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FACULTADDEQUIMICA
BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
Novedades Producto
terapéuticas Innovador
Genéricos de
De fuentes Marca
múltiples
Genéricos
Copias
Similares
Desarrollo de una nueva molécula
Variables pacientes
Estudios
Fase I Fase II Fase III
animales
Estudios preclínicos
Estudios químicos
Estudios fisicoquímicos
Estudios farmacéuticos
Estudios farmacológicos en
animales
Estudios toxicológicos en
animales
Estudios farmacocinéticos en
animales
Proceso de manufactura
Estudios preclínicos
PROPIEDADES
FISICOQUÍMICAS
DEL FÁRMACO:
pKa
Coeficiente de
partición
Solubilidad
Estabilidad
Permeabilidad
Proceso de síntesis
Método analítico
FASE 1
Voluntarios sanos
Número de participantes : 20-100
Duración: Varios meses
Objetivo: Farmacocinética y seguridad
Fármacos exitosos
70 %
Fase 2
33 %
Fase 3
El fármaco se administra a un grupo
mayor de pacientes (1000-3000) para
confirmar su eficacia, evaluar efectos
adversos y compararlos con los
tratamientos comunmente utilizados.
25-30 %
Fase IV
n Fase I
Farmacología en Humanos Dosis múltiple
(Tolerancia)
Fase II
Estudio Piloto
Dosis, intervalo, reacciones
adversas, duración del
tratamiento
Fase II
Estudios Controlados
Identificación de Fase II (doble ciego vs placebo)
otros efectos
benéficos
Estudios abiertos no controlados
Eficacia y Reacciones Adversas
Fase III
Fase II Fase III Análisis Estudios
Estudio Piloto Farmacoeconó Controlados
Estudios abiertos no controlados
para nueva mico (doble ciego vs
indicación Interacciones fármaco activo)
Fase IV
Fase II Fase IV
Estudios abiertos no controlados
Estudios
Controlados vs
Fase III Farmaco-
fármaco activo
vigilancia
Nuevas moléculas
Desde el tubo de ensayo al paciente
Preclínico 3.5 años
Fase 1 1.0 año
Fase 2 2.0 años
Fase 3 3.0 años
NDA evaluación 2.5 años
Total 12.0 años
PRODUCTO INNOVADOR:
PRODUCTO GENÉRICO:
EQUIVALENTES FARMACÉUTICOS:
Productos que contienen la misma
molécula activa en la misma dosis y en la
misma forma farmacéutica y cumplen con
los estándares de control de calidad
DEFINICIONES
ALTERNATIVAS FARMACÉUTICAS:
Productos que contienen la misma
molécula terapéutica pero en diferente
dosis, diferente forma farmacéutica o
diferente sal y cumplen con las
especificaciones de control de calidad
EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:
Productos que presentan la misma eficacia
que el producto innovador
¿Equivalentes o alternativas?
Seguridad
Y Genérico
INNOVADOR
Eficacia
Misma Diferentes
Forma excipientes
Farmacéutica Diferente Empaque
Proceso de fabricación
WEEKS
P 3.5
L
A
S 3
M
A
2.5
D
I
G 2
O
X
I 1.5
N
ng 1
/m
l
0.5
0
1 2 3 4 5 6 7 8
FABRICANTE
CONSIDERACIONES
BIODISPONIBILIDAD:
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA:
Pared
intestinal Vena porta
Hígado
A la circulación
A heces
Cálculo
Biodisponibilidad absoluta (F)
Datos sanguíneos
F = Área bajo la curva extravascular * Div
Datos urinarios:
F = Aex extravascular * Div
2.5
Concentration (mg/L)
Oral
2
IV
1.5
0.5
0
0 10 20 30 40
Hours
Risperidona: 0.66
Tacrolimus: 0.17
Quinidina: 0.8
Propafenona: 0.2
BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA
Comparación de la disponibilidad de
productos administrados por vía
extravascular
Determina el efecto de las
diferencias de la formulación en la
absorción del fármaco
Útiles para seleccionar la forma
farmacéutica o la formulación más
adecuada
Biodisponibilidad relativa
Parámetros:
Datos sanguíneos:
Cmax, tmax, Área bajo la curva (ABC)
Datos urinarios:
Aex, velocidad de excreción máxima,
tiempo para alcanzar la velocidad de
excreción máxima
Biodisponibilidad
Relativa. Cálculo de F
DATOS SANGUÍNEOS
F relativa = ABC prueba X DOSIS referencia
