Вы находитесь на странице: 1из 12

Медицинская иммунология

2011, Т. 13, № 6, стр. 557-568 Лекция


© 2011, СПб РО РААКИ

Иммунологические механизмы
локального воспаления
Черешнев В.А., Черешнева М.В.
Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург

Резюме. В лекции представлены современные данные, а также авторский взгляд на проблему уча-
стия иммунной системы в  воспалении. Рассматриваются общефизиологические закономерности
функционирования иммунной системы. Разбираются иммунологические механизмы локального вос-
паления, участие компонентов иммунной системы в защитно-приспособительных реакциях в очаге
воспаления. Приводятся авторские формулировки основных понятий с  позиций патофизиологии,
иммунопатофизиологии, клинической иммунологии на рассматриваемую проблему.
Ключевые слова: иммунная система, локальное воспаление, иммунологические механизмы.

Chereshnev V.A., Chereshneva M.V.


Immunological mechanisms of local inflammation
Abstract. The lecture presents current data, as well as authors’ view to the issue of immune system
involvement into inflammation. General physiological principles of immune system functioning are considered
in details. Immunological mechanisms of local inflammation and participation of immune system components
are analyzed with regard of protective/adaptive reactions in inflammatory foci. Original formulations of basic
concepts are presented from the viewpoint of pathophysiology, immunopathology and clinical immunology, as
being applied to the issues discussed. (Med. Immunol., 2011, vol. 13, N 6, pp 557-568)
Keywords: immune system, local inflammation, immunological mechanisms.

Современное состояние учения об иммуните- мов на позвоночных и имеется лишь у 1,5% видов
те характеризуется 7 основными положениями. животных. Впервые адаптивная иммунная систе-
Положение 1. Система иммунитета имеет ма появилась у челюстных рыб в виде лимфоци-
двойственную структуру в соответствии с ее эво- тов. Предполагается, что Т- и В-лимфоцитарный
люционной историей. иммунитет возник при внедрении генов, коди-
Она включает, во-первых, древний компо- рующих ферменты RAG-1/RAG-2, ответствен-
нент – врожденный, базисный, или палеоиммуни- ные за  рекомбинацию генов иммуноглобулинов
тет; во-вторых, более позднее филогенетическое и Т-клеточных рецепторов, в гаметы древних че-
приобретение  – адаптивный, приобретенный, люстных рыб в результате ретровирусной инфек-
или неоиммунитет. ции. Формирование лимфоидных органов стало
Врожденному иммунитету 1,5 млрд. лет, и  он необходимым условием обеспечения антиген­
присущ всем многоклеточным организмам – жи- независимой и  антигензависимой дифференци-
вотным и растениям. ровки Т- и  В-лимфоцитов, что определило вы-
Адаптивному иммунитету всего лишь 500 млн. живание позвоночных животных.
лет, т.е. он в 3 раза моложе врожденного. Адаптив- Положение 2. Врожденный иммунитет – наи-
ный иммунитет возник в период так называемого более ранний защитный механизм не  только
кембрийского эволюционного взрыва во  время в  эволюционном плане, но и  по времени ответа
массированной атаки патогенных микроорганиз- на чужеродный агент.
Скорость ответной реакции гуморальных
Адрес для переписки: и  клеточных компонентов врожденного имму-
Черешнев Валерий Александрович, нитета  – секунды, минуты и  часы, в  то время
директор Института иммунологии и физиологии как  адаптивная иммунная реакция проявляется
УрО РАН, г. Екатеринбург лишь через несколько дней (начиная с 3-4 суток),
академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, так  как требует пролиферации и  дифференци-
профессор ровки клеток.
Тел.: (343) 374-00-70. Положение 3. Адаптивная иммунная система
E-mail: v.chereshnev@iip.uran.ru, mchereshneva@mail.ru включается лишь тогда, когда оказались неэф-

557
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

фективными врожденные иммунные механизмы, ции в ней биологически агрессивного материала,


которыми часто завершается иммунный ответ. а  также в  восстановлении структуры и  функции
Положение 4. Условием включения адаптив- поврежденной ткани.
ного иммунитета является предварительная ак- Расшифровка механизмов воспаления являет-
тивация врожденного иммунитета, элиминация ся фундаментальной проблемой общебиологиче-
патогена приобретенным иммунитетом обеспе- ского уровня, поскольку большинство (70-80%)
чивается эффекторными системами палеоимму- заболеваний человека прямо ассоциированы
нитета. с воспалительным процессом. Воспаление – это
По  концепции опасности, предложенной поле битвы агрессора и  защитников организма.
П. Мессингер (P. Matzinger), активация дендрит- И, как  важное сражение, оно развивается по-
ных клеток и продукция провоспалительных ци- этапно.
токинов – необходимое условие запуска реакций Общая последовательность участия иммунной
адаптивного, или  приобретенного, иммунитета. системы в воспалении
Обладая недостаточными собственными эффек- 1) Начало воспаления. Первичное узнавание
торными механизмами, он использует эффектор- «чужого» и/или «измененного своего».
ные механизмы врожденного иммунитета, при- 2) Процессинг, презентация антигена. Вто-
давая им большую прицеленность и повышая их ричное распознавание «чужого».
эффективность. 3) Развитие адаптивного иммунного ответа.
Положение 5. Функционирование врожденно- 4) Накопление иммунокомпетентных клеток
го иммунитета основано на распознавании обра- и концентрация антител в очаге воспаления.
зов патогенности, а адаптивного – индивидуаль- 5) Деструкция иммунокомпетентными клет-
ных антигенов. ками и  эффекторными молекулами антигенов
Образы патогенности  – это не  индивидуаль- и клеток, поврежденных патогеном.
ные чужеродные субстанции, а  общие структу- 6) Выведение продуктов распада общеорга-
ры целых групп патогенных микроорганизмов, низменными системами выделения.
жизненно необходимые для их выживания, либо 7) Регенерация. Выздоровление. Поствоспа-
молекулы, образующиеся при повреждении соб- лительная иммуносупрессия с  сохранением им-
ственных клеток. Их удаление обеспечивает- мунологической памяти.
ся с  помощью комплекса реакций, важнейшей Начало воспаления. Первичное узнавание «чу-
из которых является фагоцитоз. Приобретенный жого» и/или «измененного своего»
иммунитет основан на  распознавании индиви- До середины 90-х гг. XX в. существовало един-
дуальных субстанций (антигенов), что придает ственное понятие для  обозначения чужеродных
адаптивным иммунным процессам высокую из- агентов – антигены. В настоящее время возникла
бирательность, однако создает риск развития ау- необходимость признать существование 2 групп
тоиммунного повреждения. таких агентов  – 1) образов (молекулярных пат-
Положение 6. Особое преимущество адаптив- тернов) патогенности и 2) антигенов.
ного иммунитета  – это наличие иммунологиче- 1) Образы (молекулярные паттерны) патоген-
ской памяти, т.е. способности более быстро и эф- ности – это либо общие молекулы, характерные
фективно реагировать на повторное поступление для  целых групп патогенных микроорганизмов,
антигена. жизненно необходимые для  их выживания, ко-
В  основе иммунологической памяти лежит торые Ч.  Джаневэй и  Р.  Меджитов (С.  Janeway,
увеличение численности Т- и  В-клеток памя- R. Medzitov, 1996) предложили обозначать как па-
ти в  антигенспецифических клонах в  результате тоген-ассоциированые молекулярные паттерны
пролиферации. На феномене иммунологической (англ. pathogen-associated molecular pattern  –
памяти базируется современная вакцинопрофи- PAMP), либо молекулы, образующиеся при по-
лактика инфекционных заболеваний. вреждении собственных клеток.
Положение 7. Все активированные защитные Первая подгруппа молекул в  большинстве
факторы врожденного, базисного, и приобретен- случаев связана с  целыми группами микроорга-
ного, адаптивного, иммунитета в конечном итоге низмов (вирусы, грамположительные и  грамот­
реализуют свою эффекторную активность в очаге рицательные бактерии, грибы, простейшие,
воспаления. паразиты) и  может однозначно распознаваться
Воспаление как  основной, главный типовой как маркер «чужого».
патологический процесс является универсаль- Вторая подгруппа молекул связана с  повреж-
ным, генетически запрограммированным на лю- дением своих собственных клеток и тканей, либо
бое флогогенное воздействие различной природы образуется при клеточном стрессе и  является
комплексом реакций на повреждение. С позиций маркером «измененного своего» (англ. damage-
иммунологии биологическая роль воспаления associated molecular pattern  – DAMP). К  ней от-
заключается в  концентрации различных защит- носятся связанные с  повреждением молекулы
ных факторов в  зоне повреждения и  ликвида- теплового шока (англ. heat shock proteins – HSP),

