BASES MOLECULARES DE HIPER E

HIPOTIROIDISMO
BIOLOGIA CELULAR HEREDITARIA III

GUZMAN RIOS, Anderson

TRUJILLO 22 DE JUNIO DEL 2019

DEDICATORIA
Este trabajo está dedicado para
nuestras familias que siempre
están con nosotros
apoyándonos y nunca se alejan
de nosotros y ara los médicos
que nos instruyen en el camino
de la medicina
Tabla de contenido
I. OBJETIVOS: ............................................................................................................................ 4
1.1. OBJETIVO GENERAL: ...................................................................................................... 4
1.2. OBJETIVO ESPECIFICO: .................................................................................................. 4
II. INTRODUCCION: .................................................................................................................... 5
III. MARCO TEORICO ............................................................................................................... 6
3.1. BASES MOLECULARES DE HIPOTIROIDISMO ............................................................... 18
3.2. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON DISGENESIA TIROIDEA ............ 18
A. FOXE1. ........................................................................................................................ 18
B. NKX2.1. ....................................................................................................................... 19
C. El gen NKX2.1 .............................................................................................................. 19
D. Mutaciones en NKX2.5 5 ............................................................................................. 19
E. PAX–8. ......................................................................................................................... 20
3.3. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON DISHORMONOGÉNESIS
TIROIDEA. ................................................................................................................................ 20
 Pobre respuesta a la TSH: ........................................................................................... 20
 Defectos en el transporte del yodo de la membrana basal: ..................................... 21
 Defectos en la síntesis de tiroglobulina: .................................................................... 21
 Defectos en la organificación del yodo: ..................................................................... 21
 Defectos en el transporte del yodo a la membrana basal: ....................................... 21
 Defectos en la deshalogenasa: ................................................................................... 22
3.4. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON HIPOTIROIDISMO DE CAUSA
CENTRAL .................................................................................................................................. 22
3.5. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON HIPOTIROIDISMO PERIFÉRICO 22
IV. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 25
V. REFERENCIAS: ...................................................................................................................... 26
I. OBJETIVOS:
1.1. OBJETIVO GENERAL:
Analizar las bases moleculares del Híper e hipotiroidismo

1.2. OBJETIVO ESPECIFICO:

 Identificar la fisiopatología del Híper e Hipotiroidismo
 Explicar la síntesis de las hormonas tiroideas
 Reconocer los conceptos básicos del Híper e Hipotiroidismo
 Aplicar los conocimientos previos adquirido en clase para la eplicación de
estas patologías .

4
 II. INTRODUCCION:
Las alteraciones endocrinológicas constituyen parte importante de la consulta
pediátrica, la más frecuente es el híper o hipotiroidismo congénito, grave problema de
salud pública que requiere de diagnóstico neonatal. Los avances en el estudio molecular
han permitido discernir las alteraciones en los procesos de organogénesis y
hormonogénesis que lo producen. Se describen las principales alteraciones moleculares
relacionadas con: diferenciación tiroidea, síntesis hormonal, hipotiroidismo central y
con su acción periférica. El estudio de las alteraciones moleculares abre posibilidades
interesantes, pues a partir del conocimiento preciso de los procesos fisiopatológicos y
moleculares podrá realizarse en forma precoz el diagnóstico y manejo de estos
pacientes, previniendo las secuelas que genera esta enfermedad1.

Como afección autoinmune, conlleva la producción de autoanticuerpos contra el

receptor de TSH (TSH-RAb). Éste pertenece a una familia de receptores acoplados a las
proteínas G, que actúan activando el sistema adenil-ciclasa, que cataboliza la producción
de AMP cíclico y estimula la liberación de hormonas tiroideas y el crecimiento del
tiroides. Además, es posible el hallazgo concomitante de anticuerpos frente a la
tiroperoxidasa, la tiroglobulina y, probablemente también, frente al cotransportador
yodo-sodio de la membrana de las células foliculares del tiroides, si bien tienen poca
influencia en la patogenia de la enfermedad2.

Ya que el yodo es indispensable para la síntesis de hormonas tiroideas, calculándose sus

requerimientos básicos en 50-60 μg/día; se absorbe en el sistema gastrointestinal,
distribuyéndose en diversos órganos que comparten con la tiroides el mecanismo
transportador del yodo, pero se reserva a esta última la capacidad de sintetizar
hormonas tiroideas bajo la estimulación de la TSH.4 La disponibilidad del yodo es muy
variable dependiendo de su ingesta, de la ubicación geográfica y de las costumbres
dietarias. Considerando al aporte de yodo como un factor externo en la síntesis de
hormonas tiroideas, probablemente es éste el elemento menos relacionado con
alteraciones genéticas como causa de hipotiroidismo congénito, si bien las variaciones

en la ingesta pueden modificar el cuadro clínico2.

