Cálculo

de dosis en pacientes con

insuficiencia hepá2ca

Dr. Jorge Arturo Villalobos Madriz

 Obje%vos de aprendizaje
•  Conocer la definición de hepa22s aguda y
hepa22s crónica
•  Describir la forma como son afectados los
parámetros farmacociné2cos por la
enfermedad hepá2ca
•  Uso de child pugh para ajustar dosis de
medicamentos
 Introducción
•  Hepa22s: enfermedad inflamatoria del
hígado, que puede ser mul2factorial.

•  Hepa22s aguda

•  Hepa22s crónica
 Hepa22s crónica
•  Representa una serie de trastornos del hígado de
diferentes causas en el que la inflamación
hepá2ca y necrosis con2núan durante al menos 6
meses.
•  Las formas más leves son no progresivas o sólo
lentamente progresiva, mientras que las formas
más graves pueden estar asociados con la
cicatrización y la reorganización de arquitectura,
que puede conducir a una cirrosis.
Clasificación de la hepa22s crónica
•  Por causa
–  Las caracterís2cas clínicas y serológicas permiten
el establecimiento de un diagnós2co de la
hepa22s viral crónica, causada por la hepa22s B,
la hepa22s B más D, o la hepa22s C; hepa22s
autoinmune, hepa22s asociado al consumo de
drogas asociado hepa22s crónica; hepa22s
autoinmune…
Clasificación de la hepa22s crónica
 Hepa%%s Aguda
•  La hepa22s viral aguda es una infección sistémica que
afecta predominantemente el hígado. Casi todos los casos
de hepa22s vírica aguda son causados por uno de los cinco
agentes virales: virus de hepa22s A (HAV), hepa22s B
(VHB), virus de la hepa22s C (VHC), el virus D agente delta
HBV-asociado o hepa22s (HDV) y virus de la hepa22s E
(VHE).
•  Todos los 2pos de hepa22s viral producen enfermedades
clínicamente similares. Estos van desde infecciones agudas
asintomá2cas y inaparentes al fulminante y fatal común a
todos los 2pos, por un lado, y de las infecciones
persistentes subclínicas de la enfermedad rápidamente
progresiva crónica del hígado con cirrosis e incluso el
carcinoma hepatocelular
 Cambios farmacociné%cos
•  Absorción
Efecto del primer paso reducido en paciente
con insuficiencia hepá2ca.
Retraso en el vaciamiento gástrico
Importante en pacientes que 2enen un alto
índice de extracción hepá2ca
(porcentaje de fármaco
irreversiblemente metabolizado
a cada paso por el hígado).
Cambios farmacociné%cos
 Cambios farmacociné%cos
•  Unión a proteínas y distribución

Reducción de la síntesis de albúmina y α1-ácido glicoproteína que conduce a bajos
niveles de estas proteínas de unión en plasma.

La acumulación de compuestos endógenos, como la bilirrubina, que 2ene como
consecuencia una reducción en la unión fármaco proteína

Resultando en un volumen de distribución de ciertos medicamentos mayor en
estos pacientes.

Por otra parte, los fármacos solubles en agua tendrán una aumento significa2vo en
sus volúmenes de distribución en pacientes con asci2s posiblemente una dosis de
carga mayor. (betalactámicos como ce\azidima)

Naproxeno y fenitoina
 Cambios farmacociné%cos
•  Metabolismo
–  Reducción de la masa hepá2ca
–  Reducción de la ac2vidad enzimá2ca
–  Reducción de absorción de los fármacos a través
del endotelio

reduce aclaramiento y aumenta vida media
 Cambios farmacociné2cos
•  Metabolismo: glucuronidación
•  Propofol
 Cambios farmacociné%cos
•  Excreción biliar
Colestasis intrahepá2ca debido a la alteración funcional del sistema de
secreción de bilis hepatocanalicular puede ser inducida por ciertos
medicamentos, tales como eritromicina, feno2azinas y esteroides
anabólicos.

ampicilina, piperacilina, ciertas cefalosporinas, clindamicina y
ciprofloxacina, son medicamentos con mucha excreción biliar, así
como la rifampicina, doxorrubicina y vincris2na

En consecuencia, medicamentos que dependen en gran medida de el
metabolismo hepá2co para la eliminación puede requerir un ajuste
de dosis en pacientes con colestasis (CYP2C y CYP2E1).
 Cambios farmacociné%cos
•  Excreción renal
•  El síndrome hepatorrenal se puede definir como la
insuficiencia renal progresiva inexplicables que ocurren
en pacientes con enfermedad hepá2ca crónica en
ausencia de clínica, de laboratorio, o evidencia
anatómica de otras causas conocidas de la insuficiencia
renal
•  La excreción renal reducida se ha informado de un
número de fármacos excretados principalmente en
forma inalterada por los riñones, tales como la
furosemida y los diuré2cos bumetanida, cime2dina y
rani2dina, y el leve2racetam an2epilép2cos
 Cambios farmacociné%cos
•  Excreción renal
El aclaramiento de crea2nina medida parece ser
inexacta debido a una mayor secreción
tubular fraccionada de crea2nina en pacientes
con cirrosis, deteriorándose la filtración
glomerular, si se calcula con CG, hay una
sobrees%mación de la función renal.
Cambios en unión a proteínas
 Cambios farmacociné%cos
•  Los cambios más importantes en la
farmacodinamia observado en la cirrosis son los
asociados a β-adrenérgicos antagonistas,
diuré2cos, analgésicos opioides, ansiolí2cos, y
sedantes. Un efecto terapéu2co disminuido es
observado con antagonistas β-adrenérgicos y
diuré2cos mientras que el efecto opuesto se
encuentra con analgésicos, ansiolí2cos y
sedantes.
•  Los AINEs han generado mayores efectos
secundarios en pacientes con cirrosis hepá2ca
 Aclaramiento hepá%co
•  El aclaramiento hepá2co se define volumen
de sangre del cual el fármaco es eliminado
completamente por el hígado en unidad de
2empo a su paso por el hígado u2lizando
mecanismos de biotransformación hepá2ca y
excreción biliar.

