C ompte rendu

Actualité sur le myélome multiple au

congrès 2016 de l’American Society
of Hematology
actualit

e du my
elome multiple avec les donne
es de survie globales
News from ASH 2016 L’ (MM) a
et

e, une nouvelle fois, (SG) et la mise 
a jour des donn
ees de
about the multiple tres riche 
a l’

edition 2016 de l’Ame- survie sans progression (SSP) [2].
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rican Society of Hematology, faisant Pour rappel, les patients avec un

myeloma
Florent Malard1,2, Mohamad
Mohty1,2,3
1
Inserm UMR938, Paris, France
2
Universit
e Pierre-et-Marie-Curie,
Paris, France
3
Service d’h
ematologie clinique,
ho^pital Saint-Antoine, Paris, France
<mohamad.mohty@inserm.fr>
doi: 10.1684/hma.2017.1207
de la s
election des abstracts les plus nouveau diagnostic de MM non
pertinents une t^ ache compliqu
ee.

eligibles a un traitement intensif
Plusieurs
etudes importantes ont

etaient randomis
es entre trois bras :


et
e mises  a jour, notamment le
– un bras thalidomide + melphalan
protocole First, avec les donn
ees de
+ prednisone (MPT, n = 547),
survie globales (SG). De m^ eme les
– un bras l

enalidomide + dexam
e-
r

esultats d’une
etude ancillaire du
thasone pendant dix-huit mois
protocole Tourmaline-MM1,
evaluant
(Rd18, n = 541),
l’impact de l’expression de c-MYC,
– un bras l

enalidomide + dexam
e-
ont
et
e pr

esent
es avec des r

esultats
thasone jusqu’a progression (Rd,
int
eressants. En ce qui concerne les
n = 535).
nouvelles th
erapeutiques, il semble
que du renfort devrait arriver avec le Avec un suivi me
dian des patients
s
elinexor, le v

en
etoclax ou encore le survivants de soixante-sept mois (limi-
nelfinavir. Enfin, pour la premi ere tes : 0-86,8 mois), l’avantage en SSP
fois lors de l’ASH, une session entiere du groupe Rd (SSP m
ediane : vingt-six
a
et

e consacr
ee a l’amylose avec mois) persistait par rapport au groupe
les pr
esentations d’avanc
ees th
era- MPT (SSP m
ediane : 21,9 mois ; HR :
peutiques majeures qui vont proba- 0,69 ; 95%CI : 0,59-0,79 ; P
blement r
evolutionner la prise en < 0,00001) et au groupe Rd18 (SSP
charge de l’amylose AL dans les m
ediane : 21 mois ; HR : 0,70 ; 95%CI :
anne
es  a venir. 0,60-0,81). Un nombre plus grand de
patients ont d
ebut
e un traitement
de seconde ligne dans les bras Rd18
(n = 377) et MDT (n = 381) que dans
Protocole First
le bras Rd (n = 299), et le temps
et Tourmaline-MM1 : m
edian jusqu’ a la seconde ligne
mises à jour th
erapeutique
etait significativement
sup
erieur dans le groupe Rd que dans
Protocole First : analyse le groupe MPT (36,7 versus 26,7 mois,
finale et présentation des HR :, 0,63 ; 95%CI : 0,54-0,73).
données de survie globale Chez les patients ayant atteint une
Facon et al. ont rapport

e l’analyse r

eponse  VGPR, cette diff
erence est
finale du protocole randomis
encore sup

e de erieure (69,5 versus 37,7

phase III First (NCT00689936) [1] mois, HR : 0,42 ; 95%CI : 0,32-0,54),

matologie
He Pour citer cet article : Malard F, Mohty M. Actualit
e sur le my
elome multiple au congres 2016
de l’American Society of Hematology. H
ematologie 2017 ; 23 : 25-32. doi : 10.1684/
hma.2017.1207
Tir

es 
a part : M. Mohty

He
matologie 25
vol. 23 n8 1, janvier-f

evrier 2017

moignant de la qualit

te e de la r

eponse obtenue dans le bras Cette
etude comportait e
galement une e
tude ancillaire
Rd. A la rechute, la majorit

e des patients (52 %) ont reçu un r

ealis
ee chez 59 % des patients (427/722) visant  a
evaluer
traitement a base de bort
ezomib, et, la aussi, le temps s’il existait une corr
elation entre le profil d’expression
m
edian entre la seconde et la troisieme ligne th
erapeutique g
enique de la tumeur et le devenir du patient [4]. Ainsi, des


etait plus grand dans le groupe Rd que dans le groupe MPT pr
el
evements m
edullaires ont
et

e effectu
es au screening
(16,4 versus 10,6 mois). pour chaque patient, et le profil d’expression g
enique a

