Genómica de la Esquizofrenia

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Genetics of Schizophrenia: Ready to Translate?
de
Foley C, Corvin A, Nakagome S
integrantes de
Trinity College Dublin, Dublín, Irlanda
El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por
Current Psychiatry Reports
19(9):1-9, Sep 2017

El diagnóstico molecular y la secuenciación del genoma son contribuciones

importantes para el avance del conocimiento de la esquizofrenia y el desarrollo
de nuevos fármacos, y para personalizar los tratamientos sobre la base de las
características genómicas del paciente.

Introducción y objetivos los pacientes, tanto en el diagnóstico de la enfermedad

La esquizofrenia constituye un problema de salud públi-
ca en el mundo. Se calcula que afecta a casi el 1% de los
adultos, y se asocia con una morbimortalidad significativa.
El diagnóstico de la enfermedad es aún un diagnóstico clí-
nico sindrómico, que captura una población heterogénea
de pacientes con un amplio espectro de perfiles clínicos.
Esto en parte ha impedido el desarrollo de estrategias de
intervención tempranas, dada la dificultad para predecir
quiénes, entre los individuos en riesgo, desarrollarán la en-
fermedad completa.
Los síntomas principales de la esquizofrenia afectan la
percepción de la realidad, el pensamiento, la conducta y
la motivación. Los síntomas aparecen típicamente en el
adulto joven, y la enfermedad tiene una evolución pro-
longada, caracterizada por empeoramientos episódicos o
continuos, con deterioro funcional significativo en muchos
casos.
A pesar de más de un siglo de incremento en los co-
nocimientos sobre la esquizofrenia, se carece aún de una
comprensión acabada de su fisiopatología. Se sabe que el
trastorno es en gran parte hereditario, pero varios factores
sociales (entre ellos la adversidad durante la niñez y la ne-
cesidad de emigrar) contribuyen al riesgo. Muchos casos
son probablemente de etiología ligada al neurodesarrollo;
el síndrome se asocia con cambios cerebrales estructura-
les, funcionales y neuroquímicos, que involucran particu-
larmente al sistema dopaminérgico. Los antipsicóticos que
actúan sobre el receptor dopaminérgico D2 son efectivos
para tratar los síntomas y para reducir el riesgo de recaí-
das, aunque el tratamiento tiene poco impacto sobre el
déficit cognitivo, sobre las alteraciones conductuales y so-
bre la morbimortalidad global de la enfermedad.
En las últimas décadas ha tenido lugar un avance signi-
ficativo en el conocimiento de la arquitectura genética de
la esquizofrenia. La genómica, al permitir entender mejor
la etiología de la enfermedad, facilita el desarrollo de nue-
vos fármacos. Estudios genómicos recientes han definido
variantes genómicas con diferente impacto en el riesgo
global de la enfermedad.
El objetivo de esta revisión fue brindar un detalle de los
últimos avances en el conocimiento de las bases genéticas
de la esquizofrenia, y considerar cómo estos nuevos cono-
cimientos pueden traducirse en avances en el cuidado de
como en el desarrollo de nuevos tratamientos farmaco-
lógicos.
 
