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Inmunidad innata

La inmunidad innata comprende, en primer lugar, barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios de
los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario. Si la acción protectora mediada por el epitelio es
superada, se establece en el organismo un foco infeccioso primario. A fin de erradicarlo se pondrán
en marcha un conjunto de mecanismos adicionales en los que participaran diferentes tipos celulares y
mediadores humorales, propios de la inmunidad innata.
Barreras naturales: la piel
La piel y los epitelios que recubren los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan la
primer línea de defensa.
Propiedades generales
La piel representa el órgano mas extenso del cuerpo, con una superficie de 1,5 a 2 m2
. La continuidad de la piel representa una eficaz barrera protectora y el compromiso de esta continuidad
predispone al establecimiento de procesos infecciosos. La piel consta de tres capas:
-Epidermis: representa la porción superficial o externa de la piel y se presenta como un epitelio
pavimentoso estratificado. Su espesor es de 0,1 mm, aunque en palmas y plantas puede alcanzar 1 mm. Los
queratinocitos son las células predominantes, produciendo queratina, proteína que contribuye a la
resistencia de la piel además de dotarla de impermeabilidad. Pueden distinguirse cuatro estratos: basal
compuesto por un única capa de queratinocitos cilíndricos y melanocitos, estrato espinoso formado
por dos a seis capas, el estrato granuloso integrado por una a tres capas, y el estrato corneo integrado
por deposito de queratina y lípidos e hileras de queratinocitos muertos. La descamación es continua y
contribuye a inhibir la colonización de la piel, asi como también contribuye la sequedad de la
superficie, su acidez y la flora microbiana habitual. Las células especializadas incluyen células de
Langerhans, melanocitos y células T.
-Dermis: tiene un espesor cuatro a cinco veces superior a la dermis y a diferencia de esta posee vasos
sanguíneos y linfáticos, lo que permite el rápido ingreso de mediadores humorales de la respuesta
inmunitaria (complemento, proteínas de fase aguda, IgG). En la dermis se ubican una variedad de tipos
celulares que contribuyen a la inmunidad antiinfecciosa local.
-Hipodermis: tejido graso subcutáneo.
Papel de los queratinocitos
Los queratinocitos no cumplen un papel pasivo en la inmunidad, sino que al activarse liberan una amplia
variedad de citosinas y quimiocinas inflamatorias. El reconocimiento de los patrones moleculares
asociados con patógenos (PAMP) por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) expresados por el
queratinocito es la principal via de activación.
Los RRP comprenden cinco familias: los receptores tipo Toll (TLR), la lectina de tipo C (CLR), los NLR
(nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat-containing gene family), los RLR (RIG-like receptors) y
los receptores depurados. El reconocimiento de los PAMP por los queratinocitos parece depender
centralmente de los TLR. Ademas los queratinocitos expresan los NLR, los cuales no solo reconocen
los PAMP sino también los DAMP (danger-associated molecular pattern), entre los cuales se encuentran:
ATP, acido urico, proteínas de shock térmico y fibrina, asi como también toxicos y agentes irritantes.
La activación de RRP, en primer lugar, y la activación de receptores para quimiocinas y citosinas en
segundo lugar, estimulan la producción de citosinas y quimiocinas, entre las que se destacan las
proinflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-α, IL-18, CXCL1 y CXCL8. Ademas producen péptidos antimicrobianos, como
las β-defensinas.
Celulas dendríticas
Las células de Langerhans son las células dendríticas preponderantes en la epidermis, mientras que
diferentes poblaciones han sido caracterizadas en la dermis.
Estas células son células dendríticas “inmaduras”, y no solo pueblan la piel, sino además las mucosas.
Las células dendríticas inmaduras posee tres propiedades fundamentales: alta capacidad endocitica, alta
capacidad de procesamiento antigénico y baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes
(bajos niveles de expresión de moléculas I y II del CMH).
Las células dendríticas inmaduras expresan RRP pertenecientes a las cinco familias y, además, receptores
para quimiocinas y citosinas. Estos receptores median cambios que definen la “maduración”. La maduración
se asocia con una serie de eventos que suceden en forma coordinada: disminución de la expresión de
Ecadherina y aumento de la expresión del receptor de quimiocina CCR7; inhibición de la capacidad
endocitica, restringiendo el perfil de antígenos a aquellos encontrados en tejidos periféricos;
incremento de la expresión de moléculas de clases I y II del CMH; y producción “de novo” de un conjunto
de citosinas que definirá el perfil de diferenciación del linfocito T CD4+
.
La transición de celula dendrítica inmadura a madura puede ser activada por diferentes estimulos. El
reconocimiento de PAMP por los RRP representa la via de mayor impacto fisiológico.
Celulas T
La dermis se caracteriza por una nutrida población de células T, conteniendo 2x1010 celulas T residentes.
La mayoría son células T de memoria.
Barreras naturales: mucosas
Se estima que una persona posee 400 m2 de mucosas, lo que brinda a los microorganismos una amplia área
potencialmente colonizable.
Continuidad del epitelio
Los epitelios que recubren los tractos no presentan una organización única, siendo el intestinal el mas
estudiado. El epitelio intestinal se compone de una única capa de células epiteliales cilíndricas, que
separan el medio interno del contenido de la luz, densamente poblado por microorganismos, los cuales
integran la flora comensal y contribuyen a la digestión, maduración de células epiteliales, desarrollo de
órganos linfoides y protección. La continuidad del epitelio constituye una barrera formidable,
involucrando un complejo sistema de uniones establecido entre enterocitos adyacentes.
Secreciones mucosas
El epitelio asociado con las mucosas produce un liquido viscoso, el moco, caracterizado por
glucoproteínas de alto peso molecular denominadas mucinas. El moco es un gel viscoelastico. El moco
expresa una permeabilidad selectiva, permitiendo la entrada de nutrientes, gases y productos metabólicos,
y excluyendo patógenos y toxinas. Secretado en forma continua, tiene una vida media corta, lo que
le permite mediar una acción protectora eficaz. Ademas no solo las secreciones sino también el propio
epitelio tiene una alta tasa de recambio.
Peptidos antimicrobianos producidos por el epitelio
Si bien la producción de estos péptidos es de naturaleza constitutiva, frente al desafio infeccioso
suelen incrementarse. Los péptidos antimicrobianos comprenden centralmente, las defensinas y las
catelicidinas, no encontrándose libres en la luz, sino embebidos en las secreciones mucosas. Tambien cabe
mencionar las acciones locales mediadas por la lizosima (hidrolisis de peptidoglicanos de la pared
bacteriana) y lactoferrina (une hierro, probando a los microorganismos de este componente y tiene
efecto lítico e inmunomodulador).
