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CAP 7 Parte 1 Y 2 - Resumen Patologia Estructural Y

Funcional
Fisiopatología Médica General (Universidad de Pamplona)

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CAP 7. NEOPLASIAS

El cáncer es la segunda causa de muerte en EE.UU, despues de las enfermedades cardiovasculares.

NOMENCLATURA

Neoplasia: Crecimiento nuevo.

Tumor: Tumefacción causada por la inflamación, aunque hoy este término se equipa al de neoplasia.

“La neoplasia es una masa anormal de tejido, con un crecimiento excesivo y descoordinado, en relación con el tejido
sano, que persiste de forma exagerada cuando cesan los estímulos que indujeron dicho cambio. En la era moderna, la
neoplasia es una alteración del crecimiento celular desencadenada por mutaciones adquiridas que afectan a una sola
célula y a su progenie clónica. Estas mutaciones proporcionan a las células neoplásicas una ventaja para su
supervivencia y crecimiento, permitiendo su proliferación excesiva e independiente (autonomía) de las señales
fisiológicas de crecimiento.

Componentes de todos los tumores:

 Células neoplásicas, que constituyen el parénquima tumoral.

 Estroma reactivo, compuesto por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células del sistema inmunitario innato y
adaptativo.

La clasificación y comportamiento biológico de los tumores se basa en el componente parenquimatoso. Y su

velocidad de crecimiento y propagación dependen del estroma.

Algunos tumores tienen escaso tejido conjuntivo, por lo que la neoplasia es blanda y carnosa. Pero en otros, las
células parenquimatosas estimulan la formación de un estroma colágeno abundante, denominado desmoplasia, con
una consistencia pétrea (escirros), ej: ciertos cánceres de mama femenina.

 Tumores benignos: Son aquellos que se quedan localizados, sin propagación hacia otros lugares y es
susceptible a extirpación quirúrgica local; por lo general el paciente sobrevive pero a veces ocasionan una
morbilidad importante e incluso la muerte.
Nomenclatura: Se designan agregando el sufijo –oma al nombre del tipo celular originario. Los tumores de las
células mesenquimatosas siguen esta norma. Así, un tumor benigno nacido del tejido fibroso se denomina
fibroma, un tumor cartilaginoso benigno se llama condroma. La nomenclatura de los tumores epiteliales
benignos se clasifica según la célula originaria, otros según el patrón microscópico y otros según su arquitectura
macroscópica.
A toda neoplasia epitelial benigna derivada de las glándulas se denomina adenoma, tanto si se forman
estructuras glandulares o no; p. ej., una neoplasia epitelial benigna originada de las células de los túbulos renales
que forma glándulas pequeñas densamente agrupadas o cualquier masa heterogénea de células de la corteza
suprarrenal que crece formando laminas sólidas.
Las neoplasias epiteliales benignas que emiten proyecciones digitales o verrugosas desde la superficie, sean
micro o macroscópicas, se conocen como papilomas. Las que forman grandes masas quísticas, se llaman
cistoadenomas. Los tumores que crecen con patrones papilares que protruyen hacia los espacios quísticos, se
llaman cistoadenomas papilares.
Si una neoplasia (benigna o maligna) emite una proyección macroscópica visible sobre la superficie de la
mucosa y se proyecta, p. ej, hacia la luz gástrica del estómago o del colón, se llama pólipo. Si este pólipo aloja
tejido glandular, se llama pólipo adenomatoso.
 Tumores malignos: Se denominan en conjunto cáncer ya que tienden a adherirse de forma obstinada a la zona
donde se asientan. Estos, pueden invadir y destruir las estructuras adyacentes, y propagarse hacia sitios remotos
(metastatizar), causando la muerte. No todas siguen este curso mortal, ya que si se detectan con antelación se
pueden extirpar o responden satisfactoriamente a la quimioterapia o radioterapia.
Nomenclatura: Los tumores malignos derivados de tejido mesenquimatosos sólidos se llaman sarcomas (ej,
fibrosarcomas, condrosarcoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma), los derivados de las células formadoras de
la sangre se llaman leucemias o linfomas (tumores de los linfocitos o sus precursores).
Las neoplasias malignas de las células epiteliales, derivadas de cualquiera de las 3 capas germinales, se llaman
carcinomas, estos se clasifican como carcinoma epidermoide (de células escamosas) si las células tumorales
recuerdan al e. escamoso estratificado, o adenocarcinoma si las células neoplásicas epiteliales adoptan un
patrón glandular. Puede que el tejido u órgano originario se logre identificar y se añade como descriptor, ej.
Adenocarcinoma de células renales o el carcinoma epidermoide broncógeno.

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 Tumores mixtos: Se origina de la diferenciación divergente de un solo clon neoplásico. Contienen componentes
epiteliales dispersos en el seno de un estroma mixoide con islotes de cartílago o hueso. Estos elementos se
originan de un solo clon, capaz de producir células tanto epiteliales como mioepiteliales, por eso se designa con
el nombre de adenoma pleomorfo.
El teratoma contiene células o tejidos maduros o inmaduros pertenecientes a más de una de las capas
germinales (incluso de las 3), este se origina en células germinales totipotenciales, presentes de forma normal en
los ovarios y testículos, y a veces en vestigios embrionarios anómalos de la línea media. Dichas células se
pueden diferenciar en cualquier tipo celular, por eso aparecen neoplasias con hueso, epitelio, músculo, grasa,
nervio y otros tejidos dispuestos de manera abigarrada. Un ejemplo es el teratoma quístico (quiste dermoide)
del ovario, que se diferencia, sobre todo, del ectodermo dando lugar a un tumor quístico tapizado por piel, pelos,
glándulas sebáceas y estructuras dentarias

Los hamartomas son masas

desorganizadas, pero benignas, de células
propias del lugar afectado, algunas
presentan aberraciones cromosómicas
adquiridas a través de mutaciones
somáticas y por ello se consideran
neoplasias. Coristoma es un resto
heterotópico de células. Ej, en la
submucosa del estómago, duodeno o
intestino delgado puede detectarse un
pequeño nódulo de tejido pancreático con
una organización normal.

CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS

Los tumores malignos suelen crecer más deprisa que los benignos, pero aun así no es un índice discriminatorio útil para
separar el carácter benigno del maligno. Hay tumores de crecimiento lento asociados a una supervivencia de años (a
menudo, sin tto), y otros de crecimiento rápido producen la muerte en cuestión de meses o semanas.