et
e
Concernant enfin les donn
ees de SG : des valeurs

evalu
e par s

equençage complet du transcriptome (RNAseq)
significativement sup
erieures ont pour la premi ere fois sur les cellules tumorales CD138+ tri
ees. Cette premi ere


et
e mises en
evidence dans le groupe Rd par rapport au analyse s’est focalis
ee sur c-MYC, un proto-oncog ene
groupe MPT (59,1 versus 49,1 mois, HR : 0,78 ; 95%CI : impliqu
e dans la transformation des gammapathies
0,67-0,92 ; P = 0,00234) ; en revanche, il n’y avait pas de monoclonale de sigification ind
etermin
ee (MGUS, pour
diff
erence entre les groupes Rd et Rd18 (59,1 versus 62,3 monoclonal gammopathy of undetermined significance)
mois, HR : 1,02 ; 95%CI : 0,86-1,20). en MM et dont la surexpression est associ
ee a un mauvais
En ce qui concerne la survenue des
ev

enements pronostique.
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ind
esirables (EI) de grade 3/4 et le taux d’arr^ et du Les patients ont
et

e divis

es en deux groupes selon le niveau
traitement pour EI, il n’y avait pas de diff

erence significative d’expression de c-MYC : haute (n = 213) versus faible
entre les trois groupes. De plus, l’utilisation du (n = 219), en prenant la m
ediane comme limite. Il n’y avait
l

enalidomide n’
etait pas associ
ee 
a une augmentation pas de diff
erence en SSP entre les groupes. Le niveau
du risque de cancers secondaires, avec des taux de tumeurs d’expression de c-MYC n’avait pas d’impact sur la SSP, quel
solides secondaires de 6,0, 6,0 et 5,9 % et d’h
emopathie que soit le bras de traitement (p = 0,98). En revanche, dans
secondaire de 0,8, 0,4 et 2,6 % chez les patients trait
es par le sous-groupe de patients avec une expression de c-MYC
Rd, Rd18 et MPT respectivement.

elev
ee, le bras LEN + DEX + IXA
etait associ
ea une SSP
Ainsi, l’utilisation de Rd continu prolonge de façon significativement plus
elev

ee (HR : 0,41 ; 95%CI : 0,26-
significative la SSP par rapport au MPT et au Rd18 chez 0,65 ; p = 0,00011).
les patients non
eligibles 
a un traitement intensif, avec une Pour aller plus loin, les auteurs ont
evalu
e l’impact de c-
tol
erance acceptable. La SG est
egalement significative- MYC en fonction du nombre de lignes de traitement
ment prolong
ee dans le bras Rd continu par rapport au bras pr
ealablement reçues : une ligne (n = 212) versus deux ou
MPT, confirmant que le Rd continu doit ^ etre consid
er

e trois lignes (n = 148). Le niveau d’expression de c-MYC
comme un traitement de r
ef
erence chez ces patients. Ainsi,

etait significativement plus
elev

e chez les patients ayant
si le gain en SSP du Rd continu doit faire privil
egier un reçu deux ou trois lignes de traitement que chez ceux n’en
traitement continu jusqu’ a progression, il paraı̂t licite ayant reçu qu’une seule. Il n’y avait, chez ces derniers, pas
d’arr^eter le traitement au bout de dix-huit mois chez les de diff
erence de SSP chez les patients avec une expression
patients dont la tol
erance est moins bonne, au vu de de c-MYC faible (HR : 1 ; 95%CI : 0,59-1,8 ; p = 0,934),
l’absence de b
en
efice en SG du bras Rd continu par rapport alors que chez les patients avec une expression de c-MYC
au bras Rd18.

elev
ee, la SSP
etait significativement plus
elev
ee dans le
groupe LEN + DEX + IXA (HR : 0,48 ; 95%CI : 0,26-0,88 ;
p = 0,0146) (figure 1A, B). Chez les patients ayant reçu
Protocole Tourmaline-MM1 : impact deux ou trois lignes de traitement, une am
elioration de la
de l’expression de c-MYC sur la réponse
SSP
etait observ
ee dans le groupe LEN + DEX + IXA quel
à ixazomib + lénalidomide + dexaméthasone
que soit le niveau d’expression de c-MYC, mais la
L’ixazomib (IXA), premier inhibiteur du prote
asome diff
erence n’
etait statistiquement significative que chez
administr
e par voie orale, a r
ecemment
et

e approuv
e les patients avec une expression de c-MYC
elev
ee (HR :
par la Food and Drug Administration (FDA) en association 0,36 ; 95%CI : 0,18-0,72 ; p = 0,00269) (figure 1C, D).
avec l
enalidomide (LEN) + dexam
ethasone (DEX) chez les Ainsi, l’expression plus
elev
ee de c-MYC chez les patients
patients avec un MM en rechute ayant reçu au moins une ayant reçu deux ou trois lignes de traitement et l’activit
e
ligne de traitement. Cette autorisation a
et

