ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES

Integrantes: Álvarez Patricia

De la Seta Juan Cruz
Erramoundeguy Mónica
Paliaris Jonatan
Rabenko Susana
Profesores : Puppio Andrea
Meroño Tomas
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Índice

Objetivos……………………………………………………………………………………3

Introducción………………………………………………………………………………3

MELAS……………………….……………….………………………………..……………..5

LHON………………………………………………………….…………………………….13

MERRF…………………………………………..…………………………………………19

NARP…………………………………………………………………………………….…21

LEIGH………………………………………………………………………………….…..26

Referencias bibliográficas………………………………………………………33

Anexos:

Anexo 1…………………………………………………………………….………………35
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Objetivos

Realizar un trabajo de investigación sobre las “Enfermedades mitocondriales” más

importantes. Caracterizarlas y recabar información sobre los adelantos que se han
llevado a cabo en los últimos años en relación a las mismas.

Introducción

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, los

compartimentos especializados presentes en cada célula del cuerpo, con excepción de
los glóbulos rojos de la sangre. Las mitocondrias son las responsables de la creación de
más del 90% de la energía que el cuerpo necesita para mantener la vida y apoyar el
crecimiento. Cuando fallan, se genera cada vez menos energía al interior de la célula.
Puede entonces presentarse lesión celular o incluso la muerte de la célula. Si este
proceso se repite en todo el cuerpo, los sistemas completos comienzan a fallar y la vida
de la persona que lo sufre, está en grave riesgo. Esta enfermedad afecta principalmente a
los niños, pero los brotes en adultos se están volviendo más y más comunes.

Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor daño a las células del
cerebro, del corazón, del hígado, músculo esqueléticas, del riñón así como a los
sistemas endocrino y respiratorio.

Dependiendo de qué células resulten afectadas, los síntomas pueden incluir pérdida de
control motor, debilidad muscular y dolor; desórdenes gastrointestinales y dificultades
para deglutir; crecimiento deficiente, enfermedades cardiacas, del hígado, diabetes,
complicaciones respiratorias, convulsiones, problemas visuales y auditivos, acidosis
láctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a contraer infecciones1.

La característica común de casi todas las mitocondriopatías primarias es una mutación

en el ADNmt o nuclear, que afecta al normal funcionamiento de la mitocondria. Se han
identificado diferentes mecanismos patogénicos, entre los que se encuentran:

 Alteraciones del ADNmt.

 Alteraciones del ADN nuclear.
 Alteraciones del trasporte de proteínas del núcleo a la mitocondria.
 Alteraciones del ensamblaje correcto de la cadena respiratoria.
 Alteraciones de la dinámica de la mitocondria dentro de la célula.
 Alteraciones de la morfología mitocondrial.
 Alteraciones en la osmolaridad y polaridad mitocondrial.
 Fallos en el metabolismo mitocondrial2.

Si bien existen una serie de síndromes clínicos bien definidos, su característica principal
es la heterogeneidad en sus manifestaciones, que viene en parte condicionada por los
fenómenos de heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, de tal modo que
cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se
exprese el proceso.
1
Extractos reproducidos bajo licencia de United Mitochondrial Disease Foundation, Inc.http://www.umdf.org
2
Med fam Andal Vol. 13, Nº. 3, diciembre 2012 ARTÍCULO DE REVISIÓN
Enfermedades mitocondriales - Gamero de Luna EJ1, Gamero Estévez E2
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Así, la expresión fenotípica de una mutación patogénica del ADNmt no sigue las reglas
de la herencia mendeliana y depende en gran medida de las proporciones de ADNmt
normal y mutado que existen en un tejido en particular (heteroplasmia). El efecto
umbral representa la proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el
metabolismo oxidativo a un nivel suficiente para que se produzca la disfunción de un
determinado órgano o tejido.

El diagnostico se fundamenta en la sospecha clínica, sugerida por los datos de

anamnesis y exploración física y apoyada inicialmente por los resultados de
exploraciones complementarias generales y más adelante, específicas de disfunción
mitocondrial. Una posible herencia materna puede sugerirse por la presencia de “signos
blandos”, como talla corta, sordera y migrañas en miembros de la rama materna.
Las exploraciones habitualmente necesarias para establecer el alcance del proceso a
estudio incluyen el examen de fondo de ojo, EEG, potenciales evocados auditivos,
potenciales somatosensoriales, potenciales evocados visuales, electrorretinograma,
EMG y estudio electroneurográfico así como pruebas de neuroimagen, en concreto TAC
cerebral y, especialmente, RM cerebral, pudiendo ser muy útil la RM espectroscópica3.

3
www.aeped.es/protocolos-/Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
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¿Qué entendemos por MELAS?

Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y los accidentes cerebro
vasculares (MELAS)
Este síndrome es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Los pacientes pueden
presentarlo esporádicamente o como miembros de las genealogías maternas con una
amplia variedad de manifestaciones clínicas. La presentación típica de los pacientes con
el síndrome de MELAS incluye características que componen el nombre de la
enfermedad, tales como síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y
episodios strokelike. Otras características tales como convulsiones, diabetes mellitus,
pérdida de audición, enfermedad cardíaca, baja estatura, endocrinopatías, intolerancia
al ejercicio y disfunción neuropsiquiatrica son claramente parte del trastorno.

Panorámica de MELAS
Los pacientes con el síndrome de síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis
láctica y episodios strokelike (MELAS) tienen eventos strokelike que son de inicio
agudo, a menudo transitoria, y en ocasiones asociado con una enfermedad febril. Los
territorios vasculares de las lesiones cerebrales focales y la historia médica previa de
estos pacientes difieren sustancialmente de las de los pacientes típicos con ictus.

Este síndrome se debe a mutaciones puntuales o microdeleción en el ADN

mitocondrial; como en todas las enfermedades con transmisión mitocondrial, la
enfermedad se hereda a través del óvulo y, por tanto, siempre corresponde a la línea
materna. El ADN mitocondrial es 10 veces más propenso a la mutación de ADN
somático. Dado que ambas mitocondrias, normales y anormales, pueden estar presentes
en los tejidos, la presentación clínica puede ser heterogénea. Cardiomiopatía debido a la
enfermedad mitocondrial puede producir accidentes cerebrovasculares cardioembólicos
típicos en algunos pacientes.

MELAS es una enfermedad complicada, multisistémica. Dado que los síntomas, signos
y manifestaciones clínicas agudas son tan variadas y la enfermedad es relativamente
rara, la enfermedad se diagnostica con frecuencia. Aunque MELAS sigue siendo una
condición en gran medida intratable, la prevención, el tratamiento de las complicaciones
médicas y el fundamentalmente establecer el diagnóstico adecuado pueden mejorar la
calidad de vida de los pacientes que la padecen.

Aunque las características clásicas se ven en la biopsia muscular, una biopsia muscular
negativo no descarta esta enfermedad. Sin un claro patrón de signos y síntomas, la
sospecha clínica puede ser insuficiente para impulsar el análisis genético. Se requiere un
enfoque multidisciplinario en el diagnóstico y posterior tratamiento de pacientes con
MELAS. Cabe aclarar, que se debe ofrecer a los miembros de la familia el
asesoramiento y las pruebas genéticas correspondientes.1

Fisiopatología
Episodios similares a apoplejía y miopatía mitocondrial caracterizan el síndrome
MELAS. Afectación de órganos multisistémico se ve, incluyendo el sistema nervioso
central, el músculo esquelético, el ojo, el músculo cardíaco, y, más raramente, el GI y
renal.
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Aproximadamente el 80% de los pacientes con las características clínicas del síndrome
de MELAS tienen una mutación heteroplásmica la A a la G punto del lazo
dihidrouridina del ARN de transferencia (ARNt) Leu (UUR) de genes en pares de bases (pb)
de 3243 (es decir, 3243 A → G mutación). Sin embargo, se observan otras mutaciones
en el ADN mitocondrial (ADNmt), incluyendo el m.3244 G → A, m.3258 T → C,
m.3271 T → C, y m.3291 T → C en el mitocondrial tRNA Leu (UUR) gen.

La patogenia de los episodios strokelike en el síndrome MELAS no ha sido

completamente dilucidado. Estos episodios strokelike metabólicos pueden ser no
vascular y debido a la fosforilación oxidativa (fosforilación oxidativa) disfunción
transitoria dentro del parénquima cerebral. A angiopatía mitocondrial de pequeño vaso
es responsable de la mejora del contraste de las regiones afectadas y anomalías
mitocondriales de las células endoteliales y células musculares lisas de los vasos
sanguíneos. La disfunción multisistémica en pacientes con síndrome de MELAS puede
ser debido tanto del parénquima y los defectos de la fosforilación oxidativa
vasculares. Aumento de la producción de radicales libres en asociación con un defecto
de la fosforilación oxidativa que conduce a la vasoconstricción puede compensar el
efecto de los vasodilatadores potentes (por ejemplo, óxido nítrico).

Los episodios strokelike inusuales y mayor morbilidad observadas en el síndrome de

MELAS pueden ser secundarios a alteraciones en la homeostasis del óxido nítrico que
causan daño microvascular. El óxido nítrico puede unir las citocromo c oxidasa sitios
positivos en los vasos sanguíneos presentes en el sistema nervioso central, desplazando
el oxígeno hemo unido y que resulta en una disminución de la disponibilidad de
oxígeno en el tejido circundante y la disminución de óxido nítrico libre. Por otra parte,
el acoplamiento de la disfunción mitocondrial vascular con difusión de la depresión
cortical podría ser la base de la distribución selectiva de lesiones isquémicas en la
corteza posterior en estos temas.

Las mutaciones en este trastorno afecta la función ARNt mitocondrial, lo que lleva a la
interrupción del proceso global de la síntesis de proteínas intramitocondrial. Las
mediciones de la actividad de las enzimas respiratorias en las mitocondrias intactas han
revelado que más de la mitad de los pacientes con síndrome de MELAS puede tener
complejo I o complejo I + deficiencia IV. Una estrecha relación es aparente entre
MELAS y deficiencia del complejo I. La disminución de la síntesis de proteínas en
última instancia puede conducir a la disminución observada en la actividad de la cadena
respiratoria por la reducción de la traducción de genes UUG-ricos tales
como ND6 (componente del complejo I). [6]

Además, los estudios revelaron que la mutación 3243 A → G produce un defecto de la

cadena respiratoria combinada severa en mioblastos, con casi completa falta de
ensamblaje de los complejos I, IV, y V, y una ligera disminución del complejo
ensamblado III. Este defecto de montaje se produce a pesar de una modesta reducción
en la tasa global de la síntesis de proteínas mitocondriales.