558
2011, Т. 13, № 6 Механизмы локального воспаления

фибронектин, фибриноген, олигосахариды гиа- видуально, а  не в  качестве группы, как  в случае


луроновой кислоты, распознаваемые преимуще- РАМР и DAMP. Антигены распознаются в случае
ственно рецепторами фагоцитирующих клеток. отсутствия к  ним иммунологической толерант-
К этой же подгруппе относятся стрессорные мо- ности антигенспецифическими рецепторами Т-
лекулы (MICA, MICB, RAE-1, ULBP1, ULBP2, и  В-лимфоцитов (адаптивный иммунитет), сиг-
ULBP3), которые распознаются преимуществен- нализируют о чужеродности материала, но не ин-
но рецепторами NK-клеток. формируют напрямую о  связи с  патогенностью,
Рецепторы для  PAMP и  DAMP получили на- т.е. об опасности.
звание паттерн-распознающих рецепторов (англ. Перечисленные группы молекул, способные
pattern-recognition receptors, PRR). Они имеются индуцировать иммунные процессы и  быть их
у  всех многоклеточных, включая не  только жи- мишенями, распознаются рецепторами клеток
вотных, но и растения. Узнавание образов пато- иммунной системы. Этим двум типам лигандов
генности – основа распознавания во врожденном соответствуют 2 типа рецепторов:
иммунитете. Раньше врожденный иммунитет на- 1) Рецепторы, распознающие патоген-ассо-
зывали неспецифическим, однако в  настоящее циированные молекулярные паттерны, или  пат-
время общепризнано, что в  основе распознава- терн-распознающие рецепторы (англ. pattern-
ния лежат специфические взаимодействия между recognition receptor  – PRR). В  1996 г. группой
рецептором и лигандом, пускай не столь тонкие, Ж. Гоффмана (J. Hoffmann) открыт иммунодефи-
как при адаптивном иммунитете. цит у мух Drosophila, связанный с дефектом Toll-
Поскольку и PAMP и DAMP часто распозна- рецепторов, в том же году Ч. Джаневей и Р. Мед-
ются одними и  теми же  паттерн-распознающи- житов (C. Janeway, R. Medzhitov) открыли аналог
ми рецепторами (например, TLR-4 распознает этих рецепторов у  млекопитающих, назван-
липополисахариды грамотрицательных бакте- ный «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like
рий, а  также образующиеся при повреждении receptors – TLR). В настоящее время выделено 11
собственных клеток и  тканей белки теплового вариантов TLR. В таблице 1 представлены лиган-
шока, фибронектин, фибриноген, олигосахари- ды, распознаваемые каждым из  вариантов TLR.
ды гиалуроновой кислоты и  др.), что приводит Позже аналоги этих рецепторов были открыты
к  одинаковым молекулярным и  функциональ- и у растений.
ным последствиям, границы между двумя этими Основной функцией вышеперечисленных
подгруппами размыты. В  связи с  этим некото- рецепторов является запуск сигнальных путей
рые исследователи предлагают использование цитокиновых генов, приводящий к  повышению
для  эндогенных молекул, распознаваемых пат- синтеза провоспалительных цитокинов, что об-
терн-распознающими рецепторами, термин условливает последующие развитие воспаления
«алармины» (англ. alarm – опасность, тревога). и  активацию врожденного иммунитета. Анало-
2) Антигены – это продукты генетической чу- гичную функцию выполняют и  открытые позже
жеродной информации, распознаваемые инди- NOD-рецепторы (англ. nucleotide oligomerising
Таблица 1. Специфичность Toll-подобных рецепторов
Рецептор Лиганды (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны)
TLR1 Триациллипопептиды (бактерии и микобактерии)
Липопротеины (грамположительные бактерии), липоарабиноманан (микобактерии), липотейхое-
вые кислоты (грамположительные бактерии), протеиногликаны (грамположительные бактерии),
TLR2
зимозан (грибы), гликофосфатидилинозитол (Trypanosoma cruzi), белок теплового шока hsp70
(хозяин)
TLR3 Двухспиральные РНК (вирусы)
Липополисахариды (грамотрицательные бактерии), таксол (растения), F-протеины (респиратор-
TLR4 но-синтициальные вирусы), белки теплового шока hsp60 и hsp70 (хозяин), фибронектин (хозяин),
фибриноген (хозяин), олигосахариды гиалуроновой кислоты (хозяин)
TLR5 Флагеллин (бактерии)
Диациллипопептиды (микоплазма), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии),
TLR6
зимозан (грибы)
TLR7 Одноцепочечные РНК (вирусы) и некоторые противовирусные препараты
TLR8 Одноцепочечные РНК (вирусы) и некоторые противовирусные препараты
TLR9 Бактериальные ДНК с CpG-мотивом
TLR10 Лиганд неизвестен
TLR11 Уропатогенные бактерии