QH: Flujo de sangre hepá2co

EH: Tasa de extracción hepá2ca de manera inalterada
Fu: Fracción de fármaco libre en sangre
CLint: Capacidad metabólica del hepatocito
 Alta extracción hepá%ca
•  Alta tasa de extracción hepá2ca (EH > 0,6)
•  Son fármacos con alto efecto de primer paso por lo
que la biodisponibilidad oral es baja. Al tener una alta
EH, CLH es similar a QH, lo que significa que el
aclaramiento dependerá del flujo de sangre hepá%co,
estando éste disminuido en pacientes con cirrosis. A
parte, en estos pacientes se crean desviaciones
colaterales (portosistémicas), lo que hace que el
fármaco no esté expuesto a los hepatocitos y
disminuya el efecto de primer paso
•  VO: baje dos de carga y mantenimiento
•  IV: Baje dosis de mantenimiento
 Baja tasa de extracción
•  Estos fármacos no 2enen un gran efecto de
primer paso y el aclaramiento hepá2co esta
influenciado por la unión a proteínas plasmá%cas
y el aclaramiento intrínseco hepá%co. En
pacientes cirró2cos hay una baja concentración
de albumina, lo que hace que aumente mucho la
concentración de fármacos con alta unión a
esta. Para evitar toxicidad por sobredosificación
se debería determinar la concentración libre para
ajustar la pauta posológica (ejemplos de ello son
la fenitoina y el valproato).
 Baja tasa de extracción
•  Alta unión a proteínas
–  Baja albúmina, Aumenta fracción libre, sobredosis

•  Baja Unión a proteínas

–  Bajar dosis de mantenimiento por baja capacidad
del hepatocito

Ajustes por CHILD PUGH
Medicamentos que requieren ajuste
por CHILD PUGH
Medicamentos que requieren ajuste
por CHILD PUGH
 Recomendaciones de ajuste de dosis
1.  Los fármacos con un cociente de extracción
hepá2ca rela2vamente alto: La
biodisponibilidad oral de estos fármacos
puede ser drás2camente aumentado en
pacientes con enfermedad hepá2ca crónica,
y la dosis debe reducirse en consecuencia.

 Recomendaciones de ajuste de dosis
2. Los fármacos con una baja extracción y alta
unión a proteínas plasmá%cas (> 90%): Debido
a que la fracción libre de fármaco en la sangre o
plasma puede incrementarse significa2vamente
en pacientes con enfermedad hepá2ca crónica,
evaluación farmacociné%ca debe basarse en las
concentraciones en sangre / plasma no unidos,
y ajuste de la dosis puede ser necesario a pesar
de que las concentraciones totales de sangre

 Recomendaciones de ajuste de dosis
3. Los fármacos con una baja relación de extracción hepá%ca y baja
unión a proteínas plasmá%cas (<90%): El aclaramiento oral e
intravenosa de estos medicamentos se determina por la capacidad
intrínseca de los mecanismos de eliminación hepá2ca y la fracción
de fármaco sin unir en la sangre o plasma. El aclaramiento
intrínseco se reducirá en un grado determinado por el estado
funcional del hígado y de la vía metabólica específica (s) que
par2cipan en la eliminación del fármaco. Las fluctuaciones en la
fracción no unida de drogas en la sangre o plasma son bastante
pequeñas y no afectarán significa2vamente depuración de la
sangre / plasma de la droga. Ajuste de la dosis puede ser necesario
y debe ser dirigida a mantener normal total (es decir, ligado
además no consolidados) las concentraciones plasmá%cas
 Recomendaciones de ajuste de dosis
4. La eliminación de los medicamentos que se
excreta en forma inalterada por los riñones se
altera en pacientes con el síndrome hepato-
renal. Hay que tener en cuenta que el
aclaramiento de crea2nina sobres2ma
significa2vamente la tasa de filtración
glomerular en estos pacientes.
 Recomendaciones de ajuste de dosis
5. El volumen de distribución de fármacos
hidrófilos se puede aumentar en pacientes
con enfermedad hepá2ca crónica que 2enen
edema o asci2s. Como consecuencia se puede
requerir una dosis de carga si se requiere un
efecto rápido y completo de la droga. Dado
que muchos fármacos hidrófilos se eliminan
principalmente en forma inalterada por los
riñones, la función renal se debe tomar en
consideración
 Recomendaciones de ajuste de dosis
6. Se recomienda extrema precaución al u2lizar
medicamentos con un estrecho margen
terapéu2co en pacientes con enfermedad
hepá2ca
 Referencias
•  Khalili M, Burman B. Liver Disease. In: Hammer GD, McPhee
SJ. eds.Pathophysiology of Disease: An Introduc8on to Clinical
Medicine, Seventh Edi8on. New York, NY: McGraw-Hill; 2013.hrp://
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September 07, 2015
•  Dienstag JL. Acute Viral Hepa22s. In: Kasper D, Fauci A, Hauser S,
Longo D, Jameson J, Loscalzo J. eds. Harrison's Principles of Internal
Medicine, 19e.New York, NY: McGraw-Hill; 2015.hrp://
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•  Roger K. Verbeeck. Pharmacokine2cs and dosage adjustment in
pa2ents with hepa2c dysfunc2on Eur J Clin Pharmacol (2008)
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