Microbioma y Uveítis Autoinmune

Los microbios comensales afectan todos los aspectos del desarrollo inmune y la homeostasis
en la salud y la enfermedad. Cada vez hay más evidencia que apunta a la idea de que los
comensales intestinales no solo afectan a las enfermedades intestinales, sino también a las
enfermedades en los tejidos distantes del intestino. La uveítis autoinmune o no infecciosa es
una inflamación intraocular que afecta la vista y afecta a la neurorretina. Es fuertemente
impulsado por las células T, pero los mecanismos causales precisos no se entienden
completamente. Nosotros y otros observamos que el agotamiento de la microbiota intestinal
en modelos animales de uveítis atenuaba la enfermedad. Usando un modelo espontáneo de
la enfermedad, cuestionamos cómo se ceban las células T uveitogénicas específicas de la
retina cuando sus antígenos afines se secuestran en el ojo inmune privilegiado. Los datos
sugirieron que los comensales intestinales emiten una señal directamente a través del receptor
de células T específico de la retina y hacen que estas células T autorreactivas desencadenen
la uveítis. Esta activación de las células T específicas de la retina en el intestino parece ser
independiente del antígeno retinal endógeno. Más bien, los hallazgos apuntan a la noción de
que la microbiota intestinal puede simular el (los) antígeno (s) retiniano (s), sin embargo, el
imitador real aún no se ha identificado. La microbiota también puede servir como un
"adyuvante" que proporciona señales innatas que amplifican y dirigen la respuesta inmune
del huésped para el desarrollo de la uveítis. Por el contrario, la uveítis espontánea que se
desarrolla en AIRE. los hallazgos apuntan a la noción de que la microbiota intestinal puede
imitar a los antígenos de la retina, sin embargo, la mímica real aún no se ha identificado. La
microbiota también puede servir como un "adyuvante" que proporciona señales innatas que
amplifican y dirigen la respuesta inmune del huésped para el desarrollo de la uveítis. Por el
contrario, la uveítis espontánea que se desarrolla en AIRE. los hallazgos apuntan a la noción
de que la microbiota intestinal puede imitar a los antígenos de la retina, sin embargo, la
mímica real aún no se ha identificado. La microbiota también puede servir como un
"adyuvante" que proporciona señales innatas que amplifican y dirigen la respuesta inmune
del huésped para el desarrollo de la uveítis. Por el contrario, la uveítis espontánea que se
desarrolla en AIRE.- / - Los ratones parecen ser independientes de la microbiota intestinal. Hasta
la fecha, los datos disponibles sobre la microbiota humana en asociación con la uveítis son
muy limitados y las relaciones causales son difíciles de establecer. Esta revisión resumirá el
conocimiento actual sobre el papel del microbioma en la uveítis y sus mecanismos
subyacentes, y discutirá las preguntas y los problemas no resueltos en un intento por explorar
el concepto de eje gut-retina.

Introducción
La uveítis es una de las principales causas de ceguera en el mundo desarrollado y es responsable del
10–15% de las discapacidades visuales graves ( 1 , 2). La enfermedad afecta a la población en edad
de trabajar y tiene un impacto significativo en la salud pública. La uveítis autoinmune (no infecciosa)
es un grupo de enfermedades inflamatorias intraoculares que se dirigen a la neurorretina, donde la
señal luminosa se convierte en señales neurales y luego se envía al cerebro y, por lo tanto, se considera
parte del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad puede ser parte de un síndrome autoinmune
sistémico que afecta a otros órganos además del ojo, como la sarcoidosis sistémica, la enfermedad de
Behçet y la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada. En otros casos, el ojo puede ser el único objetivo,
como en la retinocoroidopatía de ave, la oftalmía simpática y la uveítis idiopática. Los pacientes que
sufren de uveítis autoinmune a menudo muestran respuestas de memoria detectables a proteínas
retinianas únicas, como la arrestina retiniana y la proteína de unión a retinoides interfotorreceptor
(IRBP), que se expresan en células fotorreceptoras y participan en el proceso visual. Diferentes
enfermedades uveíticas se han asociado con haplotipos HLA particulares (por ejemplo, A29, B27,
B51, DR4, DQ4), lo que respalda la naturaleza autoinmune de esta condición (2 ). Aunque la
evidencia anecdótica sugiere que algunas formas de uveítis pueden estar asociadas con infecciones
microbianas sistémicas, nuestra comprensión de la etiología de la enfermedad, los mecanismos de
conducción y las opciones de tratamiento aún son limitadas. En los últimos años, varias publicaciones
indicaron un papel causal de la microbiota intestinal en el desarrollo de enfermedades
autoinmunes. La información en humanos y modelos animales se está acumulando, pero aún es escasa
en comparación con la de otros síndromes autoinmunes que afectan el cerebro o los órganos
periféricos.
En este informe, revisaremos la evidencia de que la microbiota intestinal puede actuar como un
desencadenante para activar linfocitos autorreactivos específicos para la neurorretina a través de un
proceso que involucra mimetismo antigénico y efectos adyuvantes microbianos, utilizando modelos
de ratón de uveítis autoinmune. También se ha informado sobre el papel de los metabolitos
microbianos en la regulación de la enfermedad uveítica. Sin embargo, se ha informado un modelo de
uveítis que no parece verse afectado por la microbiota comensal. Sobre la base de la evidencia
actualmente disponible, analizaremos si se puede conceptualizar un eje gut-retina impulsado por el
sistema inmunitario, similar al eje gut-cerebro.

