Piroxicam (PXC)

Es un medicamento antiinflamatorio no esteroide de la clase oxicam. El PXC alivia

los síntomas de afecciones inflamatorias dolorosas como la artritis. Se han
identificado al menos cinco polimorfos de cristales de PXC (I, II (α1 y α2), III y IV),
aunque existe cierta confusión en cuanto a su clasificación. El polimorfismo PXC ha
sido bien resumido anteriormente[167]. Las estructuras cristalinas de las formas I y
II de PXC (α1 y α2) se determinaron por difracción de rayos X de un solo cristal,
como se informó anteriormente[161-163]. En 2012, Naelapää et al. determinaron la
estructura cristalina de la forma III utilizando una combinación de datos PXRD y DFT
corregido por dispersión[168]. La forma III tiene una estructura cristalina que está
estrechamente relacionada con la de la forma I. Tanto la forma I como la forma III
contienen dímeros con enlace de hidrógeno centrosimétrico. Los grupos N-H forman
enlaces de hidrógeno con los grupos SO2 y los grupos OH tienen enlaces de
hidrógeno intramoleculares con los grupos C_O. Las "varillas" en PXC adoptan una
disposición en forma de espina de pescado en la forma I, mientras que en la forma
III tienen una disposición paralela. La forma II, difiere de las formas I y III en que no
tiene dímeros enlazados con hidrógeno, consiste en moléculas dispuestas en
cadenas u hojas.

La estructura cristalina de la forma IV permanece desconocida porque sólo ha sido

preparada dentro de un crisol DSC [164]. Lavrič et al. reportaron recientemente un
nuevo polimorfo de PXC, llamado forma V [169]. La forma V se preparó por
recristalización evaporativa a partir de diclorometano a un ritmo muy lento. Los
autores caracterizaron y distinguieron los polimorfos PXC utilizando la resonancia
nuclear cuadrupolar 14N (NQR), además de métodos más generales. 14N NQR
tiene la ventaja de proporcionar un espectro bien resuelto que refleja una sutil
diferencia en el ambiente químico alrededor del núcleo 14N, facilitando el análisis
de mezclas de polimorfos. Además, dado que la gran mayoría de los compuestos
farmacéuticos contienen nitrógeno, 14N NQR puede proporcionar un medio no
destructivo para caracterizar la forma de dosificación final [170-172].
La Fig. 10 muestra el espectro 14N NQR para los cuatro polimorfos PXC (I, II, III y
V); la forma II en este artículo parece ser α1 en lugar de α2 a juzgar por la similitud
de las curvas DSC[167]. Los picos de nitrógeno en la parte de piridina del PXC
identifican claramente estos cuatro polimorfos. La medición DSC de la forma III
identificó múltiples eventos térmicos. Durante el calentamiento de la forma III, se
observó por primera vez un pequeño pico exotérmico a unos 163 °C, lo que indica
una transformación a forma V.

Posteriormente, se observó la fusión de las formas V y I a 196 °C y 201 °C,

respectivamente. Esto indicó que se produjo la recristalización de la forma más
estable termodinámicamente, seguida de la fusión de la forma metaestable V.
Nyström et al. también reportaron la existencia de otro nuevo polimorfo de PXC, que
se formó a partir de una solución de cloroformo por pulverización electrostática[173].
El PXC electrosprayado exhibía picos de PXRD, IR y Raman previamente
desconocidos. El calentamiento del PXC electrosprayado también produjo picos
endotérmicos a 175-185 °C, que no eran consistentes con los valores reportados
para ninguno de los polimorfos conocidos.
Este nuevo polimorfo se recristalizó completamente en la forma I durante el
calentamiento. Upadhyay et al. investigaron las formas ortorrómbica α1 y
monoclínica α2, ambas consideradas como forma II por algunos artículos anteriores,
con el fin de caracterizarlas mostrando su relación politípica y condiciones de
cristalización reproducibles[167]. α1 se cristaliza a partir de etanol, metanol,
acetona, o acetato de isopropilo a 4 °C y α2 cristaliza a partir de etanol a 25 °C, pero
sufre una transformación mediada por disolventes a la forma I cuando se deja en
contacto con la solución de cristalización. α1 y α2 tienen capas bidimensionales
idénticas, con diferentes relaciones de simetría entre las capas. α1 es asimétrica y
polar (todos los grupos N-CH3 apuntan en la misma dirección) mientras que α2 es
centrosimétrica. La energía de interacción intermolecular calculada usando el
método PIXEL mostró que las regiones entre capas centrosimétricas en α2 eran
más estabilizadoras que la región entre capas correspondiente en α1, consistente
con el hermanamiento de inversión en el cristal α1. Interesantemente, los datos de
la estructura cristalina de α1 previamente reportados por Reck et al.[174] contenían
una considerable cantidad de información que se puede hacer a través de α2
principal, lo que indica un polimorfismo entre crecimientos similar al observado en
aspirina[144,145] y FLD forma II[142], aunque los estudios realizados de Upadhyay
et al. todavía no han reproducido tales cristales[167].

[161] B. Kojić-Prodić, Ž. Rużić-Toroš, Structure of the anti-inflammatory drug 4-hydroxy- 2-methyl-N-2-

pyridyl-2H-1λ6,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide (piroxicam), Acta Cryst B38 (1982) 2948–
2951

[167] P.P. Upadhyay, A.D. Bond, Crystallization and disorder of the polytypic α1 and α2 polymorphs of
piroxicam, CrystEngComm 17 (2015) 5266–5272.