IgA secretoria
Las secreciones mucosas contienen también altas concentraciones de anticuerpos, fundamentalmente IgA
secretoria (IgAs). Si bien integra los mecanismos propios de la inmunidad adaptativa, tiene un papel
central en la inmunidad de las mucosas. La mayor parte es producida localmente por plasmocitos y alcanza
la superficie de las células epiteliales. Actua como anticuerpo neutralizante: neutraliza toxinas y
bloquea receptores de la superficie de microorganismos.
Mecanismos innatos cuando los patógenos acceden a las células
Las células epiteliales no solo producen mucinas y sustancias microbicidas sino que frente a una agresión
infecciosa producen citosinas y quimiocinas. Entre ellas cabe destacarse la quimiocina CXCL8 (IL-8) la
cual media la atracción de neutrófilos.
Una segunda línea de protección es mediada por los macrófagos que pueblan la lamina propia, presentando
una alta capacidad fagocitica y microbicida y de producción de factores de crecimiento, aunque una
limitada capacidad de producir citosinas y quimiocinas inflamatorias.
Activacion de las células epiteliales
La cara apical del epitelio intestinal se encuentra expuesta a una alta densidad de PAMP originados en la
flora comensal. Este epitelio expresa la mayoría de los TLR aunque muestra tres características: la
expresión es baja en condiciones basales, algunos se expresan preferentemente en la superficie
basolateral pero no en la membrana basal y perfil polarizado funcional. Esto garantiza que, en ausencia
de procesos infecciosos, los PAMP de los comensales no medien la activación inflamatoria. Por el
contrario, frente a un proceso infeccioso, el acceso de PAMP a la superficie basolateral sumado a las
citosinas permitirá la respuesta adecuada.
Receptores expresados por células de la inmunidad innata
La inmunidad adaptativa emplea como sistema de reconocimiento un repertorio amplio y diverso de
receptores antigénicos expresados por los clones T y B, pero necesita de una expansión clonal que demora
aproximadamente una semana. Esta demora exige la puesta en marcha de mecanismos innatos rapidos. La
estrategia empleada por las células de la inmunidad innata para reconocer a los microorganismos se basa
en el empleo de un numero limitado de receptores que reconocen estructuras conservadas en los
microorganismos, denominados PAMP.
Estos presentan estructuras químicas muy diversas pero comparten tres caracteristicas, están presentes en
los microorganismos pero no en sus huéspedes, son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de
microoganismos y muchos de ellos son compartidos por microorganismos diferentes.
Los receptores encargados de reconocer los PAMP se denominan receptores de reconocimiento de patrones
(RRP) y se clasifican en cinco familias. Ademas ciertos RRP no solo reconocen PAMP sino también DAMP, lo
que permite el reconocimiento de un proceso infeccioso de acuerdo a sus efectos lesivos además del daño
tisular no infeccioso. Los RRP no se hallan restringidos a los leucocitos sino que las células
epiteliales los poseen y además no son estructuras privativas de las células de la inmunidad innata.
Ademas de los RRP las células de la inmunidad innata expresan diferentes familias de receptores que les
permiten reconocer los componentes activados del sistema del complemento, el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas, los péptidos producidos por bacterias y una amplia variedad de citosinas y quimiocinas.
Receptores de reconocimiento de patrones
Receptores tipo Toll
Los TLR humanos constituyen una familia compuesta por 10 receptores que presentan un dominio extracelular
encargado del reconocimiento de ligando y un dominio intracelular encargado de la transducción de
señales. El dominio extracelular contiene varios bloques repetitivos denominados LRR (leucine rich
repeats) y el dominio citoplasmático es similar al expresado por receptores para IL-1, y se denomina TIR
(Toll/IL-1 receptor). Los TLR reconocen una amplia gama de ligandos que incluyen componentes de la pared
celular de bacterias, hongos, lipoproteínas bacterianas, y acidos nucleicos bacterianos y virales.
El TLR4 reconoce el LPS, aunque requiere la presencia de tres moléculas accesorias: la proteína de unión
al LPS, y las moléculas correceptoras MD-2 y CD14.
El TLR2 reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus, merced a su capacidad de formar
heterodimeros con el TLR1 y TLR6. El TLR5 reconoce a la flagelina, proteína estructural del flagelo. Los
TLR3, 7, 8 y 9 reconocen los acidos nucleicos, aunque estos receptores se expresan en la membrana de los
endosomas, necesitando la internalización de microorganismos o sus componentes.
La activación de estos receptores conduce a la activación de diversas respuestas celulares que determinan
la activación de factores de transcripción, los cuales promueven la expresión de genes que codifican
citosinas, quimiocinas, receptores celulares y moléculas mediadoras.
Receptores tipo NOD (NLR)
Los NLR constituyen una familia de receptores citoplasmáticos que representan la contraparte citosolica
de los TLR. Tienen la capacidad de captar componentes que ganan acceso al citoplasma, como también
señales de daño celular, promoviendo la activación de vías transduccionales o sirviendo como plataforma
para la formación de complejos proteicos denominados inflamasomas. Estos acontecimientos determinan la
producción de citosinas, quimiocinas o productos antimicrobianos.
El NOD1 es un receptor ubicuo, mientras que el NOD2 exhibe una expresión restringida a monocitos,
macrófagos, células dendríticas y células de Paneth. Ambos presentan en su extremo aminoterminal,
dominios CARD (caspase recruitment domain). Ambos receptores reconocen el peptidoglicano de la pared
bacteriana.
Los receptores NLRP1 y NLRP3 tienen en su extremo N-terminal un dominio pirina (PYD), mientras que NLRC4
presenta un dominio CARD. Estos tres receptores se activan formando complejos multiproteicos de alto peso
molecular denominados inflamasomas, que sirven para reclutar y activar caspasas inflamatorias, sobre todo
caspasa 1. Las caspasas son cisteinproteasas capaces de ejecutar programas que conducen a dos destinos:
inflamación (1,4 y 5) o apoptosis. Estos receptores pueden ser activados por microorganismos (candida,
estafilococos, listeria, adenovirus, influenza), agentes irritativos (trinitrofenilcloruro,
trinitroclorobenceno) y agentes ambientales como amianto, sílice y radiaciones.
Receptores lectina de tipo C (CLR)
Son una familia de proteínas caracterizadas por unir hidratos de carbono. Los CLR reconocen motivos
presentes en los hidratos de carbono que suelen no estar presentes en los hidratos de carbono de las
células del huésped, particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-glucano. La especificidad por
manosa confiere una capacidad preferencial por virus, hongos y micobacterias, la especificidad por
fucosa para ciertas bacterias y helmintos, mientras que los β-glucanos para micobacterias y hongos.