Diferenciación y anaplasia

La diferenciación es la magnitud en que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan en su función y forma a
las células del parénquima sano. La falta de diferenciación se denomina anaplasia. Los tumores benignos están bien
diferenciados, ej. La célula neoplásica de un tumor benigno de adipocitos (lipoma) se parece mucho al adipocito normal
por lo que es imposible reconocer el tumor mediante examen microscópico de una sola célula, pero si crece hasta formar
una masa concreta se puede revelar la naturaleza de la lesión. En los tumores benignos bien diferenciados, las mitosis
suelen ser infrecuentes y de forma normal.

Aunque las neoplasias malignas tienen una gama variada de diferenciación celular parenquimatosa, la mayoría muestra
alteraciones morfológicas que delatan su naturaleza maligna. Ej, algunos carcinomas epidermoides contienen células de
aspecto idéntico a las células normales del epitelio escamoso.

Hay tumores con poca o ninguna diferenciación. Y tumores moderadamente diferenciados. Las neoplasias malignas
compuestas por células poco diferenciadas se llaman anaplásicas. La anaplasia, se considera un rasgo distintivo de
malignidad, e implica una inversión de la diferenciación hacia un plano más primitivo.

La anaplasia se asocia a alteraciones morfológicas:

 Pleomorfismo: Las células cancerosas exhiben pleomorfismo, es decir, una variación en su tamaño y forma. Por
eso, las células de un mismo tumor no son uniformes, sino que varían desde células de pequeñas con aspecto
indiferenciado hasta células gigantes tumorales de mayor tamaño. Algunas células gigantes tumorales solo
tienen un núcleo, mientras que otras tienen 2 o más núcleos hipercromáticos grandes.

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 Morfología nuclear anómala: Los núcleos de las células son desproporcionadamente grandes, y la relación
núcleo-citoplasma es 1:1 en lugar del índice normal 1:4 o 1:6. La forma nuclear varía y, a menudo es irregular; la
cromatina es de aspecto tosco y se distribuye a lo largo de la membrana nuclear o presenta una tinción más
oscura de lo habitual (núcleo hipercromático). A menudo se observan nucléolos anormalmente grandes.
 Mitosis: Se observa mitosis de muchas células de tumores indiferenciados, debido a la gran actividad
proliferativa de las células parenquimatosas. Aunque, esto no indica necesariamente que un tumor sea maligno o
que un tejido sea neoplásico. Las mitosis señalan el crecimiento celular rápido, por eso, se observan células con
mitosis en los tejidos que se renuevan con rapidez (epitelio del tubo digestivo), y en proliferaciones no
neoplásicas, como las hiperplasias. Un rasgo morfológico que denota mejor la malignidad son las figuras
mitóticas atípicas y grotescas, en ocasiones con husos mitóticos tripolares, tetrapolares o multipolares.
 Pérdida de la polaridad: Hay una alteración de la orientación de las células anaplásicas. Las láminas o grandes
masa tumorales crecen de manera anárquica y desorganizada.
 Otros cambios: Como las células tumorales necesitan de aporte sanguíneo y, a menudo no basta con el
estroma vascular, se observan grandes zonas centrales de necrosis isquémica en muchos tumores malignos de
crecimiento rápido.

Cuanto mayor es la diferenciación de la célula transformada, mejor conservará las capacidades funcionales de su
equivalente normal. A diferencia de las células indiferenciadas muy anaplásicas que dejan de parecerse a las células
normales de donde provienen, y en ocasiones adquieren funciones nuevas e imprevistas. Por eso algunos tumores
expresan proteínas fetales, que no son producidas por las células adultas correspondientes, mientras que otros expresan
proteínas que se descubren en otros tipos de células adultas. Los carcinomas broncógenos producen corticotropina,
hormona parecida a la paratiroidea, insulina, glucagón, induciendo síndromes paraneoplásicos.

Metaplasia y displasia.

La metaplasia casi siempre se asocia a daño, reparación y regeneración del tejido. A menudo, la célula sustituida se
adapta mejor a las alteraciones del entorno local. Ej, el reflujo gastroesofágico daña el e. escamoso del esófago y es
reemplazado por e. glandular (gástrico o intestinal) mejor adaptado al entorno ácido.

Displasia significa crecimiento desordenado. Se da principalmente en los epitelios y se caracteriza por una constelación
de alteraciones, como pérdida de la uniformidad de cada célula y desorientación arquitectónica. Las células displásicas
presentan mucho pleomorfismo y contienen grandes núcleos hipercromáticos con un elevado índice nucleocitoplásmico.
El tejido presenta una arquitectura desordenada, ej. El epitelio escamoso displásico pierde la maduración progresiva
normal de las células altas de la capa basal hacia escamas aplanadas de la superficie, hay reemplazo de ese epitelio por
células de apariencia basal con núcleos hipercromáticos, y hay más figuras mitóticas que en el tejido sano y, en lugar de
confinarse a la capa basal están en todos los planos.

Si la alteración displásica es intensa y afecta a todo el espesor de todo el epitelio sin penetrar la membrana basal, se
habla de neoplasia preinvasiva o de carcinoma in situ. Una vez que las células tumorales rompen la membrana basal,
se habla de tumor invasivo o infiltrante. Las alteraciones displásicas suelen encontrarse cerca de focos de carcinoma
invasivo y a veces la displasia epitelial severa precede al cáncer. Aunque ciertas mutaciones asociadas a cánceres
floridos ocurren en displasias leves. Por eso, aunque la displasia se considera una lesión precursora de la
transformación maligna, no siempre evoluciona a cáncer.

Si desaparece la causa desencadenante, una displasia leve o moderada, que no afecte a la totalidad del espesor del
epitelio, puede revertir completamente. Incluso un carcinoma in situ puede persistir durante años antes de infiltrar. Aun
cuando las displasias sean frecuentes en un epitelio metaplásico, no todo el epitelio metaplásico es displásico.

Invasión local

El crecimiento del cáncer se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresivas del tejido circundante, mientras
que casi todos los tumores benignos crecen en forma de masas expansivas y cohesionadas que se mantienen en su
lugar de origen y carecen de la capacidad para infiltrar, invadir o metastatizar, además crecen y se expanden con
lentitud, formando una cápsula de tejido fibroso que los separa del tejido anfitrión.

Esta cápsula se compone de matriz extracelular depositada por células estromales, del tipo de los fibroblastos, que se
activan con el daño hipóxico por la presión del tumor en fase de expansión. Esta encapsulación no impide el crecimiento
tumoral, pero permite que el tumor se identifique, se palpe con facilidad, se desplace y se extirpe fácilmente mediante
enucleación quirúrgica. Los hemangiomas (neoplasias compuestas por vasos sanguíneos entrelazados) no suelen
encapsularse, sino que permean el lugar de origen; si estas lesiones se extienden, pueden resultar irresecables (no se
puede extirpar mediante cirugía).