5
III. MARCO TEORICO

3.1. DEFINICIÓN DE LA GLANDULA TIROIDES

La glándula tiroides es un órgano situado en la región anterior del cuello. Consta

de dos lóbulos simétricos adosados a los lados de la tráquea y la laringe que están
unidos entre sí por el istmo. El tiroides pesa unos 20 g en el adulto sano y surge,
desde el punto de vista embriológico, de una proliferación del suelo de la faringe
en la tercera semana. La formación desciende hasta alcanzar su situación
definitiva, permaneciendo unida a su origen primitivo por el denominado
conducto tirogloso.4

La glandula tiroides tiene forma de mariposa y normalmente se localiza en la

parte de adelante del cuello, su trabajo es formar las hormonas tiroideas,
volcarlas al torrente sanguíneo y entregarla a todos los tejidos del cuerpo. Las
hormonas tiroideas ayudan al cuerpo a utilizar energía, mantener la temperatura
corporal y a que el cerebro, el corazón, los músculos y otros órganos funcionen
normalmente. 4

3.2. SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Metabolismo del yodo: Para formar una cantidad normal de tiroxina se precisan al año
unos 50 mg de yodo (ingerido en forma de yoduros), o sea, unos 150mg/día en adultos.
La cantidad necesaria es mayor en embarazadas, unos 220 mg/día, y en niños varía con
la edad. Si las cantidades ingeridas son crónicamente inferiores aparece bocio (aumento
del tamaño de la glándula). Lo mismo ocurre al ingerir sustancias que interfieren en la
absorción gastrointestinal del yodo o bien en su utilización por la glándula denominadas
bociógenos. Para evitar el déficit de yodo se ha añadido yoduro sódico a la sal común. 3

Los yoduros ingeridos por vía oral se absorben desde el tubo digestivo hasta la sangre.
La mayoría se excreta vía renal, pero, en condiciones normales, 1/5 parte es retirada por
las células tiroideas para la síntesis de hormonas tiroideas. Para medir el déficit de yodo
se puede medir la excreción urinaria del mismo, así, a menor excreción, mayor déficit.
Por otra parte, y en sentido inverso, también las hormonas tiroideas son metabolizadas
hasta yoduros en diversos tejidos diana de las mismas. Este yoduro pasa a sangre y de

6
 nuevo es captado por la glándula tiroides o excretado por orina. Existe una pequeña
cantidad de yodo (unos 10-20mg) que se pierde por las heces . 3

Cuando la ingesta de yodo es inferior a los requerimientos aumenta la proporción que

es captada y utilizada en la tiroides frente a la que se elimina por la orina. Cuando la
ingesta es superior a los requerimientos se elimina una proporción mayor por la orina. 3

El simportador na +/i-: El primer paso en la formación de hormonas tiroideas consiste

en el trasporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y folículos tiroideos. El
transporte de yodo al interior de la célula se produce en contra de gradiente
electroquímico y tiene lugar gracias a una proteína transmembrana localizada en la
membrana basolateral de las células foliculares tiroideas denominada simportador
Na+/I- (NIS) . Se produce por un proceso de transporte activo secundario, la energía es
proporcionada por el transporte de Na+ hacia el exterior de la célula mediante la ATP-
asa de Na+ y K+. Este mecanismo es capaz de producir concentraciones intracelulares
de I- que son de 20-40 veces mayores que la concentración plasmática . El principal
regulador de la actividad del NIS es la hormona estimuladora del tiroides (TSH). 3

Otros iones tales como el perclorato y pernectato son también transportados al interior
de la glándula tiroides por el mismo mecanismo actuando así como inhibidores
competitivos del transporte de yodo . 3

3.2.1. FORMACIÓN Y SECRECIÓN DE TIROGLOBULINA POR LAS

CÉLULAS TIROIDEAS:

La tiroglobulina (TG) es una glucoproteína de gran peso molecular (660 kDa) compuesta
por 2 subunidades idénticas unidas por enlaces no covalentes. Se encuentra
mayoritariamente en el lumen de los folículos tiroideos . El retículo endoplasmático y el

7
aparato de Golgi son los encargados de sintetizar y glicosilar la TG y secretarla hacia los
folículos. Las moléculas de TG glicosilada se empaquetan en vesículas exocitócicas,
saliendo así del aparato de Golgi al citoplasma celular. Estas vesículas se funden en la
membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. Tanto
la síntesis de TG como su exocitosis al lumen están bajo el control de la TSH . 3

3.2.2. ORGANIFICACIÓN DE LA TIROGLOBULINA Y FORMACIÓN DE LAS

HORMONAS TIROIDEAS:

Cada molécula de TG contiene unos 110-120 residuos del aminoácido tirosina, que es el
sustrato principal que se combina con el yodo en un proceso denominado organificación
de la tiroglobulina para dar lugar a las hormonas tiroideas. Así pues, las hormonas
tiroideas se forman dentro de la molécula de TG. Para que los iones yoduro se puedan
unir a la tirosina han de pasar a una forma oxidada del yodo. Este proceso de oxidación
tiene lugar gracias a la enzima peroxidasa y su peróxido de hidrógeno acompañante
necesario para la reacción. Esta enzima se encuentra en la membrana apical de la célula
tiroidea, proporcionando así el yodo oxidado justo en el lugar donde la molécula de TG
abandona el aparato de Golgi. Esta peroxidasa cataliza la yodación de aproximadamente
el 10% de los residuos de tirosina de la TG . En el proceso de síntesis hormonal, el primer
producto es la monoyodotirosina (MIT). Ésta se une con un nuevo yodo en posición 5 para
formar diyodotirosina (DIT). Las moléculas de DIT y MIT se unen entre sí mediante un
proceso denominado reacción de acoplamiento. 3