Los CLR pueden presentarse como proteínas transmembrana o ser secretados
como proteínas solubles. Como proteínas transmembrana están expresados en
monocitos, macrófagos y células dendríticas, mediando dos funciones: internalización
de microorganismos no opsonizados y activación de vías de señalización capaces de
expresar genes proinflamatorios o modular la expresión de estos genes inducida a
través de otros RRP.
Receptores RIG-1 (RLR)
Los RLR son receptores citoplasmáticos que tienen dominios CARD y helicasa.
Parecen representar la herramienta central de la que se valen la mayoría de los
diferentes tipos celulares para responder a la infeccion viral mediante el
reconocimiento del ARN viral. El reconocimiento de sus ligandos conduce, en primer
lugar, a la producción de IFN (interferón) de tipo I los cuales interactuaran
posteriormente activando la inmunidad innata antiviral.
Receptores depuradores (Scavenger)
Integran numerosos receptores con demostrada capacidad de reconocer LDL
modificada (oxidada o acetilada) y diversos ligandos polianionicos. Los expresan
fundamentalmente células mieloides (monocitos, macrófagos y células dendríticas),
pero también ciertos endotelios y epitelios.
Proteina C reactiva y ficolinas
Junto con las colectinas, la proteína C reactiva y las ficolinas H y L representan
los principales RRP que actúan como receptores solubles secretados en los liquidos
corporales.
La PCR es una proteína sintetizada rápidamente por el hígado durante la
respuesta de fase aguda. Su concentracion se incrementa cerca de mil veces entre las
24 y 48 horas posteriores al establecimiento del proceso infeccioso. La PCR se une
con alta afinidad a residuos fosfocolina, presentes en los hidratos de carbono
expresados en virus, bacterias, hongos y parasitos. Tambien reconoce células
dañadas (necróticas o apoptoticas) que deben ser eliminadas. Una vez producido el
reconocimiento de su ligando, la PCR adquiere la capacidad de activar el
complemento por la via clásica, depositando opsoninas sobre el patógeno.
Las ficolinas H y L son proteínas séricas que reconocen grupos acetilo
presentes en hidratos de carbono, conduciendo a la activación del complemento a
través de la via de las lectinas.
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Receptores para péptidos formilados
Las bacterias producen, durante su metabolismo, péptidos N-formilados en el
aminoácido metionina, los cuales median una actividad quimiotactica sobre las células
fagociticas. El receptor para estos péptidos, el RPF, pertenece a receptores acoplados
a proteínas G.
Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas
Los RFc constituyen una familia de receptores que reconocen motivos
presentes en la porción Fc de los anticuerpos (IgG, IgE o IgA). Se expresan en las
células de la inmunidad innata y en los linfocitos B. Estos receptores se expresan en la
membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
El evento critico en la activación de los RFc es su microagregacion, no inducido
por las Ig libres sino por las que interactuaron con el antígeno formando complejos
inmunes, las cuales presentan dos características particulares: son capaces de
microagregar y son reconocidas por los RFc.
Los RFc cumplen una función destacada en la inmunidad antimicrobiana y
antitumoral, y también en los fenómenos de autoinmunidad, al mediar la activación de
diferentes respuestas efectoras propias de la inmunidad innata. Entre las principales
funciones efectoras debemos mencionar:
-Endocitosis y fagocitosis: la fagocitosis de microorganismos conduce a la formación
de fagolisosomas donde son expuestos a mecanismos microbicidas. La endocitosis
también cumple un papel critico en la depuración de los complejos inmunes
circulantes. Otra de sus funciones es promover la endocitosis de antígenos por las
células presentadoras de antígenos.
-Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo a través del cual
células diana recubiertas por anticuerpos son destruidas por células efectoras de la
inmunidad innata que reconocen estos Ac a través de sus RFc.
-Desgranulacion celular y estimulación de la producción de mediadores: el
entrecruzamiento de los RFc conduce a la desgranulacion de diferentes tipos celulares
como mastocitos, neutrófilos, eosinofilos y macrófagos.
Mecanismos efectores de la inmunidad innata: sistema del complemento
Propiedades generales
Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, el sistema del
complemento es el de mayor impacto en la defensa frente a las infecciones
bacterianas. Cumple un papel de menor envergadura frente a las infecciones virales y
parasitarias. Este sistema comprende un grupo de mas de treinta proteínas presentes
en el plasma, producidas principalmente por los hepatocitos. La mayoría de estos
componentes se encuentran en forma inactiva y suelen ser activados por proteólisis,
dada en forma de cascada. Durante el proceso de activación se forman complejos
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multimoleculares, a través de la incorporación secuencial de proteínas a complejos
nacientes.
El sistema del complemento puede activarse mediante tres vías diferentes: via
clásica, via alterna y via de las lectinas. La via de las lectinas es activada,
fundamentalmente por los receptores de reconocimiento de los patrones solubles MBL
y las ficolinas H y L. La via clásica es activada por anticuerpos IgM e IgG. La via
alterna es activada en forma directa por ciertos microorganismos.
La activación del complemento por cualquiera de sus vías conduce a la
generación de C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotactica y
anafiláctica. Conduce también a la generación de C3b, que funciona como una
poderosa opsonina. Media, además, la generación del CAM (complejo de ataque lítico)
capaz de destruir al microorganismo.
Funciones
Generacion de la reaccion inflamatoria
La generación de una reaccion inflamatoria local representa uno de los
principales modos de acción de este sistema. El objetivo fundamental de las
respuestas inflamatorias es reclutar mecanismos inmunitarios celulares y humorales
en el sitio de infeccion.
La actividad inflamatoria del sistema del complemento es mediada
principalmente por los componentes C3a y C5a a través de su interaccion con
receptores específicos. Ambos median una actividad quimiotactica y anafiláctica (C5a
50 veces mas potente). Los receptores para C3a y C5a pertenecen a los receptores
acoplados a proteínas G, expresados en granulocitos neutrófilos, eosinofilos y
basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células
endoteliales, plaquetas y células denditicas. La actividad quimiotactica se ejerce en
forma preferencial sobre granulocitos neutrófilos y monocitos, induciendo su
reclutamiento en el sitio de la lesion.
Opsonizacion de microoganismos y complejos inmunes
Otra función es facilitar la endocitosis de los patógenos por las células
fagociticas, mediada por opsoninas, fundamentalmente C3b. La interaccion de C3b
con la superficie del patógeno involucra interacciones de naturaleza covalente y
permite “marcar” al microorganismo como una celula extraña. Este reconocimiento es
mediado por el receptor especifico para C3b, denominado CR1. El CR1 es incapaz,
per se, de mediar la internalización del microorganismo. No obstante, adquiere esta
capacidad cuando la celula fagocitica recibe señales adicionales impartidas por otros
receptores, como RRP, RFc o receptores de citosinas. El CR1 tambien reconoce C4b.