e approuv

ee sur accrue de l’association LEN + DEX + IXA chez les patients
la base de l’
etude de phase III Tourmaline-MM1 [3], qui a ayant une expression de c-MYC
elev

ee expliquent le gain
randomis
e 722 patients avec un MM en rechute, de SSP accrue de LEN + DEX + IXA chez les patients ayant
r
efractaire ou en rechute r
efractaire entre les bras LEN reçu deux ou trois lignes de traitement. Il semblerait que les
+ DEX + IXA et LEN + DEX+ placebo. La SSP et le taux de immunomodulateurs (IMiD) et les inhibiteurs du pro-
r
eponse globale (TRG)
etaient significativement meilleurs t

easome (PI) ciblent diff
erents clones, LEN + DEX attei-
dans le groupe IXA (SSP m
ediane : 20,6 versus 14,7 mois gnant pluto ^t les tumeurs moins diff
erenti
ees avec une
dans le groupe contro ^le ; p = 0,012 ; TRG : 78 versus faible expression de c-MYC, quand les PI toucheraient les
72 % ; p = 0,035). tumeurs plus diff
erenci
ees avec une expression de c-MYC

26 He
matologie
vol. 23 n8 1, janvier-f

evrier 2017
 Actualité du myélome multiple à l’ASH

A B
Patients à haut niveau d’expression Patients à bas niveau d’expression
1,0 + +
++ de c-MYC 1,0 ++
+ de c-MYC
+ +
1 ligne de traitement préalable

++ p = 0,0146 + +++ p = 0,934

+
+++
++++++++++++++ +++ ++++
+ + +++
+
++++++
Probabilité de SSP

++ + + ++++++
++ +++
0,5 0,5 + ++ ++
++ + + + + +++ + ++
++ +++ + +
+ ++

IRd, n = 64 IRd, n = 54
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Placebo-Rd, n = 50 Placebo-Rd, n = 82
0 HR = 0,48 (95%CI : 0,26, 0,88) 0 HR = 1 (95%CI : 0,59, 1,8)

0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25

C D
2 ou 3 lignes de traitement préalables

1,0 ++ p = 0,00269
1,0 + ++ p = 0,102
+
+
+ + +
+++++++++ + + ++ +
+ + ++
+ ++ + ++ ++++ + +
Probabilité de SSP

+ ++ ++++
+ +++ + + +++ ++++ +
0,5 0,5
++ +++
+ ++
++++++ + ++ +

IRd, n = 45 IRd, n = 40
Placebo-Rd, n = 54 Placebo-Rd, n = 38
0 HR = 0,36 (95%CI : 0,18, 0,72) 0 HR = 0,57 (95%CI : 0,28, 1,1)

0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Mois Mois

Figure 1. SSP dans les groupes LEN + DEX + IXA et LEN + DEX + placebo selon l’expression de c-MYC et le nombre de lignes th
erapeutiques reçues.

elev
ee. Ces donn
ees viennent renforcer l’int

er^
et d’utiliser tiques. Le d
eveloppement de nouvelles classes th
erapeu-
des associations therapeutiques IMiD + PI pour b


en

eficier tiques efficaces dans le MM permettrait de proposer une
de leurs effets synergiques. alternative th
erapeutique  a ces patients. Le s
elinexor
semble prometteur pour remplir ce ro ^le. Il s’agit d’un
inhibiteur s

electif de XPO1 administr
e par voie orale. Son
mode d’action semble ^ etre multiple, via l’activation de
Nouvelles molécules et nouvelles
prot
eines suppressives de tumeurs, l’inhibition du facteur
stratégies thérapeutiques nucl
eaire kB (NF-kB), l’inhibition de la traduction de
l’ARNm de certaines oncoprot
eines (c-MYC, cycline
Sélinexor
D, etc.), le s

elinexor entraı̂nant in fine l’apoptose des
Malgre
les progres r
ealis

es avec le d

eveloppement des cellules de MM ind
ependamment de la voie p53 [5]. Au vu
IMiD, des PI et des anticorps monoclonaux, il existe des de ces donn
ees pr
ecliniques et de l’activit

e antimy
elome de
patients r
efractaires 
a l’ensemble de ces classes th

erapeu- l’association s
elinexor + dexam
ethasone (Sd) dans les

He
matologie 27
vol. 23 n8 1, janvier-f

evrier 2017


etudes cliniques de phase I, un essai de phase II a
evalu
e (n = 6) ou 1 200 mg (n = 9) dans l’e
tude d’escalade de
l’association Sd chez soixante-dix-neuf patients avec un dose et de 1 200 mg dans l’
etude d’expansion de cohorte
MM r
efractaire au bort
ezomib, au carfilzomib, au (n = 36). Les patients avaient un ^ age m
edian de 64 ans et
l