El principal producto hormonal de la reacción de acoplamiento es la molécula de tiroxina

(T4), que resulta de la unión de 2 moléculas de DIT, y que aún forma parte de la molécula
de tiroglobulina. En otras ocasiones DIT se une a MIT para formar triyodotironina (T3). En
condiciones normales una molécula de TG contiene unas 6 moléculas de MIT, 4 de DIT, 2
de T4 y 0.2 de T3. Sólo existen trazas de rT3 y otros componentes. Si la concentración de
yoduro es más baja, no se alcanza el grado de yodación de la TG necesario para la

8
formación de T4, ya que se forman menos residuos de DIT que de MIT. En este caso se
favorece la formación de T3, con lo que se forma una molécula más activa biológicamente.
Este proceso se conoce como síntesis preferente de T3, y facilita la adaptación a
situaciones de ingesta de yodo insuficiente . 3

3.2.3. SECRECIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La TG permite almacenar en los folículos una cantidad de hormona tiroidea suficiente para
cubrir las necesidades normales del organismo durante 2 o 3 meses. Para poder liberar T3
y T4, la TG ha de ser reabsorbida por la célula tiroidea. La TG entra al citoplasma mediante
un proceso de macropinocitosis, pero sobre todo por micropinocitosis. La superficie apical
de las células tiroideas emite extensiones en forma de seudópodos que rodean pequeñas
porciones de coloide, constituyendo vesículas de pinocitosis. Éstas se unen a lisosomas
del citoplasma celular dando lugar a fagolisosomas. Los lisosomas contienen unas
proteinasas, las catepsinas B, L y D, que permiten la proteolisis de la TG. La digestión de
la TG deja T3 y T4 intactas, que pasan al torrente circulatorio, mientras que DIT y MIT son
retenidas y desyodadas para ser recicladas dentro de la célula . La desyodación de DIT y
MIT tiene lugar gracias a la acción de una enzima denominada yodotirosina desyodasa o
deshalogenasa. La enzima que desyoda las yodotirosinas DIT y MIT es diferente de las
enzimas que desyodan las yodotironinas T4 y T3. La mayoría de este yodo liberado es
reutilizado por la glándula para formar nuevas hormonas tiroideas. 3

Respecto a la tiroxina, no toda la T4 liberada por hidrólisis sale a la sangre. Parte de T4 se

convierte en T3 gracias a la acción de una yodotironina desyodasa que tiene la

9
particularidad de ser estimulada por la TSH . En condiciones normales, alrededor del 93%
de la hormona tiroidea liberada por el tiroides corresponde a T4 y sólo el 7% es T3. 3

3.2.4. TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Más del 99,95% de T4 y 99,5% de T3 están unidas a proteínas en sangre como son: la
globulina fijadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR, anteriormente llamada
prealbúmina fijadora de tiroxina o TBPA), albúmina y lipoproteínas 11,12. (Fig. 7). La vida
media de la TTR es de 2 días, la de la TBG 5 días y la de la albúmina . 3

T4: el 75% está unido a TBG, el 10% a TTR, el 12% a albúmina y el 3% a lipoproteínas.
Aproximadamente el 0.02 % está libre en suero. 3

T3: el 80% está unido a TBG, el 5% a TTR y el 15% a albúmina y lipoproteínas.

Aproximadamente el 0.5 % está libre en suero. 3

La concentración de T4 y T3 libres es lo que determina la actividad biológica de estas

hormonas y está controlada de manera muy precisa. Por ejemplo, cuando existe un
aumento en la concentración de proteínas de unión en el plasma, la concentración de
hormonas libres disminuye. Este descenso estimula la secreción de TSH hipofisaria que, a
su vez incrementa la producción de hormonas libres. 3

10
 3.2.5. METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Tiroxina (T4): La producción de hormonas tiroideas se produce íntegramente en la

glándula tiroidea y es de 100-130 nmoles/día 14. La reserva extratiroidea de T4 es de
1000-1300 nmoles , la mayoría extacelular.