Descubrimientos genéticos recientes
Estudios de asociación del genoma completo
Los estudios de asociación del genoma completo
(GWAS:  Genome-Wide Association Studies) representan
un abordaje libre de hipótesis previas de gran potencia
para desentrañar la arquitectura genética de rasgos here-
ditarios complejos. Los estudios GWAS emplean métodos
de micromatrices genómicas para analizar los polimorfis-
mos de nucleótido único (PNU), que ocurren en forma pre-
decible en el genoma humano, y para identificar alelos de
riesgo o alelos protectores.
El centro de estudios PGC (Psychiatric Genomics Consor-
tium) publicó el informe más extenso de estudios GWAS
sobre esquizofrenia en 2014, que incluyó datos sobre
36 989 casos y 113 075 controles. El informe identificó
108 locus de riesgo genómico independiente, genes po-
tencialmente útiles como objetivos terapéuticos (DRD2,
GRM3), genes involucrados en la neurotransmisión glu-
tamatérgica (GRIN2A, SRR, CLCN3, GRIA1), genes involu-
crados en la transducción de señales neuronales asociadas
con el calcio (CACNA1C, CACNA1l, CACNB2, RIMS1) y
genes con funciones sinápticas amplias (KCTD13, CNTN4,
PAK6). Muchos de estos genes fueron por primera vez aso-
ciados específicamente con la esquizofrenia.  El  complejo
mayor de histocompatibilidad, asociado con el cromoso-
ma 6, demostró ser un locus especialmente promisorio
para la investigación de los mecanismos inmunológicos en
la esquizofrenia.
Los aproximadamente 150 locus de riesgo identificados
explican en conjunto < 5% de las variantes de la enfer-
medad. Gran parte de la transmisibilidad hereditaria de
la esquizofrenia debe aún ser explicada. Para la mayoría
de los individuos afectados, la esquizofrenia tiene una ar-
quitectura poligénica con cientos de variantes de riesgo, e
incluso miles de ellas.
Otras estrategias analíticas pueden también extraer in-
formación útil sobre las variantes genómicas y sobre su
asociación con la esquizofrenia. El puntaje de riesgo poli-
génico (PRP) es una suma ponderada de alelos de riesgo
y de coeficientes de asociación, que permite estratificar a
los pacientes en subgrupos pronósticos y subgrupos de
respuesta terapéutica.
Variantes estructurales infrecuentes
El avance de los estudios genómicos mostró, hace
aproximadamente una década, que las reconfiguraciones
cromosómicas infrecuentes del ADN, mediante mecanis-
mos de deleción, duplicación, inversión o translocación,
explican gran parte de las variaciones genéticas humanas
en los trastornos del neurodesarrollo. Los estudios han
identificado también loci específicamente asociados con
la esquizofrenia (deleciones 22q11.2, 1q21.1, 15q11.2 y
15q13.3, entre otras). La portación de un locus de riesgo
se ve en < 2.5% de los pacientes y tiene penetrancia mo-
derada para la enfermedad. Se cree que la mayoría de los
casos de esquizofrenia representan mutaciones nuevas.
La mayoría de las variantes genómicas implicadas tienen
alta recurrencia en la población.
Estudios de secuenciación genómica
Los estudios de secuenciación genómica de última
generación permiten a los investigadores el análisis mi-
nucioso del genoma humano, y la identificación de inser-
ciones/deleciones (indels) pequeñas y de ocurrencia infre-
cuente, como las variantes con frecuencia alélica menor
del 1%, o las variantes ultra raras (VUR), que se dan en
escasos individuos. Se sabe que estas variantes juegan
un papel sustancial en los trastornos del neurodesarrollo
(discapacidad intelectual, discapacidad intelectual asocia-
da con el cromosoma X, autismo, epilepsia). Los estudios
de secuenciación genómica han detectado la asociación
entre una variante genética rara (SETD1A) y el riesgo de
esquizofrenia. El gen SETD1A codifica una metiltransfe-
rasa que regula la transcripción génica. La presencia de
VUR es más frecuente en pacientes con esquizofrenia
que en el resto de la población.
 
