lymphoma. Haematologica. 2008;93:471–2.

72. Buck AK, Bommer M, Stilgenbauer S, Juweid M, Glatting G, Schirrmeister H,

et al. Molecular imaging of proliferation in malignant lymphoma. Cancer Res.

2006;66:11055–61.