La T4 se degrada un 10% al día. El 80% es desyodada, un 40% para formar T3 y el otro 40%
para formar rT3. El 20% restante o bien se conjuga con glucurón y sulfato, o sufre
desaminación o descarboxilación en la cadena de alanina formándose sus derivados
acéticos y propiónicos respectivamente . 3

La formación de glucuronoconjugados y sulfatoconjugados de T3 y T4 tiene lugar

principalmente en el hígado y en el riñón. En el caso del hígado son excretados por la bilis
al intestino, en donde son hidrolizados, volviendo a ser absorbidos como T4 y T3, o
eliminados como tales conjugados por las heces (circulación enterohepática). Esta vía es
relativamente poco importante en el ser humano . 3

La vía más importante de metabolización de T4 y T3 es la desyodación en cascada de la

molécula. La pérdida de un átomo de yodo en la posición 5´ de T4 da lugar a la formación de T3,
que es más activa biológicamente. Si la pérdida de yodo es en la posición 5 se forma rT3
(inactivación de la T4) . 3

11
Triyodotironina (T3): Más del 80% de T3 se produce por desyodación extratiroidea de T4 y el
resto se forma directamente por la tiroides. La producción total de T3 es 45-60 nmoles/día. La
reserva extratiroidea de T3 es de 75 nmoles, la mayoría intracelular. T3 se degrada
mayoritariamente por desyodación a una velocidad mucho mayor que T4, un 75% al día 3 . 3

Triyodotironina reversa (rT3): La producción de rT3 es 45-60 nmoles/día, por desyodación

extratiroidea de T4 . La rT3 se degrada por desyodación a una velocidad más rápidamente que
T3. 3

3.2.6. DESYODACIÓN EN CASCADA

Tal y como hemos comentado, la desyodación en cascada supone la vía metabólica más
importante de las hormonas tiroideas. La desyodación de T3 y T4 se produce en el hígado,
riñones y muchos otros tejidos. 3

Existen diferencias entre la proporción T3/T4 en distintos tejidos. Una proporción muy alta de
T3/T4 hay en hipófisis y córtex cerebral. Existen 3 tipos de desyodasas que mantienen el índice
T3/T4 en los tejidos: DI, DII y DIII. Todas contiene el raro aminoácido selenocisteína, y el selenio
es esencial para su actividad enzimática. 3

DI: se encuentra en hígado, riñones, tiroides e hipófisis. Desyoda en el siguiente orden:

rT3>T4>T3. Es inhibida por propiltiouracilo (PTU sensible). 3

DII: está en cerebro, hipófisis, músculo, piel, placenta y grasa parda; también contribuye a la
formación de T3. Desyoda T4>rT3. No inhibida por PTU .

DIII: presente principalmente en cerebro, piel y placenta. Actúa sobre la posición de T3 y T4,
y es probable que sea la fuente principal de rT3 de sangre y tejidos . 3

El 80% de T3, que es la hormona con mayor actividad biológica, se produce en tejidos
extratiroideos gracias a las desyodinasas DI y DII, que están, respectivamente, en la membrana
plasmática y en los enzimas microsomales . 3

En sujetos normales, el 65% de T3 producida de forma extratiroidea se debe a DII y el

resto a la DI. La proporción en la que contribuye DII es mayor en el hipotiroidismo y menor
en el hipertiroidismo. 3

3.2.7. REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA

La existencia de una cantidad adecuada de hormona tiroidea en el organismo se regula a

través del hipotálamo y de la adenohipófisis que controlan la secreción tiroidea. Estos
mecanismos se explican a continuación: 3

12
La TSH, o tirotropina, en una hormona adenohipofisaria que aumenta la secreción de T3
y T4 por la glándula tiroidea. La TSH: 3

1. Eleva la proteólisis de la tiroglobulina, liberándose hormonas tiroideas a sangre.

2. Incrementa la actividad de la bomba de yoduro, que aumenta la captación de yoduro

en las células glandulares y su concentración en el coloide.

3. Intensifica la yodación de la tirosina para formar hormonas tiroideas.

4. Aumenta el tamaño y la actividad secretora de las células tiroideas.

5. Eleva el número de células tiroideas.

La secreción de TSH por la hipófisis está controlada por una hormona hipotalámica, la
hormona liberadora de tirotropina (TRH), transportada hasta la adenohipófisis por la
circulación portal hipotálamo-hipofisaria . (figura 8-1)

13
 Uno de los estímulos que más aumentan la secreción de TRH y, por consiguiente la de
TSH, es la exposición al frío, en un control fisiológico de la temperatura por los centros
hipotalámicos. Sustancias como la somatostatina o la dopamina también aumentan
estimulan la cascada desde hipotálamo. Los estados de ansiedad disminuyen la secreción
de TSH. 3

El aumento de hormona tiroidea en sangre reduce la secreción de TSH. Cuando la

secreción de hormona tiroidea aumenta hasta 1.75 veces del valor normal, la secreción
de TSH disminuye prácticamente hasta desaparecer, por acción directo sobre la propia
adenohipófisis. (figura 8-2) 3

3.3. ¿QUÉ ES EL HIPOTIROIDISMO?

