Stabilitas Obat

Definisi
Stabilitas Obat menurut USP
“the extent to which a product retains, within
specified limits, and throughout its period
of storage and use (i.e. its shelf life), the
same properties and characteristics that it
possessed at the time of its manufacture”
[USP chapter <1191>]

2
Produksi Distribusi Dispensing Pemberian
(Administrasi)

- Quality
- Efficacy
- Safety

Terjaga/tetap • Kimiawi
• Fisis
• Mikrobiologis
• Terapetik
Stabilitas • Toksikologis
3
 Produksi sediaan obat
• Manufacturing
 manufactured drug product
 expiration date, biasanya dlm tahun
• Extemporaneous compounding
 compounded drug preparation
 beyond-use date, biasanya dlm hari
atau bulan

4
5
6
Manufacturing vs Compounding
Manufacturing Compounding
• Mass production • Limited preparation
• Fixed-dose products • Individualized
• No triad relationship prescription/therapy
physician-patient- • Triad relationship
pharmacist physician-patient-
• Market pharmacist
autorization/approval • Off-label
• Stabilitas terukur • Stabilitas ???
• Expiration date • Beyond-use date
• cGMP, CPOB, • Good Compounding
Practice

7
 Stabilitas obat produk manufaktur
• Stabilitas obat produk manufaktur tercermin
dalam expiration date
• Expiration date umumnya adalah tanggal ketika
obat telah terdegradasi hingga tersisa 90% dari
kadar awal (100%).
• Expiration date merupakan hasil dari uji
stabilitas berdasarkan kinetika degradasi
kimiawi senyawa aktif
• Apoteker hrs mengelola obat produk manufaktur
sesuai instruksi pd label, terutama aturan
penyimpanan, dan menyampaikan informasi tsb
kepada pasien saat dispensing untuk
penyimpanan/penanganan oleh pasien. 8
 Expiration date
USP 27 (2004)
• “The expiration date identifies the time during
which the article may be expected to meet the
requirements of the Pharmacopeial monograph,
provided it is kept under the prescribed storage
conditions.”
• “The expiration date limits the time during which
the article may be dispensed or used.”
• “Where an expiration date is stated only in terms
of the month and the year, it is a representation
that the intended expiration date is the last day
of the stated month.”
9
Stabilitas sediaan racikan
(compounded preparation)

10
 Beyond-use date
= discard-after date
= the date after which a compounded
preparation should be discarded.

11
12
 Beyond-use date
USP
• “the dispenser shall place on the label of the
prescription container a suitable beyond-use
date to limit the patient’s use of the article based
on any information supplied by the manufacturer
and the General Notices and Requirements of
this Pharmacopeia. The beyond-use date placed
on the label shall not be later than the expiration
date on the manufacturer’s container”
• “The beyond-use date is the date after which an
article must not be used”
13
14
 Pertimbangan dalam menetapkan
beyond-use date
• Sifat obat dan kinetika degradasinya
• Wadah yang digunakan untuk mengemas obat
tersebut
• Kondisi penyimpanan sediaan
• Lama terapi
• Expiration date produk komersial serupa, sbg
pedoman, jika zat aktifnya USP/NF substance
• Literatur terpublikasi
• Informasi dari produsen: printed doc, telepon
15
 Permasalahan dlm penetapan
beyond-use date
• Tidak tersedianya data stabilitas formula sediaan
racikan (compounded)
• Banyak ketidakstabilan tidak bisa terdeteksi
tanpa peralatan analitik. Berbeda dg
inkompatibilitas yg bisa teramati scr visual.
• Formula racikan mungkin berbeda dg produk
pabrik (beda konsentrasi, diluen dan eksipien
lain, bahan pengemas) shg beyond-use date
tidak bisa begitu saja diekstrapolasi atau
diestimasi dari expiration date.
16
USP Chapter <795>
“In the absence of stability information that is applicable to a specific drug and
preparation, the following maximum beyond-use dates are recommended for
non sterile compounded drug preparations that are packaged in tight, light-re
sistant containers and stored at controlled room temperature unless otherwise
indicated.

For nonaqueous Liquids and Solid Formulations (Where the manufactured drug
product is the source of active ingredient)---The beyond-use date is not later than
25% of the time remaining until the product’s expiration date or 6 months, which-
ever is earlier.
(Where a USP or NF substance is the source of active ingredient)---The beyond-
use date is not later than 6 months.