Modelos de Ratón de Uveítis Autoinmune

Los modelos animales de uveítis han sido fundamentales para nuestra comprensión de la patogénesis
de la uveítis humana. Los modelos de ratón, donde varios mutantes están disponibles gracias a las
tecnologías avanzadas en manipulación genética, han sido particularmente informativos. El modelo
clásico de uveítis, la uveítis autoinmune experimental (EAU) se induce mediante la inmunización
activa con la proteína retiniana IRBP emulsionada en adyuvante completo de Freund (CFA), una
mezcla de aceite mineral con Mycobacterium tuberculosis muerta por calor.(MTB). La toxina
pertussis se administra como un estímulo adicional en algunas cepas de ratones (por ejemplo, C57BL
/ 6) para facilitar la inducción de la enfermedad. La susceptibilidad a la enfermedad es dependiente
de la tensión y el régimen de inmunización se ajusta de acuerdo con el antígeno y la dosis de
adyuvante. Una cepa particularmente susceptible, que no requiere toxina pertussis, es B10.RIII.
Se requiere la administración conjunta del adyuvante bacteriano para activar las células inmunes
innatas y crear un medio proinflamatorio, que posteriormente induciría respuestas inmunes
adaptativas y desencadenaría las vías efectoras autoinmunes ( 3).). Sin embargo, a diferencia de la
enfermedad experimental, la mayoría de los casos de uveítis autoinmune humana no pueden
relacionarse directamente con una exposición del sistema inmunitario a los antígenos oculares, que
en el ojo sano se encuentran secuestrados detrás de una barrera de retina en la sangre. Esto es una
paradoja porque los antígenos de la retina no se expresan en la periferia, pero las células T específicas
de la retina que circulan en la periferia deben activarse para poder ingresar en el ojo y conducir la
patología. Esta situación plantea una cuestión fundamental sobre dónde y cómo se activan por primera
vez las células T autorreactivas que pueden reconocer los antígenos de la retina y desencadenar la
uveítis.
Para estudiar los desencadenantes naturales de la uveítis autoinmune, es necesario utilizar modelos
espontáneos de la enfermedad, ya que en el modelo inducido, el investigador proporciona el
desencadenante (inmunización uveitogénica con antígeno retiniano). También necesitamos modelos
"amplificados" para que la incidencia sea lo suficientemente alta como para poder estudiarla en el
laboratorio. Para satisfacer estos requisitos, desarrollamos un modelo de uveítis espontáneo en
ratones transgénicos de receptores de células T (TCR) específicos para una proteína retiniana ( Figura
1 ).
Los ratones R161H espontáneamente uveíticos expresan un TCR específico de IRBP en el fondo
B10.RIII susceptible a uveítis ( 4 ). Los ratones R161H tienen una población periférica expandida de
células T CD4 + (20-30%) específicas para el péptido IRBP 161-180 , que es el epítopo principal de IRBP
para el haplotipo H-2 r expresado por ratones B10.RIII. Con esta alta frecuencia precursora de células
T autorreactivas, los ratones R161H desarrollan espontáneamente uveítis autoinmune caracterizada
por inflamación ocular, con infiltración de linfocitos y leucocitos y destrucción de fotorreceptores,
similar al modelo de EAU inducida por inmunización. Los primeros signos de enfermedad se detectan
alrededor de la edad de destete, y la incidencia alcanza el 100% a los 2 meses de edad ( 4). Este
modelo R161H sirve así como un modelo reproducible y robusto de uveítis autoinmune
espontánea. Usando este modelo, intentamos preguntarnos si la microbiota comensal puede servir
como parte microbiana del desencadenante en el desarrollo de la uveítis, como se describirá más
adelante.