Mortalidad / Morbilidad

El trastorno progresivo tiene una alta morbilidad y mortalidad. El síndrome de

encefalopatía, asociado con episodios strokelike seguido por hemiplegia y hemianopsia,
es grave. Convulsiones focales y generales pueden ocurrir en asociación con estos
episodios.
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Otras anomalías que se pueden observar son la dilatación ventricular, atrofia cortical, y
la calcificación de los ganglios basales. Deterioro mental generalmente progresa
después reiterados episodios de ataques. Alteraciones psiquiátricas y deterioro cognitivo
(por ejemplo, alteración del estado mental, esquizofrenia ) pueden acompañar los
episodios strokelike. El trastorno bipolar es otra anomalía psiquiátrica observado en
MELAS síndrome. Los trastornos del espectro autista (TEA) con o sin rasgos
neurológicos adicionales pueden ser las primeras presentaciones de la m 0.3243
mutación A → G. Miopatía puede ser debilitante. La encefalopatía puede progresar a la
demencia; finalmente, el curso clínico disminuye rápidamente, lo que lleva a una
discapacidad severa y muerte prematura.

Otra causa de la alta mortalidad es la característica menos común de afectación

cardiaca, que puede incluir la miocardiopatía hipertrófica , la hipertensión y alteraciones
de la conducción, tales como bloqueos auriculoventriculares, síndrome de QT largo ,
o el síndrome de Wolff-Parkinson-White . Se encontraron sujetos con síndrome de
MELAS haber aumentado la rigidez aórtica ascendente y dimensiones aórticas
agrandados sugieren la remodelación vascular. Disección de la raíz aórtica se encontró
en un paciente con síndrome de MELAS. [7]Algunos pacientes pueden desarrollar el
síndrome de Leigh (es decir, la encefalopatía necrotizante subaguda). Los pacientes
pueden desarrollar insuficiencia renal debido a la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria.

Más raramente, estos pacientes pueden presentar severa alteración de la motilidad

gastrointestinal y disfunción endocrina, incluyendo el hipotiroidismo y el
hipertiroidismo .

Raza: No Se observó ninguna predilección por un grupo étnico en particular.

Sexo: No predilección sexual está presente.

Edad: En muchos pacientes con síndrome de MELAS, la presentación se produce con el

primer episodio de Apoplejía, generalmente cuando un individuo se envejece 4-15
años. Con menos frecuencia, la aparición de la enfermedad puede ocurrir en la infancia
con los hitos del desarrollo retardados y problemas de aprendizaje. Una presentación de
la enfermedad se informó en un bebé de 4 meses de edad.

Historia
El inicio de la enfermedad puede ser miopático con debilidad, fatiga fácil, e intolerancia
al ejercicio.
Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y los accidentes
cerebrovasculares (MELAS) inicio síndrome puede ocurrir en la infancia temprana con
antecedentes de retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje. Retraso en el
desarrollo, problemas de aprendizaje, o trastorno por déficit de atención se encuentran
sobre todo en los pacientes antes de la elaboración del primer accidente
cerebrovascular. Una imagen encefalopático que es progresiva y conduce a la demencia
puede estar presente. Los pacientes pueden ser apáticos.El nivel de funcionamiento
cognitivo empeora con el tiempo según puntuación de Karnofsky en pacientes
totalmente sintomáticos.
Retraso en el desarrollo puede ser la característica de presentar en algunos pacientes con
síndrome de MELAS.
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Episodios similares a apoplejía son el rasgo más característico de este

trastorno.Inicialmente, los episodios pueden manifestarse con vómitos y dolor de cabeza
que puede durar varios días. Estos pacientes también pueden experimentar episodios de
convulsiones y alteraciones visuales seguidas de hemiplejía. Tipos de crisis pueden ser
tónico-clónicas o mioclónica.
Migraña o dolor de cabeza migrainelike observados en estos pacientes también pueden
reflejar los episodios strokelike. Genealogías de los pacientes con síndrome de MELAS
clásico identifican muchos miembros cuyo único manifestaciones son dolores de cabeza
por migraña.
Los pacientes pueden tener quejas visuales debido a oftalmoplejía, y pueden
experimentar ceguera debido a la atrofia óptica y dificultades con la visión de la noche
debido a la retinopatía pigmentaria.
Algunos pacientes pueden experimentar pérdida de la audición, que puede acompañar a
la diabetes. Se puede observar en asociación con el trastorno clásico del síndrome de
MELAS. [8]
Polidipsia y poliuria pueden ser los signos de presentación de la diabetes;diabetes
parece ser la manifestación más común del síndrome de MELAS. Por lo general, la
diabetes tipo 2 se describe en los individuos con síndrome de MELAS, aunque el tipo 1
(anteriormente denominada diabetes dependiente de insulina) también puede ser
observada. Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes tipo 2 se han
establecido. [9]
Las palpitaciones y falta de aire pueden estar presentes en algunos pacientes con el
síndrome de MELAS secundaria a alteraciones de la conducción cardíaca, como el
síndrome de Wolff-Parkinson-White. Los pacientes pueden experimentar falta de aire
secundaria a la miocardiopatía, que suele ser del tipo hipertrófica; sin embargo, la
miocardiopatía dilatada también se ha descrito.
La aparición aguda de manifestaciones gastrointestinales (por ejemplo, el inicio agudo
de dolor abdominal) puede reflejar la pancreatitis , colitis isquémica, y obstrucción
intestinal. [10]
Entumecimiento, hormigueo y dolor en las extremidades puede ser manifestaciones de
neuropatía periférica.
Trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar) se han asociado con
la m.3243 Una mutación → G. La demencia ha sido otra manifestación clínica. Por otra
parte, los trastornos del espectro autista (TEA) se han asociado con el 3243 mutación A
→ G.
Los pacientes pueden desarrollar características de hipotiroidismo y el hipertiroidismo
Algunos pacientes pueden desarrollar apnea y marcha atáxica en asociación con las
características del síndrome de MELAS neuroradiológicas.
Oliguria puede asociarse con el síndrome MELAS y pueden indicar la aparición
desíndrome nefrótico .
Los pacientes con síndrome de MELAS pueden tener afectación vascular
funcional. Disección de la raíz aórtica se ha informado en un paciente con síndrome de
MELAS.
Físico
Los pacientes con síndrome de MELAS pueden presentar hipertensión.
La miopatía presenta con hipotonía y debilidad. Músculos proximales tienden a ser más
complicado que los músculos distales. La musculatura es delgada, y los pacientes
pueden presentar con una cara miopático.
Episodios similares a apoplejía pueden presentar convulsiones, alteraciones visuales,
entumecimiento, hemiplejia y afasia. [11] Episodios puede ser seguido por hemiplegia o
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hemianopsia transitoria, que dura unas pocas horas hasta varias semanas. Características
adicionales en la exploración neurológica pueden incluir ataxia, temblores, mioclonías,
distonía, alteraciones visuales y ceguera cortical.Algunos pacientes pueden presentar
oftalmoplejía y ptosis.
En la exploración oftalmológica, los pacientes han presentado con retinopatía
pigmentaria.
La sordera neurosensorial ha sido reportado como parte de la enfermedad en
aproximadamente el 25% de los pacientes con síndrome de MELAS.
Cardiomiopatía con signos de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) también se puede
observar en el examen físico. [12]
Las manifestaciones cutáneas de púrpura cutánea, hirsutismo, y escamosa, pruriginosa,
eritema difuso con pigmentación reticular se pueden observar en los pacientes con
síndrome de MELAS.
La estatura baja puede ser la primera manifestación del síndrome MELAS en muchos
pacientes.

Causas
Síndrome de MELAS se ha asociado con al menos 6 diferentes mutaciones puntuales, 4
de los cuales se encuentran en el mismo gen, el tRNA Leu (UUR) gen.La mutación más
común, que se encuentra en el 80% de los individuos con síndrome de MELAS, es una
transición A → G en el nucleótido (nt) de 3243 en elARNt Leu (UUR) de genes. Un adicional
de 7,5% tiene una mutación puntual T → C heteroplásmica en el pb 3271 en el par
nucleótido terminal del tallo anticodón delARNt Leu (UUR) de genes. Por otra parte, un
fenotipo MELAS se ha observado asociada con un m.13513G → Una mutación en
el ND5 de genes y en la deficiencia de POLG.

Estas mutaciones son heteroplasmic, que refleja los diferentes porcentajes de ADNmt
mutado presentes en diferentes tejidos. Heteroplasmia variable entre los individuos
afectados con el síndrome MELAS refleja la segregación variable en el óvulo. Las
mutaciones en el tRNA Lys pueden esperar que tenga un efecto importante en la
traducción y la síntesis de proteínas en la mitocondria. El mitocondrial humano asociada
a trastorno MELAS ARNt Leu (UUR) mutación causa la deficiencia de aminoacilación y un
defecto concomitante en la iniciación de la traducción.
Homeostasis anormal de calcio que resulta en lesión neuronal se ha sugerido como otro
mecanismo que contribuye a la implicación del SNC observada en el síndrome de
MELAS.
Se ha encontrado que los pacientes con síndrome de MELAS tener una marcada
disminución en la actividad del complejo I. Los principales efectos observados
secundaria a nt 3243 y nt 3271 mutaciones han sido una reducción en la síntesis de
proteínas y la actividad de complejo I. Estos efectos se han demostrado a través de
cíbridos que estudian en el que las líneas celulares humanas sin ADNmt se fusionan con
las mitocondrias exógenos que contienen 0-100% de la mutación m.3243
común. Cybrids con más de 95% del ADN mutante habían disminuido las tasas de
síntesis de proteínas mitocondriales, dando lugar a defectos de la cadena respiratoria.