ABC referencia DOSIS prueba
Cmáx, Tmáx. De la gráfica
Datos urinarios:
Frel = Aex prueba * Dref
Aex referencia * D pr
Formulaciones orales: 1g
BIOEQUIVALENCIA
Estudio de biodisponibilidad
comparativa en la cual se evalúa
la eficiencia de absorción de
productos equivalentes
farmacéuticos: misma dosis,
misma forma farmacéutica y
misma sal
Sustento de los genéricos
intercambiables
Bioequivalencia
Dos productos serán bioequivalentes si no existen
diferencias significativas en la velocidad y la cantidad
absorbida
El grado de similitud entre los perfiles se evalúa
estadísticamente con los parámetros Cmax y ABC
60
Cmax
Concentración plasmática
40
20
ABC
Cp last
0
Tmax
Tiempo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Estudio de Bioequivalencia. Niveles
plasmáticos y su relación con el efecto
Concentración plasmática
Duración de la acción
Cmax
CME
R
ABC
P
0 tmax
Tiempo
Biodisponibilidad
Retraso en la absorción:
No cambio en absorción
Plasma
Orina
¿Intercambiables?
B
concentración
A=D
Tiempo
Uso de medicamentos
genéricos con el fin de abaratar
el costo y población tenga
acceso
POLÍTICAS EN SALUD. MEDICAMENTOS
GENÈRICOS
Estudios de Bioequivalencia
Fases
Regulatoria
NOM 177
Fase clínica
Fase analítica
Fase estadística
Fase regulatoria. México
• ANTECEDENTES
– Acuerdo por el que se relacionan las especialidades farmacéuticas
susceptibles de incorporarse al catálogo de medicamentos
genéricos intercambiables y se determinan las pruebas que
deberán aplicarse (marzo de 1998)
– Norma oficial Mexicana de Emergencia NOM-EM-003-SSA1-1998.
Medicamentos genéricos intercambiables. Criterios y requisitos de
las pruebas para demostrar intercambiabilidad y requisitos a que
deben sujetarse los terceros autorizados (Marzo de 1998)
– Convocatoria dirigida a las personas físicas o morales interesadas
en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de
intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictámenes
correspondientes (marzo de 1998)
Fase regulatoria
Como? Fase regulatoria
A QUIENES?
Formas farmacéuticas sólidas y semisólidas
Formulaciones de liberación modificada
Fármacos en combinación
Medicamentos de administración tópica
acción sistémica:
Parches transdérmicos
Supositorios
Documentación de la
intercambiabilidad de los productos
genéricos. Tipos de estudios
a)Estudios de Bioequivalencia
b)Estudios Farmacodinámico
c)Estudios Clínicos
d)Estudios in vitro
ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
ESTUDIOS EN
ESTUDIOS EN
LOS QUE SE
LOS QUE SE Posibilidad
ADMINISTRAN
ADMINISTRA
DOSIS
DOSIS ÚNICA
MÚLTIPLES
MUESTRAS MUESTRAS
SANGUÌNEAS URINARIAS
MUESTRAS SANGUÍNEAS
SUPUESTOS:
El efecto farmacológico del fármaco
está directamente relacionado con su
concentración en sangre/ plasma/
suero
Estudio de bioequivalencia
Para comparar el producto genérico con el
Innovador se requiere:
Diseño de protocolo clínico
Tiempo de ayuno
Toma de muestras
Tratamiento de muestras
Condiciones Analíticas
Análisis Estadístico
Estudio clínico
A) Voluntarios
Selección de voluntarios: control de
variabilidad entre tratamientos
Voluntarios sanos (ambos géneros)
No medicamentos ni alcohol 2 semanas
antes del estudio
ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
Voluntarios
Diseño cruzado
Diseño paralelo
Diseño replicado
Diseño del estudio
cruzado 2 x 2
referencia alta
prueba
Lavado
ingreso
toma muestras toma muestras
sanguíneas
sanguíneas
referencia prueba
DISEÑO CRUZADO
Ventajas:
Cada sujeto es su propio control
Elimina la variabilidad intrasujeto de la
comparación de ambas formulaciones
Si la aleatorización de la secuencia de
las formulaciones es la adecuada se
elimina el sesgo de la diferencia entre
formulaciones
Diseño en paralelo
sujetos
¿Cuándo?