559
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

domains), являющиеся внутриклеточными сенсо- ных мотивов (англ. immunoreceptor tyrosine-based


рами патогенов. activation motif  – ITAM), которые содержатся
Другие варианты паттерн-распознающих ре- в g- и z-цепях, либо в димерах DAP12. Часть кил-
цепторов представлены в таблице 2. лер-активирующих рецепторов распознает мо-
Рассмотренные варианты рецепторов харак- лекулы, появляющиеся на  клетках при стрессе.
терны не только для фагоцитирующих клеток, но Рецепторы, распознающие стрессорные молеку-
и  для клеток эндотелия, эпителиальных клеток лы  – NKG2D, представлены преимущественно
слизистых, а также составляют основу гумораль- на  естественных киллерах. В  отличие от  других
ных механизмов врожденного иммунитета. киллер-активирующих рецепторов они передают
Особняком стоят паттерн-распознающие ре- внутриклеточный активирующий сигнал через
цепторы филогенетически древней популяции молекулы DAP10, содержащие в  цитоплазма-
лимфоцитов – NK-клеток (естественных килле- тическом хвосте YINM-мотив (однобуквенный
ров). Отечественный иммунолог Л.Н. Фонталин аминокислотный код), к которому после фосфо-
назвал эти клетки палеолимфоцитами, посколь- рилирования остатка тирозина присоединяется
ку их аналоги есть не  только у  позвоночных, но фосфатидилинозитол-3-киназа, ответственная
и  у безпозвоночных животных. На  уровне NK- за дальнейшую активацию клетки.
клеток (так же, как и в системе комплемента) ре- 2) Антигенраспознающие рецепторы пред-
ализуется стратегия распознавания, получившая ставлены только на  Т- и  В-лимфоцитах. Они
название «избегание своего» (англ. missing self). характеризуются высоким разнообразием, и  по-
Киллер-ингибирующие рецепторы NK-клеток тенциальное количество их вариантов на  много
относятся к  суперсемействам иммуноглобули- порядков превышает общее число лимфоцитов
ноподобных (англ. killer Ig-like receptor  – KIR) в  организме. В  отличие от  паттерн-распозна-
и  лектиновых молекул С-типа. Они распозна- ющих рецепторов, кодирующихся зародыше-
ют собственные молекулы главного комплекса выми генами, рецепторы Т- и  В-лимфоцитов
гистосовместимости I класса, экспрессия кото- кодируются генами, формирующимися в  ре-
рых может подавляться при вирусной инфекции зультате генетических рекомбинаций (V-, (D-),
или злокачественной опухолевой трансформации J-реаранжировка) при антигеннезависимой диф-
клеток. В случае успешного распознавания акти- ференцировке Т- и В-лимфоцитов.
вация NK-клеток подавляется, так  как проис- Продолжая рассмотрение начальных собы-
ходит фосфорилирование по  остаткам тирозина тий при воспалении, необходимо отметить, что
иммунорецепторного тирозинового ингибирую- проникновение патогенов во  внутреннюю среду
щего мотива (англ. immunoreceptor tyrosine-based организма переводит работу иммунной системы
inhibitory motif  – ITIM), через который на  вну- в  новый режим. Ключевым событием при этом
триклеточном уровне передается ингибирую- служит контакт патогена с клетками врожденного
щий сигнал со  всех известных к  настоящему иммунитета, которые присутствуют практически
времени киллер-ингибирующих рецепторов. во всех тканях, прежде всего – в барьерных. Эти
При отсутствии распознавания запускается про- клетки реализуют первую линию защиты (рис. 1).
грамма цитолиза. В  активации NK-клеток уча- Наиболее важная роль во  включении иммун-
ствуют относящиеся к  тем же  суперсемействам ных процессов принадлежит макрофагам.
киллер-активирующие рецепторы. Передача Благодаря наличию на  поверхности и  в ци-
активационного сигнала у  части из  них связа- топлазматических гранулах макрофагов рецеп-
на с  фосфорилированием по  остаткам тирозина торов, распознающих образы патогенности,
иммунорецепторных тирозиновых активацион- макрофаги фиксируют факт инфицирования,

Таблица 2. Классификация паттерн-распознающих рецепторов (по R. Medzhitov, 2008)


Группа рецепторов Представители
1. Мембранные и внутриклеточные рецеп- Toll, TLR1-TLR11 и аналоги у растений, NOD-семейство (NBS-LRR,
торы, участвующие в запуске сигнальных nucleotide-binding site leucine-rich repeat ); 2'-5'-олигоаденилатсин-
путей цитокиновых генов таза; протеинкиназа, активируемая двухспиральной РНК
2. Паттерн-распознающие рецепторы, Scavenger-рецепторы (рецепторы-мусорщики, SR-A, MARCO), ма-
участвующие в фагоцитозе и эндоцитозе крофагальный маннозный рецептор, бета-глюкановые рецепторы
Коллектины (маннозосвязывающий протеин, сурфактантные про-
теины A и D), пентраксины (С-реактивный протеин и сывороточный
3. Секретируемые паттерн-распознающие
амилоид А), белки семейства липидных трансфераз (липополиса-
рецепторные молекулы
харидсвязывающий протеин и др.), пептидогликан-распознающие
протеины

560
2011, Т. 13, № 6 Механизмы локального воспаления

активируются и  выделяют провоспалительные макрофаги и другие профессиональные антиген-