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Los tumores malignos suelen delimitarse mal del tejido sano y carecen de un plano de resección bien definido. Pero
aquellos tumores malignos de expansión lenta, a veces elaboran una cápsula fibrosa, que los encierra, y pueden empujar
las estructuras sanas adyacentes. El examen histológico de estas masas seudoencapsuladas revela hileras celulares
que atraviesan el margen e infiltran las estructuras vecinas, constituyendo la imagen popular del cáncer.

Además de las metástasis, la capacidad de invasión es el rasgo más fiable para distinguir el cáncer de los tumores
benignos. La mayoría de los tumores malignos penetran en la pared del colon o del útero, por ejemplo, o se ramifican por
la superficie de la piel. Esta capacidad de invasión dificulta o imposibilita su resección quirúrgica, y si el tumor parece
bien circunscrito, es necesario extirpar un margen considerable de tejido aparentemente sano, próximo a la neoplasia
infiltrante, para garantizar la extirpación local completa. Algunos cánceres surgen tras un estadio preinvasivo llamado
carcinoma in situ, como los carcinomas de piel, mama, carcinoma del cuello uterino, entre otros. Los cánceres
epiteliales in situ muestran características citológicas de malignidad sin invadir la membrana basal, pero con el tiempo,
la mayoría atraviesa la membrana basal para invadir el estroma subepitelial.

Metástasis

Es la propagación del tumor a sitios físicamente alejados del tumor primario y marca, de un modo inequívoco, dicho
tumor como maligno, ya que, por definición, una neoplasia benigna no metastatiza. La capacidad de invasión del cáncer
le permite penetrar a través de los vasos sanguíneos, linfáticos y cavidades corporales, propagándose por todo el
organismo. Todos los tumores malignos pueden metastatizar, aunque algunos apenas lo hacen (las neoplasias malignas
de las células gliales del SNC, llamadas gliomas, y los carcinomas basocelulares de la piel), estos 2 cánceres
producen una invasión temprana, pero casi nunca metastatizan.

La probabilidad de que un tumor primario metastatice se correlaciona con la falta de diferenciación, una invasión local
agresiva, un crecimiento rápido y un tamaño voluminoso. Pero hay excepciones. Lesiones de crecimiento lento, bien
diferenciadas y pequeñas, a veces metastatizan y, a la inversa, lesiones grandes y de crecimiento rápido permanecen
localizadas durante años. Este comportamiento depende de muchos factores relacionados con el invasor y el anfitrión.

La diseminación metastásica reduce mucho las posibilidades de curación; por eso, lo mejor para el paciente es bloquear
con eficacia las metástasis. Pero muchos tumores mortales, se encuentran ya diseminados cuando se diagnostican,
como los cánceres de la sangre (leucemias y linfomas, también llamados tumores líquidos) que derivan de células
hematopoyéticas que, en condiciones normales, penetran en el torrente sanguíneo y recorren largas distancias; y por
eso, siempre se consideran malignos.

Vías de propagación

El cáncer puede diseminarse por cualquiera de estas tres vías:

1. Siembra directa de cavidades o superficies corporales.

Ocurre cada vez que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural sin barreras físicas. La mayoría
de las veces invade la cavidad peritoneal, pero puede invadir otras (pleural, pericárdica, espacio subaracnoideo y
espacio articular). Esta siembra es muy característica de los carcinomas del ovario, que con frecuencia se
diseminan por la superficie peritoneal, quedando recubierta por una capa cancerosa. Algunas células tumorales
permanecen confinadas a la superficie de las vísceras abdominales sin penetrar en su interior, pero a veces, los
carcinomas apendiculares u ováricos, secretores de moco, ocupan la cavidad peritoneal, formando una masa
neoplásica gelatinosa llamada seudomixoma peritoneal.

2. Siembra linfática o diseminación linfática.

El transporte por los vasos linfáticos es la vía más habitual de diseminación inicial de los carcinomas. El sarcoma
también puede usar esta ruta. Aunque los tumores carecen de vasos linfáticos funcionales, aquellos vasos
situados en los márgenes del tumor resultan, en principio, suficientes para su propagación linfática.
El patrón de afectación linfática sigue las vías naturales del drenaje linfático. Los carcinomas de la mama
suelen originarse en los cuadrantes superoexternos y por eso se propagan primero a los ganglios linfáticos
axilares. Los cánceres de cuadrantes internos drenan hacia los ganglios situados a lo largo de las arterias
mamarias internas. Los carcinomas pulmonares, originados en las principales vías respiratorias, metastatizan, en
primer lugar, a los ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos. En ocasiones, se saltan los ganglios
linfáticos locales (las denominadas metástasis saltatorias) debido a anastomosis venolinfáticas, o a que la
inflamación o irradiación han obliterado los conductos linfáticos.

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Para evaluar la evolución posible del cáncer de mama y seleccionar la estrategia terapéutica más adecuada, se
determina si existe afectación de los ganglios linfáticos axilares. A menudo, se recurre a la biopsia de los
ganglios centinela para examinar la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos y evitar la
morbilidad quirúrgica que acompaña a la disección axilar completa.

El ganglio linfático centinela es el primer ganglio de una región linfática que recibe el flujo linfático del tumor
primario. Para su mapeo se inyectan trazadores radiactivos o colorantes; y se le realiza un estudio de cortes por
congelación para orientar al cirujano hacia el tratamiento apropiado. El estudio del ganglio centinela también se
ha utilizado para detectar la propagación de los melanomas, cánceres de colon y otros tumores.

A veces los ganglios regionales actúan como barreras para la propagación del tumor, durante un tiempo. Y tras
su parada dentro del ganglio, las células serán destruidas por la respuesta inmunitaria antitumoral específica.
Además, el drenaje de los detritos celulares tumorales, de los Ag tumorales o de ambos induce alteraciones
reactivas en los ganglios. Por eso, el aumento del tamaño ganglionar se debe a la propagación y crecimiento de
las células cancerosas o a una hiperplasia reactiva. Esta es la razón por la que las adenopatías próximas a un
cáncer, si bien suscitan sospecha, no necesariamente corresponden a la diseminación de la lesión primaria

3. Siembra hematógena.

Es característica de los sarcomas, pero se da también en los carcinomas. Las arterias, de paredes más gruesas,
son penetradas con menos facilidad que las venas. La diseminación arterial ocurre si las células tumorales
atraviesan los lechos capilares pulmonares o los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares, o si las propias
metástasis pulmonares dan lugar a nuevos émbolos tumorales

Cuando ocurre esta propagación vascular, el patrón de distribución de las metástasis depende de varios factores.