Ademas existen otros receptores como CR2, CR3 y CR4.
La opsonizacion por C3b no solo media la endocitosis de los microorganismos,
sino que cumple también un papel critico en la depuración de los complejos inmunes
circulantes.
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Efecto citotóxico directo sobre microorganismo
El componente C5b, producido por la acción de las convertasas de C5, inicia el
ensamblado del complejo de ataque lítico, que responde a la estructura
C5bC6C7C8C9. Este complejo se inserta sobre la celula diana como una proteína
integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno que permite el pasaje libre
de solutos y agua, conduciendo a la destrucción de la celula.
Potenciacion de la respuesta B
El CR2 se expresa en la membrana de las células B como parte de un
complejo integrado también por CD19 y CD81, conformando el “complejo correceptor
de la celula B”. El CR2 reconoce como ligandos a fragmentos derivados de la
proteólisis del C3b y el CD19 es el encargado de la activación celular.
Activacion de la via clásica
El C1, primer componente en la cascada, es un complejo multimolecular
formado por tres proteínas, C1q, C1r y C1s, estabilizado por iones Ca2+. La via clásica
se pone en marcha cuando el C1q se une al fragmento Fc de anticuerpos IgG o IgM
que hayan interactuado con un antígeno. Esta unión provoca un cambio de conformación, lo que determina la
activación de C1r, que escinde y activa a C1s.
El C4 es un componente formado por tres cadenas peptídicas (α, β y γ). El C1s activado corta multiples
moléculas de C4 y origina, a partir de cada una de las, dos fragmentos, uno de bajo peso molecular,
denominado C4a y otro denominado C4b. Un 2-10% del C4b logra unirse a la superficie de la celula diana y
el resto es inactivado.
Cuando este C4b se une a la superficie deja en descubierto un sitio aceptor para el componente C2,
permitiendo la formación del complejo C4bC2, el cual es escindido por el C1s adyacente y da lugar a la
formación de un fragmento de bajo peso molecular, denominado C2a, y otro denominado C2b. El C2b generado
permanece asociado con C4b formando el complejo C4b2b, o convertasa de C3. La C3 convertasa, escinde a C3
en dos fragmentos, uno de bajo peso molecular, C3a, que expresa actividad quimiotactica y anafiláctica y
otro fragmento mayor, el C3b que se une a la superficie de la celula diana.
La mayoría de estos fragmentos C3b participan en la opsonizacion de al celula diana. La unión de alguno
de ellos a la C3 convertasa origina un complejo trimolecular, el complejo C4b2b3b, convertasa de C5. Esta
une C5 y genera dos fragmentos, el de menor peso molecular, C5a es un factor quimiotactico y el de mayor
peso, C5b se une a la superficie de la celula e inicia la formación del complejo de ataque lítico.
Via alternativa
Esta via funciona como un mecanismo de vigilancia a través del cual los microorganismos son opsonizados
por C3b en ausencia de anticuerpos específicos.
La activación de esta via involucra cuatro proteínas: C3, factor B, factor D y properdina (P).
La activación de la via clásica conduce a la activación de la via alterna. La via clásica conduce a la
generación de numerosas moléculas de C3b, que se unen a la superficie de la celula diana. En presencia de
C3b, el factor B se une y es escindido por el factor D, originando un fragmento de bajo peso molceular
llamado Ba, y un fragmento mayor Bb que permanece unido a C3b y forma el complejo C3bBb, convertasa de C3
de la via alterna. La interaccion de este complejo con properdina, conduce a la formación de C3bBbP,
potenciando la actividad de la convertasa alterna de C3. Esta convertasa también escinde numerosas
moléculas de C3 y genera cantidades adicionales de C3b que contribuyen a la opsonizacion.
Algunas de las moléculas de C3b se unirán a la convertasa de C3 de la via alterna y darán lugar a la
formación del complejo (C3b)2Bb, convertasas de C5 de la via alterna, que generaran C5a y C5b, iniciando
el ensamblado del CAM. Por lo tanto, la via alterna funciona como un mecanismo amplificador de la via
clásica.
Sin embargo, también esta via puede ser activada en ausencia de la via clásica. En condiciones normales,
con ausencia de procesos infecciosos, se generan en los liquidos corporales bajas concentraciones de C3b,
el cual es rápidamente inactivado, aunque puede interactuar con la superficie de células propias o
extrañas y conducir a la formación de la convertasa de C3 de la via alterna.
El mecanismo discriminatorio que permite el ensamblado de la convertasa de C3 de la via alterna sobre la
superficie de ciertos microorganismos, pero no de células propias, es mediado básicamente por un conjunto
de proteínas reguladoras, que incluyen una proteína sérica denominada factor H y tres proteínas
integrales de membrana: CR1, MCP y DAF, las cuales pueden inhibir su interaccion con factor B o
desplazarlo del complejo formado, o tornar susceptible a C3b a la acción proteolítica del factor I, una
serinoproteasa que circula en forma activa. Estas proteínas reguladoras se expresan en la superficie de
las células propias y no en la superficie de los microorganismos.
Via de las lectinas
La MBL es el miembro mejor caracterizado de la familia de las colectinas. Es capaz de unirse a una amplia
variedad de hidratos de carbono de microorganismos, conduciendo a la activación de un complejo con
actividad serinoproteasa integrado por MASP-1 y MASP-2 (serinoproteasas asociadas a manosa). Al activarse
MASP-2 escinde los componentes C4 y C2, y da lugar a la formación de la convertasa de C3, en un proceso
que no involucra la participación de C1.
Activacion de los componentes terminales
El componente C5 escindido origina C5a y C5b. El C5b expone un sitio de unión para C6 y permanece
asociado con la convertasa de C5. El componente C7 se une luego y forma el complejo C5bC6C7. La
integración de C7 permite al complejo insertarse en la membrana celular, en un sitio diferente. El paso
siguiente consiste en la union de una molecula de C8, que induce la polimerización de C9. Este proceso
genera un complejo C5aC6C7C8C9 que genera un poro funcional que provoca la lisis.
Extravasacion lecucocitaria
Moleculas de adhesión
La respuesta inflamatoria se acompaña de cambios en el flujo sanguíneo local y en la permeabilidad
vascular, que producen los signos clásicos de la inflamación: tumor, rubor, calor, dolor. Los cambios
vasculares permiten que las proteínas y los leucocitos se extravasen al sitio de infeccion. El proceso de
extravasación leucocitaria involucra la acción coordinada de moléculas de adhesión y quimioatrayentes.