Microbiota comensal como desencadenante de la uveítis

Los microbios comensales colonizan todas las superficies expuestas del cuerpo humano y superan en
número a nuestras propias células al menos 10 veces. El intestino es el órgano más densamente
poblado que se estima contiene aproximadamente 100 billones de bacterias comensales. En la última
década, se ha observado la dependencia de comensales intestinales de enfermedades inflamatorias y
autoinmunes en sitios distales del intestino, pero los mecanismos permanecieron oscuros. Dado que
una gran proporción de linfocitos se encuentran en el intestino, planteamos la hipótesis de que las
células autorreactivas podrían recibir un desencadenante de activación mientras pasan a través del
intestino. En particular, para el ojo, un paso de activación en la periferia parece crucial, porque los
antígenos que se dirigen a la enfermedad son secuestrados en el ojo (inicialmente sano), y los
linfocitos específicos de la retina deben estar en un estado activado para poder romper el Barrera de
sangre retinal.
Para examinar esta hipótesis, utilizamos el modelo de uveítis espontánea en ratones R161H para
estudiar el papel de la microbiota en la activación de la uveítis autoinmune ( 5 , 6 ). Una serie de
observaciones apoyaron la interpretación de que la activación específica de antígeno de células
específicas de retina se produce en el intestino y es dependiente del microbioma intestinal. La
activación de células T relevantes para la uveítis fue evidente en la lámina propia (LP) intestinal tan
pronto como a los 17 días de edad, antes de la aparición de la uveítis clínica. El agotamiento de la
microbiota comensal en ratones R161H, mediante un cóctel de antibióticos orales de amplio espectro
(ampicilina, metronidazol, neomicina y vancomicina) administrados desde antes del nacimiento, dio
como resultado una atenuación significativa de la enfermedad espontánea, que se recapituló en
ratones R161H criados bajo el germen -free (GF) condiciones (Figura 2 ). El desarrollo de la
enfermedad se asoció con un aumento de las poblaciones de células Th17 en el LP intestinal y en
ratones tratados con antibióticos o GF R161H, estas células Th17 se redujeron
significativamente. Los ratones GF R161H de coubicación con ratones SPF restauraron el desarrollo
de la enfermedad ( 5). Estos resultados apoyaron firmemente la idea de que la microbiota comensal
contribuye al desarrollo de la uveítis espontánea. Las contribuciones relativas de la señal de TCR, y
la contribución probable de efectos no específicos, resultantes de los efectos "adyuvantes"
microbianos se discutirán más adelante. Es importante agregar que, incluso en condiciones GF, los
ratones R161H con el tiempo desarrollarán uveítis, aunque con puntuaciones reducidas en
comparación con las condiciones de SPF. Por lo tanto, la exposición microbiana es un desencadenante
importante, pero no el único, para el desarrollo de la enfermedad en este modelo.
Nakamura et al. ( 7 ) informaron que los comensales también modulan la uveítis en el modelo de
EAU inducida por inmunización. Usaron la inmunización con IRBP / CFA de ratones B10.RIII de
tipo salvaje (WT), con un repertorio de células T policlonales normal ( 7 ). El tratamiento que
comenzó una semana antes de la inmunización con el mismo antibiótico oral de amplio espectro
cuádruple, que redujo el desarrollo de uveítis en ratones R161H, también redujo el desarrollo de la
enfermedad inducida por inmunización. Las observaciones confirmatorias se informaron en ratones
C57BL / 6 en condiciones GF ( 8). Sin embargo, los efectos del microbioma en los modelos de uveítis
espontáneos frente a los inducidos probablemente provienen de distintos mecanismos. En primer
lugar, los desencadenantes antigénicos y adyuvantes en el modelo de EAU se proporcionan mediante
la inmunización con IRBP en CFA, mientras que en la uveítis espontánea los desencadenantes son
endógenos. Por lo tanto, en contraste con la uveítis espontánea, la microbiota solo puede tener un
papel modulador, pero no causal, en la EAU inducida. Es de destacar que un aumento en las células
T reguladoras de Foxp3 + (Tregs) estuvo presente tanto en los tejidos linfoides (ganglios linfáticos
que drenan los ojos y los ganglios linfáticos que drenan el intestino y LP) y en el ojo de ratones con
EAU que fueron tratados con antibióticos ( 7). El tratamiento único de metronidazol o vancomicina
(pero no ampicilina o neomicina) fue eficaz para disminuir las puntuaciones clínicas de la EAU e
inducir Treg en LP. Este enfoque podría permitir reducir los microbios que pueden tener un papel
promotor en la uveítis en este modelo. Sin embargo, en contraste, no se observó que los efectos sobre
las Treg estuvieran asociados con el tratamiento con antibióticos y se requirieron los 4 antibióticos
para lograr la protección contra la uveítis espontánea (lo que aumenta la posibilidad de que diversas
clases de bacterias puedan promover la enfermedad) ( 6 ).
Para complicar la imagen, el proceso de inmunización en sí parece afectar el microbioma intestinal. El
análisis metagenómico mediante secuenciación de 16S rRNA reveló diferencias en la composición
de la microbiota entre los ratones tratados con EAU y los ratones de control no inmunizados
(ingenuos) que se hicieron significativos 3 semanas después de la inmunización ( 9 ). Estos hallazgos
sugieren que las respuestas inmunitarias del huésped inducidas por la inmunización pueden modular
la microbiota intestinal, sin embargo, no está claro si esto se debe a efectos específicos del antígeno
o a la activación inmune robusta por CFA. La Tabla 1 resume las diferencias en los efectos de los
comensales intestinales en los modelos espontáneos frente a los inducidos de uveítis.