En caso de invasión venosa, las células propagadas por la sangre siguen el flujo venoso que drena el lugar de
la neoplasia y acaban deteniéndose en el primer lecho capilar que encuentran. El hígado y los pulmones
constituyen el asiento más habitual de este tipo de diseminación hematógena, puesto que todo el drenaje portal
fluye hacia el hígado y toda la sangre de las venas cavas fluye hacia los pulmones. Los cánceres que surgen
muy cerca de la columna vertebral embolizan, con frecuencia, a través del plexo paravertebral, explicando así las
frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y próstata. El carcinoma de células renales
suele invadir ramas de la vena renal y luego la propia vena renal, crece hasta la vena cava inferior y alcanza
incluso las cavidades cardíacas derechas. Los hepatocarcinomas penetran, a menudo, en las raicillas portales y
hepáticas para propagarse luego por los conductos venosos principales.

Este crecimiento intravenoso no siempre se acompaña de una diseminación extensa. La mera localización
anatómica de la neoplasia y las vías naturales de drenaje venoso no explican por completo la distribución
sistémica de las metástasis. Por ejemplo, el carcinoma de mama se extiende a huesos, el carcinoma broncógeno
a las glándulas suprarrenales y al encéfalo, y los neuroblastomas metastatizan hígado y huesos. En cambio, los
músculos esqueléticos y el bazo, pese a recibir un alto porcentaje del gasto cardíaco y contar con grandes lechos
vasculares, rara vez constituyen el asiento de depósitos secundarios.

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EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER

Los estudios epidemiológicos han arrojado mucha luz sobre las causas del cáncer, en particular sobre las influencias
ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y culturales en la aparición de neoplasias concretas. Ciertas
enfermedades, que se asocian a un mayor riesgo de cáncer, aportan también indicios sobre la patogenia del cáncer.

Impacto global del cáncer

En 2008 se produjeron en el mundo cerca de 12,7 millones de cánceres nuevos, causantes de 7,6 millones de muertes
(21.000 muertes diarias). Ante el incremento y envejecimiento de la población, se prevé que en 2030 el número de casos
de cáncer y de muertes relacionadas se incremente, en todo el mundo, a 21,4 y 13,2 millones, respectivamente.

En la figura 7-20 se indican los principales órganos afectados y la frecuencia estimada de mortalidad por cáncer en EE.
UU.

Los tumores más comunes en hombres


se originan en próstata, pulmones, colon y
recto.
 Entre las mujeres predominan los
cánceres de mama, pulmones, colon y
recto.
 Los cánceres de pulmón, mama femenina,
próstata, colon y recto representan más de
la mitad de todos los cánceres
diagnosticados y de todas las muertes por
cáncer en EE. UU.
 Los cánceres más habituales en los países
en vías de desarrollo son los de pulmón,
estómago e hígado en el sexo masculino, y mama, cuello uterino y pulmón en el femenino.

La mayoría de los datos longitudinales sobre la incidencia del cáncer provienen de países desarrollados.

La incidencia del cáncer masculino y femenino ha permanecido estable desde 1995. La tasa de mortalidad por cáncer
masculino ha disminuido en un 18,4% desde 1990 y la femenina ha reducido en un 10,4% desde 1991. Esto se debe a
que hay tasas más bajas de mortalidad por cánceres de pulmón, próstata, mama, colon y recto.

La disminución del consumo de tabaco explica la reducción de la mortalidad por el cáncer de pulmón; y la mejora en la
detección y tto explican las tasas menores del cáncer colorrectal, prostático y de mama femenina. También hay un
descenso abrupto en el número de muertes causadas por el cáncer de cuello uterino, debido a la triple toma de citología
cervicovaginal, con la que se detectan las lesiones precursoras y cánceres precoces curables. Pese a que los
carcinomas de mama son casi 2,5 veces más frecuentes que los de pulmón en la mujer, hoy el cáncer de pulmón mata a
más mujeres. Los fallecimientos por cánceres primarios de hígado se han duplicado debido al gran número de personas
infectadas por el virus de la Hepatitis C que empiezan a sufrir hepatocarcinoma.

La raza permite delimitar grupos de riesgo para ciertos cánceres. Durante la última década en los afroamericanos ha
disminuido la mortalidad por cáncer. Los hispanos residentes es EE.UU tienen una incidencia mayor de tumores de
estómago, hígado, cuello uterino y vesícula biliar, y algunas leucemias.

Factores ambientales

Los factores ambientales parecen conformar los factores predominantes de riesgo para la mayoría de los cánceres. Ver
fig. 7-21, donde el tumor más corriente de los hombres estadounidenses y de la mayoría de los países desarrollados es
el cáncer de próstata, en algunos países o regiones, la mayoría situados en las zonas en vías de desarrollo, los cánceres
de hígado, estómago, esófago, vejiga, pulmón, orofaringe y sistema inmunitario son los más frecuentes. La incidencia del
cáncer de mama es la más alta entre las mujeres de los países desarrollados que en las regiones subdesarrolladas.

Entre los elementos ambientales conocidos que modifican el riesgo de cáncer se encuentran estos:

 Agentes infecciosos: El 15% de todos los cánceres obedece, por vía directa o indirecta, a infecciones; la carga
de cánceres asociados a infecciones es casi el triple en países vías de desarrollo que en zonas desarrolladas. Ej,

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el VPH provoca la mayoría de los carcinomas de cuello uterino y un número cada vez mayor de cánceres de
cabeza y cuello.
 Tabaco. El consumo de cigarrillos es el factor ambiental aislado que más contribuye a la mortalidad prematura.
Se ha visto implicado en el cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga y en casi el 90% de las
mujeres por cáncer de pulmón.
 Consumo de alcohol: El abuso del alcohol aumenta el riesgo del carcinoma de la
orofaringe (excluido el labio), laringe y esófago, y, por medio de la cirrosis, el del
hepatocarcinoma. La suma de alcohol y tabaco aumenta el riesgo de cáncer de vía
respiratorias y del tubo digestivo.
 Alimentación: Relacionado con carcinomas colorrectal, prostático y mamario.
 Obesidad: Para el caso de EE.UU las personas con mayor sobrepeso presentan una
mortalidad por cáncer del 52% (hombres) y 62% (mujeres).
 Historia reproductiva: La exposición acumulativa e indefinida a la estimulación
estrogénica aumenta el riesgo de los cánceres de mama y endometrio.
 Carcinógenos ambientales: Abundan en el ambiente, como las radiaciones UV,
contaminación atmosférica, aguas contaminadas con arsénico, medicamentos,
amianto, carne a la parrilla, alimentos ricos en grasas, alcohol. (Ver tabla 7-3
completa)

Edad

La edad influye de forma determinante en el riesgo de cáncer. La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años
de la vida (>55 años). El cáncer es la causa principal de muerte de las mujeres de 40 a 79 años y de los hombres de 60 a
79. La incidencia del cáncer con el envejecimiento se debe a la acumulación de mutaciones somáticas asociadas con la
aparición de neoplasias malignas y a la disminución de la respuesta inmunitaria.