For Water-Containing Formulations (prepared from ingredients in solid form)---

The beyond-use date is not later than 14 days when stored at cold temperature.

For All Other Formulations---The beyond-use date is not later than the intended
duration of therapy or 30 days, whichever is earlier. These beyond-use date
limits may be exceeded when there is supporting valid scientific stability informa-
tion that is directly applicable to the specific preparation (i.e. the same drug con-
tcntration range, pH, excipients, vehicle, water content, etc.”
17
 Zat aktif berasal BUD 25% dari sisa waktu s/d
Padatan? dr produk
Ya Ya waktu kadaluwarasa, atau 6
manufaktur? bulan, tgt mana yg lebih
cepat.
Bukan
Bukan BUD 6 bulan (jika digunakan
USP/NF substance)
BUD 25% dari
sisa waktu s/d
Zat aktif berasal waktu
Cairan? Nonaqueous? kadaluwarasa,
Ya Ya dr produk Ya
manufaktur? atau 6 bulan, tgt
Bukan mana yg lebih
Bukan cepat.
Semua bentuk Bukan BUD 6 bulan (jika digunakan
sediaan lainnya USP/NF substance)

Dibuat dr bhn baku

BUD 30 hari, BUD 14 hari pada 5oC
Padat? Ya
atau Selama
durasi terapi, Bukan
Tgt mana yg BUD 30 hari, atau Selama durasi 18
lebih cepat terapi, Tgt mana yg lebih cepat
Contoh:
• Diazepam tablet digerus dan dimasukkan
ke dalam kapsul. Jika tablet tsb
mempunyai ED 1 tahun dari saat
penggerusan (compounding), BUD
maksimum diaz dlm kapsul adl 3 bulan
(25% dari 1 tahun). Dengan asumsi,
kapsul tsb diberikan dan disimpan di dlm
wadah tertutup rapat (tight), kedap
cahaya, di dalam temperatur ruang yg
terkontrol.

19
Contoh
• Jika kapsul diazepam diracik dengan
menggunakan serbuk diazepam murni
USP, BUD maksimum adl 6 bulan, dg
asumsi ED serbuk diaz lebih dari 6 bulan.
• Jika ED diaz kurang dari 6 bulan, maka
BUD kapsul diaz tsb diperpendek.
Misalnya, ED diaz = 4 bulan, maka BUD
kapsul diaz adl 1 atau 2 bulan.

20
Contoh
• Jika tablet komersial yang digerus atau serbuk
murni digunakan utk membuat suspensi
diazepam dg medium air, maka BUD maksimum
adalah 14 hari.
• BUD tsb berlaku dg asumsi suspensi tsb
disimpan di tempat dingin (refrigerator)
• Utk diaz tdp banyak laporan penelitian ttg
formulasinya dlm btk suspensi. Salah satu
formulasi tsb stabil sampai 60 hari.
• Jika formula tsb digunakan maka BUD bisa
diperpanjang sesuai dg laporan penelitian tsb.

21
Contoh
• Jika tablet komersial yg digerus atau
serbuk murni digunakan utk membuat
suppositoria diazepam, maka tdp pilihan
BUD:
– 3 bulan (jika menggunakan tablet yg diserbuk)
 krn produk nonaqueous
– 6 bulan (jika menggunakan serbuk obat
murni)  krn produk nonaqueous
– 3 hari atau lamanya terapi  krn “bentuk
sediaan lainnya”

22
 Tipe-tipe stabilitas obat
Menurut USP
• Chemical: Each active ingredient retains its chemical
integrity and labeled potency, within the specified limits.
• Physical: The original physical properties, including
appearance, palatability, uniformity, dissolution, and
suspendability are retained.
• Microbiological Sterility or resistance to microbial
growth is retained according to the specified
requirements. Antimicrobial agents that are present
retain effectiveness within the specified limits.
• Therapeutic: The therapeutic effect remains unchanged.
• Toxicological: No significant increase in toxicity occurs.