Las moléculas de adhesión se expresan en la superficie celular y median dos tipos de interacciones:
celula-celula y celula-MEC.
Selectinas y sialomucinas
Las selectinas son una familia de tres proteínas: L-selectina (leucocitos), Pselectina (plaquetas) y E-
selectina (endotelio). Estas reconocen los hidratos de carbono sobre glucoproteínas de la superficie
celular. Estas glucoproteínas definen la familia de las sialomucinas (mas importante PSGL-1).
La L-selectina es expresada constitutivamente en los leucocitos, mientras que la expresión de P-selectina
y la E-selectina es inducida por estimulos inflamatorios.
Integrinas
Constituyen una familia de moléculas de adhesión, siendo proteínas heterodimericas. Una característica
fundamental de las integrinas es que presentan estados de baja y alta afinidad. En los leucocitos en
reposo, las integrinas expresan baja afinidad por sus ligandos, mientras que cuando estos son activados,
aumentan la afinidad.
Moleculas de adhesión perteneciente a las Ig
Las moléculas de adhesión perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas incluyen una amplia
variedad de moléculas, todas ellas caracterizadas por contener dominios similares a los expresados por
los anticuerpos.
Entre ellas se encuentran: ICAM 1, 2 y 3 (intercellular adhesion molecules), VCAM-1 (vascular cell
adhesion molecule 1) y PECAM-1 (platelet-endotelial cell adhesión molecule 1).
Cadherinas
Son una superfamilia que median interacciones estables, siendo las encargadas de mantener la integridad
estructural de los tejidos. Establecen interacciones con otros dimeros de cadherinas expresados por una
celula vecina.
Quimioatrayentes y quimiocinas
Los quimioatrayentes son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de
concentracion que se incrementa hacia el sitio de producción.
Incluyen moléculas diversas como C5a y C3a, intermediarios lipídicos de inflamación como el leucotrieno
B4 y el PAF, péptidos producidos por bacterias y quimiocinas.
Las quimiocinas son una superfamilia de citosinas pequeñas que dirigen la migración de leucocitos hacia
los sitios anatómicos donde desempeñan funciones.
Algunas quimiocinas son sintetizadas en condiciones inflamatorias, mientras que otras se producen en
forma constitutiva y controlan el trafico linfocitario. Por su parte, durante la inflamación no solo
dirigen la migración celular sino que también median el incremento de la afinidad de las integrinas por
sus ligandos.
Existe una importante homología estructural entre las quimiocinas determinada por la presencia de
residuos de cisteína que forman puentes disulfuro. Tomando en consideración la presencia o no de
aminoácidos entre los primeros dos residuos de cistina (C), las quimiocinas se clasifican en: CXC (1 aa),
CX3C (3 aa), C-C (0 aa) y C.
El nombre completo resulta de añadir una letra “L” seguida de un numero. A su vez, los receptores se
identifican en consonancia con las familias de quimiocinas con el nombre, seguidos de una R y un numero.
A excepción de CXCL16 y CX3CL1, que son proteínas de membrana, el resto de quimiocinas se secretan y
gracias a su alto punto isoeléctrico, interactúan rápidamente con los glucosaminoglucanos, los cuales
suelen estar unidos a proteínas de superficie o matriz extracelular formando proteoglucanos. Cuando el
leucocito migra a lo largo de un gradiente de quimiocinas inmovilizadas, hablamos de haptotaxis. En
algunos casos no se produce un movimiento guiado, sino una motilidad aleatoria, lo que se denomina
quimiocinesis, cuando la quimiocina se encuentra en forma soluble o haptocinesis cuando esta adherida a
superficies.
Cascada de adhesion y extravasación leucocitaria
Diferentes poblaciones leucocitarias acceden al tejido lesionado: granulocitos, monocitos, células NK,
linfocitos T y B. La extravasación ocurre en cuatro etapas muy definidas denominadas: rodamiento,
adherencia estable, diapédesis y migración.
Activacion del endotelio
La integridad de la barrera endoteliales garantizada por la continuidad de las células y el
establecimiento de uniones. La acción ejercida por mediadores inflamatorios, como la histamina,
bradicinina, componente C5a, TNF-α y el LPS, sobre las células endoteliales, conduce al debilitamiento de
las uniones adherentes. Estos cambios se traducen en un incremento de la permeabilidad vascular y un
fenómeno de hemoconcentración que favorece el contacto de leucocitos con el endotelio.
Rodamiento de los leucocitos
El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio es mediado por interacciones entre las
selectinas y sialomucinas. Debido a la baja afinidad de estas interacciones, la adherencia del leucocito
al endotelio es reversible, por lo que se une y se libera en forma sistémica, arrastrado por la corriente
sanguínea, pareciendo rodar.
Adherencia estable
Para que la celula se detenga y pueda extravasarse se requiere que las interacciones transitorias de baja
afinidad sean reemplazadas por interacciones de mayor afinidad, en las cuales participaran las
integrinas. Para ello es necesario la activación de las integrinas que incrementa su afinidad, lo que
esta dado sobre todo por el PAF y la IL-8. Una vez activadas las integrinas se unen a sus
contrarreceptores en el endotelio vascular, las moléculas ICAM y VCAM.
Diapedesis y migración
Las interacciones mediadas por integrinas son fuertes pero reversible, condicion indispensable para que
se produzca el pasaje del leucocito entre las células endoteliales y a través de la membrana basal, lo
que se denomina diapédesis. El neutrófilo se deforma y se extiende en un seudópodo para poder penetrar,
con movimientos ameboideos, entre los bordes de las células endoteliales. El leucocito luego debe
atravesar la membrana basal, compuesta por tramas de laminina y colágeno de tipo IV, conectadas por
heparan sulfato. El pasaje suele ocurrir en zonas donde estos componentes se encuentran en menores
concentraciones. Tras atravesar la membrana basal, el neutrófilo se abre paso en el espacio intersticial
siguiendo el gradiente de quimioatrayentes.
Resolucion
Los neutrófilos no emigran del tejido en el que han sido reclutados. Por lo tanto su presencia solo puede
ser regulada por dos mecanismos: el primero conduce a suprimir el influjo de neutrófilos, y el segundo a
eliminar los neutrófilos ya reclutados.
La apoptosis de los neutrófilos cumple un papel fundamental en la resolución de los procesos
inflamatorios.
Granulocitos neutrófilos
Los granulocitos neutrófilos derivan de células madre pluripotenciales presentes en la medula osea. La
maduración de los neutrófilos involucra un pasaje en forma secuencial por los estadios de mieloblasto,
promielocito, mielocito, metamielocito y neutrófilo. Los granulocitos carecen de la capacidad de
circular, es decir, una vez que se han extravasado no regresan a circulación.