El cáncer es responsable aprox. del 10% de todas las muertes de menores de 15 años. La leucemia aguda y algunas
neoplasias del SNC causan casi el 60% de las muertes infantiles por cáncer. Las neoplasias habituales de la lactancia y
de la infancia son los denominados tumores pequeños de células azules y redondas, como el neuroblastoma, el tumor de
Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas.

Trastornos adquiridos predisponentes

Se pueden dividir en inflamaciones crónicas, lesiones precursoras y estados de inmunodeficiencia.

Los trastornos inflamatorios crónicos y las lesiones precursoras están asociadas a una mayor replicación celular, lo que
crea un terreno fértil para los tumores malignos. También se precisan rondas repetidas de división celular para la
transformación neoplásica; las células en fase de proliferación corren más riesgo de acumular lesiones genéticas que
propician la carcinogenia. Los tumores que surgen en el seno de una inflamación crónica son, en su mayoría,
carcinomas, pero también mesoteliomas y diversos tipos de linfomas. Los estados de inmunodeficiencia predisponen a
los cánceres inducidos por virus.

Inflamación crónica y cáncer. Las personas con enfermedades inflamatorias crónicas,

incluidas las de etiología infecciosa o no, presentan un mayor riesgo de desarrollar un
cáncer. En ocasiones, la inflamación crónica incrementa las reservas de células madre
tisulares, sensibles a la transformación. Además, las células inmunitarias activadas
producen ERO, ocasionando genotoxicidad directa, y también mediadores inflamatorios
que fomentan la supervivencia de las células vecinas, incluso ante un daño genómico. La
lesión epitelial crónica conlleva, a menudo, metaplasia.

Estos cambios pueden facilitar la adaptación a corto plazo, pero el organismo ha de

sobrevivir y termina reparando o eliminando las células dañadas. Con el tiempo, este tipo
de alteraciones puede hacer que sobrevivan células con mutaciones potencialmente
oncógenas y ocasionan cáncer. Por ejemplo, el diagnóstico y tto eficaz de la gastritis por
Helicobacter pylori puede controlar un trastorno inflamatorio crónico que facilitaría el
cáncer gástrico.

Lesiones precursoras y cáncer. Estas lesiones son alteraciones morfológicas

localizadas asociadas con un alto riesgo de cáncer. La mayoría proviene de la superficie
epitelial. Muchas aparecen en el seno de una inflamación crónica y se reconocen por la
presencia de metaplasia: algunos ejemplos son el esófago de Barrett (metaplasia gástrica

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y colónica de la mucosa esofágica en el seno del reflujo gástrico); la metaplasia escamosa de la mucosa bronquial (en
respuesta al tabaco) y de la mucosa vesical (en respuesta a la esquistosomiasis), y la metaplasia de células colónicas en
el estómago (en el seno de una anemia perniciosa con gastritis crónica atrófica). Las hiperplasias no inflamatorias
representan otras lesiones precursoras, ej. Hiperplasia endometrial causada por una estimulación estrogénica sostenida
del endometrio. Otra lesión precursora es la leucoplasia, un engrosamiento del epitelio escamoso que puede darse en la
cavidad oral, en el pene o en la vulva, y que da origen a un carcinoma epidermoide. Y las neoplasias benignas, con
riesgo de transformación maligna, como el adenoma velloso del colon, que, si no se trata, evoluciona hacia cáncer en la
mitad de las ocasiones. La mayoría de los tumores benignos rara vez se transforman (p. ej., leiomiomas uterinos,
adenomas pleomorfos) y algunos (p. ej., lipomas) jamás lo hacen. Los tumores benignos con alto riesgo de
transformación maligna presenten inestabilidad genómica una característica facilitadora del cáncer, mientras que los
tumores auténticamente benignos no tienen dicha propiedad.

Estados de inmunodeficiencia y cáncer: Los pacientes con inmunodeficiencia, sobre todo con una deficiencia en la
inmunidad de los linfocitos T, corren más riesgo de cáncer, sobre todo de cáncer causado por virus oncógenos. Estos
tumores asociados a virus comprenden, básicamente, linfomas, ciertos carcinomas, e incluso sarcomas y proliferaciones
seudosarcomatosas.

Predisposición genética e interacciones entre los factores ambientales y hereditarios

En algunas familias, el cáncer es un rasgo hereditario que suele obedecer a mutaciones de la línea germinal de un gen
supresor de tumores. Las neoplasias malignas esporádicas se deben, en gran parte, a factores ambientales o trastornos
predisponentes adquiridos, la ausencia de antecedentes familiares no impide el componente hereditario.

A menudo las aportaciones hereditaria y no hereditaria interaccionan entre sí. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama
de mujeres que heredan copias mutadas de los genes supresores de tumores BRCA1 o BRCA2 casi triplica el de las
mujeres nacidas después de 1940 con relación a las que nacieron antes de ese año, probablemente por cambios en la
historia reproductiva.

Los factores genéticos pueden modificar en grado significativo la probabilidad de cáncer inducido por elementos
ambientales, como las variaciones hereditarias (polimorfismos) de las enzimas que metabolizan los procarcinógenos a
carcinógenos activos. El polimorfismo de genes que codifican las enzimas del citocromo P-450 les confiere a los
fumadores de cigarrillos una tendencia hereditaria al cáncer de pulmón.