Diagnósticos diferenciales
 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
 Deficiencia de antitrombina III
 Bloqueo auriculoventricular, segundo grado
 Bloqueo auriculoventricular, Tercer Grado, Adquirida
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 Cardiomiopatía, dilatada
 Miocardiopatía Hipertrófica
 Deficiencia de carnitina
 Cetoacidosis diabética
 Falta de crecimiento
 El hipoparatiroidismo
 Síndrome de Kearns-Sayre
 Síndrome de QT largo
 De cadena larga Acil CoA deshidrogenasa deficiencia
 Cadena Media de Acil-CoA deshidrogenasa deficiencia
 Deficiencia de la ADN polimerasa mitocondrial (POLG)
 Trastorno del estado de ánimo: Trastorno Bipolar
 Trastorno del estado de ánimo: Depresión
 Síndrome Nefrótico
 Oliguria
 Pancreatitis y Pancreática Pseudoquiste
 Síndrome de Pearson
 De la taquicardia, síndrome de Wolff-Parkinson-White
 Tromboembolismo
 Colitis Ulcerosa

Estudios de laboratorio
Los siguientes estudios están indicados en pacientes con miopatía mitocondrial,
encefalopatía, acidosis láctica, y los accidentes cerebrovasculares (MELAS) síndrome:

 Ácido suero láctico, ácido pirúvico suero, líquido cefalorraquídeo (CSF) de

ácido láctico, y ácido pirúvico CSF
o La acidosis láctica es una característica importante del síndrome de
MELAS. Ver la imagen de abajo para la clasificación fisiopatológica de la acidosis
láctica.clasificación fisiopatológica de la acidosis láctica.

o En general, acidosis láctica no conduce a la acidosis metabólica

sistémica, y puede estar ausente en pacientes con afectación del SNC impresionante.
o En algunos individuos con el síndrome MELAS, niveles de ácido láctico
pueden ser normales en la sangre, pero elevada en el LCR.
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o En los defectos de la cadena respiratoria, la relación entre el lactato y

piruvato es alta.
 Niveles de creatina quinasa en suero
o Los niveles de CPK son levemente a un aumento moderado en algunos
pacientes con el síndrome de MELAS.
o Niveles tienden a aumentar durante e inmediatamente después de los
episodios.
 Actividad de las enzimas de la cadena respiratoria en el músculo esquelético
o Si se realiza una biopsia muscular para perseguir una evaluación
diagnóstica, a continuación, probar la actividad enzimática de la cadena respiratoria.
o Se ha encontrado que los pacientes con síndrome de MELAS tener
deficiencia de marcado en la actividad del complejo I de la cadena respiratoria.
o Algunos pacientes con el trastorno tienen una deficiencia combinada del
complejo I y del complejo IV.
 Análisis de mutación del ADN mitocondrial en la sangre, músculo esquelético,
los folículos pilosos, mucosa bucal, y el sedimento urinario
o Los individuos con manifestaciones clínicas más severas de síndrome de
MELAS tienen generalmente mayor que 80% ADNmt mutante en los tejidos
estables, tales como el músculo.
o En las células que se dividen rápidamente, tales como los componentes
de los linajes hematopoyéticos, la m.3243 Una mutación → G puede segregar a
niveles extremadamente bajos, lo que hace el diagnóstico genético de la sangre
difícil. El porcentaje de la mutación disminuye progresivamente en el ADN aislado
de sangre. La carga mutante aislado de la sangre no es ni útil para el pronóstico ni
para la evaluación funcional.
o El sedimento urinario, seguido por los fibroblastos de la piel y la mucosa
bucal, los tejidos son accesibles de elección debido a que son de fácil acceso y la
carga de mutación es mayor que la encontrada en la sangre.
o Si el diagnóstico se sigue sospechando después de los resultados
normales de análisis de mutación del mtDNA en estos tejidos, se requiere una
biopsia de músculo esquelético para confirmar o descartar la presencia de la
mutación.

Estudios de Imagen
Se pueden indicar los siguientes estudios de imagen:

 Tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro

o Tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro después
de un episodio a Apoplejía revela una lucencia que sea consistente con el infarto.
o Más tarde, la atrofia cerebral y calcificaciones pueden ser observados en
los estudios de imagen cerebral.
o Los pacientes con síndrome de MELAS que tienen una presentación
similar al síndrome de Leigh pueden tener calcificaciones en los ganglios basales.
 Tomografía por emisión de positrones (PET)
o Estudios de PET pueden revelar una tasa metabólica cerebral reducida de
oxígeno.
o Se puede observar un aumento del flujo sanguíneo cerebral en regiones
corticales.
o PET puede demostrar preservación de la tasa metabólica cerebral de la
glucosa.
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 Único fotón estudios de TC de emisión

o De emisión de fotón único tomografía computarizada (SPECT) estudios
pueden determinar los accidentes cerebrovasculares en personas con síndrome de
MELAS utilizando un rastreador, N -isopropil p- [123-I] -iodoamphetamine.
o El trazador se acumula en la región parietooccipital, y puede delinear la
extensión de la lesión. SPECT se utilizan para controlar la evolución de la
enfermedad.
 Espectroscopia de resonancia magnética de protón ( 1 H-MRS): Esta se utiliza
para identificar anormalidades metabólicas, incluyendo la relación de lactato a
creatina en el músculo o ya sea cerebro y el sistema nervioso central disminuido N --
acetylaspartate relación a la creatina en las regiones de accidente cerebrovascular. Con
esta técnica, las regiones elevadas de lactato se han detectado mientras que los niveles
de suero son normales.
 Ecocardiografía: Esto es útil para evaluar la miocardiopatía hipertrófica y
dilatada y dimensiones de la raíz aórtica; Sin embargo, la miocardiopatía no es una
característica común en las personas con síndrome de MELAS.
Otras pruebas
Los hallazgos del EEG suelen ser anormal. Descargas de puntas epileptiforme suelen
estar presentes.

ECG se utiliza para detectar anomalías de la conducción con arritmias

ventriculares. ECG puede identificar la participación presintomático cardíaca,
síndromes de preexcitación, y bloqueo de la conducción cardiaca.

Procedimientos
Considere la posibilidad de la realización de una biopsia muscular si se sospecha de
síndrome MELAS y si el análisis de la mutación del ADNmt en la sangre y otros tejidos
accesibles proporciona resultados poco notables. En rápida división líneas celulares, las
mutaciones pueden segregar a niveles bajos, por lo que el diagnóstico genético de la
sangre difícil.
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Neuropatía óptica hereditaria de LEBER /Leber Hereditary optic neuropathy

(LHON)

Introducción
Es una neuropatía no dolorosa, bilateral, aguda o subaguda, heredada por vía materna,
que se produce por mutaciones del ADN mitocondrial.
La incidencia mundial exacta de la enfermedad no es conocida, pero es menos
prevalente que otras enfermedades de nervio óptico, tales como las neuritis ópticas y la
neuropatía óptica isquémica.
Los hombres se afectan de dos a tres veces más que las mujeres. Descrita por Theodor
Karl Gustav von Leber (1840 -1917) fue un oftalmólogo alemán. En 1871 fue el
primero en publicar una serie de casos de enfermedad ocular llamada “neuropatía óptica
hereditaria de Leber” que se transmite de madres a hijos a través del ADN mitocondrial

Fisiopatología
Se transmite vía mitocondrial con herencia no mendeliana. Debido a que es de herencia
materna, no existe transmisión varón a varón dentro de la enfermedad. Es una
enfermedad que afecta al ATP y por eso las mutaciones en el DNA mitocondrial
contribuyen a defectos en el sistema de las fosforilación oxidativa. El nervio óptico, así
como la retina en los músculos extraoculares, son los órganos más afectados porque
ellos dependen mucho del ATP. Por ello, una reducción en la síntesis del ATP puede
incrementar una predisposición a la apoptosis neuronal. Las fibras no mielinizadas de la
porción prelaminar del nervio óptico incluyen la capa de fibras nerviosas retinianas y la
porción del nervio que cruza la lámina cribosa a la cabeza del nervio óptico.
Esta zona tiene un alto número de mitocondrias, como se ha visto por microscopía
electrónica. Las finas fibras mielinizadas del haz papilomacular, altamente dependientes
de energía, podrían ser las más vulnerables a la disfunción y podrían ser las más
dañadas en esta enfermedad. Los hechos histopatológicos de la degeneración en el
nervio óptico visto en la enfermedad de Leber se ha demostrado por la pérdida del
transporte axonal. El estasis axoplásmico y el edema con calcificación
intramitocrondrial podrían conducir a la apoptosis de células ganglionares. La oxidación
anormal y la disminución de la producción de ATP con un aumento de los radicales
libres se piensa que puede ser la causa del permanente daño de las células ganglionares
retinianas y sus axones

Histopatología
La pérdida de células ganglionares ocurre principalmente en la retina central. Los
pequeños axones en el haz papilomacular, localizados centralmente en el nervio óptico,
parece que son los más afectados. Las investigaciones histopatológicas han demostrado
que hay una pérdida selectiva de las células P y sus correspondientes células
ganglionares retinianas, así como un mantenimiento de las células M en el nervio
óptico. Estos hallazgos se relacionan con los cambios en el haz papilomacular,
discromatopsia, escotoma central y preservación de los reflejos pupilares. Mediante
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microscopía electrónica se observan inclusiones de calcio a nivel mitocondrial dentro de

las células ganglionares.

Genética molecular- Test diagnóstico

El conocimiento de que LHON es una enfermedad mitocondrial ha conducido a un
diagnóstico molecular con un test genético en sangre periférica.
El test es 100 % fiable para pacientes con pérdida visual. Los miembros de la familia
con test positivo están en riesgo de padecerla.
Las mutaciones se clasifican en primarias o secundarias. Las principales son:
primarias: 11778A (69%), 3460A (30%), 15257 y 14484C (14%).
secundarias: cuando no se encuentran las anteriores. Son mutaciones menos frecuentes
como 4596A y la 14498T.
La mutación 11778 es la más frecuente y la segunda más severa.
La mutación 14459 es la que produce el fenotipo más grave. Puede tener
manifestaciones clínicas variables, desde un inicio tardío de la atrofia óptica a tener
distonía y degeneración bilateral de los ganglios basales. Cuando la mutación alcanza la
homoplasmia, la penetrancia es alta (48 %).
La expresión fenotípica de LHON puede ser el resultado de la disminución
mitocondrial, y la expresión puede ser modulada en función de factores externos. No
todos los individuos con un 100 % de mutación del ADN mitocondrial desarrollan
síntomas visuales, lo que indica que tiene que haber otros factores adicionales que
jueguen un papel determinante en el desarrollo del fenotipo.
Algunos factores como CO y el ácido nítrico de los cigarrillos, pueden ser factores
determinantes en el desarrollo de la atrofia óptica. Estas toxinas pueden reducir la
capacidad oxidativa en los pacientes que ya tenían predisposición genética al desarrollo
de la atrofia óptica. El hecho de que solo unos pocos pacientes que abusa del tabaco y el
alcohol desarrollen la neuropatía óptica sugiere la posibilidad de que a veces exista una
susceptibilidad individual, que puede ser genética. La penetrancia incompleta y la
predilección de los varones para la pérdida de visión implica, que existen factores
adicionales que pueden jugar un papel modulativo en la expresión fenotípica del LHON.
La severidad clínica de esta enfermedad genética dependerá de su penetrancia. Los
hombres portadores de LHON, el riesgo es 20-60% de pérdida de visión y en las
mujeres del 4-32 %.
Aunque generalmente la resonancia magnética del cerebro y de las órbitas es normal, en
estos pacientes se han encontrado casos que presentan alteraciones en los nervios
ópticos y alargamiento a nivel del quiasma.
Se ha visto daño mitocondrial cerebral en los pacientes que presentan también
alteraciones de LHON.