Un modelo de uveítis autoinmune espontáneo en el que la

microbiota comensal es indispensable
Antes de analizar otros mecanismos de cómo la microbiota intestinal contribuye a promover la uveítis,
debería ser útil mencionar que existe un ejemplo de modelo de uveítis autoinmune que no depende
de la microbiota. La proteína AIRE es un factor de transcripción que se expresa en las células
epiteliales del timo medular y controla la expresión promiscua de antígenos específicos del tejido,
incluidas las proteínas de la retina, por lo que tiene un papel fundamental en el proceso de selección
tímica negativa de las células T autorreactivas tolerancia). La pérdida de la función AIRE en los seres
humanos conduce a un raro trastorno autosómico autoinmune recesivo tipo síndrome I (APS-1), que
se caracteriza por la autoinmunidad de múltiples órganos y la susceptibilidad a enfermedades
infecciosas. El knockout del gen AIRE ( AIRE - / -) Los ratones desarrollan enfermedades autoinmunes
de múltiples órganos, incluida la uveítis, que se asemejan mucho a las enfermedades humanas
( 10 , 11 ). La manifestación de la autoinmunidad en ratones AIRE - / - depende en gran medida de sus
antecedentes genéticos y de la presencia de células T CD4 + . Aunque la selección tímica de células
T a arrestina retiniana y otros antígenos controlados por AIRE está comprometida en ratones AIRE - /
-
, el IRBP es el único antígeno reconocido por estos ratones como patógeno ( 12 ). AIRE - / -Los ratones
en el fondo C57BL / 6 o el fondo NOD manifiestan trastornos autoinmunes, pero el fenotipo de la
enfermedad, incluida la uveítis, es más grave en estos ratones en el fondo NOD
( 12 ). B6. Los ratones AIRE - / - se retrocruzaron en B10.RIII en nuestro laboratorio para comparar la
patología de la uveítis espontánea con los ratones R161H. Los ratones B10.RIII AIRE - / - desarrollan
de manera reproducible una enfermedad espontánea a las 5-6 semanas de edad, pero una inflamación
ocular menos agresiva que los ratones R161H ( 13 ). Se examinaron ratones GF AIRE - / - en el fondo
NOD para la contribución de la microbiota comensal. Gray et al. ( 14) informaron que la infiltración
de las células inmunitarias de la retina, así como otros tejidos, incluidos los pulmones, el páncreas y
el estómago, fue similar en ratones AIRE - / - bajo condiciones de SPF y GF. Esto sugiere que la
autoinmunidad causada por mutaciones AIRE no depende de la presencia de microbiota comensal.
Más recientemente, Proekt et al. ( 15 ) informaron que un alelo AIRE dominante negativo (mutación
G228W puntual), con solo una penetración parcial, dio lugar a una alta incidencia de uveítis cuando
se combinó con la deficiencia de LYN (que por sí misma conduce a una enfermedad similar al
lupus). Los hallazgos apoyan la noción de múltiples defectos genéticos combinados para un fenotipo
abiertamente autoinmune. Curiosamente, el ojo era el único órgano que parecía estar afectado
selectivamente en los ratones con doble mutación. En línea con los resultados en GF
NOD. Ratones AIRE - / - , el modelo AIRE GW / + LYN - / - mostró que los antibióticos de amplio espectro
no afectaron la incidencia de uveítis espontánea.
Debido a que el desarrollo de uveítis espontánea en los tres modelos: R161H, AIRE - / - y AIRE GW /
+
LYN - / - , se debe a una mayor frecuencia de células T específicas de la retina, aparece la discrepancia
en cuanto a su dependencia del microbioma endógeno misterioso. Sin embargo, una diferencia
fundamental es que, mientras que AIRE - / - y AIRE GW / + LYN - / -los ratones tienen un repertorio de células
T específico de retina diverso y de alta afinidad debido a una falla en la selección negativa tímica, los
ratones R161H expresan una única especificidad de TCR de afinidad relativamente baja, que se
origina a partir de una célula T posttímica que se seleccionó positivamente en una Timo que expresa
IRBP. Por lo tanto, es concebible que numerosos imitadores endógenos o derivados de alimentos
puedan desencadenar los TCR específicos de retina de alta afinidad de los ratones AIRE - / - y AIRE GW /
+
LYN - / - , lo que explica la falta de dependencia de la microbiota. Los diversos modelos de uveítis y
los principales mecanismos que parecen dominantes en la activación de la enfermedad se resumen en
la Tabla 2 .