enalidomide et au pomalidomide (quadriR, n = 48)  avaient reçu en m
ediane cinq lignes de traitement.
anticorps anti-CD38 (pentaR, n = 31) [6]. Le s
elinexor Les patients ont reçu le v
en
etoclax en monoth
erapie
80 mg
etait administr
e deux fois par semaine, vingt et un

pendant 2,5 mois en mediane (0,2-23) et dix-sept
jours sur vingt-huit ou en continu ; la dexam
ethasone patients (26 %)
etaient
eligibles, apr es progression de
20 mg
etait
egalement administr
ee deux fois par semaine. la maladie, a une continuation du v
en
etoclax en
Les patients avaient reçu en m
ediane sept lignes de association avec de la dexam
ethasone pendant 1,4 mois
traitement. en m
ediane (0,1-11). Cinquante et un patients ont
Soixante-dix patients ont interrompu le traitement dont interrompu l’
etude pour les raisons suivantes : progres-
73 % pour progression, 17 % pour toxicit
e, 1 % par sion de la maladie (n = 39), toxicit
e (n = 5), retrait du
d
ecision du m
edecin et 6 % pour d
ec
es. Neuf patients consentement (n = 2), perdue de vue (n = 1), raison non


etaient toujours sous s
elinexor. Le taux de r
eponse globale sp
ecifi

ee (n = 4). Les effets ind
esirables les plus fr
equents
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etait de 21 % dont 5 % de tr es bonne r
eponse partielle

etaient les naus
ees (48 %), les diarrh
ees (36 %), la
(TBRP), il n’y avait pas de diff
erence entre les groupes neutrop
enie (32 %), la thrombop
enie (32 %), la fatigue
quadriR et pentaR. La SG m
ediane
etait de 9,3 mois, plus (27 %), l’an
emie (23), les douleurs dorsales (21 %) et
longue chez les r
epondeurs : > 11 mois (non atteinte) les vomissements (21 %). Les effets secondaires de grade
versus 5,7 mois. En termes de tol
erance, les cytop
enies 3/4 pr
esents chez plus de 10 % des patients
etaient la


etaient fr
equentes (thrombop
enie : 72 %, grade 3- : thrombop
enie (26 %), la neutrop
enie (20 %), la lym-
58 % ; an
emie : 48 %, grade 3 : 25 % ; neutrop
enie : phop
enie (15 %), l’an
emie (14 %) et la leucop
enie
29 %, grade  3 : 21 %). Les principaux effets secondai- (12 %). Les effets ind
esirables s
everes survenus chez au
res non h
ematologiques e
taient : naus
ees (72 %, grade 3 : moins deux patients sont la pneumopathie (n = 5), le
6 %), fatigue (62 %, grade 3 : 14 %), anorexie (49 %, sepsis (n = 3), la douleur, la fi evre, la toux et l’hypoten-
grade 3 : 3 %), vomissements (43 %, grade 3 : 4 %), sion (n = 2 pour chacun). Deux patients ont pr
esent
e une
hyponatr
emie asymptomatique (42 %, grade 3 : 20 %), toxicit
e limitant les doses  a 600 mg (douleur abdominale
diarrh
ees (42 %, grade 3 : 5 %) et perte de poids (33 %, et naus
ees). Huit patients sont d
ec
ed

es : six de progres-
grade 3 : 1 %). Un patient est d
ec

ed
e de toxicit
e 
sion de la maladie, un d’un probleme pulmonaire et un
(h
emorragie c
er
ebrale sur une thrombop
enie de grade 4). d’une h
emorragie c
er

ebrale apr es un traumatisme ;
Au vu de ces r
esultats, le s

elinexor semble ^etre actif chez les aucun d
ec
es n’
etait li

ee au v
en
etoclax.
patients avec un MM r
efractaire lourdement trait
e, y Le taux de r
eponse globale du v
en
etoclax monoth
erapie
compris chez ceux r
efractaires aux anticorps anti-CD38.

etait de 21 % (14/66), dont dix patients (15 %) avec une
Les soins de support et des interruptions de traitement et/ r