Impacto traslacional
Los estudios de secuenciación han identificado distin-
tos tipos de variantes genómicas, desde variantes comu-
nes hasta variantes muy raras, lo que permite disponer de
un panorama casi completo de riesgo genómico para la
esquizofrenia. Los autores de esta revisión detallan cómo
estos avances pueden impactar sobre el diagnóstico, sobre
el desarrollo de nuevos fármacos y sobre la personalización
de los tratamientos para los pacientes con esquizofrenia.
Diagnóstico
Se cree que la mayoría de los casos de esquizofrenia
involucran un riesgo poligénico distribuido en muchas
variantes. A pesar de que existe una correlación positiva
casi lineal entre el número de variantes de riesgo en un
individuo y el desarrollo de esquizofrenia, existen en la
población individuos portadores de variantes de riesgo,
pero que no desarrollan la enfermedad. Esto dificulta
sentar las bases para una prueba diagnóstica precisa, de
utilidad clínica amplia. Las pruebas de micromatriz cro-
mosómica para la identificación de variantes genómicas
clínicamente significativas se recomiendan como pruebas
diagnósticas iniciales para el diagnóstico del trastorno del
espectro autista, del retraso del desarrollo y de la discapa-
cidad intelectual. La prevalencia de variantes clínicamente
significativas es menor en la esquizofrenia, pero aun así
se recomienda el uso de estas pruebas, porque los pa-
cientes con esquizofrenia pueden tener déficits cogniti-
vos variables, y la información aportada por las pruebas
puede ser valiosa para el paciente, para la familia y para
el médico tratante.
Desarrollo de nuevos fármacos
El conocimiento del mecanismo etiológico molecular
de una enfermedad es crítico para el desarrollo de fár-
macos. En la actualidad se dispone de herramientas de
investigación que permiten considerar la organización
funcional del genoma, la regulación de la transcripción,
la configuración espacial del ADN y la traslación genómi-
ca. El método de tamizaje denominado CRISPR (Clustered
Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat) permite
la manipulación de genes en células vivas y en organis-
mos vivos, lo que hace más fácil la identificación de obje-
tivos terapéuticos.
Las variantes genómicas raras que impactan directamen-
te sobre la función de los genes constituyen un objetivo
para el desarrollo de nuevos fármacos. Los investigadores
hacen notar que existe una considerable superposición
entre la esquizofrenia y otros trastornos de neurodesarro-
llo, por lo que los avances que se producen en trastornos
como el autismo y la discapacidad intelectual pueden ser
relevantes para el tratamiento de la esquizofrenia. Aproxi-
madamente el 30% de los pacientes con esquizofrenia son
resistentes al tratamiento con antipsicóticos.
Personalización de los tratamientos
No está aún completamente claro en qué magnitud los
avances de la investigación genómica impactarán en la
personalización de los tratamientos para la esquizofrenia,
pero se considera que ayudarán a responder preguntas
importantes sobre el comienzo de la enfermedad, sobre
su gravedad, sobre las variaciones en la respuesta a los
tratamientos, sobre la predisposición genética a sufrir
reacciones adversas, y otras. Existen ya datos que relacio-
nan la presencia de determinados alelos con respuestas
desfavorables a los antipsicóticos. Las variantes genómi-
cas tienen influencia en los efectos adversos de los anti-
psicóticos, como el aumento de peso y la agranulocito-
sis (clozapina).
El método del PRP se aplica para evaluar el riesgo ge-
nético global de una persona. En estudios con pacientes
esquizofrénicos, el PRP elevado puede predecir tipos es-
pecíficos de alteraciones del desarrollo puberal, bajo co-
ciente intelectual, baja inteligibilidad al hablar, conducta
“terca” entre los 7 y 9 años, dificultades sociales, trastor-
nos de conducta en la niñez y el desarrollo de esquizo-
frenia infantil. Se espera que el PRP sea útil para identifi-
car precozmente aquellos pacientes esquizofrénicos que
presentarán mala respuesta a los tratamientos habituales.
Los autores de la revisión llaman la atención sobre que,
a pesar de las aplicaciones potenciales de la investigación
genómica en la medicina traslacional, su uso práctico tie-
ne aún varias limitaciones, asociadas con el número limi-
tado de PNU que han sido detectados hasta la fecha por
los estudios GWAS.
 
Conclusiones
A pesar de los avances actuales, aún subyacen muchos
interrogantes en los aspectos hereditarios de la esquizo-
frenia. El diagnóstico molecular y la secuenciación del de nuevos fármacos y para personalizar los tratamien-
genoma son contribuciones importantes para el avance tos sobre la base de las características genómicas del
del conocimiento de la enfermedad, para el desarrollo paciente.

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