- Estudios en pacientes
- Fármacos con vida media larga (lavado)
B) Estudio
DATOS URINARIOS
100 Aex
cantidad acumulada excretada
80
60
(mg)
40
20
0
0 5 10 15 20
tiempo (h)
Datos urinarios
Formulación 1
2.0
1.5
1.0
1
Formulación 2
2
0.5
0.0
Time (h)
2) Fase analítica
Validación del método
México
Precisión:
-Repetibilidad
-Reproducibilidad
Exactitud:
Estabilidad:
-Condiciones de almacenamiento
-Ciclos cong-descong
Límite de cuantificación
Selectividad
Análisis de datos de
Bioequivalencia
1000
a) Estimar AUC y CMAX Test
Reference
Muestreo adecuado 100
Muestras para el 80% de AUC
Concentration (ng/mL)
(~4 t1/2s 90% y
Generalmente > 80% en todos) 10
0.1
0 2 4 6 8 10 12
Hours
Calculando la Biodisponibilidad
Calcular la relación
Prueba / referencia para AUC
90
Y Cmáx 80
Test
70 Reference
Concentration (ng/mL)
60
Datos de Yacobi, J Clin Pharmacol 2000; 40: 826-35
50
40
Prueba Referencia 30
20
AUC0-∞ 27.0 ± 5.9 26.3 ± 5.3 10
(ng x hr / mL) 0
0 5 10 15 20
Preguntas :
Qué significa 27.0 ± 5.9?
Qué significa 102.66?
Análisis estadístico de
Bioequivalencia
H 0 : - R = o P = R
H 1 : - R o P R
H01 H02
(Ref -prueba) (Ref -prueba)
H0
q1 q2 inequivalente
(Ref -prueba)
H1
Observación q1 q2 equivalente
Criterio de
Bioequivalencia
INTERVALOS DE CONFIANZA:
Error tipo 1:
H1 OK Rechazar la
hipótesis nula
Hipótesis
aceptada Todos ganan cuando esta es
verdadera
Ho Pierde el consumidor
Error tipo 2: OK
No rechazar la hipótesis
GANA EL
nula cuando esta
debería ser rechazada CONSUMIDOR
Pierde el fabricante
EXENTOS
1600
1400
1200
Concentración (ng/mL)
1000
800
Formulación de referencia
Formulación de prueba
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Ketorolaco. Parámetros
ABC 0t
92.66 – 106.74 0.000006 0.99
ABC 0inf
92.70 – 107.20 0.000005 0.99
Concentration (ng/mL)
Serán bioequivalentes en
la población que los 10
utilizará
independientemente de la
1
edad, género y origen
étnico
0.1
0 2 4 6 8 10 12
Hours
GENÉRICOS. QUIENES REALIZAN
LAS PRUEBAS EN MÉXICO
TERCEROS AUTORIZADOS
Unidades clínicas y Laboratorios de Prueba
autorizados por la Secretaría de Salud como
Terceros para realizar las pruebas
Deben contar con: Coordinador del estudio,
Responsable Sanitario y Responsable de
Aseguramiento de Calidad
BIOEQUIVALENCIA. CONCLUSIÓN
Vaciado
l Absorción oral. gástrico
u Disolución
u Solubilidad
u Permeabilidad Metabolismo
Transito Permeación
Disolución
Solubilidad
Dissolución Permeación
J = A *P * (Co –Ci)
h
La absorción máxima se
Conc Solubilidad produce cuando Co = Cs
(solubilidad del compuesto)
Jwmáx = P*Cs
Sistema de clasificación
biofarmacéutico
Clase I Clase II
Alta solubilidad
Dosis más alta, soluble 250 ml o
menos de soluciones acuosas de pH
1 - 6.8 (37 °C)
Solubilidad en BCS
Alta permeabilidad
♦ EMA. Absorción linear y completa, reduce la
posibilidad de que la forma farmacéutica afecte
la biodisponibilidad
♦ Guía FDA. Biodisponibilidad absoluta >90 %