Signos y síntomas
La pérdida visual normalmente ocurre durante la segunda y tercera década de la vida,
con una media de 27 años, aunque existe un rango reportado de 1-70 años. La pérdida
de agudeza visual es unilateral y se desarrolla con una desaturación del color durante
semanas y a menudo decrece la visión, contar dedos o incluso a no percepción de luz
 P á g i n a | 15

durante 6 semanas. Los ojos se pueden afectar simultáneamente o secuencialmente, con

una media de intervalo entre los dos ojos afectados de aproximadamente 2 meses. La
afectación monocular es menos frecuente
Ambos ojos se afectan secuencialmente en el 80 % de los casos y simultáneamente en el
22 %. Una pérdida repentina de visión puede ocurrir aproximadamente en 4 meses y
empeorar en 2 años. La agudeza visual final puede variar hasta no percepción de luz,
dependiendo del tipo de mutación.
La forma más severa de mutación es la 11778: los pacientes pueden no tener percepción
de luz y en la Mutación 14484: los pacientes pueden contar dedos.
Cuando la pérdida de visión progresa, se producen defectos en el eje rojo-verde. Los
reflejos pupilares a la luz se pueden mantener. A nivel del campo visual se pueden
encontrar defectos centrales o centros cecales, pero que con el tiempo aumentan de
tamaño y se convierten en absolutos.

Fase presintomática
Se ven cambios anormales en el fondo del ojo de pacientes presintomáticos y en madres
portadoras asintomáticas que presentan la mutación mitocondrial. Se ha encontrado un
edema en la capa de fibras nerviosas retinianas peripapilar, con incremento de la
tortuosidad de los capilares, las arterias y las vénulas medias, así como la presencia de
shunts arteriovenosos en pacientes presintomáticos y en portadores asintomáticos. Los
pacientes presintomáticos están en riesgo de desarrollar defectos del color.
Fase aguda
Durante la fase aguda, el nervio óptico está hiperémico, los capilares y las arterias de
medio tamaño y las vénulas se hacen más tortuosas, con formación de shunts arterio-
venosos en la vascularación peripapilar. La clásica tríada de la forma aguda de la LHON
incluye:
1. Telangiectasias circumpapilares en el 30-60 % de los ojos
2. Edema en la capa de fibras del nervio óptico alrededor del mismo pseudoedema
3. Ausencia de pérdida de fluoresceína en el disco óptico en la región peripapilar, lo cual
distingue esta enfermedad del edema del nervio óptico
La fase de atrofia óptica se desarrolla en la zona del haz papilomacular, en la capa de
fibras nerviosas.
En los estudios de OCT se encuentra afectación en la capa de fibras nerviosas retinianas
con un espesamiento de las mismas en las fases tempranas de la enfermedad. Las fibras
temporales que corresponden al haz papilomacular son las primeras afectadas y las más
severamente dañadas. Las fibras nasales parece que se pueden mantener libres de
afectación.
 P á g i n a | 16

Mujer de 35 años afectada de LHON, mutacion 11778.Su AVL(Agudeza Visual Lejana) es de

0,2-0,3 en ambos ojos; OCT (Tomografía de Coherencia Optica). Hiperemia,
teleangectasias

Fase crónica
En la fase crónica persiste el edema en la capa de fibras nerviosas. Después de los 6
meses se produce un adelgazamiento de las fibras temporales que corresponden al haz
papilomacular, aunque puede producirse una atrofia difusa en todos disco óptico.

Pronóstico visual
El pronóstico es variable en los pacientes. La atrofia óptica con una pérdida severa de la
visión central y mantenimiento ligero de los reflejos pupilares generalmente suele ser el
punto final de la enfermedad.
Sin embargo, puede haber una recuperación de la visión central después de una pérdida
severa. Se han reportado casos de aumento espontáneo de la agudeza visual y,
ocasionalmente, de recuperación incluso años después del inicio.
La recuperación visual puede ocurrir progresivamente después de 6 meses a un año del
inicio de pérdida de visión, o incluso de 2-10 años después del inicio. En otras
ocasiones se produce una contracción del escotoma o reaparición de pequeños islotes de
visión dentro del gran escotoma central. Esta recuperación generalmente es bilateral y
simétrica. Una vez que se produce la recuperación generalmente no hay pérdida.
El mejor pronóstico visual parece que está asociado con algunos tipos de mutación y la
probabilidad de recuperación visual varía con la mutación:
-mutación 11778: 4 % pueden recuperar a los 3 años de iniciados los síntomas
-mutación 3460: 22 % con recuperación a los 6 años
-mutación 15257: 28 % con recuperación después de 16 meses,
-mutación 14484 37 % con recuperarán a los 16 meses.

Asociaciones sistémicas de la enfermedad

El inicio de la pérdida de visión está ocasionalmente relacionado con cefalea y malestar
visual.
Hay 9-10 % de pacientes que pueden tener síntomas cardiacos asociados y
enfermedades cardiacas y alteraciones en el segmento QT.
La esclerosis múltiple y LHON (síndrome de Harding) puede que sean coincidentes en
el tiempo. La presencia de la mutación LHON es lo que empeora el pronóstico de la
neuritis óptica asociada a la esclerosis múltiple.
También hay algunas formas de LHON que tienen asociadas otras enfermedades como:
cambios esqueléticos, distonía, paraparesia espástica, anomalías psiquiátricas, etc

Tratamiento
 P á g i n a | 17

Hasta el momento, no existe tratamiento ni curación para la enfermedad. El manejo a

largo plazo es explicar a los pacientes cuál va a ser la evolución de la enfermedad.
El consejo genético es importante en las portadoras; también el diagnóstico prenatal,
aunque no es posible predecir cuando se van a afectar ni su gravedad, la penetrancia es
incompleta
En general, los factores predictivos para la pérdida de visión son la edad y el sexo.
Los hombres con 50-60 % riesgo de ceguera, comparado con el 8-32 % de las mujeres.
Se han intentado seguir varias estrategias de tratamiento, terapias génicas y agentes
farmacológicas. El uso de agentes farmacéuticos:
-coenzima Q (ubiquinona): o su cadena corta, que es el derivado conocido como
idebenona, pueden mejorar el flujo axoplásmico y prevenir el estrés oxidativo. La
eficacia de la idebenona para el tratamiento de la enfermedad es controvertida; parece
que podría actuar a nivel mitocondrial modificando sus mutaciones. Puede ser más
efectivo como terapia de prevención antes de que se desarrolle la pérdida de visión.

- brimonidina: fármaco antiapoptótico, que es un agonista de los receptores alfa. Es un

fármaco que puede tener un efecto neuroprotector de las células ganglionares de la
retina, como sucede en el glaucoma. La brimonidina se puede usar después de la pérdida
visual en pacientes afectos de LHON para intentar salvar la visión del ojo no afectado.

-inhibidores del ácido nítrico: podrían tener un valor importante en la neuroprotección

de las células ganglionares retinianas, como se ha demostrado en el glaucoma crónico.

-vitamina E, la vitamina C y, por supuesto, recomendaciones como no consumir

alcohol ni tabaco, como prevención.

-cámara de oxígeno hiperbárica: podría incrementar los niveles de oxígeno durante el

periodo de inicio de la ceguera, pero grandes cantidades de oxígeno pueden ser tóxicas
en la alteración del proceso oxidativo celular.

Investigación 101
El daño celular que se produce en esta enfermedad es similar al daño que aparece en el
Parkinson, Alzheimer y glaucoma. El nervio óptico es más grande en portadores de
LHON que en afectados. Por lo tanto, la anatomía del nervio óptico juega un papel
protector. Los grandes discos se correlacionan con mejor pronóstico y recuperación
visual. El significado de este dato no está claro por el momento. El porqué algunos
niños con la mutación mitocondrial se quedan ciegos y, sin embargo, su gemelo con la
misma mutación no presenta alteración visual, indica que hay más factores que
exclusivamente el daño génico
Es importante contestar a estas cuestiones para investigar en las enfermedades del
nervio óptico y en las enfermedades neurodegenerativas.
Ya existen resultados de la fase preparatoria de 1 año del ensayo clínico de terapia
génica en LHON (LHON Gene Therapy Clinical Trial100). El objetivo del ensayo
clínico era identificar pacientes afectos y portadores de la mutación mtDNA G11778A
 P á g i n a | 18

para planificar la terapia génica que utilizará la “expresión alotópica” mediante

transporte de copias del gen ND4 nuclear sano dentro de los núcleos de RGC (retinal
ganglion cell) vía inyección intravítrea de adenovirus.
En esta fase preparatoria, se obtuvieron los siguientes datos:
-existe una pérdida promedio de capa de fibras nerviosas RNFL(retinal nerve fibre layer
thickness) (66,0 μm en afectos y 91,4 μm en portadores)
-se produjo una disminución de los PERG (electrorretinograma patrón), sobre todo en
amplitud media (0,46 μV en afectos, 0,98 μV en portadores)
-y de la pérdida de visión, los signos de daño de células ganglionares de la retina
aparecen meses después, lo que sugiere un amplio período ventana para el tratamiento.
De este estudio se concluyó que los posibles candidatos a terapia génica eran: pacientes
afectos con disminución leve de RNFL y pacientes portadores con baja amplitud PERG
y RNFL normal.

Diagnóstico diferencial
Neuropatías ópticas hereditarias
Atrofia óptica dominante: enfermedad autosómica dominante con pérdida de visión
simétrica. Pueden presentar escotomas centrales y paracentrales. Es una enfermedad
donde la mutación afecta al DNA autosómico.
Glaucoma de tensión normal: La afectación en el campo visual es sobre todo en área
nasal periférica. Se produce discromatopsia azul-amarilla.
Atrofia óptica autosómica recesiva: Inicio en los primeros 3 años de vida. Muy mal
pronóstico visual, nistagmus y acromatopsia.
Síndrome de Wolfram: Autosómica recesiva, asociada a diabetes mellitus, diabetes
insípida, atrofia óptica, sordera, y puede existir demencia.
Neuropatías ópticas adquiridas
Enfermedades tóxico-nutricionales con déficit de vitamina B12: Afectación del haz
papilomacular, con escotoma centrocecal.
Todas las neuritis ópticas

Conclusión
“La neuropatía óptica de Leber es una neuropatía mitocondrial no siempre de fácil
diagnóstico. Requiere una evaluación neurooftalmológica adecuada, un análisis de
sangre y pensar en ella, puesto que su incidencia es mayor de lo que se piensa. La
terapia génica empieza a ser una realidad en un futuro próximo”
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MERRF

El síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, del inglés
Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers) es una enfermedad de herencia materna
caracterizada clínicamente por epilepsia mioclónica, ataxia cerebelar, convulsiones
generalizadas, y miopatías mitocondrial [15,16]. Otros síntomas adicionales menos
comunes son demencia, sordera, neuropatía periférica, atrofia óptica, fallo respiratorio,
cardiomiopatía, debilidad muscular y lipomatosis. Puede aparecer tanto en la infancia
como en edad adulta y es de curso progresivo. Morfológicamente, las biopsias
musculares de estos pacientes, tenidas con tricromo de Gomori, presentas fibras rojo-
rasgadas o acumulación de mitocondrias grandes y alteradas. Asimismo, los análisis
histoquímicos de estas biopsias muestran fibras negativas a la tinción de la actividad de
citocromo c oxidasa (COX) y los análisis bioquímicos revelan una actividad enzimática
de los complejos respiratorios reducida. En particular, los complejos más afectados son
el I y el IV, pero también se han encontrado deficiencia en los complejos I, II y IV, o
solamente en el III o en el IV, o solamente en el III o en el IV; en todos los casos, en
complejos formados en parte por polipéptido codificado en el ADNmt.
El 90% de los casos de MERRF están asociados con una mutación A→G en la posición
8344 del gen del ARNt (lys) del ADNmt (A8344G) [17]. En otros casos se han
encontrado también diferentes mutaciones en el mismo ARNt. Asi , la mutacion T8356C
[18] y más recientemente una doble mutacion G8363A y A8296G [19],si bien la
segunda puede tratarse de un polimorfismo. Estas mutaciones están siempre en
heteroplasmia y la proporción de ADNmt mutado varía en los distintos tejidos del
paciente, e incluso en los diversos miembros de la familia relacionados por vía materna
[16]. Parece que es necesario que la mutación esté presente en por lo menos un 85% de
las moléculas de ADN para que aparezcan los síntomas de la enfermedad [16,20].
El espectro clínico de enfermedad producida por mutaciones puntuales en ARNt
mitocondriales puede variar mucho y se pueden encontrar solapamientos. Así, se han
hallado pacientes con caractes clínicos de MERRF que presentan mutaciones mas bien
típicas de otros sindromes como la miopatía mitocondrial con acidosis láctica y
episodios similares a ictus (MELAS, del ingles Mitochondrial Myophaty,
Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke –Like episodes), oftalmoplejia progresiva
externa, cardiomiopatía, etc.
De este modo, se han asociado a cuadros de epilepsias mioclónicas las mutaciones en
posiciones 3243, 9957, 4269, 7271, etc.

Ejemplo de “fibras rojas rotas” en síndrome MERRF

Diagnostico genético del síndrome de MERRF
 P á g i n a | 20

El diagnostico genético de las mutaciones puntuales relacionadas con el síndrome de

MERRF se realiza por RLFP (del ingles Restriction Fragment Lengh Polymorphism)
De productos de amplificación de una zona del ADNmt que contiene el punto donde
está localizada la mutación. En particular, para la detección de la mutación 8344 se
amplifica un fragmento de 108 pb utilizando como cebadores dos oligonucleótidos
(directo, posición 8278-8257:5´-CTACCCCCTCTAGAGCCCAC-3´,y reverso,
posiciones 8386-8345:3´) en los que ha introducido dos cambios, los cuales producirán
un emparejamiento erróneo y crearán un sitio de restricción en presencia de la mutación
[21]. La digestión de este fragmento con el enzima de restricción BgII origina dos
fragmentos de 73 y 35 pb, en caso de que la molécula contenga mutación.

Modelos celulares para el estudio del mecanismo molecular implicado en la

patogenicidad de la mutación A8344G asociada a MERRF
La determinación final de que la mutación encontrada en el ADNmt es patogénica y del
mecanismo por el cual esta mutación interfiere a nivel molecular con la fisiología
celular se puede estudiar gracias a una tecnología desarrollada por grupo del profesor
Attardi en California, según la cual se pueden obtener líneas celulares
transmitocondriales formadas por células normales repobladas con mitocondrias de
pacientes con mutaciones en el ADNmt [22,23]. Para ello,se preparan líneas celulares
inmortalizadas a las que se le ha eliminado el ADNmt por tratamiento con bromuro de
etidio. Estas células se denominan pº, se fusionan posteriormente con citoplastos,
células a las que se le han quitado el nucleo , o con plaquetas de un paciente
determinado. Los cibridos transmitocondriales resultantes contendrán mitocondrias con
ADNmt mutado en un ambiente nucleo-citoplasmatico normal. De este modo, se ha
demostrado que la mutacion A8344G que causa el síndrome de MERRF produce una
reducción muy marcada de la actividad respiratoria y de la síntesis de proteínas,
apareciendo varios polipeptidos anormales debido a la terminación prematura de la
traducción [24,25]. El péptido anormal mayoritario , denominado pMERRF,
corresponde a una forma truncada de la subunidadI del citocromo c oxidasa, mientras
que los otros se identificaron como fragmentos N-terminales de la subunidad 2de la
NADH deshidrogenasa (complejo I). La aparición de estas proteínas truncadas se debe a
un defecto en la aminoacilacion del ARNt(Lys) , provocada por la mutacion A8344G,
que hace que la cantidad de lisil-ARNt(Lys) sea 50-60% menor que en células
normales[24].
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Sindrome NARP

El síndrome NARP es una mitocondriopatía o enfermedad mitocondrial y como tal

involucra una alteración en el paso final del metabolismo oxidativo, la cadena
respiratorioa mitocondrial, un déficit intramitocondrial de ATP y la consiguiente
disminución de producción y utilización de energía.

Dentro del grupo de las mitocondriopatías, NARP pertenece a las patologías que se
presentan como un síndrome clínico perfectamente definido pues hay algunos de estos
desordenes que son solo síntomas y signos asociados plausibles de modificarse a lo
largo de la evolución del proceso.

NARP es el acrónimo en inglés de Neurogenic weakness with Ataxia and Retinitis

Pigmentosa, es decir, es una neuropatía con debilidad neurogénica, con ataxia y retinitis
pigmentosa; que se hereda por via materna solamente, sin patrón de herencia
mendeliano ni tampoco presentándose esporádicamente y se genera a partir de
mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial en genes estructurales que codifican para
proteínas. (1)

Los niveles de heteroplasmia en NARP en porcentaje se encuentran entre 70% a 80%

siendo el valor de 70% el llamado UMBRAL que determina la cifra de mutaciones
deletéreas para la expresión fenotípica de este trastorno y una heteroplasmia con carga
mutacional mayor a 90% en las células y tejidos afectados puede generar el síndrome de
Leigh o MILS (MILS es el acrónimo en inglés de MaternallyInheritedLeighSyndrome o
sea síndrome de Leigh heredado por via materna) y en algunas líneas familiares incluso
pueden coexistir miembros que padecen síndrome NARP y otros síndromes de Leigh
(MILS) (2)

En las células la mayoría del ATP es generado por un complejo enzimático: la F1F0
ATPsintasa que cataliza la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi usando la energía de los
gradientes electroquímicos generados a través de las membranas transductoras de
energía.

La F1F0sintasa mitocondrial tienen en aucariotas al menos 16 subunidades y la

pelculiaridad de ensamblarse a partir de la expresión de dos genomas ya que la matoria
de sus subunidades se codifican en el núcleo; pero dos subunidades, la 6 y la A6L se
codifican en el genoma mitocondrial. La porción transmembranal F0 consta de un canal
de protones que se forma en la interfase entre la unidad 6 y un anillo de subunidades C.
F1 es la porción soluble y está unida a F0 por medio del cuello central.

La ATPsintasa funciona como un motor rotatorio donde el flujo de protones a través de

la porción F0 provoca que el anillo de subunidades C y el cuello central roten respecto al
resto de la enzima generando cambios conformacionales en los sitios catalíticos de F1
que resultan en la síntesis y liberación de ATP (2)

En el gen mitocondrial que codifica para la subunidad 6 de la ATPsintasa denominado

gen matp6 se han descrito nueve mutaciones puntuales, cinco de las cuales causan el
 P á g i n a | 22

síndrome NARP que como se explicó anteriormente, dependiendo de la proporción de

ADN mitocondrial mutado puede manifestarse como NARP o como el más severo
MILS

Los resultados experimentales tanto estructurales como funcionales obtenidos a partir

del estudio del ensamblaje de las subunidades 6 con la F1F0 ATPsintasa provenientes de
células con la mutacion homoplásmica empleando purificación por inmunoprecipitación
y electroforesis azul nativa con segunda dimensión desnaturalizante por un lado y del
análisis del estado oligomérico de la F1F0 ATPsintasa también homoplásmicamente por
inmunoblot de electroforesis azul nativa; permiten concluir que el ensamblaje no
presenta problemas y que la cantidad de monómeros F1F0 es normal en tanto que los
dímeros, trímeros, tetrámeros y en general oligomeros, que son los que se le van
agregando a F0 para que se habilite el canal de protones, esta marcadamente disminuida.
Así se puede confirmar que la patogenia del síndrome NARP/MILS se debe a un
bloqueo funcional del canal de protones de F0 ya que la mutacion no provoca un
ensamblaje incompleto de la forma monomérica de la F1F0 ATPsintasa así todas las
mutaciones NARP ocurren en la subunidad. (1) (3) (4)

Las mutaciones puntuales mitocondriales que se observan en el síndrome NARP son:

Mutacion puntual en Tipo y consecuencias Desordenes asociados y prevalencia

el ADN de la mutación
mitocondrial

T8993C m8993T>C Una mutación en el nucleótido 8993 se

estima está presente en el 20% a más
Transición T8993C del 50% de los pacientes. m8993T>C
genera reemplazo es menos que m8993T>G (5)

L156P

leu  pro

T8993G m8993T>G Una mutación en el nucleótido 8993 se

estima esta presente en el 20% a más
Tranversión T8993G del 50% de los pacientes. M8993T>G
genera reemplazo es más común que m8993T>C (5)

L156Rleu  arg

T9176C m9176T>C Presente en aproximadamente 1-5% de

los pacientes. (5) Paraplejia espástica
Transición T9176C (7). Desde 1995 hasta la fecha se
genera reemplazo estudia esta mutación en muestras
LP homoplásmicas de pacientes con
NARP
 P á g i n a | 23

T9176G m9176T>G Presente en aproximadamente 1-5% de

los pacientes. (5)
Tranversión T9176G
genera reemplazo

L R

T9185C m9185T>C Enfermedad similar a NARP (6)

Transición T9185C Se esta estudiando si es otro tipo de

genera reemplazo NARP pues en tres familias se vio en
ataxias espinocerebelosas de adultos
L 156P con disfunción extrapiramidal y
leu  pro neuropatía periférica variable en las
cuales al menos dos niños presentaban
síndrome NARP (5)

El aminoácido leucina en posición 156 esta evolutivamente conservada en la subunidad

6 y se encuentra muy cerca del aminoácido arginina en posición 159 que es esencial
para la translocación de protones.