El hipotiroidismo (HT) es la condición clínica en la que la cantidad de hormona tiroidea producida

por el tiroides es insuficiente para satisfacer las necesidades de los tejidos periféricos. Puede ser
primario (manifiesto o subclínico), cuando falla la propia glándula tiroidea, o central (secundario
o terciario), cuando el problema radica en la hipófisis o en el hipotálamo. .4

La mayoría de los casos (en torno al 95%) se deben a alteraciones de la glándula tiroidea (HT
primario), lo cual da lugar a un incremento compensador de la secreción de TSH por parte de la
hipófisis. De este modo, el HT manifiesto se caracteriza por una TSH muy elevada (por lo general
por encima de 10 mUI/L), junto con una tiroxina libre baja, en tanto que en el HT subclínico la
TSH está, asimismo, elevada, pero la tiroxina libre es normal. 4

14
 3.3.1. ¿CUÁLES SON LOS SÍNTOMAS?

Los síntomas del hipotiroidismo tienden a presentarse lentamente. Estos pueden ser
distintos entre caso y caso. Los síntomas iniciales incluyen: 4

• Heces duras o estreñimiento

• Aumento de la sensibilidad al frío

• Fatiga o sentirse lento

• Periodos menstruales más fuerte de lo normal

• Dolor muscular o articular

• Palidez o piel reseca

• Tristeza o depresión

• Cabello o uñas quebradizas y débiles

• Debilidad

• Aumento de peso (involuntario)

• Cara hinchada

• Voz ronca

• Nivel elevado de colesterol en sangre

• Dolores, calambres, sensibilidad al tacto o rigidez muscular

3.3.2. ¿CUÁL ES LA CAUSA DEL HIPOTIROIDISMO?

Existen muchas razones diferentes por las cuales las células de la glándula tiroides no
pueden producir suficiente hormona tiroidea. Aquí están las principales causas, desde la
más común a la menos frecuente. 4

• Enfermedad autoinmune. En algunas personas, el sistema inmune que protege el

cuerpo contra infecciones extrañas, puede confundir a las células tiroideas y sus enzimas
con agentes invasores y atacarlas. En consecuencia no quedan suficientes células tiroideas
y enzimas para producir cantidad adecuada de hormona tiroidea. Esto es más común en
mujeres que en hombres. La tiroiditis autoinmune puede comenzar repentinamente o se
puede desarrollar lentamente en el curso de varios años. Las formas más comunes son la
tiroiditis de Hashimoto y la tiroiditis atrófica. 4

15
• Extracción por medio de la cirugía de una parte o la totalidad de la glándula tiroides.
Algunas personas con nódulos tiroideos, cáncer de tiroides o enfermedad de Graves
necesitan cirugía para eliminar una parte o la totalidad de la glándula tiroides. Si se quita
toda la glándula, la persona sin duda desarrollará hipotiroidismo. Si se deja intacta una
parte de la tiroides, ésta puede producir suficiente hormona tiroidea para mantener los
niveles sanguíneos dentro del rango normal.

• Tratamiento radiactivo. Algunas personas con enfermedad de Graves, bocio nodular o

cáncer de tiroides son tratados con yodo radiactivo (I-131) con el fin de destruir la
glándula tiroides. Pacientes con enfermedad de Hodgkin, linfoma o cánceres de la cabeza
o el cuello son tratados con radiación. Todos estos pacientes pueden perder una parte o
la totalidad de su función tiroidea. 4

• Hipotiroidismo congénito (hipotiroidismo con el que el niño nace). Algunos bebés nacen
sin la glándula tiroides o con una glándula que esta sólo parcialmente formada. Otros
pocos tienen una parte o toda la glándula tiroides en el lugar incorrecto (tiroides
ectópica). En algunos bebés, las células tiroideas o sus enzimas no funcionan en forma
normal. 4

• Tiroiditis. La tiroiditis es una inflamación de la glándula tiroides, generalmente causada

por un ataque autoinmune o por una infección viral. La tiroiditis puede hacer que toda la
hormona tiroidea que estaba almacenada, sea liberada repentinamente en la sangre,
causando HIPERtiroidismo de corta duración (demasiada actividad tiroidea); luego la
glándula se vuelve hipoactiva. 4

• Medicamentos. Medicamentos como la amiodarona, el litio, el interferón alfa y la

interleukina-2 pueden impedir que la glándula tiroides produzca hormona tiroidea en
forma normal. Estas drogas pueden causar hipotiroidismo más frecuentemente en
pacientes con una predisposición genética a desarrollar enfermedad tiroidea autoinmune.
4

• Demasiado o muy poco yodo. La glándula tiroides debe disponer de yodo para producir
hormona tiroidea. El yodo entra al cuerpo con los alimentos y viaja a través de la sangre
hasta la tiroides. Para mantener balanceada la producción de hormona tiroidea se
necesita una cantidad de yodo adecuada. Ingerir demasiado yodo puede causar o agravar
el hipotiroidismo. 4

16
 • Daño a la glándula pituitaria o hipófisis. La hipófisis, la “glándula maestra” le dice a la
tiroides cuánta hormona tiroidea debe producir. Cuando la pituitaria ha sido dañada por
un tumor, radiación o cirugía, ya no podrá darle instrucciones a la tiroides, y en
consecuencia, la glándula tiroides dejará de producir suficiente hormona. 4

• Trastornos infiltrativos raros de la tiroides. En algunas personas, ciertas enfermedades

causan un depósito de sustancias anormales en la tiroides. Por ejemplo, la amiloidosis
puede depositar proteína amiloidea, la sarcoidosis puede depositar granulomas, y la
hemocromatosis puede depositar hierro. 4

3.3.3. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA EL HIPOTIROIDISMO?