eponse  TBRP (figure 2). Le temps avant progression
ou des r
eductions de dose permettaient de prendre en m
edian
etait de 2,6 mois. La plupart des r
eponses
charge les effets secondaires, principalement marqu
es par objectives (12/14, 86 %)
etaient rapport
ees dans le sous-
les thrombop
enies, les naus
ees, les vomissements et la groupe des patients avec une t(11;14) (n = 23). Dans ce
fatigue. Ces r
esultats ouvrent la voie  a une nouvelle groupe, le taux de r
eponse globale
etait de 40 %
approche th
erapeutique chez les patients pour lesquels on (12/30) ; 27 % (8/30) ont atteint une r
eponse  TBRP. Le
n’a plus de nouvelle drogue  a proposer. Une phase d
elai moyen avant progression
etait de 6,6 mois chez les
d’expansion de cette
etude est pr
evue chez les patients patients avec une t(11;14) contre 1,9 mois pour les
pentaR dont les r
esultats sont tr es attendus. autres. De m^ eme, alors que le composant monoclonal
diminuait en m
ediane de 53 % chez les patients avec une
t(11;14), il augmentait en m
ediane de 11 % chez les
Vénétoclax
autres patients. Chez trente-deux patients, l’expression
Le v
en
etoclax, un inhibiteur se
lectif de BCL-2 administre
de BCL-2, de BCL-XL et de MCL-1 a
et
e analys
ee sur les
par voie orale, a montr
e son efficacit
e in vitro sur des biopsies m
edullaires par immunohistochimie. Bien qu’une
lign
ees de MM, en particulier celles avec une t(11;14), une expression
elev
ee de BCL-2 soit retrouv
ee dans la
expression de BCL-2
elev

ee, de BCL-XL faible et de MCL-1 majorit
e des biopsies (88 %), le groupe de patients avec
faible [7]. Ces donn
ees ont conduit  a la r

ealisation d’une une t(11;14) pr
esentait plus de tumeurs avec une


etude de phase I evaluant le venetoclax en monoth




erapie expression de BCL-2
elev

ee, de BCL-XL faible et de
dans le MM en rechute ou r
efractaire [8]. Le v
en
etoclax MCL-1 faible (81 versus 25 %).


etait administr
e a soixante-six patients avec une introduc- Ainsi, le v
en
etoclax en monoth
erapie pr
esente un profil de
tion a doses croissantes pendant deux semaines jusqu’ a la toxicit
e acceptable avec une activit
e antitumorale pro-
dose finale de 300 mg (n = 6), 600 mg (n = 9), 900 mg metteuse chez les patients avec un MM en rechute

28 He
matologie
vol. 23 n8 1, janvier-f

evrier 2017
 Actualité du myélome multiple à l’ASH

Taux de réponse globale (TRG) selon le statut

50

TRG 40 %
40
3%

% de patients 7%
30

TRG 21 %
17 %
20 3%
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3%

10 9%

13 % TRG 6 %
3%
6%
3%
0
Tous les patients t(11;14) t(14;17) absente
(n = 66) (n = 30) ou indéterminée
(n = 36)

Réponse complète stringente Très bonne réponse partielle

Réponse complète Réponse partielle

Figure 2. Taux de r

eponse globale a l’association v
en
etoclax + dexam
ethasone selon l’expression de la t(11;14).

r

efractaire, notamment chez les patients avec une t(11;14) aux PI (progression sous PI ou dans les soixante jours suivant
et une expression de BCL-2

elev
ee, de BCL-XL faible et de l’arr^
et des PI) [11].
MCL-1 faible, confirmant les donn
ees pr

ecliniques. Trente-quatre patients ont reçu le nelfinavir  a la dose de
2 500 mg, deux fois par jour, de J1  a J14, en association
avec le bort
ezomib (1,3 mg/m2 J1, J4, J8 et J11) et la
Association de l’inhibiteur de protéase dexam
ethasone (20 mg, J1-2, J4-5, J8-9 et J11-12) pour un
nelfinavir au bortézomib chez les patients
maximum de six cycles de vingt et un jours. L’^ age m
edian
réfractaires au bortézomib

etait de 67,5 ans (42-82) et les patients avaient reçu en
La r
esistance aux PI est li

ee 
a la diminution de l’expression m
ediane cinq lignes de traitement (2-12) ; vingt-six
de la voie de signalisation de la r
eponse prot
eique d
epli

ee patients (76 %) avaient reçu une chimioth
erapie haute
(UPR, pour unfolded protein response) qui regule la
dose avec autogreffe et treize avaient une cytog
en
etique
maturation des plasmocytes et la sensibilit
e aux PI [9]. Le de mauvais pronostique (39 %). Tous les patients
etaient
nelfinavir, un inhibiteur de prot
ease utilis

e par voie orale r

efractaires aux PI et vingt-six (76 %)
etaient

egalement
dans le VIH pr
esente une activit
e anti-MM in vivo : elle r

efractaires au l
enalidomide (double r
efractaires). Les
entraı̂ne l’activation de l’UPR, sensibilise les cellules de MM patients ont reçu en m
ediane 4,5 cycles de traitement,
aux PI et permet de surmonter la r
esistance aux PI in vitro. deux patients sont toujours en traitement. Le taux de
L’association du nelfinavir au bort
ezomib permet l’activa- r

eponse globale (au moins RP)
etait de 65 % (n = 22)
tion de l’UPR in vivo et a montr
e des signes d’efficacit
e dans incluant dix-sept RP et cinq TBRP. Parmi les patients restant,
le MM r
efractaire au bort
ezomib dans l’
etude de phase I trois

etaient en r
eponse minimale, quatre en maladie stable
SAKK 65/08 [10]. Ces r
esultats prometteurs ont conduit  a et trois progressifs.
la r
ealisation d’une
etude multicentrique de phase II pour Les effets ind
esirables de grade > 2

etaient l’an

emie (grade


evaluer l’efficacit
e de l’association nelfinavir + bort
ezomib «, 29%), la thrombop
enie (grade 3 : 24 % ; grade 4 :
+ dexam
ethasone chez les patients avec un MM r
efractaire 18 %), les infections (grade 3 : 24 % ; grade 4 : 9 % ;

