F​ARMACOCINÉTICA DE LA INSULINA

Julianne Alexandra Plata Fonseca, Luis Alejandro Mojica Suaza, Andrés Eduardo Araujo Correa,
Nicolás Rodríguez Parra, Martín Francisco Torres Jaimes

Introducción a la farmacocinética.
El término farmacocinética se utilizó por primera vez en 1953 para describir el cambio de concentración de
fármacos en organismos humanos y animales. Su propósito es el estudio de las velocidades de cambio de fármacos
y sus metabolitos en el organismo (fluidos, tejidos y excretas). Los parámetros farmacocinéticos se ven expresados
mediante modelos que representen el comportamiento de los fármacos en el organismo.

Tratamiento de la diabetes células individuales después de la internalización del

La diabetes es una enfermedad crónica que se origina
porque el páncreas no sintetiza la cantidad de insulina
que el cuerpo humano necesita, la elabora en una
menor calidad o no es capaz de producirla con
eficacia.​1 ​Es una enfermedad que alrededor del 7 % de
los colombianos padece, es decir, aproximadamente 4
millones de personas en el país la sufren.​4
La insulina es es una hormona producida por el
páncreas. Su principal función es el mantenimiento de
la los valores adecuados de glucosa en la sangre.
Permite que la glucosa entre en el organismo y sea
transportada al interior de las células, en donde se
transforma en energía para que funcionen los tejidos.
La farmacocinética de insulina consiste en el proceso
de la absorción, la distribución, la cual incluye la unión
a los anticuerpos de insulina circulantes y a los
receptores de insulina, y por último su degradación y
excreción final. El control de variables
farmacocinéticas puede reducir la variabilidad de los
efecto de las diversas partes del tratamiento en la
absorción de insulina.
En la insulina el proceso de absorción se da por medio
del transporte de insulina al torrente sanguíneo por el
cual alcanza su tejido objetivo y sus sitios de
degradación. La insulina en la sangre estará en forma
libre, la cual es su forma biológicamente activa, y
unida en un equilibrio determinado por las
características de unión de los anticuerpos, los cuales
prolongan la vida media biológica de la insulina. La
insulina se difunde libremente a través de los espacios
intersticiales desde donde se une a los receptores de la
superficie celular. Los principales sitios de degradación
son en el hígado y los riñones, pero también se da en
complejo insulina-receptor. Al no tener anticuerpos
que se unan a la insulina, esta se distribuirá como
insulina libre en el plasma y luego se difundirá en otros
compartimentos. La concentración plasmática de
insulina está en función de la tasa de absorción,
secreción endógena de insulina, volumen de
distribución y catabolismo. Se tiene la condición
denominada resistencia a la insulina que causa la
inexistencia de insulina libre para acción biológica.​5
La insulina se administra por vías intravenosas,
subcutáneas e intramusculares; y no por vía oral ya que
no presentaría biodisponibilidad por la degradación
que se generaría en el aparato digestivo por las
enzimas, al ser un péptido. Esto afecta la tasa de
absorción, por ello inyectar en la zona subcutánea
tiene una mayor tasa de absorción en comparación a la
región intramuscular.​6
La absorción se determina por las variaciones en el
tiempo entre las diferentes preparaciones, el tamaño de
la dosis, el volumen inyectado, la concentración de
insulina, y la presencia de degradación en el sitio de
inyección. Según el tipo de insulina que se utilice
variara el ​tiempo de inicio para surtir efecto, es decir el
momento en el que la insulina comienza a bajar el
nivel de azúcar en la sangre. Además es importante
conocer su ​máximo de efectividad​, el cual va a ser el
momento en el que se consiga su total efecto y para
terminar, es necesario ser consciente del ​tiempo de
duración, ​que básicamente va a ser el periodo en el
cual la insulina va a trabajar en el cuerpo.​1
Un parámetro farmacocinético es el volumen de
distribución aparente (V d ) , el cual es de gran
importancia para los procesos de absorción y
distribución de cualquier medicamento​. Es el volumen
del fluido en el cual se disuelve la insulina, es decir,
depende de la naturaleza del sistema.