цитокины (IL-1b и  IL-1a, IL-6, TNFa и  TNFb), презентирующие клетки, относящиеся к  подси-
которые расширяют зону активации клеток стеме врожденного иммунитета и  осуществляю-
врожденного иммунитета. Секреция цитоки- щие процессинг и презентацию антигена.
нов – первая реакция системы врожденного им- Процессинг, презентация антигена.
мунитета на поступление патогенов. Вторичное распознавание «чужого»
Цитокины обусловливают два следующих со- Параллельно с  активацией факторов врож-
бытия: денного иммунитета миелоидные дендритные
1  – вовлечение в  сферу защитной реакции клетки, как  и макрофаги, начинают поглощать
других клеток  – эпителиальных, эндотелиаль- патогены или их фрагменты и транспортировать
ных, дендритных и  т.д.  – без обязательного их их в  региональный лимфатический узел. В  про-
контакта с патогеном; цессе перемещения они расщепляют содержащи-
2 – «организация» процесса эмиграции лейко- еся в микробных клетках антигены (процессинг),
цитов из кровотока в очаг воспаления. включают их фрагменты в  состав собственных
Благодаря притоку лейкоцитов в зону воспале-
молекул главного комплекса гистосовместимости
ния реализуется полноценная местная защитная
(англ. major histocompatibility complex  – МНС) I
реакция силами факторов врожденного иммуни-
и/или  II классов и  выносят образующиеся ком-
тета. Сначала в очаг поступают более мобильные
плексы антигенных пептидов с МНС на свою по-
нейтрофилы (микрофаги), которых больше все-
верхность, поскольку только в такой форме анти-
го – до 70% , обладающие фагоцитозом (полину-
клеарная стадия воспаления по  И.И.  Мечнико- ген может быть распознан Т-лимфоцитами.
ву). Затем, спустя 1-2 суток мигрируют моноциты, В  лимфатических узлах происходит вза-
которые дифференцируются в макрофаги (моно- имодействие дендритных клеток с  клонами
нуклеарная стадия); вновь происходит фагоцитоз Т-лимфоцитов, распознающими антигенные
не только патогенного и разрушенного материа- пептиды в комплексе с MHC, которые несет ден-
ла, но и содержащего его нейтрофилов; стимули- дритная клетка.
руется пролиферация клеток. Процесс представления антигенного пепти-
Но эта первая линия защиты не  всегда обе- да Т-клеткам в  составе молекул МНС называют
спечивает радикальное удаление патогена, а если презентаций антигена. Cреди Т-лимфоцитов
и обеспечивает, то на этом реакции врожденного обязательно находится клетка с  соответствую-
иммунитета и  заканчиваются. Вторая линия за- щим рецептором, комплементарным данному
щиты связана с  началом развития адаптивного антигену. Этот механизм объясняется клональ-
иммунного ответа (рис.  1). Ведущую роль в  за- но-селекционной теорией Ф. Бернета (F. Burnet,
пуске последнего играют дендритные клетки, 1960). Происходит селекция для дальнейшей ак-

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Система приобретенного,
Чужеродный Антиген-специфические надстроечного,
эффекторы адаптивного,
агент 3-4 сут. – 1 мес. неоиммунитета

Очаг воспаления Фагоциты, NK,


комплемент,
С-реактивный протеин, Система врожденного,
Минуты-часы лизоцим, фибронектин, базисного,
свободные радикалы, палеоиммунитета
липополисахарид-
связывающие белки

Покровные ткани, слизистые Барьер очага воспаления Барьерные функции лимфоидных органов

Биологические барьеры

Рисунок 1. Схема участия компонентов иммунной системы в защитно-приспособительных и патологических


реакциях в очаге воспаления

561
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

тивации соответствующих клонов лимфоцитов контролируются регуляторными Т-лимфоцитами


и развивается адаптивный иммунный ответ. (Тreg), имеющими фенотип CD4+CD25+FoxP3+.
Развитие адаптивного иммунного ответа Выделяют две разновидности этих клеток – есте-
Дальнейшие события прежде всего определя- ственные nTreg (регулируют другие клетки без
ются особенностями поступающего в  организм предварительной активации антигеном) и  инду-
антигена. Антиген захватывается дендритной цибельные iTreg (активируются антигеном). Эти
клеткой, процессируется и  в виде комплекса клетки продуцируют тормозные цитокины IL-10
МНС (I или  II классов)  +  пептид представляет- и TGF-β и являются функциональным аналогом
ся соответствующему (специфическому) клону ранее описанных супрессорных лимфоцитов.
Т-лимфоцитов. Зрелые Т-лимфоциты помимо В  зависимости от  преимущественной акти-
Т-клеточного антигенраспознающего рецептор- вации тех или  иных субпопуляций Th, которая
ного комплекса несут на  своей мембране коре- во  многом определяется цитокиновым микро-
цепторные молекулы CD4 (Т-хелперы, корецеп- окружением, возможна поляризация иммунного
тор к MHC II класса) или CD8 (цитотоксические ответа с  преимущественной активацией разных
Т-лимфоциты и  их предшественники, корецеп- типов вторичных эффекторных клеток.
тор к MHC I класса). Th1-тип иммунного ответа. В  первом вари-
После распознавания лиганда (антигенный анте Th1-ответа (рис.  3) активированные после
пептид + MHC II класса) наивные Т-хелперы (Тh) повторного контакта с  антигенными пептидами
начинают дифференцироваться в  субпопуляции в  комплексе с  MHC II класса (на  поверхности
зрелых Th1-, Th2-, Th9-, Th17-, Tfh-клеток, т.е. макрофага или  другой антигенпрезентирующей
активационную эстафету от  дендритных клеток клетки) Th1-клетки реализуют свою активность
принимают Т-лимфоциты-хелперы (рис. 2). путем взаимодействия с  макрофагами, высту-
Каждый из  этих типов лимфоцитов отвеча- пающими в  качестве вторичных эффекторных
ет за  свой комплекс реакций, особенно полно клеток при реакции ГЗТ. Th1-клетки активируют
он изучен для  Th1 и  Th2, в  меньшем объеме  – макрофаги, передавая костимулирующий сигнал
для  Th9, Th17, Tfh. Характеристика этих клеток через взаимодействие CD154 (на  поверхности
и их функции представлены в таблице 3. Th1-клетки) c молекулой CD40 (на  мембране
Недавно открытые Th9-клетки обеспечивают макрофага), а  также через секретируемый ими
противопаразитарный иммунитет, Th17 игра- цитокин IFNγ. Этот двунаправленный диалог
ют центральную роль в  аутоиммунных процес- приводит к  мощной дополнительной активации
сах, Tfh обеспечивают помощь активированным макрофагов, усилению всех факторов микроби-
В-лимфоцитам в лимфоидных фолликулах пери- цидности и формированию нового микробицид-
ферических органов иммунной системы (селезен- ного агента  – оксида азота. Благодаря экспрес-
ка, лимфатические узлы, лимфоидные образова- сии макрофагами индуцибельной NO-синтазы
ния слизистых). Все варианты иммунного ответа фагоцитоз становится завершенным. Помимо