Estas sustituciones no solo generan hiperpolarización mitocondrial que origina el

bloqueo del canal de protones en la F1 F0 ATPsintasa sino también un aumento en la
producción de especies reactivas del oxígeno. (1) (3) (8)

MANIFESTACIONES CLINICAS

El síndrome NARP se caracteriza por presentar las siguientes manifestaciones clínicas,

que se dividen a los fines diagnósticos en:

a) Principales: que se presentan indefectiblemente en todos los pacientes afectados

y que incluyen neuropatía sensorial axonal o sensitivo motora, ataxia y retinitis
pigmentaria.
b) Accesorias: que se presentan en forma variable siempre en forma adicional a las
principales y que incluyen: retraso del desarrollo psicomotor, demencia,
epilepsia, debilidad muscular proximal, retraso mental, deterioro cognitivo
progresivo, cardiomiopatía con defectos en la conducción.
En el NARP es característico que previamente a la existencia de torpeza motora
aparezca un cuadro claro de ataxia hacia los cuatro años de edad.

Retinitis pigmentaria: es una distrofia en los fotorreceptores que cursa con degeneración
de los conos y bastones la cual tiene como consecuencia ceguera nocturna o nictalopía y
pérdida gradual y progresiva de la visión periférica. En las etapas iniciales de la
enfermedad el fondo de ojos puede ser normal. En la mayoría de los casos, la retinitis
avanza lentamente a lo largo de décadas. La agudeza visual central puede ser
sorprendentemente buena a pesar de existir una reducción grave del campo visual.
 P á g i n a | 24

Algunos oftalmólogos aconsejan limitar la exposición a la luz por medio del uso de
anteojos con filtros tintados pero no se ha demostrado que eso sea beneficioso.

Ataxia:es una alteración de la marcha en la cual el paciente da pasos de base amplia con
elevación y así pierde la bipedestación y andar coordinado. Su caminar es dificultoso.

Neuropatía sensorial axonal:se caracteriza por debilidad distal, más grave en piernas que
en brazos, y en las piernas causan más síntomas los músculos profundos tibial y peroneo
que los flexores plantares por lo tanto el paciente frecuentemente se tropieza con la
alfombra o se le tuerce el tobillo. En las manos están afectados los movimientos finos
como abrocharse botones, subir el cierre o girar una llave en la cerradura. Además como
la neuropatía es también motora hay calambres y nudos dolorosos. Los niños corren con
lentitud y no pueden realizar actividades que requieren equilibrio: patinar, etc. (2) (10)

DIAGNOSTICO

Si bien el síndrome NARP se diagnostica por medio del criterio clínico y la posterior
comprobación por genética molecular de la existencia de la/s mutacion/es. Es común
incluir dentro de los estudios necesarios para arribar a la conclusión contundente los
siguientes:

a) Oftalmológicos: incluyen fondo de ojo por medio de oftalmoscopía y

angioflouresceinografía que permite detectar cambios vasculares y el deterioro
del epitelio pigmentario. Su aspecto es muy variable, en etapas avanzadas puede
verse atenuación de los vasos retinarios, palidez cerca de la papila óptica y
pigmentación moteada. Los estudios visuales de campo visual o campimetría
pueden ser útiles para documentar la progresión pero solo el
ELECTRORRETINOGRAMA o ERG es el que permite diagnosticar
definitivamente porque cuantifica la respuesta de los fotorreceptores: bastones y
conos a la luz cuando estos son sanos responden con una intensidad y una
velocidad característica la cual se ve reducida en los fotorreceptores
degenerados. El hallazgo típico es la pérdida progresiva de la función de los
bastones con respecto a los conos la afectación es más variable.
b) Los exámenes de laboratorio que exploran el metabolismo intermedio como la
determinación de lacticidemia, la sobrecarga de glucosa entre otros no son de
mucha utilidad. Tampoco es útil la histoquímica porque en NARP hay ausencia
de fibras rojo rasgadas que son tan típicas en la mitocondriopatías como efecto
de compensación del defecto metabólico, aun así hay que tener en cuenta que en
niños generalmente no se encuentran en estas enfermedades este tipo de fibras y
que es normal observarlos en adultos mayores de 50 años sanos.

ESTUDIOS GENETICOS MOLECULARES

El método que se emplea es la secuenciación de tipo NGS (Next Generation

Sequencing) que es de alto rendimiento y sensibilidad y que se emplea como muestras
preferencialmente biopsias de 50 mg de músculo o hígado congeladas en los próximos
minutos después de recogida almacenado a -80°C en hielo seco, también conjuntamente
 P á g i n a | 25

y no reemplazando a los tejidos se puede extraer sangre entera en EDTA 8-10 ml para
adultos, 4-6 ml para niños y 2-3 ml para infantes. (11)

TRATAMIENTO:

No existe ningún tratamiento terapéutico que permita mejorar la sintomatología de las

enfermedades mitocondriales ni mucho menos curarlas y el síndrome NARP no es la
excepción. Si, se deben poner en práctica medidas generales que le permitan al paciente
tener una mejor calidad de vida, como: evitar situaciones de alta demanda energética
(Stress por frío o calor), fiebre, ejercicio intenso; una dieta rica en hidratos de carbono
evitando ayunos e ingesta de alcohol y realizar moderada actividad aeróbica.

Para tratar síntomas específicos, se han probado los siguientes fármacos y suplementos:

Vitamina A: es el único tratamiento conocido para retrasar la evolución de la retinitis

pigmentaria, se administra por vía oral 15000 unidades de vit A/ día evitando toxicidad
hepática, la vit E está contraindicada (2)

IDEBENONA: 90 mg/ día en 3-4 tomas, activa la transferencia de electrones y por ende
la generación de energía en la cadena respiratoria mitocondrial empleándose para tratar
las alteraciones cognitivas y como antioxidante reemplazando a la vit E (Nota A)

L-acetil carnitina: protege a las mitocondrias. Se administra por vía oral 0,5-1,5 g/ día
en 2-3 tomas para mejorar la neuropatía y los trastornos cognitivos (Nota B)

Ácido Tiócnico: también se denomina acido alfa lipóico. Es un antioxidante cofactor en

los complejos multienzimáticos mitocondriales. Es ideal cuando el paciente presenta
hiperglucemia, lo cual es muy común, pues es hipoglucemiante y reemplaza a la
metformina que podría ocasionar una grave acidosis láctica (Nota C)

Vitamina B1 o Tiamina: es necesaria para procesar los 3 tipos de nutrientes (glúcidos,

lípidos y proteínas) se requiere para generar ATP. Puede reducir las concentraciones de
lactato vitamina.

Monohidrato de creatina: un paciente con NARP se encuentra en condiciones

semejantes a las que presenta un atleta en periodo de entrenamiento y competición en lo
que se refiere a demanda energética con la diferencia de que el individuo con NARP
quizás ni se muera. La creatina es la reserva energética de grupos fosfato para fosforilar
ADP a ATP. También actúa como antioxidante débil. (12)

Enfermedad de Leigh
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Características de la enfermedad: es parte de un grupo de desórdenes

neurodegenerativos progresivos observados en miembros de la misma familia causados
por anormalidades en la generación de energía mitocondrial. El Síndrome de Leigh o
encefalomielopatía necrosis subpunzante típicamente se caracteriza por el inicio de los
síntomas entre los 3 a 12 meses de edad, usualmente seguidos por una infección viral.
La descompensación (a menudo con acidosis láctica) en el transcurso de una
enfermedad interpuesta típicamente es asociada con retraso psicomotor o regresión. Los
rasgos neurológicos incluyen hipotonía, espasticidad, desorden de movimientos (incluso
corea), ataxia cerebelosa y neuropatía periférica. Las manifestaciones extra neurológicas
pueden incluir cardiomiopatía hipertrófica. Aproximadamente el 75% de los pacientes
mueren entre los dos a tres años de edad, a menudo debido a dificultades respiratorias o
cardíacas.

El diagnóstico se establece mediante el criterio clínico y la comprobación genética

molecular. Los genes mitocondriales MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3,
MTND4, MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW, y MTTV son asociados con el síndrome
de Leigh mtDNA-asociado. Aproximadamente entre el 10 - 20% de los pacientes con el
síndrome de Leigh tienen una mutación T8993G o T8993C MTATP6.
Aproximadamente entre el 10 - 20% tienen mutaciones en otros genes mitocondriales.
La comprobación genética molecular para estas mutaciones de mtDNA se ofrece en una
base clínica (1´).

Historia

En 1951, Leigh informó de una neuropatológia en un niño que falleció a los siete meses
por una enfermedad neurológica progresiva de seis semanas de duración con
somnolencia, ceguera, sordera y espasticidad generalizada en los miembros (1). Los
resultados de Leigh eran lesiones necróticas subágudas focales bilateralmente simétricas
en el tálamo, extendiéndose al puente de Varolio, en los olivos inferiores y el cordón
espinal. Las características hitológicas de estas lesiones eran de intensa proliferación
capilar, gliosis, demielinización y vacuolación con una relativa preservación de
neuronas. Desde la descripción original de Leigh, varios centenares de casos se han
informado en estudios. Muchos de estos tenían defectos en la producción de la energía
mitocondrial, incluyendo deficiencias mitocondriales en la cadena respiratoria del
complejo I o IV y deficiencia de piruvata dehidrogenasa. En la mayoría de los
individuos afectados con el síndrome de Leigh, la enfermedad no se debe a una
mutación del mtDNA pero sí a un desorden de generación de energía mitocondrial
autosómico recesivo ligado al cromosoma X. Cuando son informados muchos casos de
pacientes con el síndrome de Leigh, la proporción causada por mutaciones de mtDNA
va normalmente del 10% a 30% (2), aunque en un estudio se encontró una baja
proporción de sólo 5%(3).

Diagnóstico

Antes del desarrollo de técnicas de imágenes modernas, el diagnóstico definitivo del

síndrome de Leigh podría hacerse sólo por autopsia desde que se intuyeron los rasgos
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neuropatológicos característicos. Más recientemente, el diagnóstico puede hacerse

durante la vida. El criterio de diagnóstico severo para el síndrome de Leigh lo definió
Rahman y otros (1996):

 Enfermedad neurológica progresiva con retraso motor y de desarrollo

intelectual.
 Señales y síntomas de tronco cerebral y/o la enfermedad de los ganglios basales.
 Concentración del ácido láctico elevado en sangre y/o el fluido cerebroespinal
(CSF).