• Examen físico. El doctor le examinará la tiroides y buscará cambios tales como

resequedad de la piel, inflamación, reflejos lentos y latido cardíaco más lento. 4

• Exámenes de sangre. Hay dos pruebas de sangre que se utilizan en el diagnóstico de

hipotiroidismo. 4

• Prueba de la TSH (hormona estimulante de la tiroides). Esta es la prueba más

importante y sensible para el hipotiroidismo. Esta prueba mide la cantidad de tiroxina (T4)
que se le pide producir a la tiroides. Una TSH anormalmente alta significa hipotiroidismo:
Se le pide a la tiroides producir más T4 porque no hay suficiente T4 en la sangre. 4

• Prueba de T4. La mayoría de la T4 en la sangre se encuentra unida a una proteína

llamada globulina ligadora de tiroxina. La T4 “ligada” no puede penetrar en las células del
cuerpo. Solamente un 1% a 2% de la T4 en la sangre se encuentra sin ligar (“libre”) y puede
entrar en las células. La T4 libre y el índice de T4 libre son pruebas simples que miden la
cantidad de T4 sin ligar que se encuentra en la sangre, disponible para entrar en las
células. 4

3.3.4. ¿CÓMO SE TRATA EL HIPOTIROIDISMO?

• Reemplazo de la Tiroxina (T4). El hipotiroidismo no se puede curar. Pero en casi todos

los pacientes el hipotiroidismo se puede controlar por completo. Este se trata
reemplazando la cantidad de hormona tiroidea que su tiroides ya no puede producir, para
devolver su TSH y T4 a niveles normales. Es así como aún cuando su glándula tiroides no
pueda funcionar normalmente, el reemplazo de T4 puede restaurar los niveles de hormona
tiroidea en su organismo y las funciones de su cuerpo. Las píldoras de tiroxina sintética
contienen hormona exactamente igual a la T4 que produce normalmente su glándula
tiroides. Todos los pacientes hipotiroideos excepto aquellos con mixedema severo pueden

17
ser tratados en forma ambulatoria, sin tener que ser hospitalizados. Para los pocos
pacientes que no se sienten completamente bien tomando sólo una preparación sintética
de T4, puede resultar beneficioso el añadir T3 (Cytomel). 4

• Efectos secundarios y complicaciones. El único peligro de la tiroxina ocurre cuando se

toma demasiada o muy poca. Si toma muy poca, el hipotiroidismo persistirá. Si toma
demasiada, desarrollará síntomas de hipertiroidismo – una glándula tiroides hiperactiva.
Los síntomas más comunes del exceso de hormona tiroidea son la fatiga con dificultad para
dormir, aumento del apetito, nerviosismo, temblor, sensación de calor cuando otras
personas tienen frío y dificultad para hacer ejercicio debido a debilidad muscular, falta de
respiración, y palpitaciones cardíacas. Los pacientes con síntomas de hipertiroidismo
deberán chequearse la TSH. Si está baja, la dosis deberá ser reducida, 4

5.1. BASES MOLECULARES DE HIPOTIROIDISMO

Las alteraciones que a continuación se describen están relacionadas con la
multiplicidad de las vías comprometidas en la síntesis de hormonas tiroideas,
como son: 5

5.2. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON DISGENESIA TIROIDEA

Los tres principales factores de transcripción implicados en la génesis de la
glándula tiroides son: 5

 FOXE1 (Forkhead box E1), también llamado FKHL15 y TTF–2

 NKX2.1, también conocido como TITF–1 y T/EBP (thyroid enhanced binding
protein)
 PAX–8
A. FOXE1. Gen localizado en el cromosoma 9q22, consistente en un solo exón.
Se expresa desde el día 9.5 de gestación en la bolsa de Rathke, estructuras
faríngeas y folículos pilosos, codificando una fosfoproteína relacionada en la
diferenciación embriológica y especificación regional, por lo que está
implicada en la agenesia o en la hipoplasia tiroidea. Mutaciones en este gen
causan el síndrome de Bamforth. El cual se caracteriza por agenesia tiroidea
y defectos de la línea media (paladar hendido, atresia de coanas o epiglotis
bífida). Se han descrito pacientes homocigotos para mutaciones en FOXE1, si