La contribución del neutrófilo a la respuesta inmunitaria antibacteriana y antimicótica reside,
fundamentalmente, en tres atributos: su patrón de migración, su capacidad fagocitica y su arsenal de
mecanismos microbicidas.
Al arribar al foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen el microorganismo invasor y lo internalizan.
Mientras los receptores para opsoninas participan en la endocitosis, entre los RRP solo los receptores de
lectina de tipo C y en forma complementaria los receptores depuradores, median la internalización de los
ligandos reconocidos. En el neutrófilo la unión al microorganismo suele promover la polimerización de
actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensión de seudópodos que
envuelven la particula y forman un fagosoma. En forma simultanea, los lisosomas se unen al fagosoma y
originan un fagolisosoma, dentro del cual el patógeno es sometido a la acción de dos sistemas: el primero
dependiente de ERO y el segundo mediado por péptidos y enzimas hidrolíticas.
La activación de neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores lipídicos de la inflamación
como prostaglandinas, tromboxanos, hidroperóxidos y leucotrienos.
Macrofagos
Al igual que los neutrófilos, los macrófagos son células dotadas de una alta capacidad fagocitica y
microbicida, reconociendo a los microorganismos por los RRP y receptores para opsoninas (RFc y
complemento). Sin embargo presentan tres características distintivas:
-A diferencia de los neutrófilos son de vida media larga: se originan de los monocitos que se extravasan
y viven por semanas o meses en los tejidos periféricos, constituyendo poblaciones estables (macrófagos
alveolares, células de Kupffer, macrófagos esplénicos, osteoclastos, microglia, histiocitos).
-Actuan como células presentadoras de antígeno profesionales: presentan péptidos antigénicos a los
linfocitos T efectores.
-Producen diversas citosinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMP, opsoninas, citosinas.
Plasticidad del macrófago
Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen las citosinas IL-1, IL-6, TNF, IL-12, IL-18 e
IL-23, y son denominados M1. Estos macrófagos muestran una actividad fagocitica y microbicida aumentada.
Los macrófagos activados en un perfil antiinflamatorio producen altos niveles de IL-10 y TGF-β, y se
denominan M2, subdividiéndose a su vez en macrófagos especializados en la supresión de la respuesta
inflamatoria y macrófagos especializados en mediar la reparación tisular.
La plasticidad funcional de los macrófagos permite que los cambios en su microentorno conduzcan a
redireccionar su perfil funcional.
Citocinas inflamatorias
Las citosinas IL-1, TNF-α e IL-6 son las encargadas de orquestar una reacción inflamatoria aguda, local y
sistémica. Las acciones inflamatorias locales se ejercen sobre las diferentes poblaciones celulares de su
entorno inmediato, mientras que las sistémicas se ejercen en tres niveles: hepático, hipotalámico y en la
medula osea.
Las proteínas de fase aguda son sintetizadas mayormente por el hepatocito aumentado como consecuencia de
estas citosinas producidas por el macrófago en el seno del tejido inflamado.
La inducción de un estado febril constituye un componente característico de la fase aguda, en particular
en los procesos infecciosos bacterianos, mediado por estas citosinas a nivel hipotalámico por la acción
de la PgE2. El incremento de la temperatura corporal media un efecto microbiostatico frente a diversos
patógenos, disminuyendo la velocidad de replicación microbiana. Por otra parte, también puede modular el
curso de la respuesta inmunitaria adaptativa (ingreso de linfocitos vírgenes en OLS).
Los procesos inflamatorios agudos desarrollados contra las infecciones bacterianas suelen asociarse
también con la inducción de neutrofilia. Este fenómeno refleja dos acciones mediadas por estas citosinas:
una ejercida sobre la medula ósea (aumento de producción de neutrófilos) y otra sobre el pool periférico
de neutrófilos (incrementando su aumento en circulación).
Produccion de quimiocinas
Las quimiocinas producidas por el macrófago activado, junto con las producidas por otros tipos celulares
(endotelio, mastocitos, neutrófilos, células dendríticas) inducen el reclutamiento de leucocitos en el
sitio de la lesion.
Produccion de factores de crecimiento
Los macrófagos activados producen los factores estimulantes de la formación de colonias de: granulocitos,
macrófagos y granulocitos-macrofagos. Producen además el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF) y los factores estimulantes de crecimiento de fibroblastos (FGF) y del endotelio vascular (VEFG).
Celulas natural killer
Las células natural killer forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una
primera línea de defensa. No obstante su función no se restringe al campo de la inmunidad innata, sino
que representan un importante nexo con la inmunidad adaptativa. A diferencia de los linfocitos B y T, las
células NK median poderosos mecanismos microbicidas, cumpliendo un papel destacado en el control de las
infecciones virales, la eliminación de células tumorales, los mecanismos de defensa frente a bacterias y
parasitos intracelulares y la determinación del perfil de respuesta inmunitaria adaptativa.
Las células NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes y tienen una vida media aproximada en
la circulación de dos semanas. Fenotipicamente se identifican por la expresión en su membrana de
moléculas CD56 y CD16, y la ausencia de CD3 y CD4. Un 50% de las células NK expresan una variante de la
molecula CD8 (homodimero αα). Cerca del 90% de células NK tienen una expresión intermedia o baja de CD56
y se las identifica como CD56dim, y a su vez una alta expresión de la molecula CD16 (CD16bright),
expresando diversos receptores para quimiocinas (pero no CCR7). EL 10% restante tiene un fenotipo inverso
(mucha CD56 y menos CD16), expresando el receptor CCR7 y la molecula de adhesion L-selectina.
Las células NK CD56dim median la actividad citotóxica natural y la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (CCDA), mientras que las células NK CD56bright tienen escasa capacidad citotóxica, pero
producen citosinas inflamatorias e inmunoreguladoras.
Origen, desarrollo y patrón de circulación
Las células NK se originan en la medula osea a partir de un progenitor linfoide común. El estimulo
ejercido por la IL-15 es un evento critico que diferencia las células CD56bright. El acceso a sangre
periférica y la expresión de receptores CCR7 y CD62L les permite a estas células anidar en los ganglios
linfáticos. Se cree que las células CD56bright maduran a CD56dim en los órganos linfoides secundarios.
Las células NK CD56dim son rápidamente reclutadas hacia los tejidos inflamados o infectados en respuesta
a un gradiente de quimiocinas. Por el contrario, las células NK CD56bright tienen una tendencia mucho
menor de ingresar a los tejidos inflamados y migran de preferencia a los OLS.