ТИМУС

Наивные
АПК Th
nTreg NKT

Активи-
iTreg рованные Th17
Th

Tfh Th1

Th9 Th2

Рисунок. 2. Схема развития субпопуляций Т-хелперов после распознавания антигенных пептидов

562
2011, Т. 13, № 6 Механизмы локального воспаления

Таблица 3. Субпопуляции CD4+Т-хелперов, их дифференцировка и функции


Свойства Th1 Th2 Th9 Th17 Tfh Treg
IL-17A,
IL-17F
IFNg, IL-4,
IL-21,
Продукция IL-2, IL-5, TGF-β,
IL-9 IL-22, IL-21
цитокинов TNFa, IL-10, IL-10
IL-25,
TNFb IL-13
IL-26,
TNFa
Транскрипци- STAT6, GATA3,
STAT-4, ROR-a, BCL6,
онные GATA3, c-maf, Smads, FoxP3
T-bet, Hlx ROR-gt MAF
факторы IRF4, Gfi-1 STAT6
IL-6,
TGF-β,
IL-1b TGF-β,
Индуцирующие IL-12, IL-18, TGF-β, IL-21,
IL-4 и/или IL-10, IL-2,
цитокины IL-27, IFNg IL-4 IL-6
IL-1a, TSLP
IL-21,
IL-23
Внеклеточ-
ные Внеклеточ-
Вирусы,
патогены, ные Негативная
внутриклеточ-
в том числе патогены, регуляция
ные
Патогены гельминты, Гельминты См. текст доступные клиренса
бактерии,
доступные для антител патогенов
простейшие,
для антител классов IgM,
грибы
классов IgE IgG, IgA
и IgG4
Аутоиммун-
ные заболе-
Аутоиммун- Поддержание
вания, Аллергиче-
Иммунопато- ные заболе- иммунологи-
реакция ские реакции
логия вания, аллер- ческой толе-
трансплантат I типа
гия рантности
против
хозяина

клеток моноцитарно-макрофагального ряда ак- этих клеток. ЦТЛ выполняют функцию килле-
тивированные Th1-клетки в качестве вторичных ров: уничтожают инфицированные клетки вместе
эффекторов используют и NK-клетки. с патогеном, а также опухолевые, участвуют в от-
Второй вариант Th1-ответа (рис. 3) реализует- торжении трансплантатов. При этом используется
ся через цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). перфорин-гранзимовый механизм: из гранул ЦТЛ
Эти клетки предназначены для  защиты от  ви- на  мембрану клетки-мишени сначала действуют
русов и  патогенов, живущих в  цитозоле. Зрелые перфорины, в  результате чего образуются поры
активные ЦТЛ и  их наивные предшественники диаметром 16 нм, через которые из тех же гранул
несут на  своей мембране корецептор CD8, что внутрь клетки просачиваются гранзимы, которые
позволяет распознавать «чужие» антигенные инициируют программу апоптоза. При этом раз-
пептиды в  комплексе с  MHC  I, которые пред- рушается и сама инфицированная клетка, и виру-
ставлены на  мембране всех ядросодержащих сы в ней. Возможна и контактная форма запуска
клеток организма (в  отличие от  MHC II, кото- апоптоза клетки-мишени без цитолиза за  счет
рые находятся на  мембране только профессио- взаимодействия находящегося на мембране ЦТЛ
нальных антигенпрезентирующих клеток). Эта FasL с мембранным рецептором апоптоза клетки-
особенность позволяет ЦТЛ осуществлять эф- мишени CD95 (Fas). Остатки погибших клеток
фективный надзор за  вирусными инфекциями, утилизируются макрофагами.
опухолевой трансформацией, мутациями  – про- Антителообразование или  гуморальный иммун-
цессам, которым могут быть подвержены любые ный ответ, реализуется в трех вариантах:
ядросодержащие клетки. Помощь от  Th1-клеток 1) тимусзависимый иммунный ответ с  после-
состоит главным образом в  снабжении цитоток- довательным переключением при участии всех
сических Т-лимфоцитов ростовым цитокином типов Th-клеток класса образующихся антител
IL-2, необходимым для достаточного накопления с IgM на IgG и на IgA;

563
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

IFNγ, IL-2

CD4 Активация
макрофагов, NK-,
Т-клетки B-клетоток и др.
Антиген CD4 эффекторы
CD4 CD4CD4
Th CD4
CD4
Т-клетки памяти
DC (АПК) Киллинг
CD8 инфицированных
Th Т-клетки эф- клеток-мишеней
МНС+ CD8
пептид фекторы (ЦТЛ) (перфорин-
CD8 CD8
CD8 гранзимовый)
CD8 CD8
Т-клетки памяти
Распозна- Активация Клональная Дифференци- Эффекторная
вание экспансия ровка функция
антигена
Рисунок 3. Развитие первичного иммунного ответа по Th1-типу