18
 bien con fenotipo menos severo, en quienes se sugiere una pérdida parcial
en la función de la proteína. 5
B. NKX2.1. Factor de transcripción homeobox de la familia génica NK–2,
correlacionado con la familia de los genes NK–2/vnd (ventralnervous system
defects) de Drosophila. La superfamilia de genes homeobox codifica
proteínas reguladoras de transcripción que actúan en puntos críticos de la
ontogenia y el desarrollo. NKX2.1 está localizado en el cromosoma 14q12–
21, comprende tres exones que codifican una proteína de 42 kDa. El gen del
marcador neuroepitelial Nestina, se supone es blanco de NKX2.1, pudiendo
ser un efector a través del cual este último gen juega un papel importante en
la organogénesis del cerebro anterior. Mutaciones monoalélicas de este gen
se han encontrado en pacientes con hipotiroidismo familiar con relación a la
disgenesia tiroidea, la ectopia o la hipoplasia de la glándula tiroides. 5
C. El gen NKX2.1 está implicado también en enfermedad respiratoria y algunos
autores sugieren que el hipotiroidismo congénito secundario a alteraciones
en este nivel, permanece subclínico durante la infancia y es debido a
haploinsuficiencia.
Si bien es cierto que hasta ahora no se ha encontrado una relación directa de
alteración molecular entre hipotiroidismo y cardiopatías congénitas, con
relación a genes de la familia NKX. 5
D. Mutaciones en NKX2.5 han sido reportadas en malformaciones cardiacas en
humanos; al analizar este gen en 241 pacientes con hipotiroidismo
congénito, en cuatro de ellos se identificaron mutaciones sin sentido, en
quienes pese a tener tiroides presente, ésta se encontraba hipoplásica,
demostrando así un papel antes desconocido de NKX2.5 en la organogénesis
tiroidea. Debido a que la falta de expresión adecuada de NKX2.3, NKX2.5
y también de NKX2.6 en tiroides, no necesariamente se correlaciona con
alteración clínica, probablemente algún otro miembro de esta familia génica
podría estar supliendo su función. La presentación de cardiopatía con
organogénesis anormal tiroidea sugiere la necesidad de estudiar
sistemáticamente la morfología y la función tiroidea en todos los pacientes
en quienes se sospeche cardiopatía congénita causada por mutaciones en

19
 alguno de los genes miembros de las familias génicas descritas, ya que la
predominancia clínica de la enfermedad de base pudiese enmascarar o restar
importancia a la alteración tiroidea por ser ésta de curso subclínico. 5

E. PAX–8. Gen que codifica un factor de transcripción, compartido

con Drosophila; tiene un papel clave en el desarrollo embriogénico de los
mamíferos. Su locus se encuentra en el cromosoma 2ql2–ql4 y consta de 11
exones. En lo referente a tiroides, se ha determinado su papel en la
diferenciación y proliferación celular. Mutaciones en PAX 8 se han
relacionado con hipotiroidismo congénito con patrón de herencia
autosómica dominante en al menos cuatro familias y en dos casos
esporádicos, refiriéndose en ocasiones una tiroides de tamaño normal que
posteriormente se hizo hipoplásica. En referencia a esto último, es
interesante considerar la posibilidad de que la hipoplasia tardía sea debida al
papel que tiene PAX8 en la expresión de TPO y por ende el consecuente
defecto en la organificación hormonal. 5

5.3. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON DISHORMONOGÉNESIS

TIROIDEA.
Las alteraciones que a continuación se describen están relacionadas con la
multiplicidad de las vías comprometidas en la síntesis de hormonas tiroideas,
como son: 6

 Pobre respuesta a la TSH: principalmente por alteraciones en el gen TSH, el

cual interactúa con su receptor para dar inicio al metabolismo tiroideo a
través de la activación de proteínas G. Se han descrito mutaciones
inactivadoras bialélicas en pacientes con insensibilidad parcial a la TSH.

20
 También se ha implicado al gen GNAS1 relacionado con la transducción de
señal por estimulación de adenilatociclasa. Mutaciones en GNAS1 se han
descrito en diversas entidades endocrinológicas, ya que su expresión puede
variar siendo tanto bialélica como presentando regulación por mecanismos
de impronta genómica. 6

 Defectos en el transporte del yodo de la membrana basal: mutaciones en el

gen SLC5A57causan alteraciones en la función del transporte del yodo,
conocido también como NIS (natrium–iodine symporter), produciéndose
hipotiroidismo grave o moderado y en algunos casos, bocio eutiroideo. 6
 Defectos en la síntesis de tiroglobulina: algunos casos de hipotiroidismo
congénito se han relacionado con mutaciones en el gen TG, demostrándose
un patrón de herencia autosómica dominante. Probablemente sea una de las
alteraciones moleculares que más frecuentemente modifique su
presentación clínica por factores ambientales (grado de ingesta y
disponibilidad geográfica de yodo). 6
 Defectos en la organificación del yodo: por alteraciones en la función del gen
de la tiroperoxidasa (TPO) cursa con hipotiroidismo clínico y la prueba de
descarga de perclorato superior al 90% del yodo después de la
administración de perclorato confirma el diagnóstico. También está
implicado el peróxido de hidrógeno, ya que éste es necesario para la
incorporación del yodo a la tiroglobulina y el acoplamiento de las tirosinas
por la vía de la TPO, encontrándose mutaciones en los
genes THOX1 y THOX2 en estos pacientes. 6
 Defectos en el transporte del yodo a la membrana basal: relacionados con
el gen SLC26A4, comúnmente denominado "pendrina" o PDS. El síndrome de
Pendred, es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por bocio,
hipotiroidismo clínico o subclínico y sordera neurosensorial en grado