He
matologie 29
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 grade 5 : 3 %), l’hyperglyc
emie (grade 3 : 18 %, grade 4 : 3). Ces taux de re
ponse  a l’association daratumumab
3 %) et la fatigue (grade 3 : 12 %). Six patients ont + pomalidomide sont impressionnants, notamment chez
maintenu une r
eponse  RP durant toute la dur
ee du des patients ayant d
ej
a reçu ces traitements et r
efractaires
protocole (six cycles de chimioth
erapie) et quatre patients aux deux traitements administr
es s
epar
ement. Ces r
esultats
ont poursuivi l’association nelfinavir + bort
ezomib montrent la possibilit

e de r

eutiliser des traitements auxquels
+ dexam
ethasone sur la base d’une utilisation compas- les patients
etaient r

efractaires, en les int
egrant dans de
sionnelle apres la fin de l’

etude. nouvelles associations. C’est particuli erement int
eressant
L’association nelfinavir + bort
ezomib + dexam
ethasone chez les patients avanc
es pour lesquels il n’y a peu
semble ^etre une option th
erapeutique efficace et su ^re pour d’alternatives th
erapeutiques. Des donn
ees compl
emen-
les patients avec un MM r
efractaire aux PI. L’utilisation du taires sont cependant n
ecessaires pour comprendre le
nelfinavir comme traitement sensibilisant aux PI semble rationel biologique qui sous-tend ces r
esultats.
extr^emement prometteuse.

Association daratumumab + pomalidomide Amylose

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+ dexaméthasone chez les patients

réfractaires au daratumumab et/ou L’amylose AL est une maladie li
ee au d
^t extracellulaire
epo
au pomalidomide de chaı̂nes l
egeres libres (LC) d’immunoglobuline mono-
clonale produite par une population monoclonale de
Le daratumumab est un anticorps monoclonal anti-CD38,
plasmocytes. Ces d
epo^ts de prot
eines conduisent au
r
ecemment approuv
e en monoth
erapie par la FDA et
dysfonctionnement d’organes vitaux, notamment le cœur
l’Agence europ
eenne du m
edicament (EMA) chez les
et le rein, 
a l’origine du mauvais pronostic de la maladie.
patients avec un my
elome en rechute r
efractaire ayant reçu
Jusqu’a pr
esent, les traitements de l’amylose AL visaient  a
un PI et un IMiD (au moins trois lignes pour la FDA, progressif
limiter la production de LC. Une
etude randomis
ee de
sous traitement pour l’EMA), et chez les patients r
efractaires
 phase III a
et

e rapport
ee  a l’ASH mettant en
evidence
a la fois a un PI et un IMiD (pour la FDA) sur la base de l’
etude
l’int

er^
et de rajouter du bort
ezomib  a l’association
de phase II MMY2002 et de l’
etude de phase I/II GEN501
melphalan + dexam
ethasone pour le traitement de
[12, 13]. Le daratumumab a
et

e
egalement
evalu
e en
premi ere ligne de l’amylose. En revanche, aucun traite-
association avec d’autres agents, notamment bort
ezomib
ment ne ciblait directement les d
epo^ts amyloı̈des dans les
+ dexam
ethasone et l
enalidomide + dexam
ethasone avec
tissus 
a l’origine des d
efaillances d’organe. Gertz et al. ont
des r
esultats impressionnants. De bons r
esultats ont

rapport
ea l’ASH l’utilisation d’un anticorps monoclonal, le
egalement
et
e rapport
es avec l’association daratumumab
NEOD001, ciblant la LC mal pli
ee. L’actualit

e de l’amylose
+ pomalidomide + dexam
ethasone dans le MM en rechute
apparaı̂t pour une fois particuli erement riche, avec des
ou en rechute r
efractaire. De façon notable, dans toutes ces

avanc
ees th
erapeutiques significatives.
etudes, les patients n’avaient jamais reçu de daratumumab
pr
ealablement. Ainsi, il n’y a pas de donn
ee sur l’int