23
Potential adverse effect of instability in
pharmaceutical products:
• Hilang/berkurangnya zat aktif
• Naiknya konsentrasi zat aktif
• Perubahan bioavailabilitas (perubahan F)
• Hilangnya keseragaman kandungan
• Berubahnya status mikrobiologis
• Loss of pharmaceutical elegance and
patient acceptability
• Formation of toxic degradation products

24
 Stabilitas kimiawi
• Sifat kimia obat adalah sifat yang
termanifestasi oleh struktur molekul obat
tersebut.
• Jika terjadi perubahan kimia, molekul obat
asli tidak ada lagi (hilang/berkurang)

25
 Stabilitas Kimiawi
• Kriteria menurut USP Chapter <1191>
• “Each active ingredient retains its
chemical integrity and labeled potency,
within the specified limits.”

26
Dekomposisi Kimiawi
(Chemical Decomposition)
Menyebabkan:
• Hilangnya obat aktif (loss of active)
• Hilangnya pharmaceutical elegance
(kepatutan farmasetis)
• Terbentuknya produk yang toksik

27
Hilangnya zat aktif (loss of active):
• Pada umumnya obat dikatakan tidak
berkulitas bila telah mengalami penurunan
zat aktif lebih dari 10% (kadar zat aktif
tinggal 90%-nya)
• Hilangnya zat aktif bisa berakibat pada
terjadinya terapi yang suboptimal

28
Kurva degradasi obat

29
Hilangnya “pharmaceutical elegance”
(kepatutan farmasetis), seperti:
• timbul bau tidak enak, tengik, produk volatil
yg mengandung sulfur
• perubahan warna, akibat reaksi kimia
• problema rasa, dari inert menjadi asam

Hilangnya pharmaceutical elegance bisa

berpengaruh pada kepatuhan pasien dan
akhirnya pada keberhasilan terapi.
30
Epinefrin teroksidasi menjadi adrenokrom, suatu senyawa yang
berwarna merah. Produk epinefrin yang di dalamnya timbul warna
merah jambu umumnya dianggap telah rusak atau palsu.

31
Terbentuknya produk yang toksik
• Chemical degradation may not be
extensive
• The product of degradation are more toxic
than the original one
• Contoh:
– Tetrasiklin menjadi epianhidrotetrasiklin
– Para aminosalisilat menjadi meta
aminofenol
– Chlorokuin dapat menjadi reaksi toksik, dll.
32
Dehidrasi dan epimerisasi tetrasiklin menyebabkan terbentuknya
epianhidrotetrasiklin yang dikaitkan dengan sindrom Fanconi.

33
Obat pralidoksim terurai melalui dua rute paralel yang
sensitif terhadap pH. Pada kondisi pH basa, peruraian
pralidoksim menghasilkan produk toksik, yaitu sianida.

34
Penisilin mengalami penataan kembali (rearrangement)
pada suasana asam menjadi asam penisilinat yang diduga
berkontribusi pada sifat alergenik penisilin.

35
Terbentuknya produk yang toksik
- Tidak hanya perlu diketahui berapa
banyak zat aktif yang hilang karena terurai
tapi juga perlu diketahui apa dan berapa
hasil peruraiannya.
-> Lihat kuliah Pak Prapto tentang kinetika
peruraian obat dilihat dari sisi produk
reaksinya.
- Waktu kadaluwarsa dengan demikian tdk
ditentukan oleh berapa banyak produk
yang hilang terurai tapi oleh berapa
banyak produk toksik yang terbentuk.
36
 Stabilitas Fisis
• Sifat fisik obat/sediaan obat adalah sifat
yang bisa dilihat dan diuji dengan alat
fisis.
• Misal:
– wujud (padat, cair, gas),
– sistem dispersi (larutan, suspensi, emulsi),
– adsorpsi (adsorpsi ke permukaan wadah)
• Jika terjadi perubahan fisis,
senyawa/entitas kimia obat masih ada,
tapi sifat fisisnya berubah. 37
Contoh perubahan fisis:
• Pembentukan polimorfi dan hidrat
• Hilangnya uniformitas/keseragaman, misal
pada:
a. Vaporasi (sublimasi)
b. Adsorbsi obat
c. Mottling pada tablet
d. Creaming pada emulsi
e. Caking pada suspensi
f. Presipitasi pada larutan, dll.

38
 Stabilitas Fisis
Kriteria menurut USP Chapter <1191>
• “The original physical properties, including
appearance, palatability, uniformity,
dissolution, and suspendability, are
retained.”