cantidad de f ármaco en organismo
Vd = concentración plasmática
Al dividir V d en el peso de un individuo se obtiene el
coeficiente de distribución del medicamento que es útil
para obtener dosis individuales e intervalos de
aplicación. En la insulina, este parámetro es común
para pacientes con diabetes y personas sanas, el cual se
estimó en 7,4 L. 6​
Parte de la absorción y distribución se dan por
transporte a través de membranas biológicas mediante
métodos como la difusión pasiva, entre otros. Este es el
mecanismo más importante en la absorción de
fármacos, dependiente de la liposolubilidad y a favor
del gradiente.
La velocidad de difusión se modela mediante la ley de
Fick.
KA (C 1 −C 2 )
Vd = d ≡ J = K A dC
dx
donde ​K es la constante de difusión, ​A es la superficie
de membrana disponible para intercambio, C 1 /C 2
concentraciones dentro y fuera de la membrana, ​d es el
grosor de membrana.
La velocidad con la que se alcanza el equilibrio es
variable y depende de la naturaleza del fármaco, la
mayoría de fármacos comienzan a ser eliminados desde
su absorción, por ello depende de muchos factores
intrínsecos del organismo.
Gráfica 1: Perfiles de actividad para los distintos tipos de insulina
En la gráfica 1 se muestra como varía la velocidad de
difusión según el tipo de insulina que se esté aplicando.
La necesidad del paciente es lo que va a determinar si
tiene que ser una difusión lenta o rápida. La insulina
regular tiene un tiempo de inicio de 30 a 60 minutos, el
máximo de efectividad se encuentra entre las 2 y 3
horas y su tiempo de duración varía entre 5 a 7 horas.
Es necesario tener en cuenta que estos tiempos pueden
variar según si es una insulina de efecto rápido (lispro
aspart y glulisina) o efecto lento (glargina, detemir y
NPH). Se encuentra en diferentes fuentes que para
pacientes con diabetes la combinación de insulinas de
acción muy rápida con insulinas de acción más
prolongada simula las fases de secreción de sujetos
sanos.
En algunos casos, el estado de absorción constante se
debe a que han alcanzado un espacio en el tejido en
donde es más probable golpear una superficie capilar
durante un tiempo de difusión, que pasar fuera del
espacio. Por eso es que la velocidad de absorción
disminuye con el aumento de la concentración y del
volumen. Cuando se inyecta la insulina como una
suspensión de cristales las curvas de absorción tiene en
general una forma monoexponencial.​5
Las K farmacocinéticas son generalmente de primer
orden y se expresan en tiempo recíproco (t​-1​). Este es de
gran importancia para la determinación del tiempo de
vida media biológica, el cual es el tiempo requerido para
que la concentración de medicamento se reduzca a la
mitad, ello determina el comportamiento de la insulina
durante su metabolismo y eliminación.
Los órdenes de reacción derivados del comportamiento
de las constantes de velocidad son de orden cero y
orden uno. En el caso de la insulina subcutánea el
proceso de absorción se describe por dos procesos
secuenciales de primer orden: disolución y absorción.