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BASE MOLECULAR DEL CANCER: IMPORTANCIA DE LAS ALTERACION GENETCIAS EPIGENETICAS

 El daño genómico no letal es un elemento esencial de la carcinogénia. La mutacion inicial puede obedecer a
exposiciones ambientales, heredarse o resultar espontaneo
 El tumor se forma por la expansión clonal de una sola celula precursora que ha sufrido daño genético (es
decir los tumores son clonales). Las alteraciones del ADN se heredan a las celulas hijas por lo que todas las
celulas dentro de un mismo tumor comparten las mutaciones. Estas mutaciones se identifican casi siempre
mediante secuenciación del ADN o análisis cromosómicos
 Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son 4 categorias de genes reguldores
normales: los protooncogenes (estimulan crecimiento), los genes supresores de tumores (que inhiben el
crecimiento), los genes que regulan la apoptosis y los genes que reparan el ADN.
 Las mutaciones que activan los protooncogenes aumentan la función del producto codificado por el gen o
crean una función nueva (mutaciones de ganancia de función), de este modo pueden transformar celulas (los
oncogenes dominan sobre genes normales).
 Las mutaciones que ocasionan perdida de función de los genes supresores de tumores. En la mayoría de los
casos, para la transformación se precisa el daño de los dos alelos, por lo tanto los genes supresores de
tumores se comportan de manera recesiva, aunque hay excepciones y en estos casos con la pérdida de 1
gen se disminuye la cantidad de proteína codificada y se permite la proliferación y supervivencia celular.
 Los genes reguladores de apoptosis pueden presentar anomalías que determinan una mayor supervivencia
celular. Son mutaciones con ganancia de función, cuyos productos suprimen la apoptosis y mutaciones con
pérdida de función cuyos genes fomentan la muerte celular.
 Los genes reparadores de ADN alteran la capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño genético
no letal de otros genes, esto produce que las celulas afectadas adquieran mutaciones con mayor velocidad

La carcinogénia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias de manera escalonada en el tiempo.

.
 Las neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotípicos, denominados rasgos carateristicos del
cáncer, algunos de estos rasgos son: crecimiento excesivo, capacidad de invasión local y capacidad para
producir metástasis a distancia que derivan de alteraciones genómicas
 Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno se denominan mutaciones conductoras. La primera
mutacion conductora es la mutacion iniciadora, pero para que surja el cáncer es necesario que la celula
iniciada adquiera mutaciones conductoras adicionales.
 Las mutaciones con pérdida de la función de genes que mantienen la integridad genómica parecen constituir
una etapa temprana y común de la ruta hacia la malignidad, sobre todo en los tumores sólidos . Las
mutaciones que generan inestabilidad genómica aumentan la probabilidad de contraer mutaciones
conductoras y aumentan también las mutaciones pasajeras. Toda esta mezcla produce que la celula cuando
adquiera todas las mutaciones conductoras necesarias para un comportamiento maligno, puede portar
muchas mutaciones adquiridas

Una vez establecido, el tumor evoluciona genéticamente durante su expansión y progresión bajo la presión de la
selección darwiniana (supervivencia del más fuerte). Al principio todas las células del tumor son genéticamente idénticas

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y descienden de una única célula fundadora (célula madre cancerosa). Luego el tumor crece y empieza a llamar la
atención clínica (en este punto han pasado como mínimo por 30 duplicaciones). Luego las células tumorales entablan
una competencia por los nutrientes y nichos microambientales; aquellos subclones con capacidad para derrotar a los
predecesores suelen ganar esta lucha y dominar la masa tumoral para acabar siendo remplazados por otros subclones
más malignos cada vez. De este modo el tumor adquiere una conducta más agresiva, lo explicado anteriormente se
llama progresión tumoral

Se ha realizado secuenciación extensa del ADN de varias regiones de los tumores primarios de algunos depósitos
metastasicos diferentes.

En estos estudios se identifican 2 tipos de mutaciones. 1) mutaciones presentes en todos los focos tumorales
examinados, que con toda probabilidad estaban presentes en la célula fundadora. 2) mutaciones singulares de un
subconjunto de focos tumorales, adquiridas probablemente tras la transformación durante la proliferación y propagación
del tumor.

La selección de las células más dotadas explica la evolución natural del cáncer y los cambios de la conducta
tumoral tras el tratamiento. Los tumores que resisten a los tratamientos con quimioterapia o radioterapia son
completamente resistentes a estos.

Las mutaciones del ADN, las aberraciones epigeneticas contribuyen también a las propiedades malignas de las
células cancerosas. Entre las modificaciones epigeneticas se encuentran: La metilación del ADN que silencia la
expresión genética y las modificaciones de las histonas (proteínas de empaquetamiento del ADN en la cromatina). Entre
estas dos indican que genes se expresan, lo cual a su vez, determina el compromiso y el estado de diferenciación de las
células normales y neoplásicas. Las mutaciones epigeneticas se transmiten a las células hijas pero en ocasiones ocurren
alteraciones que cambian la expresión génica. A diferencia de las
mutaciones de ADN, los cambioes epigeneticos se pueden revertir
con fármacos que inhiben factores modificadores del ADN o de las
histonas.

RASGOS CELULARES Y MOLECULARES CARACTERISTICOS DEL

CANCER

Todos los canceres despliegan 8 cambios fundamentales en la fisiología

celular, que se consideran rasgos característicos del cáncer.

 Autosuficiencia de las señales de crecimiento. Los tumores

tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos
 Inestabilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.

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 Alteración del metabolismo celular. Los tumores sufre una conmutación metabólica hacia la glucolisis
anaeróbica (efecto Warbug) que facilita la síntesis de las macromoléculas y orgánulos requeridos para un
crecimiento celular rápido
 Evasión de la apoptosis.
 Potencial ilimitado de replicación (inmortalidad)
 Angiogenia sostenida. La cual le da los nutrientes necesarios.
 Capacidad para invadir y metastatizar.
 Capacidad de evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión.

La adquisición de alteraciones genéticas y epigeneticas que confieren estas características se acelera por la
inestabilidad genómica y la inflamación que induce al cáncer

AUTOSUFICIENCIA DE LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES

Los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas son los oncogenes, y los genes
celulares no mutados correspondientes, protooncogenes. Los oncogenes se generan por mutaciones de los
protooncogenes y codifican proteínas, llamadas oncoproteinas que inducen el crecimiento celular sin que exista
la señal normal correspondiente. Las oncoproteinas inactivan los elementos reguladores internos, por este motivo su
activación celular no depende de señales externas. Las células que poseen oncoproteinas se saltan los puntos
habituales de regulación y los controles que limitan el crecimiento y de este modo proliferan en exceso.