2) тимусзависимый Th2-тип иммунного отве- IgA  – TGF-β (Th3-, nTreg-, iTreg-клетки). Клю-
та с переключением класса синтезируемых анти- чевую роль в  индукции пролиферации, диффе-
тел на IgE и IgG4; ренцировки в направлении плазматических кле-
3) тимуснезависимый иммунный ответ с про- ток и  переключения классов иммуноглобулинов
дукцией только IgM антител. играет IL-21, продуцирующийся Tfh-клетками.
Первый вариант ответа развивается на  боль- В эффекторных функциях образовавшихся анти-
шинство тимусзависимых антигенов. Для  ак- тел, направленных на уничтожение прежде всего
тивации В-лимфоцитов помимо антигенспе- внеклеточных патогенов, участвуют клеточные
цифического сигнала с  антигенраспознающих и гуморальные системы врожденного иммуните-
В-клеточных рецепторов (распознающая часть та. Из них наиболее важную роль играют фагоци-
рецептора у  наивных В-лимфоцитов  – мем- тирующие клетки и белки системы комплемента.
бранные IgM и  IgG, они способны в  отличие Второй вариант ответа направлен на  защиту
от Т-клеток взаимодействовать с антигеном в на- от  другой разновидности внеклеточных патоге-
тивной форме) необходимы сигналы со стороны нов  – макропаразитов (гельминтов), однако при
Т-хелперов, реализуемые как за счет межклеточ- этом защита обусловлена в  наибольшей степени
ного контакта, так и короткодистантно при уча- микрофагами – эозинофилами, которые привле-
стии цитокинов. Контактные взаимодействия каются цитокинами IL-3, 5, 13, секретируемыми
носят двунаправленный характер. С одной сторо- Th2-лимфоцитами, тучными клетками и  базо-
ны, В-клетка сама выступает в роли антигенпре- филами. При этом эозинофилы сорбируются
зентирующей клетки: поглотив антиген, обраба- на поверхности паразита, выделяют из своих эо-
тывает его, встраивая антигенный пептид в состав зинофильных гранул высокоактивные белки, ко-
молекулы MHC II-класса, презентирует этот ком- торые убивают гельминт, вызывают его деграда-
плекс T-хелперу. С другой стороны, она получает цию, а  макрофаги завершают процесс. Помимо
активирующий сигнал от  Т-хелпера за  счет вза- этого в эффекторные реакции вовлечены тучные
имодействия CD40 (на  мембране В-лимфоцита) клетки и  базофилы, выброс медиаторов которых
с  CD154 (на  мембране Т-лимфоцита). В  ходе запускает локальный воспалительный ответ. В ус-
контактных взаимодействий происходит мак- ловиях патологии при системном выбросе про-
симальное сближение клеток при участии мо- воспалительных медиаторов тучными клетками
лекул клеточной адгезии на  расстояние 15 нм развиваются аллергические реакции I типа. Пере-
с  формированием иммунологического синапса. ключение синтеза антител на  классы IgE и  IgG4
В короткодистантных взаимодействиях последо- происходит на уровне В-лимфоцитов главным об-
вательно участвуют цитокины многих субпопу- разом при участии IL-4 и IL-13. Продуцируемый
ляций T-хелперов (рис. 4). Так, для образования Th2-клетками IL-5 способен непосредственно ак-
из В-лимфоцитов плазматических клеток, проду- тивировать эффекторные функции эозинофилов
цирующих антитела класса IgM, необходимы IL-2 без участия антител класса IgE (рис. 5).
(Th1-клетки), а  также IL-4 и  IL-5 (Th2-клетки); Третий вариант гуморального иммунного от-
переключения на IgG  – IFNg (Th1-клетки), а на вета развивается на тимуснезависимые антигены

564
2011, Т. 13, № 6 Механизмы локального воспаления

В-кл
В-кл
IL-2, IL-4, IL-5, IL-21, IL-6, IFNγ, TGF-β В-кл Плазматическая
Антиген клетка
CD4
CD4

Th
CD4
CD4
CD4
CD4
DC (АПК) Наивные
TfH Синтез
Th2, В-кл антител
Th
Th1, В-кл
В-кл IgM
МНС II Th3 IgG
+пептид B-клетки памяти IgA

Распозна- Активация Клональная Дифференци- Эффекторная


вание экспансия ровка, переклю- функция
антигена чение класса
Рисунок 4. Развитие первичного иммунного ответа с продукцией антител классов IgM, IgG, IgA
без участия Т-хелперов. К  тимуснезависимым (или  IL-25) и  F, относящиеся к  семейству IL-17
антигенам относятся бактериальные гетерополи- (которое помимо названных цитокинов вклю-
сахариды, харатеризующиеся жесткой структу- чает IL-17B, C и D). Помимо этого Th17-клетки
рой и  наличием часто повторяющихся антиген- продуцируют IL-21 и  IL-22. Th17-тип иммун-
ных детерминант (например, пневмококковый ного ответа имеет сходство как  с Th1-, так  и
полисахарид); бактериальные липополисахари- с  Th2-ответами. Th17-клетки обеспечивают ре-
ды, обладающие адъювантным действием (на- зистентность к  возбудителям Listeria, Salmonella,
пример, липополисахарид E. coli); некоторые Toxoplasma, Cryptococcus, Leishmania и  Francisella.
синтетические антигены. В ответе на эти антиге- Преимущественная продукция IL-17 отмечает-
ны участвуют минорные субпопуляции В-клеток: ся при инфекциях, вызванных Borrelia burgdoferi,
В1-лимфоциты и  В-лимфоциты маргинальной Mycobacterium tuberculosis, Bacteroides fragilis, гри-
зоны селезенки. бами. Существенную и специфичную роль Th17-
Th17-тип иммунного ответа. Th17-клетки  – ответ имеет в  таких экспериментальных моде-
субпопуляция Т-хелперов, открытая несколько лях у  грызунов, как  поражение легких Klebsiella,
лет назад. Свое название эти клетки получили инфекция, развивающаяся при внутривенном
в  связи с  тем, что они продуцируют IL-17A, E введении Candida albicans, а  также вызванная

IL-4, IL-5, IL-13


В-кл
В-кл
В-кл Плазматическая
Антиген клетка
IL-4 CD4
CD4

Th IL-3, IL-5
CD4
CD4 Эозинофилы,
CD4
CD4 тучные клетки,
DC (АПК) Наивные
Th2,
базофилы
Синтез
Th В-кл антител
В-кл
В-кл IgE и
МНС II IgG4
+пептид B- клетки памяти

Распозна- Активация Клональная Дифференци- Эффекторная


вание экспансия ровка функция
антигена
Рисунок 5. Развитие первичного иммунного ответа по Th2-типу