Comprobación genética:

Los genes mitocondriales MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4,

MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW y MTTV son asociados con el mtDNA - asociado al
síndrome de Leigh. Es importante notar que la mayoría de las mutaciones mtDNA son
'heteroplásmicas' (es decir, el mtDNA mutante coexiste con el mtDNA del tipo natural)
y para algunas mutaciones, la carga de la mutación puede variar entre diferentes tejidos
y puede aumentar o disminuir con la edad. Las mutaciones T8993G y T8993C no
parecen mostrar cualquier variación significante en la carga de la mutación entre los
tejidos (4), los leucocitos o cualquier otro tipo tejido puede usarse para comprobar estas
dos mutaciones. La comprobación genética molecular se realiza en muestras de sangre
(u otras muestras obtenidas de manera relativamente no invasiva) para las mutaciones
comunes de mtDNA. Si no se identifica ninguna mutación del mtDNA, se analizarán las
enzimas de la cadena respiratorias en una biopsia muscular esquelética. el estudio de
enzimas de otros tejidos incluso de los fibroblastos superficiales, pueden realizarse en
los leucocitos, hígado, o del músculo cardíaco en algunos centros.
La mayoría de los pacientes tienen un curso neurodegenerativo progresivo, típicamente
involucrando deterioraciones episódicas esparcidas con "mesetas" durante el desarrollo
que puede ser bastante estable o incluso pueden mostrar algún progreso. La duración de
estas mesetas es inconstante y en ocasiones pueden ser de diez años o más. La muerte
ocurre típicamente a los dos a tres años de edad, a menudo debido a fallas respiratorias
o cardíacas. En casos sin diagnóstico, la muerte puede aparecer súbita e inesperada.
Después del inicio del síndrome de Leigh (es decir, después del año de edad, incluso al
inicio de la madurez), el 25% de los pacientes tiene una progresión más lenta.

Síndrome de Leigh causado por mutaciones en los genes mitocondriales

Todos los genes mtDNA carecen de intrones y se transcriben como largas

transcripciones policistrónicas que se procesan dentro del mRNAs monocistrónico. Los
genes que codifican la proteína son traducidos entonces por la maquinaria específica
translacional mitocondrial. El ADN mitocondrial es altamente polimórfico. La
naturaleza elevada polimórfica del mtDNA significa que debe tomarse un cuidado
especial en la comprobación genética molecular para distinguir las variantes patológicas
de los poliformismos, particularmente al usar los ensayos comunes como PCR-RFLP.
Por ejemplo, varios poliformismos introducen o abolen un sitio de restricción tal que
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esos fragmentos producidos por restricción analógca pueden resultar en un falso

positivo o un falso negativo (5). Los resultados positivos generados por tales métodos
siempre deben ser confirmados por un método independiente como la secuenciación.
Variaciones de los alelos patológicos: Las mutaciones patológicas mtDNA que se han
mostrado que causan el síndrome de Leigh:

Gen Locus Producto Base de datos

genómica

MTATP6 ATP sintetisa A6 OMIN, LocusLink

MTTL1 Mitocondrial tRNA OMIN, LocusLink

leucina 1

Mitocondrial tRNA Mitocondrial tRNA lisina OMIN, LocusLink

leucina 1

MTND1 NADH-ubiquinona OMIN, LocusLink

oxidoreductasa 1

MTND4 NADH-ubiquinona OMIN, LocusLink

oxidoreductasa 4
Mitocondrial
MTND5 NADH-ubiquinona OMIN, LocusLink
oxidoreductasa 5

MTND6 NADH-ubiquinona OMIN, LocusLink

oxidoreducta 6

MTCO3 Citocroma c oxidasa OMIN, LocusLink

polipe0ptida III

MTTW Mitocondrial tRNA OMIN, LocusLink

tryptophan

MTTV Mitocondrial tRNA valina OMIN, LocusLink

Síndrome de Leigh causado por mutaciones en los genes nucleares

1) Deficiencias en la cadena respiratoria:

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Deficiencia del Nombre Genes Referencia

complejo de la cadena
respiratoria
Nuclear

I NDUFV1 NDUFS1 Loeffen y otros 2000

NDUFS4 NDUFS7
(NADH-coenzyma Q NDUFS8
reductasa)
Otros genes
desconocidos

II SDHA Bourgeron y otros 1995

(Succinata-ubiquinona
reductasa)

IV SURF1 Pequignot y otros 2001,

Antonicka y otros 2003
(Citocroma c oxidasa) COX10

French-Canadian or LRPPRC Mootha y otros 2003

Saguenay-Lac Saint
Jean type

Otros genes
desconocidos,

2) Deficiencia de piruvata dehidrogenasa normalmente causada por mutaciones en

el cromosoma ligado a X gen PDHA1 que codifica la subunidad E1 (6).
3) Vaciamiento mitocondrial de ADN (3).
4) Deficiencia de Biotinidasa (7).

Correlación genotipo | fenotipo

Para la mayoría de las mutaciones mtDNA, es difícil de distinguir una correlación
simple entre el genotipo y el fenotipo. Esto es porque la expresión clínica de una
mutación del mtDNA no sólo está influenciada por la patogenecidad de la propia
mutación, pero también por la cantidad relativa de la mutación y del tipo natural del
mtDNA (la carga mutante heteroplásmica), la variación en la cantidad de la carga de la
mutación entre los diferentes tejidos, y los requisitos de energía de cerebro y otros
tejidos, pueden variar con la edad.

Las mutaciones T8993G y T8993C probablemente muestran la fuerte correlación entre

el genotipo - fenotipo de cualquier mutación del mtDNA. Un rasgo notable es que ellos
muestran la variación tejido - dependiente o edad - dependiente muy pequeña en la
carga de la mutación (4) y tienen una fuerte correlación entre la carga de la mutación y
 P á g i n a | 30

la severidad de la enfermedad. Estos rasgos permitieron a White, Collins y otros (1999)

generar modelos logísticos de regresión que dieron curvas que predicen la probabilidad
de un resultado severo en individuos basados en su carga mutante moderada de T8993G
y T8993C. Sin embargo, debe notarse en tales estudios retrospectivos que no es posible
evitar predecir determinaciones y los datos deben considerarse como un amplio
indicativo antes que preciso. Como una generalización, los individuos con niveles
moderados (aproximadamente entre el 70 a 90%) de la mutación T8993G presentan el
fenotipo de NARP, mientras que aquéllos con cargas mutantes por arriba del 90% han
heredado maternalmente el síndrome de Leigh. La mutación T8993C es una mutación
menos severa que T8993G, y virtualmente todos los individuos sintomáticos tienen
cargas mutantes >90% T8993C.

Los individuos con cargas mutantes T8993G debajo del 60% son normalmente
asintomáticos, o sólo tienen retinopatía pigmentaria apacible o migrañas. Sin embargo,
se han informado adultos asintomáticos con cargas mutantes por encima del 75% (8). La
superposición en las cargas mutantes se observan entre algunos individuos
asintomáticos y pacientes con NARP y entre algunos pacientes con NARP y el síndrome
de Leigh.

Las correlaciones entre genotipo - fenotipo son más débiles para otras mutaciones
detectadas del mtDNA en múltiples casos no relacionados del síndrome de Leigh (como
A3243G en MTTL1, A8344G en MTTK, T9176C en MTATP6, G14459A en MTND6 y
G13513A en MTND5). La presencia de cualquiera de estas mutaciones en los pacientes
con los síntomas del síndrome de Leigh identifican la causa genética del desorden. Sin
embargo, diferentes mutaciones T8993G y T8993C, normalmente no es posible
interpretar una carga mutante heteroplásmica para predecir el resultado, por ejemplo, en
los miembros familiares asintomáticos o en el diagnóstico prenatal. Esta situación debe
mejorar en el futuro, por lo menos para algunas mutaciones del mtDNA, cuando hayan
más datos disponibles.

Los datos de los siguientes predominios son para el síndrome de Leigh; es razonable
asumir que aproximadamente el 20% de todos los casos del síndrome de Leigh son
mtDNA asociados al síndrome de Leigh. En Australia del sudeste, el síndrome de Leigh
se desarrolló en 1:77.000 nacimientos vivos, y la prevalencia de nacimientos
combinados del síndrome de Leigh más la enfermedad similar a Leigh era de 1:40.000
nacimientos (9). En Suecia occidental, el predominio de síndrome de Leigh en los niños
en edad preescolar era de 1:34.000 nacimientos vivos (10). Así, es probable que el
predominio del nacimientos típicos del síndrome de Leigh sea de 1:30.000 a 1:40.000
nacimientos vivos, y es probable que el predominio de los nacimientos al mtDNA -
asociado al síndrome de Leigh sea del 1:150.000 a 1:200.000.

Diagnósticos diferenciales
 Debilidad neurogénica y neuropatía.
 Ataxia (vea Ataxias Hereditarias).
 Retinitis pigmentosa.
 Necrosis bilateral estriatal (11).
 P á g i n a | 31

 Desórdenes congénitos de glicosilación (12).

 Encefalopatías virales (13).
 Otros desórdenes neurodegenerativos con cambios similares en neuroimagen
como la kinasa asociada a la neurodegeneración pantodenata, neuroferritinopatía(14), y
acidémias orgánicas.
 NARP

Tratamiento
No hay ningún tratamiento desarrollado hasta el momento. Las vitaminas y otros
compuestos que han sido probados incluyen riboflavina, thiamina, biotina, creatina,
succinata, coenzima Q10, idebenona y dichloroacetata. Algunos de estos agentes pueden
mostrar la eficacia parcial en algunos pacientes con desórdenes mitocondriales más
apacibles, pero terapias sostenidas para el síndrome de Leigh no han sido descritas.

El asesoramiento de apoyo incluye los siguientes tratamientos:

 Acidosis: Bicarbonato de sodio para las exacerbaciones agudas de acidosis.

 Convulsiones: Las drogas antiepilépticas apropiadas (AEDs), anticonvulsivos
hechos a medida para el tipo de convulsiones (Deben evitarse valproate de sodio y
barbitúricos debido a sus efectos inhibitorios mitocondriales de la cadena respiratoria
(15)).
 Distonía: Benzhexol, baclofen, tetrabenezina y gabapentin pueden ser útiles,
solos o en varias combinaciones; debe empezarse por una dosis inicial baja y
aumentarla gradualmente hasta que se logre el control del síntoma. Las inyecciones de
la toxina de Botulinum también han sido usadas en pacientes con el síndrome de Leigh
y distonía severa.
 Cardiomiopatía: La terapia Anticongestiva puede requerirse y debe ser
controlada por un cardiólogo.
Es esencial el apoyo psicológico para el paciente y la familia.

Herencia
MtDNA asociado al síndrome de Leigh es transmitido por herencia materna.
Usualmente la madre del individuo estudiado tiene la mutación del mtDNA y puede o
no sufrir los síntomas. En la mayoría de los casos, la madre tiene una carga mucho
menor de la mutación que el hijo afectado y usualmente permanece asintomática o sólo
desarrolla síntomas apacibles. A excepción de las mutaciones T8993G y T8993C, las
cargas bajas en las mutaciones de la mutación del mtDNA en la sangre maternal no
excluye cargas mutantes altas en tejidos como los músculos o el cerebro.

Alternativamente, el individuo estudiado puede tener una nueva mutación mitocondrial.

