ACTUALIZACIÓN

MAGISTRAL
ESTUDIO DE MEDICAMENTOS INDIVIDUALIZADOS EN PROFUNDIDAD

Septiembre 2017 Boletín informativo

Sistemas mucoadesivos magistrales
para aplicación bucal
De João Costa Campos
 Septiembre 2017

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Sistemas mucoadesivos magistrales para aplicación bucal

De João Costa Campos

Introducción
La bioadhesión se define como un estado de interacción entre dos materiales, siendo uno
de ellos de naturaleza biológica, unidos por fuerzas interfaciales durante un periodo de tiem-
po determinado. Cuando este material biológico es una membrana mucosa, o un “moco”
producido por ésta, el fenómeno se denomina “mucoadhesión” (1). Este concepto surgió a
inicio de los años 80 como una estrategia para prolongar el tiempo de permanencia de las
formas farmacéuticas en la mucosa ocular. Desde entonces, los materiales mucoadhesivos,
concretamente los polímeros hidrófobos, se han empleado como sistemas de liberación de
fármacos en diversas mucosas (vaginal, nasal, bucal, entre otras) permitiendo obtener un
sistema de retención local de liberación controlada de los principios activos farmacéuticos y
mejorando la capacidad terapéutica local y/o sistémica (2, 3).

La mucosa oral tiene una localización ideal para la utilización de estos sistemas en el trata-
miento de patologías tópicas orales, e incluso puede ser una alternativa a las vías tradicio-
nales en la obtención de actividad farmacológica sistémica (4, 5). En formulación magistral
los tratamientos de acción local, en mucosa oral, son los más utilizados, incorporándose
fármacos como anti-inflamatorios, anestésicos locales, corticoides, antibacterianos, antifún-
gicos, entre otros, para el tratamiento de patologías como candidiasis oral, mucositis, liquen
plano, periodontitis, xerostomía, etc (6, 7). En la bibliografía se describen diversas formas
farmacéuticas mucoadhesivas destinadas a la aplicación en mucosa oral, tal como compri-
midos bucales, parches, films y aerosoles (8). Sin embargo, debido a las limitaciones tecno-
lógicas existentes a nivel de formulación magistral, las formas farmacéuticas semi-sólidas,
expresamente las pomadas, pastas y geles orales, son las más utilizadas ya que su prepa-
ración no requiere equipamientos ni técnicas especiales. Normalmente los geles tienen pro-
piedades organolépticas (sabor y textura) más agradables. Sin embargo, los geles tienden
a sufrir una erosión mecánica más rápida que las formas farmacéuticas hidrófobas (9). Esto
se debe al hecho de que la naturaleza hidrófila de los geles permite un mayor contacto con
la saliva, lo que dará lugar a un menor grado de retención. Con el fin de superar esta mala
retención, pueden usarse formulaciones mucoadhesivas. Ciertos polímeros mucoadhesivos,
tales como goma xantana, carbopol, poloxámero 407, carboximetilcelulosa sódica y ácido
hialurónico, sufren un cambio de fase de un líquido a un semisólido. Esta transformación
mejora la viscosidad del sistema, dando como resultado la capacidad de adaptar una libe-
ración sostenida o controlada de fármacos (10). La naturaleza hidrófoba de las pastas y po-
madas permite un mayor grado de retención en la mucosa oral ya que la saliva tiende a ser
rechazada. Pero, estas formulaciones hidrófobas tienen menor aceptación por los pacientes
ya que sus características organolépticas pueden ser desagradables (11).