Para entender la naturaleza y funciones de las oncoproteinas se explicara la respuesta de las células normales a los
factores de crecimiento:

1. Unión de un factor de crecimiento al receptor especifico

2. Activación pasajera y limitada del receptor del factor de crecimiento, el cual activa varias proteínas
citoplasmáticas traductoras de señal.
3. Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de proteínas citoplasmáticas efectoras y segundos
mensajeros o de una cascada de moléculas traductoras de señal.
4. Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la transcrpcion de ADN
5. Expresión de factores que fomentan la entrada en la progresión de la célula dentro del ciclo, determinado, en
última instancia, la división celular
6. Se producen cambios en la expresión de otros genes que respaldan la supervivencia celular t las modificaciones
metabólicas necesarias para un crecimiento optimo

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Aberraciones de varias vías de señalización en diversos tumores; muchos componentes de estas vías actúan como
oncoproteinas tras la mutación. Una serie de supresores tumorales actúan inhibiendo uno o más componentes de estas
vías

En el capítulo 1 se
explicaron las vías
señalizadoras que regulan el
comportamiento celular; la
vía de la tirosina cinasa de
los receptores, la vía de la
proteína G, la vía
JAK/STAT, la vía WNT, la
vía Notch, la via Hedgehog,
la vía TGF-β/SMAD, y la vía
NF-kB. Las anomalías de
todas estas vias intervienen
en la génesis y progresión
de diversos canceres. La
vía oncogena que más
veces esta mutada en las
neoplasias humanas es la
vía de la tirosina cinasa.

- Las onocproteinas
se vinculan como
aceleradores de la
replicación de las
celulas y del ADN.
- Los supresiores
tumorales se
consideran frenos
que enlentecen o
detienen el proceso.

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Sin embargo para la proliferación celular también se necesita la biosíntesis de membrana, proteínas, y macromoléculas y
orgánulos para que una celula madre se divida y produzca 2 células hijas completas.

PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTEINAS

Los protooncogenes cumplen varias funciones, pero todos participan de alguna manera en las vias de señalización que
impulsan la proliferación celular.

Los protooncogenes codifican factores de crecimiento, receptores de los factores de crecimiento, transductores de la
señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Los oncogenes correspondientes codifican
oncoproteinas que cumplen funciones similares a las de los genes correspondientes normales, con una diferencia
importante: LOS ONCOGENES SON CONSTITUCIONALMENTE ACTIVOS y por lo tanto las oncoproteinas dotan a
las células de autosuficiencia para crecer.

En la imagen esta la vía de la tirosina cinasa, sus receptores y los componentes de la señalización. La mayoría de los
canceres humanos tiene defectos moleculares de uno o más componentes de esta vía, explicados a continuación.

 Factores de crecimiento. Ciertas celulas cancerosas adquieren la capacidad adquieren la capacidad para
sintetizar estos mismos factores de crecimiento a los que responden, creando un bucle autocrino. Por ejemplo los
tumores cerebrales denominados glioblastomas, expresan el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
y las tirosina cinasa de los receptores de PDGF. Otro ejemplo, muchos sarcomas sobreexpresan TGF-α y su
receptor EGFR.
 Receptores de los factores de crecimiento. Las versiones
oncogenas de estos receptores se asocian a mutaciones que
confieren una actividad tirosina cinas constitucional,
independiente del factor de crecimiento. Los receptores
mutantes suministran señales mitogenas continuadas a la
célula, incluso en ausencia del factor de crecimiento. Los
receptores de tirosina cinasa pueden activarse de forma
constitucional en el tumor por diversos mecanismos como
mutaciones puntuales, reordenamientos génicos y
amplificaciones génicas; los siguientes son ejemplos
destacados con relevancia clínica.

1. ERBB1 -> Codifica el receptor del factor de crecimiento

epidérmico (EGFR), que sufre mutaciones puntuales en
algunos canceres. En un grupo de adenocarcinomas de
pulmón se observan mutaciones puntuales de ERBB1
2. ERBB2 -> Codifica otro miembro de la familia de receptores
de la tirosina cinasa, HER2. El gen ERBB2, más que
activarse por mutaciones puntuales, se amplifica en
determinados carcinomas de mama y produce la
sobreexpresión del receptor HER2
3. Los reordenamientos génicos -> activan otros receptores
de tirosina cinasa, como la ALK; el cual actua en la delecion
del cromosoma 5 junto con otro gen llamado EML4 en un
subgrupo de adenocarcinomas pulmonares. El gen fusionado
resultante EML4-ALK posee actividad de tirosina cinasa.

La importancia de conocer todos estas mutaciones, nos permite realizar preparados terapéuticos; a los canceres
de mama con amplificación de ERBB2 y sobreexpresión de HER2 responden a anticuerpos o fármacos que
bloquean la actividad de HER2, además de inhibir el crecimiento del tumor, inducen apoptosis y regresión
tumoral.
Por desgracia ninguno de estos tratamientos cura el cáncer pulmonar avanzado, pues estos tumores adquieren
mutaciones activadoras de algunas otras moléculas señalizadoras que esquiva los efectos del fármaco.
 Componentes distales en la vía señalizadora de los receptores cinasa. La activación del receptor de tirocina
cinasa estimula RAS y dos ramas señalizadoras posteriores, la cascada MAPK y la vía PI3K/AKT. Cuando estas