er^et de
r
eutiliser une association th
erapeutique comportant du Melphalan + dexaméthasone versus
daratumumab chez des patients r
efractaires au daratumu- bortézomib + melphalan + dexaméthasone
en première ligne dans l’amylose AL :
mab en monoth
erapie.
résultats d’une étude randomisée de phase III
Ce constat a conduit a la r
ealisation d’une
etude
r
etrospective
evaluant l’utilisation de l’association daratu- Bien que le traitement de premi ere ligne de l’amylose repose
mumab + pomalidomide + dexam
ethasone chez quarante souvent sur le bort
ezomib, cette pratique est bas
ee sur les
et un patients n’ayant jamais reçu de daratumumab ni de r

esultats d’
etudes r
etrospectives non contro ^l

ees. Cela a
pomalidomide (cohorte 1, n = 19), r
efractaires au daratu- conduit  a la r
ealisation d’une large
etude prospective
mumab et/ou au pomalidomide (cohorte 2, n = 22) ou randomis
ee de phase III, europ
eenne et australienne,
r
efractaires au daratumumab et au pomalidomide (cohorte comparant l’association melphalan + dexam
ethasone
3, n = 12) [14]. (MDex), qui
etait le standard,  a l’association bort
ezomib
L’^age m
edian
etait de 63 ans (32-92), 97 %
etaient + melphalan + dexam
ethasone (BMDex) dans l’amylose
r
efractaires au l
enalidomide, 86 % au bort
ezomib et AL nouvellement diagnostiqu
ee (
etude EMN-03,
90 % avaient reçu une ACSH. Les patients des cohortes NCT01277016) [15].
1, 2 et 3 avaient reçu respectivement, en m
ediane, 3, 5 et 6,5 Pour ^etre inclus les patients devaient avoir un composant
lignes de traitement. Le TRG
etait de 90 % dans la cohorte 1, monoclonal
evaluable (pic monoclonal > 10 g/L ou
contre 41 % chez les patients r
efractaires au daratumumab chaı̂nes l

egeres libres s
eriques > 50 mg/L), une clairance
et/ou au pomalidomide (cohorte 2) et 33 % chez les patients de la cr
eatinine  30 mL/min et une fonction h
epatique
r
efractaires au daratumumab et au pomalidomide (cohorte conserv
ee. Les patients pr
ealablement trait
es, avec un

30 He
matologie
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 Actualité du myélome multiple à l’ASH

infiltrat plasmocytaire me
dullaire > 30 %, des l
esions 60 ans et le de
lai me
dian entre le diagnostic et l’adminis-
osseuses, une insuffisance cardiaque selon la New York tration du NEOD001
etait de 2,8 (0,4-12,8) ans, avec 45 %
Heart Association (NYHA) > II, une neuropathie sensitive des patients ayant reçu au moins trois lignes th
erapeutiques
de grade  3, une neuropathie douloureuse de grade  1 ciblant les plasmocytes. L’utilisation du NEOD001 n’a pas
et
e
ou un performance status > 2
etaient exclus. Cent dix associ
a des toxicit

ee  es limitantes ou d’arr^ et de traitement,
(110) patients ont
et
e randomis
es pour recevoir MDex aucun patient n’a d
evelopp
e d’anticorps anti-NEOD001. Les
(melphalan 0,22 mg/kg/j et dexam
ethasone 40 mg/j, J1-4 effets ind
esirables les plus fr
equents observ
es sous traite-
tous les vingt-huit jours) ou BMDex (ajout du bort
ezomib ment
etaient la fatigue, les infections respiratoires hautes, les
1,3 mg/m2 a J1, J4, J8 et J11 aux cycles 1 et 2, puis  a J1, J8, naus
ees et les diarrh
ees. En ce qui concerne la r
eponse,
J15 et J22 aux cycles suivants). Le traitement
etait poursuivi 53 % des patients
evaluables pour le cœur (n = 36) et 63 %
durant neuf cycles dans le bras MDex et huit cycles dans le des patients
evaluables pour le rein (n = 35) remplissaient les
bras BMDex, ou jusqu’ a obtention d’une RC ou d’une crit
eres pour une r
eponse d’organe, aucun patient n’a
RP associ
ee a une r
eponse d’organe apr es six cycles. Le pr
esent
e de progression de la maladie. Le d
elai m
edian avant
traitement
etait interrompu si le patient ne pr
esentait pas initiation de la r

eponse
etait de deux mois pour le cœur et de
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une r
eponse  RP apr es trois cycles. quatre mois pour le rein. Apr es neuf mois de traitement, une
Apres trois cycles, les taux de r

eponse h
ematologique dans r

eponse a
et
e observ
ee chez 82 % des patients avec une
les bras MDex et BMDex
etaient respectivement de 51 et neuropathie p
eriph
erique (n = 11).
78 %, dont 28 et 53 % de RC/TBRP (p = 0,001 et Les r
esultats de cette analyse interm
ediaire montrent que
p = 0,003). Les taux de r
eponse h
ematologique globale l’administration mensuelle de NEOD001 est su ^re, bien
en fin de traitement (apr es en m
ediane cinq cycles) dans les tol