La mucosa oral como vía de administración de fármacos

Cuando un principio activo se aplica sobre mucosa oral, puede ejercer una actividad local o
sistémica dependiendo de su absorción y capacidad de atravesar las membranas. El paso
de los fármacos por el epitelio de la mucosa tiene lugar por un fenómeno de difusión pasiva
a través de dos vías: paracelular (fármacos hidrofílicos) o transcelular (fármacos hidrofóbi-
cos) (2, 12). Se ha demostrado que la mucosa oral, dependiendo del sitio, está entre 4 y
4000 veces más permeable que la piel (13). El epitelio oral se divide en dos partes: epitelio
queratinizado (paladar duro y regiones no flexibles de la cavidad oral) y epitelio no querati-
nizado (paladar blando, superficie ventral de la lengua, suelo de la boca, mucosa alveolar,
labios, pómulos y vestíbulo). El grosor del epitelio es más reducido en la zona sublingual y
superior de la zona bucal. De igual modo, la capacidad de riego sanguíneo es diferente a lo
largo de la mucosa, el tejido bucal es el más irrigado, le sigue el tejido gingival, el sublingual
y finalmente el palatal (14, 15).
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Las características más importantes que influyen directamente la capacidad de absorción

de los fármacos en la mucosa oral es la composición lipídica y el área de superficie de apli-
cación, así como la resistencia de las formas farmacéuticas aplicadas (15). La alta vascula-
ridad y permeabilidad de la mucosa sublingual la convierten en un buen sitio para la rápida
absorción transmucosa, con una alta biodisponibilidad y un inicio de acción casi inmediato
(16). Puesto que la mucosa sublingual es más permeable y más delgada que la mucosa
bucal, este sitio es ideal para una rápida absorción en la cavidad oral, siendo comúnmen-
te utilizado para la administración sistémica de fármacos en el tratamiento de trastornos
agudos (17). En contraste, la mucosa bucal es considerablemente menos permeable que
la mucosa sublingual. La mucosa bucal constituye una vía preferida para el tratamiento
sistémico de los trastornos crónicos en lugar de los agudos, permitiendo una liberación
sostenida de fármacos absorbidos sistémicamente y superando los inconvenientes de las
vías convencionales (18).

Además de las características histológicas de la mucosa, es necesario tener en conside-

ración las características del ambiente oral y su fisiología. La cavidad oral está totalmente
cubierta por una secreción conocida como saliva (18). El pH de la saliva varía entre 5,8 y 7,6
dependiendo de la localización del epitelio, edad, flujo y patologías concomitantes. La saliva
afecta de modo directo a la adhesión de los materiales mucoadhesivos y a la capacidad
de permeabilidad de los fármacos a través de las membranas epiteliares, ya que el pH del
medio puede alterar el grado de ionización de las moléculas (fármacos) aplicadas y de las
cadenas poliméricas (19, 20). Además, un aumento en el caudal de saliva puede producir
una deglución prematura polímero o la deglución de toda la forma de dosificación y, por lo
tanto, una reducción en la biodisponibilidad del fármaco oral (18).

El moco es el compuesto responsable de las características reológicas de la saliva, cons-

tituido por glicoproteínas insolubles, con la mucina como principal macromolécula (21). La
interpenetración de las cadenas del polímero bioadhesivo con las cadenas glicoproteicas de
la mucina se considera el elemento clave para ocurrir el fenómeno de mucoadhesión. Esta
interpenetración se origina a partir de un enlace semipermanente que se produce cuando
es posible una profundidad suficiente dentro de la matriz opuesta (3). Al igual que con la
saliva, la calidad y cantidad de moco producido depende de varios factores que influyen di-
rectamente en la retención del sistema mucoadesivo (22, 23). La presencia de enzimas en la
saliva, como fosfatos, carboxilasas y amilasas salivares, pueden degradar algunos fármacos
(24).

Finalmente, el flujo constante de la saliva y la movilidad de los tejidos implicados (al ha-
blar, comer, beber) constituyen un desafío en la formulación de sistemas adhesivos orales,
pudiendo “desbaratar” el sistema de aplicación y eliminar fácilmente el fármaco del lugar de
acción/absorción (7).

Ventajas y desventajas de la administración de fármacos en

la mucosa oral
La mucosa oral reúne un conjunto de características que la señalan como un lugar muy
apto para la administración de fármacos. Sin embargo, se debe tener en consideración que
existen limitaciones y desafíos a considerar (16, 25):

Ventajas de los sistemas mucoadhesivos de la cavidad oral:

• Vía fácilmente accesible, no invasiva, fácil de autoadministrar y con alta acepta-

ción por el paciente

• La mucosa oral es lo bastante vascularizada y permeable para obtener un efec-

to sistémico;

• Evita el sistema gastrointestinal, escapando de la hidrólisis ácida del estómago,

la elevada acción enzimática y el efecto de primer paso.
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• Capacidad potencial de reducir efectos secundarios sistémicos a través de la

aplicación de tratamientos locales en vez que sistémicos.