565
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

в кишечнике естественным патогеном Citrobacter ответа с образованием антител и/или эффектор-


rodentium. Кроме участия в  контроле инфекций ных субпопуляций Т-лимфоцитов, являются
Th17-клетки играют важную роль в  индукции тимусзависимые и  тимуснезависимые зоны се-
и прогрессировании аутоиммунных заболеваний, лезенки, лимфатических узлов и  лимфоидных
в  частности рассеянного склероза. В  качестве образований слизистых. Образующиеся в  этих
вторичных эффекторных клеток в реакции Th17- вторичных органах иммунной системы антите-
типа вовлекаются гранулоциты и клетки моноци- ла и  эффекторные Т-лимфоциты через систему
тарно-макрофагального ряда. кровообращения поступают в  очаг воспаления,
Таким образом, в  динамике адаптивного им- где и  разыгрываются главные события, связан-
мунного ответа помимо антител как  эффектор- ные с  элиминаций патогена. Привлечению эф-
ных молекул и  цитотоксических Т-лимфоцитов фекторных Т-лимфоцитов и  клеток врожденно-
в  элиминацию антигенов и  клеток, несущих их, го иммунитета в  зону воспаления способствуют
вовлекаются клеточные и  гуморальные системы хемоаттрактанты, среди которых наибольшую
врожденного иммунитета. Главными клеточными роль играют хемокины, C3a- и C5a-компоненты
эффекторами при реакциях Th1-типа выступают комплемента, формилметионин-содержащие
макрофаги и NK-клетки, при антителообразова- пептиды бактерий, низкомолекулярные медиа-
нии с  продукцией IgM, IgG, IgA  – нейтрофилы торы воспаления, а  также повышение экспрес-
и  макрофаги, при реакциях Th2-типа  – эозино- сии клетками эндотелия посткапиллярных венул
филы, тучные клетки, базофилы и  макрофаги. P- (CD62P) и  E-селектинов (CD62E), ICAM-1
Основной гуморальной эффекторной системой (CD54) и  VCAM-1 (CD106). Еще раз напомним,
врожденного иммунитета является система ком- что по  концепции опасности, предложенной
племента (рис. 6). П. Матсингер (P. Matzinger), ведущую роль в за-
При сопоставлении эффекторных механиз- пуске реакций приобретенного иммунитета игра-
мом врожденного и  адаптивного иммунитета ют активация дендритных клеток и  продукция
нетрудно заметить, что в  элиминации патогена ими провоспалительных цитокинов, включая
используются почти идентичные механизмы. хемокины. Дендритные клетки, как и другие ан-
Эффекторные антигенспецифические молекулы тигенпрезентирующие клетки (макрофаги, клет-
и  клетки адаптивного иммунитета придают бо- ки Лангерганса), - это, по  сути, мостик между
лее высокую специфичность эффекторным ме- врождённым и  приобретенным иммунитетом.
ханизмам врожденного иммунитета и усиливают Для  поступления в  очаг воспаления антител,
их за счет контактных межклеточных взаимодей- а  также гуморальных эффекторов врожденного
ствий и  стимулирующего действия цитокинов. иммунитета важное значение имеет повышение
Во  всех вариантах основной эффекторной клет- проницаемости капилляров и увеличение гидро-
кой, завершающей элиминацию патогена, явля- статического давления, связанное с  развитием
ется макрофаг. венозной гиперемии.
Накопление иммунокомпетентных клеток Деструкция иммунокомпетентными клетками
и концентрация антител в очаге воспаления и эффекторными молекулами антигенов и клеток,
Основной территорией, на  которой происхо- поврежденных патогеном
дит активация, пролиферация, дифференциров- Полное разрушение патогена в  очаге воспа-
ка клеток при развитии адаптивного иммунного ления происходит в  результате реализации эф-

макрофаги (фагоцитоз)
NK-клетки (перфорин-гранзимовый цитолиз)
Th1
ЦТЛ (перфорин-гранзимовый цитолиз)

нейтрофилы и макрофаги
Антителообразование IgM, IgG, IgA
система комплемента

IgE тучные клетки, базофилы, эозинофилы


Th2
эозинофилы, макрофаги

Рисунок 6. Участие эффекторных систем врожденного иммунитета в эффекторных реакциях приобретенного


иммунитета

566
2011, Т. 13, № 6 Механизмы локального воспаления

фекторных механизмов, связанных с активацией них повышается одновременно с  IgM, так  как
белков системы комплемента и  комплемент-за- в организме имеются увеличенные в численности
висимым цитолизом, опсонизацией при фагоци- клоны В-клеток памяти, несущих мембранные
тозе, деструкцией фагоцитами при участии ра- IgG и IgA. Антитела классов IgG и IgA обладают
дикалов кислорода и оксида азота, NK-клетками значительно более высоким сродством (аффин-
и цитотоксическими Т-лимфоцитами клеток, не- ностью) к  антигенным детерминантам. Повы-
сущих антигены, PAMP или DAMP. шение аффинности  – результат соматических
Выведение продуктов распада общеорганизмен- гипермутаций генов иммуноглобулинов в  заро-
ными системами выделения дышевых центрах лимфоидных фолликулов и ан-
Низкомолекулярные метаболиты, образо- тигензависимой селекции клонов В-лимфоцитов
вавшиеся в  предшествующей стадии удаляются при иммунном ответе.
из организма через системы выделения – почки Общефизиологические закономерности функ-
и желудочно-кишечный тракт. ционирования иммунной системы
Регенерация Выздоровление. Поствоспалитель- Динамика первичного и вторичного иммунно-
ная иммуносупрессия с сохранением иммунологиче- го ответа демонстрирует, что реакция клеток им-
ской памяти мунной системы подчиняется тем же физиологи-
В организме, санированном от патогена, раз- ческим закономерностям, которые установлены
вивается последняя, завершающая стадия – про- проф. Н.Е.  Введенским для  нервно-мышечного
должается регенерация, наступает выздоровле- препарата. Академик П.Ф. Здродовский (1969 г.)
ние, отмечается спад продуктивного иммунного сформулировал следующие законы функциони-
ответа с появлением иммунологической памяти. рования иммунной системы:
Иммунологическая память  – это приобретен- 1) Закон силы.
ная способность иммунной системы отвечать бо- 2) Закон конкуренции.
лее быстро и эффективно на повторный контакт 3) Закон интервалов.
с  тем же  антигеном в  виде антигенспецифиче- 4) Закон суммации раздражений.
ских гуморальных и клеточных реакций. При исследовании действий патогена (анти-
Благодаря клеткам памяти, которые дли- гена) П.В. Здродовским установлено, что иммун-
тельное время персистируют в  организме (часто ная система подчиняется общефизиологическим
на протяжении всей жизни), при повторном по- иммунологическим закономерностям специаль-
падании того же  антигена в  организм вторич- ного порядка.
ный иммунный ответ развивается значительно Закон силы: чем больше доза антигена, тем
быстрее (сокращается продолжительность ин- выше титр антител и  больше эффекторных кле-
дуктивного периода) и  интенсивнее, причем ток; все это происходит в  определенном диапа-
продукция антител детерминирована строго ге- зоне доз, которые являются иммуногенными.
нетически. В  ранние сроки первичного иммун- На  сверхбольшие дозы антигена иммунный от-
ного ответа до  80% антител приходится на  IgM, вет не  развивается, формируется приобретенная
а  вторичного  – до  90% приходится на  IgG. При иммунологическая толерантность высокой зоны.
вторичном иммунном ответе нет характерного Эта закономерность впервые описана в  1944  г.
для  первичного последовательного переключе- Фелтоном (иммунологический паралич Фелтон).
ния с IgM на IgG, а затем на IgA. Уровень послед- Феномен сходен с описанным в 1920 г. Н.Е. Вве-