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vias (RAS, MAPK, PI3K) se ven afectadas por mutaciones con ganancia de función estimulan el crecimiento
celular. Cuando un tumor contiene mutaciones de RAS remplaza por completo la actividad de tirosina cinasa
 Mutaciones de RAS. Las mutaciones puntuales de los genes de la familia ras constituyen la anomalía
más común de los protooncogenes en los tumores humanos. Los genes RAS de los que se conocen tres en
la especie humana (HRAS, KRAS, NRAS). Del 15 al 20% de los tumores humanos expresan proteinas RAS, pero
la frecuencia de mutaciones de RAS es mucho mayor en algunos tipos de cancer; por ejemplo el 90% de los
adenocarcinomas pancreáticos y de los colangiocarcinomas contienen mutaciones del RAS. Las proteínas RAS
son miembros de una familia de proteína G asociadas a membrana que se unen a nucleótidos de guanosina
(GTP, GDP).
Normalmente están entre un estado excitado de transmisión de la señal en el que se encuentran unidas a GTP y
un estado quiescente, en el que están unidas el GDP. La estimulación de los receptores de tirosina cinasa por los
factores de crecimiento determina el intercambio entre GDP y GTP y queda una RAS activa; la cual estimula las
tamas MAPK y PI3K/AKT las cuales posteriormente activan una serie de efectores citoplasmáticos y diversos
factores de transcripción que activan genes favorecedores del crecimiento celular rápido. La actividad del RAS es
transitoria puesto que GAP se une a RAS e impide una actividad descontrolada de este.
Las mutaciones puntuales de GAP permite que RAS quede atrapado en forma activa y quede unido siempre al
GTP y la celula recibe constantemente señales para crecer (mutacion de perdida de función de GAP)
 Mutaciones oncogenas de BRAF y PI3K.
 Mutaciones de BRAF, es un miebro de la familia RAF, se ha detectado en casi la totalidad de las
leucemias de celulas peludas, 60% de melanomas, 80% de los nevos benignos y algunas otras
neoplasias. Las mutaciones activadoras de BRAF estimulan estas cinasas y activan, los factores de
transcripción
 Mutaciones de la familia de proteinas PI3K, son muy comunes en determinados canceres. En
condiciones normales la PI3K es reclutada por la activación de los receptores de tirosina cinasa hacia
complejos de proteínas señalizadoras asociadas a la membrana citoplasmática y activan una cascada de
cinasas de serina/treoniana, incluida AKT, la cual tiene múltiples sustratos, luego AKT activa mTOR que
es un sensor de estado de nutrientes celulares y estimula la síntesis de proteínas y lípidos.
La BAD es una proteína proapoptosica inactivada por la AKT, lo cual incrementa la supervivencia celular.
Los factores de transcripción FOXO activa genes que fomentan la apoptosis, experimentan también una
regulación negativa por la fosforilacion de la AKT. Al igual que RAS la PI3K sufre una regulación negativa
por PTEN. Las mutaciones de PI3K afectan las subunidades catalíticas y suelen aumentar la actividad
enzimática.
 Alteraciones de las tirosina cinasa no asociadas a receptores. Las mutaciones que confieren actividad
oncogena se describen en varias tirosina cinasas, no asociadas a receptores, que se ubican normalmente en el
citoplasma o en el núcleo. Estas mutaciones son traslocaciones o reordenamientos cromosómicos que generan
genes de fusión que codifican tirosina cinasas con actividad constitucional.
Estas oncoproteinas también activan las mismas vías señalizadoras que los
receptores de tirosina cinasa.
En la leuciemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblasticas agudas, el
gen ABL se transloca desde su localización en el cromosoma 9 hasta el
cromosoma 22, donde se fusiona con el gen BCR (capaz de activar la tirosina
cinasa del gen ABL); y se codifica una tirosina cinasa BCR-ABL oncogena y
constitucionalemente activa.
El tratamiento para la LMC es una inhibición de la BCR-ABL. Este tratamiento
es un ejemplo de adición oncogena, en el que las células tumorales
dependen mucho de la actividad de uno o más oncogenes. La gran mayoría
de las células tumorales del LMC necesitan la señalización a través de la
tirosina cinas BCR-ABL para proliferar y sobrevivir, lo que explica la elevada
eficacia del tratamiento. Aunque existen mutaciones adicionales adquiridas
por el clon fundador si la cinasa BCR-ABL es inhibida, toda la estructura de
mutaciones adicionales se colapsa.
Por desgracia el tratamiento con adicción oncogena con inhibidores de BCR-
ABL no produce una curación, pues siempre persisten algunas celulas
madres de LMC que albergan el gen de fusión BCR-ABL (estas células madre
no necesitan ninguna señal BCR-ABL para sobrevivir), por lo tanto el
tratamiento con inhibidores de BCR-ABL debe mantenerse de forma
indefinida.

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En otros casos las tirosina cinasa no asociadas a receptores son activadas por mutaciones puntuales que anulan
la función de los dominios reguladores negativos que normalmente mantienen controlada la actividad enzimática.
La tirosina cinasa JAK2 no asociada a receptor intervienen en las vias señalizadoras JAK/STAT, que traduce las
señales mitogenas del factor de crecimiento y de los receptores citocinicos que carecen de la actividad de
tirosina cinasa. La policitemia vera, la tromboitosis esencial y la mielofibrosis primaria se asocian a mutaciones
puntuales activadoras de JAK2.
 Factor de transcripción. Una mutacion de los factores de transcripción que regula la expresión de los genes y
ciclinas favorecedoras del crecimiento. Los factores de transcripción de este grupo son MYC, MYB, JUN, FOS y
REL, de todos estos el más común en MYC
 Oncogen MYC. El protooncogen MYC es expresado prácticamente por todas las células eucariotas
pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos de forma rápida y pasajera por
RAS/MAPK después de la estimulación de las células quiescentes por factores de crecimiento. Ciertos
polimorfismos de un solo nucleótido, como el carcinoma de próstata y ovario, se sitúan en una amplia
región carente de genes reconocibles y cercana al gen MYC del cromosoma 8, las variantes genéticas
alteran la función delos elementos potenciadores que regula la expresión de MYC. Este oncogen tiene
mas funciones que desregular el crecimiento celular:
 MYC activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular.
Algunos genes diana de MYC, como las ciclinas D, participan directamente en la progresión del
ciclo celular.
MYC regula al alza la expresión de los genes del ARNr y el procesamiento del ARNr,
potenciando el ensamblado de los ribosomas, para la síntesis de proteinas.
MYC regula al alza un programa de expresión génica que da lugar a una reprogramación
metabolica y al efecto Warburg.
Si hay presencia de MYC; hay mayor crecimiento tumoral
 En ciertos contextos, MYC regula al alza la expresión de la telomerasa (contribuye a la
capacidad de replicación interminable.
 MYC es uno de los numerosos factores de transcripción que actúan de forma conjunta
para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotentes.
 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. Los factores de crecimiento traducen las señales que estimulan
la progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular, proceso mediante el cual
las células replican ADN y se preparan para la división. La
progresión del ciclo esta ordenada por cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) que se activan por unión
a las ciclinas; los complejos CDK-ciclina fosforilan
proteínas que conducen las células a través del ciclo
celular. También existe inhibidores de CDK (CDKI) que
están regulados a la baja por las vías señalizadoras
mitogenas.
Existen 2 puntos de regulación del ciclo celular; el
primero en la transición G 1/S y el segundo en la
transición G2/M. Estos están regulados por el equilibrio
de factores que fomentan el crecimiento y los que lo
suprimen, así como sensores de daño de ADN.
Las principales mutaciones asociadas al cancer que afectan
al punto de regulaion G1/S son:
1. Mutaciones con ganancia de la función de los
genes de la cilcina D y CDK4, oncogenes que
fomentan la progresión G1/S.
2. Mutaciones con pérdida de la función de los
genes supresores de tumores que inhiben la
progresión G1/S. los CDKI inhiben complejos
ciclina D/CDK

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