Activacion
Las células NK pueden activarse por dos mecanismos: por acción de las citosinas inflamatorias o por
contacto con células infectadas o neoplásicas. En particular, las citosinas IL-12, IL-15 e IL-18
liberadas por monocitos, macrófagos y células dendritas se destacan por su capacidad de inducir la
activación de células NK.
El segundo mecanismo involucra el contacto con la celula diana mediado por receptores.
Receptores expresados por las células NK
Las células NK expresan diversos receptores, algunos inhibidores y otros estimuladores. En condiciones
normales, las células NK reciben mayoritariamente señales inhibitorias de las células con las que
contactan. Por el contrario ante la presencia de células infectadas o neotransformadas, el equilibrio se
inclina hacia las señales estimuladoras, lo que puede ocurrir mediante: aumento de ligandos para los
receptores activadores o expresión disminuida de ligandos para los receptores inhibitorios de las células
NK. Los ligandos de los receptores inhibidores mejor conocido son las moléculas de clase I del CMH. La
activación NK se produce cuando esta se enfrenta a una celula que expresa bajos niveles de moléculas de
clase I.
De acuerdo con la disposición de los genes que codifican los receptores, definimos dos grandes grupos:
-Complejo de receptores leucocitarios (LRC): pertenecen a la superfamilia de las Ig e incluyen:
receptores KIR, LIR o ILT, y LAIR. Tambien se incluyen los NKp.
-Complejo de receptores de células NK: pertenecen a la familia de lectinas de tipo C.
Receptores KIR
Son receptores inhibidores que presentan una región extracelular con dos o tres dominios de tipo Ig, un
segmento transmembrana y un dominio citoplasmático.
Aunque no se conocen aun los ligandos para todos los productos de los genes KIR, la mayoría se compone de
productor codificados por genes de clase Id el CMH humano.
Receptores LIR
Los receptores LIR componen una familia de receptores inhibitorios, no solo expresados en las células NK
sino también en monocitos, células B y T y dendríticas.
Como ligando reconocen diversas moléculas de clase I del CMH.
Receptores de citotoxicidad natural (NCR)
Los receptores NKp que pertenecen a un grupo mas amplio de receptores conocidos como NCR, cumplen un
papel fundamental. Estos receptores se expresan exclusivamente en las células NK y son activadores de
citotoxicidad y secreción de IFN-γ. Con respecto a los ligandos, se identifican algunas hemaglutininas, y
proteoglucanos de la superficie de células tumorales.
Receptores de lectina de tipo C
Los receptores mas estudiados son las moléculas CD94 y los integrantes de la familia NKG2. La moléculas
CD94 carece de dominio citoplasmático y la señal generada es transducida al interior por la molecula
NKG2. Desde el punto de vista funcional, estos heterodimeros pueden ser estimuladores o inhibidores.
Mecanismos que provocan citotoxicidad
Las células NK median su actividad citotóxica a través de dos mecanismos: exocitosis o secreción de sus
granulos (mecanismo secretorio) o activación de receptores de muerte en la celula diana (mecanismo no
secretorio).
En el mecanismo secretorio el reconocimiento de la celula diana induce en las células NK, la movilización
de sus granulos hacia el sitio de contacto. Los granulos contienen diferentes componentes como granzima B
(serinoproteasa que activa caspasas) y perforina (desestabilizante de membrana).
En el mecanismo no secretorio participan receptores que son miembros de la familia del TNF-α, como la
molecula FasL (Fas ligando) y en forma secundaria la molecula TRAIL. Las células NK en reposo almacenan
el FasL en sus endosomas y al activarse la celula, este se transloca a la superficie y se expresa como
una proteína de transmembrana, actuando como un receptor cuyo ligando es la molecula CD95 (Fas) que se
expresa en forma constitutiva en diferentes tipos celulares. La microagregacion de Fas inducida por FasL
induce la apoptosis por un mecanismo que consta de los siguientes pasos: trimerizacion de la molecula Fas
sobre la membrana de la celula diana, reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas
y activación de caspasa 8.
Interaccion entre células NK, células dendríticas y macrófagos
Las células NK no participan en la respuesta inmunitaria solo como efectoras de la inmunidad antiviral y
antitumoral, sino que son capaces de modular el curso global de la respuesta inmunitaria. En este sentido
es particularmente relevante la producción de IFN-γ. Las células NK están presentes en la sangre y en los
OLS, pero no infiltran los tejidos periféricos sanos, sino que frente a un proceso infeccioso, acceden al
tejido infectado por un gradiente de IL-8.
El IFN-γ media dos funciones importantes: activa a los macrófagos y promueve la maduración de las células
dendríticas. Al activarse y madurar, las células dendríticas producen IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21, las
cuales por su parte estimulan la activación de las células NK, estableciéndose un circuito. Ademas,
aquellas células dendríticas que no logran madurar adecuadamente son destruidas por las células NK.
Las células NK presentes en los ganglios linfáticos, al encontrarse con las células dendríticas maduras
son activadas por acción de las citosinas producidas por estas ultimas, lo que provoca la secreción de
IFN-γ que promueve la producción de IL-12 por las células dendríticas y, en consecuencia, el desarrollo
de respuestas Th1 y respuestas mediadas por linfocitos T CD8.
Estructura y función del complejo mayor de histocompatibilidad
La función esencial de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es capturar péptidos
antigénicos y presentarlos a los linfocitos T. En el ser humano el CMH recibe el nombre de sistema HLA
(human leukocyte antigens), y se encuentra codificado por una gran región del genoma que se ubica en el
brazo corto del cromosoma 6.
Caracteristicas generales
En líneas generales, las moléculas de clase I y II expresan diferencias entre si pero conservan una
estructura común de plegamiento tridimensional. Ambas tienen cuatro dominios extracelulares que se
pliegan de manera similar. Los dos dominios mas alejados de la membrana se pliegan, además, de tal modo
que crean un surco alargado capaz de albergar un péptido. Este péptido varia en longitud según se trate
de moléculas de clase I o II y se inserta durante el proceso de biosíntesis y plegamiento de las cadenas
de las moléculas, antes de que estas alcancen la superficie. Este complejo formado por el péptido y la
molecula del CMH es lo que será reconocido por el receptor antigénico del linfocito T (TCR).
Las moléculas de clase I unen péptidos derivados de proteínas presentes en el citosol, las cuales pueden
ser propias de la celula o pertenecer a patógenos que se localizan en el citosol. Las moléculas de clase
II unen péptidos derivados de proteínas presentes en el compartimiento vesicular, las cuales pueden ser
propias o pertenecer a patógenos endocitados. Los péptidos presentados por las moléculas de clase I serán
reconocidos por el TCR de linfocitos T CD8+, mientras que las de clase II serán reconocidas por el TCR de
los linfocitos T CD4+
. Para reconocer los péptidos presentados por moléculas del CMH, el TCR requiere la “ayuda” de
correceptores, los cuales son las moléculas de CD4 y CD8.