er
ee et associ
ee  a des taux de r
eponses d’organes
bras MDex et BMDex
etaient respectivement de 56 et significatifs en comparaison des traitements bas
es sur la
81 %, dont 38 et 64 % de RC/TBRP (p = 0,001 et chimioth
erapie conventionnelle. Des
etudes de phase III
p = 0,002). En termes de r
eponse d’organe, une r
eponse sont attendues pour confirmer ces r
esultats tr
es promet-
cardiaque
etait obtenue chez huit des trente-trois patients teurs pour les patients atteints d’amylose AL.
trait
es par MDex (24 %) et dix des vingt-six patients (38 %)
trait
es par BMDex (p = 0,019). Une r
eponse r
enale
etait
re
Conflits d’inte ^t : Aucun. &
obtenue chez dix-sept patients sur trente-cinq (48 %) dans
les deux bras. De plus, il y avait plus de progressions
Références
cardiaques dans le bras MDex (32 versus 15 %, p = 0,054).
1. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Lenalidomide and
Avec un suivi m
edian de vingt-cinq mois, vingt-six patients
dexam
ethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med
sont d
ec
ed
es (24 %), seize dans le groupe MDex et dix 2014 ; 371 : 906-17.
dans le groupe BMDex, sans diff
erence significative en 2. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Final Analysis of Overall
survie entre les groupes. De façon int
eressante, l’obtention Survival from the First Trial. Blood 2016 ; 128 : 241.
d’une r
eponse h
ematologique et cardiaque  a trois mois 3. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and
am
eliore significativement la survie. Dexamethasone for Multiple Myeloma.. N Engl J Med 2016 ; 374 : 1621-34.
4. Di Bacco A, Bahlis NJ, Munshi NC, et al. Higher c-MYC Expression Is
Associated with Ixazomib-Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) Progression-Free
L’anticorps monoclonal anti-chaı̂nes légères Survival (PFS) Benefit Versus Placebo-Rd: Biomarker Analysis of the Phase 3
Tourmaline-MM1 Study in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM).
amyloı̈des NEOD001 est bien toléré et associé
Blood 2016 ; 128 : 243.
à des réponses cardiaques et rénales
5. Rosebeck S, Alonge MM, Kandarpa M, et al. Synergistic Myeloma Cell
Le NEOD001, anticorps monoclonal ciblant les LC libres Death via Novel Intracellular Activation of Caspase-10-Dependent Apoptosis
by Carfilzomib and selinexor. Molecular cancer therapeutics 2016 ; 15 :
amyloı̈des impliqu
ees dans l’amylose AL a
et
e

evalu
e dans 60-71.
une
etude prospective de phase I/II, dont les r
esultats de 6. Vogl DT, Dingli D, Cornell RF, et al. Selinexor and Low Dose Dexamethasone
l’expansion de cohorte ont
et

e pr

esent

es a l’ASH [16, 17]. (Sd) in Patients with Lenalidomide, Pomalidomide, Bortezomib,Carfilzomib and
Pour ^etre inclus dans cette

etude, les patients devaient avoir Anti-CD38 Ab Refractory Multiple Myeloma (MM): STORM Study.. Blood 2016 ;
128 : 491.
reçu au moins une ligne de traitement avec l’obtention d’une
7. Punnoose EA, Leverson JD, Peale F, et al. Expression Profile of BCL-2, BCL-XL,
r

eponse h
ematologique partielle ou sup
erieure mais avec and MCL-1 Predicts Pharmacological Response to the BCL-2 Selective
persistance de dysfonctions d’organes. Durant la phase Antagonist V
en
etoclax in Multiple Myeloma Models.. Molecular cancer
d’escalade de dose, vingt-sept patients ont reçu le NEOD001 therapeutics 2016 ; 15 : 1132-44.

a 0,5, 1, 2, 4, 8, 16 ou 24 mg/kg [17]. Quarante-deux 8. Kumar S, Vij R, Kaufman JL, et al. V
en
etoclax Monotherapy for Relapsed/
patients suppl
ementaires avec une atteinte r
enale (n = 16), Refractory Multiple Myeloma: Safety and Efficacy Results from a Phase I Study.
Blood 2016 ; 128 : 488.
cardiaque (n = 15) ou une neuropathie p
eriph
erique
9. Leung-Hagesteijn C, Erdmann N, Cheung G, et al. Xbp1s-negative tumor B
(n = 11) ont
et
e trait

es dans l’expansion de cohorte  a la cells and pre-plasmablasts mediate therapeutic proteasome inhibitor resistance
dose de 24 mg/kg une fois par mois. L’^ age m
edian

etait de in multiple myeloma. Cancer Cell 2013 ; 24 : 289-304.

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matologie 31
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