• Permite obtener un sistema de liberación prolongada para acción tópica o sisté-

mica;

• Diferentes zonas de la cavidad oral permiten obtener diferentes perfiles de libe-

ración y absorción.

• La mucosa oral presenta una rápida reparación celular.

Desventajas de los sistemas mucoadhesivos de la cavidad oral:

• Riesgo de deglución de la forma farmacéutica;

• El área superficial es relativamente pequeña;

• Es un medio con actividad enzimática;

• Permeabilidad reducida de mucosas en algunas áreas;

• Erosión de la forma farmacéutica y/o del fármaco de la zona de acción por la

saliva y por los movimientos de la cavidad oral (comer, beber, hablar).

• Requiere formulaciones con características organolépticas y texturas adecuadas

a una permanencia prolongada en la cavidad oral.

Polímeros mucoadesivos
En la bibliografía científica se detallan diversos sistemas de aplicación mucoadhesiva. Estos
polímeros poseen propiedades específicas, de las cuales se destaca la presencia de grupos
hidrofílicos, como los grupos hidroxilo, carboxilo, amida y sulfato, que les confiere la capa-
cidad de interaccionar y adherirse al estrato epitélico. La presencia de estos grupos hidrofí-
licos permite que los polímeros capten agua y se hinchen aumentando, por consiguiente, el
número de zonas adhesivas (26).

La mucoadhesión se inicia por el contacto íntimo entre el polímero y la membrana, tras lo

cual se hidratan las cadenas poliméricas formando una red gelificada (fase de consolida-
ción). Estas cadenas penetran en la membrana formando un complejo con las glicopro-
teínas de la mucina (fase interactiva) mediante enlaces iónicos, covalentes, o puentes de
van-der-Walls. Este proceso de adhesión es complejo y varias teorías para dilucidar este
hecho están descritas en varias bibliografías (27-30). Muchos mecanismos están envueltos
en estas diferentes teorías, tales como mecánica de enclavamiento, electrostática, difu-
sión-interpenetración, la adsorción y los procesos de fractura. Sin lugar a duda, las teorías
más comúnmente aceptadas se fundan en la termodinámica de la energía superficial y la
interpenetración/difusión. Otros mecanismos deben ser considerados como procesos com-
plementarios involucrados en las diferentes etapas de la interacción moco/sustrato, en lugar
de teorías individuales y alternativas (31).

Las diferentes características del polímero afectan a su capacidad de adhesión a las mem-
branas biológicas. Factores como el peso molecular, la flexibilidad de las cadenas, capaci-
dad de hidratación, densidad de los enlaces cruzados, la fuerza iónica y la concentración
del polímero deben ser considerados cuando se está diseñando una fórmula con un políme-
ro para un sistema mucoadhesivo (26, 32-37).
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Un polímero mucoadhesivo ideal debe tener las siguientes características (3, 26):

√√Incorporación fácil del fármaco y no obstrucción de su liberación;

√√Debe tener propiedades biodegradable, así como sus productos de degrada-

ción no deben ser tóxicos o irritantes;

√√Permitir la liberación controlada del fármaco después de la hidratación del polí-

mero;

√√Tener número suficiente de grupos activos de adhesión;

√√Peso molecular ideal para el perfil mucoadhesivo deseado;

√√Tiempo de vida útil aceptable,

√√Propiedades locales de inhibición enzimática y de aumento de la permeabili-

dad, o compatible con la coadministración de otros agentes que poseen estas
propiedades;

√√pH biocompatible con el lugar de aplicación;

√√Capacidad de adhesión rápida y poseer suficiente resistencia mecánica

√√Buenas propiedades de esparcimiento, humectación, hinchamiento y solubilidad

Ejemplos de polímero mucoadhesivos utilizados en formulación magistral:

• Chitosán

• Goma xantana

• Carboximetilcecelulosa sódica (CMC-Na)

• Hidroxiproprilmetilcelulosa (HPMC)

• Poloxomero 407

• Pectina

• Carbopol 934

• Alginato de sódio

• Ácido Hialurónico
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Formulaciones mucoadhesivas:

Bases mucoadhesivas:

1. Gel adhesivo oral A:

Sorbitol 70%....................................................... 55%
Glicerina.............................................................. 15%
Cloruro de sódio................................................. 1%
CMC-Na............................................................. 2%
Ácido ascórbico.................................................. 0,05%
Metilparabeno..................................................... 0,15%
Água purificada................................................... c.s.p. 100 g

2. Gel adhesivo oral B:

Jarabe simple...................................................... 50%
Glicerina.............................................................. 20%
Cloruro de sódio................................................. 1%
CMC-Na............................................................. 2%
Ácido ascórbico.................................................. 0,05%
Metilparabeno..................................................... 0,15%
Água purificada................................................... c.s.p. 100 g

3. Gel oral de Carbopol:

Carbopol 934...................................................... 5%
Glicerina.............................................................. 15%
Água purificada................................................... c.s.p. 100 g

4. Gel oral termorreversible de Poloxomer:

Poloxomero 407 (Pluranic® F 127)...................... 20-30%
Ácido Oleico........................................................ 20%
Metilparabeno..................................................... 0,15%
Propilparabeno.................................................... 0,05%
Água purificada................................................... c.s.p. 100 g

5. Excipiente acofar adhesivo oral

Vehículo anhidro mucoadhesivo utilizado como excipiente de formulaciones
liposolubles para retener o aplicar tópicamente los principios activos en las
membranas mucosas orales. Compuesto por agentes polímero adhesivos
(CMC-Na y Pectina) y Sílice, dispersos en parafina líquida. Las moléculas hi-
drofílicas facilitan la adhesión a la mucosa y los principios activos hidrofóbicos
serán mantenidos en la base lipídica. El principio activo es liberado lentamente
a medida que la saliva va interaccionando con la base a través de un meca-
nismo de capilaridad (para más información consultar ficha técnica en la web:
www.acofarma.com)
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Formulaciones terapéuticas mucoadhesivas:

1. Gel adhesivo oral de Miconazol

Miconazol........................................................... 2%
Gel adhesivo oral A o B....................................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Candidiasis oral

2. Gel adhesivo oral de Clotrimazol

Clotrimazol.......................................................... 2%
Gel adhesivo oral A o B....................................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Candidiasis oral

3. Pomada adhesiva oral de Lidocaína y Triancinolona

Lidocaína............................................................ 1-2%
Acetonido de Triancinolona................................. 0,1%
Excipiente acofar adhesivo oral .......................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: lesiones inflamatorias y

ulcerosas de la mucosa oral

4. Gel adhesivo oral de Clorexidina

Digluconato de Clorexidina.................................. 0,2%
Gel oral de Carbopol........................................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: lesiones inflamatorias y

ulcerosas de la mucosa oral

5. Gel oral termorreversible de Clotrimazol y Clobetasol

Clotrimazol.......................................................... 2%
Proprionato de Clobetasol................................... 0,1%
Gel oral termorreversible de Poloxomero............. c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Líquen plano oral

6. Gel oral termorreversible de Tacrólimus

Tacrólimus........................................................... 2%
Gel oral termorreversible de Poloxomero............. c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Líquen plano oral

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7. Pomada oral de Tretinoína, Clotrimazol y Clobetasol

Tretinoína............................................................ 0,1%
Clotrimazol.......................................................... 2%
Propionato de Clobetasol.................................... 0,05%
Excipiente acofar adhesivo oral........................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Líquen plano oral

8. Pomada oral de Ciclosporina

Ciclosporina........................................................ 0,025-0,05%
Excipiente acofar adhesivo oral........................... c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Líquen plano oral

9. Gel adesivo oral de Metronidazol

Metronidazo........................................................ 10-15%
Gel oral termorreversible de
Poloxomero al 30%............................................. c.s.p. 100 g

Indicación terapéutica: Periodontitis

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