Por lo que la velocidad de eliminación es directamente
proporcional a la concentración del fármaco.​6 La
relación de primer orden para la vida media es:
0,693
t1/2 = K
Por otro lado, la insulina disuelta neutralmente se
absorbe más rápido que la insulina disuelta en ácido, y
podría deberse a la composición. Después de la
inyección, la insulina permanece junto a enzimas e iones
a 35-37°C. Se cree que estas condiciones son adecuadas
para la polimerización de las insulinas activas, donde las
enzimas subcutáneas participan en la división del
isofano. 5​
Si se compara la inyección con la infusión de insulina,
esta presenta mejores regulaciones del metabolismos de
los pacientes a una menor concentración, debido a que
se evita la degradación local en el sitio de inyección. Por
lo que para tener un control metabólico se requieren
grandes cantidades de insulina inyectada o moderadas
cantidades de infusión de insulina.​5
Se puede calcular un índice de biodisponibilidad,
siempre que la distribución y degradación metabólica
sistémica sean constantes y que no se produzca una
secreción endógena, usando una relación entre la
insulina sérica inyectada y la infusión de insulina. Este
indica la fracción que llega a la circulación desde el sitio
de inyección. 5​
En la terapia convencional de insulina, el nivel de
glucosa en la sangre puede variar abruptamente entre
pacientes. Esta variación en la tasa de absorción de la
insulina libre puede ser producto de la absorción de
preparados de insulina intermediarios y de las
diferencias regionales.​5
Aunque la gran mayoría de cinéticas de absorción de los
preparados de insulina ya son bien conocidas, también
existe una relación entre el flujo sanguíneo y la tasa de
absorción en zonas específicas del cuerpo. Como por
ejemplo, el hecho de que exista una mayor tasa de
absorción en la región abdominal a comparación de la
región femoral. Esto, aunque inicialmente se
consideraba únicamente de importancia terapéutica, ha
dado pie a discusiones sobre si es o no recomendable
cambiar la regiones de inyección entre una dosis y otra.​5
Gráfica 2: Comportamiento de dos dosis de insulina de distinto tamaño
durante 24 horas.
Como con otros medicamentos, la farmacocinética de la
insulina se encuentra fuertemente relacionada con la
dosis y el tiempo de acción, una dosis mayor implica un
mayor tiempo de acción biológica. La gráfica 2 ilustra la
idea comparando dos dosis de insulina, una tres veces
mayor que la otra (línea punteada), en un lapso definido
de tiempo.​5
Aunque se observa que el tiempo de actividad máxima
fue similar, la duración de la actividad significativa fue
diferente. Esto indica que la tasa de absorción de la
insulina regular se relaciona directamente con el
volumen de inyección.​5
Otros factores que podrían llegar a facilitar la
distribución y absorción de los preparados de insulina
son el ejercicio físico e incluso la temperatura ambiente.
La actividad física puede conllevar un aumento del flujo
sanguíneo, que también se ve incrementado a
temperaturas altas. Este, como se mencionó
anteriormente, aumenta la tasa de absorción de
preparación de insulinas tanto disueltas como
intermediarias.​5
Conclusiones
Conocer las condiciones farmacocinéticas de la insulina
como la preparación de esta, la técnica de aplicación, la
región corporal a la que se aplica, el flujo sanguíneo y la
degradación de la misma permiten alterar la eficiencia
del proceso, por lo que su manipulación logrará
controlar mejor la diabetes, una enfermedad frecuente en
nuestro país y mejorar la calidad de vida de los
pacientes. El estudio de parámetros farmacocinéticos de
volumen de difusión, tasa de absorción, entre otros, de la
insulina ha motivado el diseño de análogos de esta para
un buen control metabólico en pacientes diabéticos.
BIBLIOGRAFÍA
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Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. ​Williams
Textbook of Endocrinology​. 13th ed. ​Philadelphia, PA:
Elsevier; 2016:chap 32.
2. ¿Qué es la insulina?. Tipos de insulina. (2019).Bilbao,
Bizkaia (España).: Insulcloud, S.L. Recuperado de
http://insulclock.com/que-es-la-insulina/
3. Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In:
Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM,
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4. Diabetes, enfermedad que se agudiza en Colombia.
(2018).Bogotá,Colombia​.: Diana Cabrera.Recuperado de
https://www.rcnradio.com/salud/diabetes-enfermedad-qu
e-se-agudiza-en-colombia
5. Binder C., Lauritzen T., Faber O., Pramming S. Insulin
Pharmacokinetics. Diabetes care, Vol. 7 No. 2. 1984 pp.
188-195
6. Hernández R; Ocharán-Hernández, M. Farmacocinética
de la insulina inhalable: ADME (absorción, distribución,
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80(1): 54-58.