Pain
contraction N C
N Anesthesia
relaxation

Immuno-
stimulation I M I Immuno-
suppresion

Catabolism E S E Anabolism

Рисунок 7. Структура реакции организма на патогенное воздействие (по M. Aller et al., 2001)

567
Черешнев В.А.,Черешнева М.В. Медицинская Иммунология

денским явлением парабиоза. В  условиях еже- 3 системы работают синхронно, кооперативно,


дневного длительного введения очень малых доз способствуя развитию общего адаптационного
антигена развивается иммунологическая толе- синдрома, мобилизующего ресурсы организма
рантность низкой зоны, связанная с активацией для устранения и самого повреждающего факто-
регуляторных Т-клеток. ра, и последствий его воздействия. При этом им-
Закон конкуренции антигенов: при одновре- мунная система, подобно центральной нервной
менном воздействии нескольких антигенов им- системе формирует морфофункциональную до-
мунный ответ возникает только на  тот, который минанту, ядром которой выступают антигенспе-
является оптимальным антигенным раздражи- цифические клоны Т и В-лимфоцитов.
телем, на  остальные антигены ответ слабее. На- В процессе эволюции резко усложнились ме-
пример, при вакцинации детей АКДС-вакциной ханизмы, обеспечивающие взаимосвязь трех ре-
развивающийся ответ неодинаков. При оценке гуляторных систем. На  любые воздействия реа-
уровня антител к  коклюшному антигену, дифте- гируют все три системы: они включаются сразу,
рийному и  столбнячному анатоксинам удовлет- динамично, однако вклад ответа каждой во  вре-
ворительный ответ выявляется у  50-60% детей, мени различен (рис.  7). Особую роль в  их взаи-
слабый или  отрицательный у  35-45%, а  у 3-5% модействии при этом играет цитокиновая сеть,
развивается аллергия. Увеличение количества включающаяся на всех этапах во всех системах.
антигенов в  эксперименте на  этапе доклиниче- В целом во всех системах формирование еди-
ских испытаний приводит к полной утрате имму- ного нейро-эндокринно-иммунного комплекса
ногенности вакцин. стало эволюционной вершиной развития биоин-
Закон интервалов: необходимо использовать формационных систем.
оптимальные интервалы между повторными Подводя итог сказанному, можно дать следую-
инъекциями антигена для  получения наиболее щее определение.
высокого иммунного ответа при вакцинации, Иммунитет  – это способ защиты организма
опираясь на закономерности функционирования от  различных веществ, характеризующийся из-
иммунной системы. По  сути, это закон ревак- менением функциональной активности иммуно-
цинации: оптимальный вторичный иммунный цитов, обладающий выраженным регуляторным
ответ развивается, если интервал между инъек- влиянием и реализующий свои эффекты преиму-
циями составляет не  менее 3-4 недель, а  лучше щественно в очаге воспаления.
несколько месяцев.
Закон суммации раздражений: чем больше инъ- Список литературы
екций, тем выше титры антител, т. е. идет сумма- 1. Патология: Учебник: в  2 т. / Под ред.
ция раздражений. В.А. Черешнева и В.В. Давыдова. – М.: ГЭОТАР-
Иммунная система как  составная часть единой Медиа, 2009. – Т. 1. – 608 с.; Т. 2. – 640 с.
НЭИМ-системы 2. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Патофизио-
Иммунная система является составной частью логия: учебник. – М.: Вече, 2001. – 704 с.
единой гомеостатической нервно-эндокринно- 3. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г.,
иммунной (НЭИМ) системы. Лебедева Е.В. Иммунофизиология.  – Екатерин-
Во-первых, иммунная система отвечает за со- бург: УрО РАН, 2002. – 259 с.
хранение генетического гомеостаза организма. 4. Молекулярные механизмы воспаления:
Подобно органам чувств, она является своео- Учебное пособие / под ред. В.А. Черешнева.  –
бразным сканером поступающей в  организм Екатеринбург: УрО РАН, 2010. – 262 с.
информации  – проверяет внутри организма по- 5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Ци-
ступающие извне и  эндогенные макромолекулы токины. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант»,
и  биологические объекты на  наличие опасно- 2008. – 552 с.
сти нарушения биологической индивидуально- 6. Хаитов Р.М. Иммунология: учебник
сти организма. В  случае обнаружения «чужих» для  студентов медицинских вузов.  – М.: ГЭО-
или «измененных своих» антигенов она их анали- ТАР-Медиа, 2006. – 320 с.
зирует, отвечает на их воздействие и запоминает. 7. Ярилин А.А. Иммунология : Учебник.  –
Иммунная система наряду с  ЦНС обладает М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 с.
на  основе приобретенного опыта свойством до- 8. Мейл Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж.
полнять генетически детерминированную про- Бростофф , Д.Б. Рот, А. Ройтт / Пер. с англ. – М.:
грамму поведения организма за  исключением Логосфера, 2007. – 568 с.
того, что ее аналитическая деятельность протека- 9. Бурместер Г.-Р. Наглядная иммунология /
ет вне рамок нашего сознания. Г.-Р.  Бурместер, А.  Пецутто / Пер. с  англ.  – М.:
Во-вторых, иммунная система, наряду с нерв- БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. – 320 с.
ной и  эндокринной является важнейшей ре-
гуляторной системой организма. И  в условиях поступила в редакцию 25.04.2011
нормы, и  особенно в  условиях повреждения все принята к печати 31.05.2011

568