21
 variable. La variabilidad en la presentación del hipotiroidismo
probablemente está relacionada con la existencia de otros factores capaces
de transportar el yodo a la membrana basal. 6

 Defectos en la deshalogenasa: clínicamente se pueden manifestar como

hipotiroidismo congénito o a través de pérdida anormal de MIT y DIT en la
orina. Las bases moleculares de este defecto son aún motivo de estudio. 6

5.4. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON HIPOTIROIDISMO DE

CAUSA CENTRAL
Se manifiesta clínicamente como hipotiroidismo, también conocido como
hipotiroidismo secundario y terciario, cuya causa se encuentra a nivel de
pituitaria o a nivel de hipotálamo, respectivamente; tiene una
presentación aproximada de 1:20 000 recién nacidos. Varios linajes
celulares participan en los procesos de diferenciación de estas glándulas,
por lo que el hipotiroidismo puede asociarse a otras deficiencias
hormonales. 6

Para que se produzcan las hormonas tiroideas se requiere por lo menos

de la integridad de cuatro factores: HESX1, LHX3, PROP1 y POU1F1,
exceptuando este último factor cuyas alteraciones pueden presentar
tanto patrón de herencia autosómica dominante como recesiva, las
mutaciones de estos genes tiene un patrón de herencia autosómica
recesivo. 6

5.5. ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON HIPOTIROIDISMO

PERIFÉRICO

Se incluyen en éste la resistencia a las hormonas tiroideas y la resistencia

del órgano blanco, generando ambas ausencia de los efectos fisiológicos
esperados, pese a la adecuada producción y distribución de los

22
productos. En este punto están implicados los receptores de hormonas
tiroideas TSHR A y B. 6

Por otra parte, se puede encontrar disminución de la disponibilidad

intracelular de las hormonas tiroideas por alteraciones en el mecanismo
de las desyodinasas, especialmente DIO1 y 2 encargadas de la conversión
de T4 a T3. 6

Finalmente, es motivo de reciente estudio el papel que tienen los

disruptores endocrinos, sustancias químicas capaces de mimetizar a las
hormonas tiroideas sin cumplir su función y cuyo origen es a partir de los
compuestos químicos generados en la industria. La predisposición
genética y la susceptibilidad para presentar hipotiroidismo por esta causa
no están aún bien definidas. 6

23
24
VI. CONCLUSIONES
- La sintesís de hormonas tiroideas se da cuando el yoduro entra a través de un
simporte de sodio con youdros (NIS). Posteriormente, el yoduro se incorpora a
la molécula de tiroglobulina mediante un proceso llamado organificación del
yodo. Esto se logra a través de la peroxidasa que forma T1 y T2. Luego T1 se
combina con T2 para formar T3 o dos T2 se combinan para formar T4.
Posteriormente bajo estímulo del receptor de TSH hay endocitosis de la
tiroglobulina yodada y liberación de hormona tiroideas.
- El Hipotiroidismo se da cuando la glándula tiroides no es capaz de producir
suficiente hormona tiroidea para mantener el cuerpo funcionando de manera
normal. Las personas hipotiroideas tienen muy poca hormona tiroidea en la
sangre.

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VII. REFERENCIAS:
1. Dra. Estefanía Pinzón-Serrano, Dra. Verónica Morán-Barroso, Dra. Ninel Coyote-
Estrada, Bases moleculares del hipotiroidismo congénito, Medigrafhic, 2017.
http://www.scielo.org.mx/pdf/bmim/v63n5/v63n5a9.pdf
2. Mª Teresa Muñoz-Calvo* , Jesús Argente**, Hormona y Factores de Crecimiento
Fundamentos clínicos del hipertiroidismo en la infancia y adolescencia, Mexico 1014.
http://www.ampap.es/wp
content/uploads/2013/10/2013_10_taller_adolescente_hipertiroidismo.pdf
3. INFAC.[ revista periódica online]. Hipotiroidismo.Vasco:Ozatkideska
editorial.2016[citado el 21 de junio del 2019]; 24(4). Disponible en :
http://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2016/es_def/adjunto
s/INFAC_24_n_4_hipotiroidismo.pdf?fbclid=IwAR2-
wER18vRg62u3QHMSDKhZ6pI1iJDpxLmapOTJ3gOTKZsk8F3kcKhfOY4
4. Guyton & Hall. Tratado de fisiología médica 11º edición . Editorial: Elsevier
Saunders; 76:931-943

5. Bases moleculares del hipotiroidismo. [Base de datos en línea]. México. SCielo. 2012.
[fecha de acceso el 19 de Junio del 2017]. URL disponible en:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-
11462006000500009.

6. Bases moleculares del hipotiroidismo. [Base de datos en línea]. Holanda. Nuevas

perspectivas en endocrinología. 2016. [fecha de acceso el 19 de Junio del 2017]. URL
disponible en: www. Elsevier.com.

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