39
 Stabilitas mikrobiologis
• Produk obat harus bebas dari kontaminasi
mikrobiologis.
• Fokus perhatian pada sediaan nonsteril:
bioburden total, patogen
• Obat-obat tertentu dipersyaratkan steril,
spt: sediaan parenteral dan ophthalmic.
• Untuk produk obat yang labil thd
pertumbuhan mikroorganisme, perlu
digunakan preservatif.
40
 Stabilitas Mikrobiologis
Kriteria menurut USP Chapter <1191>
• “Sterility or resistance to microbial growth
is retained according to the specified
requirements. Antimicrobial agents that
are present retain effectiveness within the
specified limits.”

41
 Stabilitas mikrobiologis
• Perlu diperhatikan kualitas bahan baku,
sifat peralatan, fasilitas produksi dan
operasionalnya (higiene).
• Bahan baku yg rentan thd pertumbuhan
mikroorganisme adalah bahan yg berasal
dari alam (gom, pati, lecithin dll.) perlu
monitoring status mikrobiologisnya

42
Rute-rute degradasi obat (kimiawi)

1. Solvolisis/hidroli 6. Racemisasi
sis 7. Epimerisasi
2. Oksidasi
3. Fotolisis
4. Pirolisis
5. Kompleksasi

43
Hidrolisis
Obat yang rentan:
• Ester-ester (anestetika lokal “kain”, spt
prokain, tetrakain, lidokain; aspirin,
alkaloida belladonna.
• Amida (penisilin)
• Imida (barbiturat)
• Tioester

44
Oksidasi
Obat yang rentan
• Katekolamin (senyawa dg gugus –OH terikat pd atom
karbon yg terikat pd cincin aromatik, spt: epinefrin)
• Fenol-fenol (phenilephrine, morfin)
• Senyawa fenotiazin (klorpromazin, prometazin)
• Senyawa olefin/alkena (senyawa alifatik dg ikatan
rangkap
• Steroid-steroid
• Senyawa trisiklik
• Senyawa tiol (senyawa sulfhidril, spt: captopril)
• Lain-lain (amfoterisin B, Na nitroprusida, nitrofurantoin,
tetrasiklin, furosemid, ergotamin, sulfasetamid dll)

45
Kompleksasi
• Tetrasiklin dengan ion logam multivalen
(Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al2+)
• EDTA

• Kompleks teofilin dg etilendiamin

membentuk aminofilin adalah kompleks yg
dikehendaki utk meningkatkan kelarutan.
Permasalahan justru muncul jika teofilin
keluar dari kompleks, terutama pd sediaan
injeksi.
46
• Rasemisasi
• Epinefrin: enantiomer-l (l-epinefrin) 15-20
kali lebih poten daripada enantiomer-d (d-
epinefrin)
• Anestetik lokal: mepivacaine, bupivacaine

47
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
stabilitas produk obat
USP Chapter <1191>
• “Each ingredient, whether therapeutically active or
pharmaceutically necessary, can affect the stability of
drug substances and dosage forms.
• The primary environmental factors that can reduce
stability include exposure to adverse temperatures, light,
humidity, oxygen, and carbon dioxide.
• The major dosage form factors that influence drug
stability include particle size (especially in emusions and
suspensions), pH, solvent system composition (i.e.
percentage of “free” water and overall polarity),
compatibility of anions and cations, solution ionic
strength, primary container, specific chemical additives,
and molecular binding and diffusion of drugs and
excipients.”
48
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
stabilitas produk obat
• Ingredient (aktif, eksipien)
• Lingkungan (suhu, cahaya, kelembaban,
oksigen, dan karbondioksida)
• Bentuk sediaan/formula (ukuran partikel,
pH, komposisi solven, kompatibilitas anion
dan kation, kekuatan ionik, pengemas
primer, bahan tambahan kimia ttt, ikatan
molekuler obat dan eksipien.

49
Sekian dan Terima Kasih

50
 Daftar Pustaka
• United States Pharmacopeia
• Allen Jr. LV (2002), The art, science, and
technology of pharmaceutical compounding, 2 nd
ed., American Pharmaceutical Association,
Washington DC
• Thompson JE (1998), A practical guide to
contemporary pharmacy practice, 2nd ed.,
Lippincott Williams & Wilkins
• Allen Jr. LV

51