Ademas de su función como presentadoras de péptidos antigénicos, las moléculas de clase I cumplen otra
función biológica: proteger a las células normales del ataque citotóxico mediado por las células NK.
El CMH se caracteriza por el poligenismo, el polimorfismo y la codominancia. El poligenismo se refiere a
la existencia de varios genes y moléculas de clase I y II. Cada uno de los genes es, a su vez, polimorfo,
es decir que la secuencia de genes difiere entre individuos de la población. Por otra parte, para cada
uno de los genes del CMH se expresan tanto el gen de origen materno como el gen de origen paterno, lo que
se conoce como codominancia.
Estructura y distribución de las moléculas del CMH
Moleculas de clase I del CMH
Las moléculas clásicas de clase I son glucoproteínas de membrana constituidas por dos cadenas
polipeptidicas que se asocian en forma no covalente.
La cadena α se asocia con una cadena llamada β2-microglbulina. La cadena α esta glucosilada y atraviesa
la membrana plasmática como una proteína integra, constituida por tres dominios proteicos globulares,
denominado α1 (el mas externo y que contiene el extremo N-terminal), α2 (que genera junto con α1 el sitio
de unión al péptido) y α3 (el dominio mas cercano a la membrana que permite el reconocimiento por el
correceptor CD8). A continuación del dominio α3, la cadena continua con un segmento rico en aminoácidos
hidrófobos que atraviesa la membrana plasmática y por ultimo un extremo C-terminal en el interior de la
celula.
En el hombre existen tres genes de clase Ia que codifican las moléculas de clase I clásicas, los cuales
se denominan HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las tres moléculas de clase Ia codificadas cumplen la función de
presentar péptidos a los linfocitos T CD8, y además las tres se expresan en la superficie de todas las
células nucleadas del organismo (excepción de eritrocitos, sincitiotrofoblasto y neuronas). Aunque las
cadenas α de cada una de estas moléculas es diferente, las tres comparten la misma cadena β-
microglobulina.
El elevado polimorfismo de genes y su expresión codominante determinan que la mayoría de los individuos
sean heterocigotos y exhiban en la superficie celular seis productos de clase I diferentes: dos moléculas
HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C.
Los dominios α1 y α2 se combinan para ensamblar el surco que aloja el péptido, localizándose en la
porción mas externa de la molecula. Esta estructura se apoya sobre un armazón determinado por el dominio
conservado α3 y la β2- microglobulina. Las moléculas de clase I de células no infectadas tienen, en su
sitio de unión, péptidos derivados de proteínas celulares. El 80% de los péptidos posee 8 o 9
aminoacidos, el primero y el ultimo haciendo de anclaje, mientras que el centro protruye dirigiéndose
hacia afuera hacia el TCR.
La biosíntesis y el ensamblado de las moléculas de clase I ocurren en el RER.
El plegamiento correcto de la molecula no solo requiere la cadena liviana β2- microglobulina, sino la
unión de un péptido en su surco. Para que esto ocurra, existe una maquinaria que permite coordinar la
asociación de la cadena α con la β2- microglobulina y con la producción de péptidos para ser cargados en
estas moléculas.
Los péptidos que se incorporaran pueden tener tres orígenes: péptidos derivados de degradación de
proteínas endógenas (propias), péptidos derivados de proteínas extrañas o péptidos señal o lideres.
Moleculas de clase II del CMH
Las moléculas de clase II del CMH son glucoproteínas constituidas por un heterodimero compuesto por dos
cadenas polipeptidicas denominadas α y β unidas en forma no covalente. Cada cadena tiene dos dominios
globulares externos (denominados α1, α2, β1 y β2). Ambas cadenas presentan luego del dominio proximal a
la membrana, un péptido de conexión, seguido de un dominio transmembrana y una cola citoplasmática.
Al igual que para los productos de clase I, existen varios productos de clase II diferentes que también
se expresan en forma codominante en la superficie celular. En el ser humano, hay tres grupos de genes que
codifican moléculas de clase dos: HLADR, HLA-DQ y HLA-DP. Como cada molecula de clase II es en realidad
un heterodimero, cada grupo de genes contiene al menos un gen que codifica la cadena α y un gen que
codifica la cadena β. Las moléculas de clase II tienen una distribución tisular muy restringida y se
expresan constitutivamente en la superficie de: linfocitos B, monocitos y macrófagos, células
dendríticas, precursores eritroides y epitelio timico.
Su expresión puede ser inducida en linfocitos T, células NK, células del endotelio, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos y fibroblastos por acción del IFN-γ. Las tres moléculas de clase II cumplen la
función de presentación de péptidos, pero en este caso, a los linfocitos T CD4.
Debido a la codominancia y multialelismo, la mayoría de los individuos exhiben al menos seis productos de
clase II distintos. Pero el sistema es mas complejo, ya que las cadenas α de origen materno, además de
asociarse con las cadenas β de origen materno, lo hacen también con las cadenas β de origen paterno, y
viceversa, fenómeno que se denomina transasociacion. Por lo tanto, un individuo heterocigoto puede llegar
a expresar 12 moleculas de clase II diferentes.
Los dominios α1 y β1 de las cadenas DR adoptan una estructura que define un surco, en forma similar a las
de clase I. La diferencia mas significativa es que los extremos del sitio de unión al péptido están
abiertos y no ocluidos, lo que determina que las moléculas de clase II puedan unir péptidos mas largos
(de 12 a 18 aminoacidos). En células no infectadas, los pepetidos provienen de proteínas de membrana o
proteínas presentes en los endosomas.
La biosíntesis y el ensamblado de las cadenas α y β de las moléculas de clase Ii del CMH ocurren en el
RER. Durante esta etapa, el heterodimero αβ se asocia con una cadena llamada cadena invariante (Ii),
codificada fuera del sistema HLA, lo que permite el transito de las moléculas neosintetizadas a través
del complejo de Golgi hacia los endosomas. Alli, favorecidas por el entorno acido, ciertas proteasas
degradan la cadena Ii. Simultaneamente se produce la unión de los péptidos a las moléculas de clase II.
Por ultimo, estas migran a la superficie celular. Los péptidos que se incorporan a la molecula de clase
II pueden tener tres orígenes: péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares, péptidos
derivados de proteínas microbianas endocitadas o un péptido derivado de la cadena invariante.