Si la madre de un individuo afectado tiene la mutación del mtDNA que causa la
enfermedad, todos los hermanos están en riesgo de heredarla. Para las mutaciones
T8993G y T8993C, si la madre del hijo afectado tiene una mutación no detectada en la
sangre de mtDNA, los hermanos consanguíneos del individuo afectado corren un riesgo
muy bajo (substancialmente <10%) de heredadar la mutación del mtDNA suficiente
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para causar los síntomas. Para otras mutaciones distintas de T8993G y T8993C, la carga
mutante puede ser indectectada en la sangre de la madre pero puede ser perceptible en
otros tejidos incluso en los oolocitos. Así los hermanos de un individuo afectado tienen
riesgo de desarrollar los síntomas, dependiendo de la distribución del tejido y la carga
mutante que causa la enfermedad en la mutación del mtDNA.

Descendencia del individuo afectado:

En la descendencia de varones con una mutación del mtDNA no están en riesgo. Toda la
descendencia de mujeres con una mutación del mtDNA está en riesgo de heredar la
mutación y desarrollar los síntomas, dependiendo de la distribución del tejido y carga
mutante que causa la enfermedad en la mutación del mtDNA. Pueden usarse estudios
retrospectivos para algunas de las mutaciones del mtDNA más comunes para indicar un
riesgo aproximado (empírico) de la repetición para mujeres que tienen o están en riesgo
de tener estas mutaciones.

En el caso de que el síndrome de Leigh sea causado por una mutación nuclear, éstas son
recesivas ligadas al X, generando el cuadro hereditario correspondiente.

CONCLUSION:

El manejo de los enfermos requiere un equipo multidisciplinario coordinado incluyendo

oftalmólogo, neurólogo, endocrinólogo, kinesiólogo, etc. No existe tratamiento curativo
solo paliativo. Uno de los principales problemas es la heteroplasmia que no permite
tener grandes grupos de pacientes con el mismo grado de afectación clínica y con la
misma edad.
 P á g i n a | 33

BIBLIOGRAFIA Y REFERENCIAS

-LHON:
-“Protocolos en neuropatías ópticas”. Revista de información e investigación
oftalmológica de Laboratorios Thea (Enero 2013)
Marta Galdos Iztueta(1), Susana Noval Martín(2), Nerea Martínez Alday(3), Sergio
Pinar Sueiro(4), Alejandro Fonollosa Callduch(5)
(1) Licenciada en medicina y especialista en oftalmologia. Hospital de Cruces.
Instituto Clinico Quirurgico de Oftalmologia (ICQO). Bilbao. Grupo de Oftalmo-
Biologia Experimental (GOBE). (2) Doctora en medicina y especialista en
oftalmologia. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autonoma de Madrid.
IdiPAZ. (3) Jefe de servicio del Hospital de Cruces (Vizcaya). Licenciada en medicina y
especialista en oftalmologia. Bilbao. (4) Licenciado en medicina y especialista en
oftalmologia. Hospital de Cruces. Grupo de Oftalmo-Biologia Experimental (GOBE).
(5) Doctor en medicina. Licenciado en medicina y especialista en oftalmologia.
Hospital de Cruces. Bilbao. Grupo de Oftalmo-Biologia Experimental (GOBE).

-ABSTRACT Artículo recibido: 21-04-200 Aprobado:27-04-2006

Alejandra Carvajal Cuenca*, Huberth Fernández Morales**, Marvin Heyden
Cordero*** Clínica Neurológica "Centro Médico Integral”*
Servicio de Neurología, Hospital Dr. Calderón Guardia**
Servicio de Neurología, Hospital México***

-101-http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=502
A multidisciplinary research team of scientists, clinicians and biostatisticians led by
John Guy, M.D., professor of ophthalmology and director of the ocular gene therapy
laboratory at the Bascom Palmer Eye Institute of the University of Miami Miller School
of Medicine, has pioneered a gene therapy approach for LHON

-MERF:
REV NEUROL 2000; volumen 30 numero 4 pagina 330-332

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mitochondrial myopathies” Editor: Jose J Garcia. Research signpost 37/661 (2)
Fort O.O Trivandrum – 695 023, Kerala, India pp 127-171. Depto Bioquímica.
InstitutoNacional Ignacio Chavez. Mexico, DF. Consttanzza99@yahoo.com
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Adv Exp Med Biol 2009; 653:139-170. Link: http://www.neurowikia.es
(3) Garcia J J, Ogilvie I, Robinson B H, Capaldi R.A (2000) Journal of Biological
Chemistry 275:11075-11081
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cell 13:3836-3844
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 P á g i n a | 34

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http://www.mitomap.org
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Panamericana.Fejerman, Fernández, Álvarez. 2007. Sección III cap 29
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ataxia/leigh-y-narp
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(8) [Mitchell y otros 1986].
(9) [Tatuch y otros 1992, Ciafaloni y otros 1993]
(10) [Rahman y otros1996]
(11) [Darin y otros 2001]
(12) [De Meirleir y otros 1995, Thyagarajan y otros 1995]
(13) [Briones y otros 2001]
(14) [Suwa y otros 1999]
(15) [Curtis y otros 2001]
(16) [Melegh y Trombitas 1997, Anderson y otros 2002]
 P á g i n a | 35

ANEXO 1

29/07/2013 | IBCN, CONICET-UBA

Jaque a las enfermedades mitocondriales

Investigadores argentinos desarrollaron un método no invasivo de diagnóstico temprano
para estas patologías, difíciles de detectar y que tienen una tasa de mortalidad que puede
alcanzar el 80 por ciento en algunos casos.

Marcelo Kauffman, investigador del CONICET. Foto: CONICET fotografía

Oftalmoplejía – incapacidad de mover los ojos -, convulsiones, demencia, falta de

coordinación en los movimientos corporales y disminución de la audición son algunos
de los síntomas que caracterizan a las encefalomiopatías mitocondriales, que afectan
aproximadamente a cuatro de cada cien mil individuos y están asociadas a defectos en
las mitocondrias, pequeñas organelas encargadas de producir la energía que la célula
necesita para todos sus procesos vitales.

Como la mayoría de estas patologías fueron descriptas recientemente y todavía no

aparecen en los libros de medicina, su diagnóstico es complejo y muchas veces se basa
en el uso de métodos invasivos, como las biopsias de músculo u otros tejidos.

Sin embargo, investigadores del CONICET presentaron un trabajo donde por primera
vez se usan técnicas moleculares de avanzada para detectarlas. El equipo utilizó la
pirosecuenciación masiva, un método que permite determinar a partir de una muestra de
sangre cual es la secuencia de las cadenas de ADN tanto del núcleo celular como de las
mitocondrias, las únicas organelas con genoma propio.

Como las enfermedades mitocondriales pueden originarse a partir de mutaciones de los

dos tipos de ADN, es fundamental conocer dónde está el error en la secuencia para
identificar la patología. Estas mutaciones afectan la estructura de la organela y entonces
la producción de energía, vital para que la célula funciones, es deficiente.
 P á g i n a | 36

La importancia de conocer la secuencia

Hasta ahora estas enfermedades se diagnosticaban en laboratorio básicamente de dos

formas. “Por un lado, se estudiaban muestras de músculo para ver la forma de las
mitocondrias y determinar si estaban afectadas. Y en otros casos se usaban técnicas de
inmunohistoquímica, que marcan la disfunción de determinados complejos enzimáticos
que funcionan dentro de esta organela”; explica Marcelo Kauffman, investigador
asistente del CONICET y uno de los autores del trabajo, que fue publicado en la revista
especializada Molecular Biology Reports.

A partir de esta investigación se abren nuevas puertas no sólo para los médicos, a los
que permite saber más rápidamente qué cuadro clínico deben esperar, sino además para
el paciente, que no tiene que someterse a análisis invasivos y dolorosos.

“Las enfermedades mitocondriales son de difícil diagnóstico porque no se cuenta con un

test único para detectarlas y los especialistas tenemos que ir deduciendo, como
detectives, cuál puede ser a partir de análisis muy variados y marcadores enzimáticos
que sólo funcionan como orientadores”, comenta Hernán Amartino, jefe del Servicio de
Neurología Infantil del Hospital Universitario Austral.

Según Amartino, si bien hoy en día no existen tratamientos específicos para las
enfermedades mitocondriales, a través del uso de ciertos medicamentos y modificación
alimentaria se pueden prevenir complicaciones y mejorar la función de energía celular y,
por lo tanto, una detección precoz podría mejorar la calidad de vida del paciente.

“En ese sentido, estas nuevas tecnologías de secuenciación nos permiten no sólo hacer
un diagnóstico molecular y reconocer nuevos síndromes, sino además revisar
clasificaciones que creíamos más estancas”, puntualiza Kauffman.

Difícil identificación

Como en estas enfermedades está afectada la producción de energía de diferentes tipos

de células, sus manifestaciones clínicas son muy variadas. Según explica Amartino los
tejidos más afectados son aquellos de alto consumo energético como el músculo,
cerebro y el corazón.

“Las encefalopatías, miopatías o cardiopatías mitocondriales son entonces las más

frecuentes. Pero hay cuadros que afectan a otros órganos como por ejemplo el riñón,
glándulas endócrinas o la medula ósea, y dan origen a diabetes o anemias de origen
mitocondrial”, agrega. Además, se han informado casos donde las alteraciones en estas
organelas tienen un rol en patologías relacionadas con el envejecimiento como
problemas cardiovasculares, Parkinson o demencia.
 P á g i n a | 37

Al momento se describieron entre ochenta y cien enfermedades mitocondriales que

pueden atribuirse a mutaciones tanto el en ADN de esta organela como al nuclear, que
codifica para proteínas que forman parte de la cadena respiratoria de la mitocondria, el
proceso encargado de producir energía.

Uno de los casos que se trabajó durante la investigación fue el de una paciente con
MELAS, acrónimo para encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios
similares a un ACV. Esta enfermedad afecta particularmente al cerebro y sistema
nervioso, e incluye síntomas como debilidad y dolor muscular, migrañas, vómitos,
demencia y epilepsia.

“La mutación más frecuente asociada a MELAS tiene una prevalencia de la población
general cercana al 1%, pero no todos presentan la enfermedad porque su expresión
clínica es muy variable”, analiza Kauffman, quien agrega que esto está relacionado con
el gasto energético de cada tejido. Mientras los músculos como el corazón necesitan
grandes cantidades, otros como el hueso precisan poco.

El investigador explica que la aparición de muchas de estas patologías puede gatillarse

por situaciones que consumen cantidades extras de energía, como infecciones o
ejercicio físico. Por eso, poder detectar en forma precisa las mutaciones asociadas a
estas enfermedades podría contribuir a un diagnóstico temprano y al tratamiento del
paciente, así como a la modificación de hábitos que puedan agravar el cuadro.
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