¿Es el mimetismo antigénico por microbiota un factor etiológico

en la uveítis y en la autoinmunidad en general?
IRBP es un antígeno inmunológicamente privilegiado en el ojo y no se espera que se exprese en el
intestino. Para respaldar la afirmación de que la alta frecuencia de células Th17 en el intestino LP se
debe a estímulos microbianos, hemos introducido el TCR de R161H en un fondo IRBP - / - . Aunque
los ratones R161H IRBP - / - no desarrollan uveítis debido a la falta de antígeno diana en sus ojos,
mostraron una frecuencia similarmente alta de células Th17 en el intestino en comparación con los
ratones R161H suficientes para IRBP ( 5). Estos resultados indicaron que el IRBP endógeno es
prescindible para la inducción de células Th17 en el intestino, y apoyó la idea de que los linfocitos T
específicos de IRBP en estos ratones se activan a través de antígenos microbianos no cognados,
probablemente en el intestino. De hecho, el contenido intestinal rico en bacterias activó las células T
R161H in vitro y las dotó de la capacidad de transferir la enfermedad a los receptores de WT
sin tratamiento previo . Esta activación no se observó cuando los contenidos intestinales se
inactivaron por calor, se trataron con proteinasa K o cuando se utilizaron los contenidos intestinales
de ratones GF, lo que sugiere que los componentes proteináceos de la microbiota estimulan las células
T específicas de la retina ( 5).). También probamos la posible contribución de los estímulos
microbianos innatos, como los extractos de LPS o MTB, así como los superantígenos microbianos,
pero ninguno de estos estimulantes activó las células T específicas de IRBP.
Para apoyar aún más la participación del TCR clonotípico específico de IRBP en la activación de las
células T R161H en el intestino, cruzamos ratones R161H en el fondo deficiente en TCRα, para
excluir la posible participación de un segundo TCR, compuesto por una cadena de TCRα endógena
y el transgénico Cadena TCRβ. Los datos confirmaron que la activación de las células T R161H en
el intestino se produce a través del TCR clonotípico según los criterios de fosforilación de Zap70 y
la inducción del fenotipo Th17 ( 5 ). Sin embargo, estos hallazgos no niegan un requisito para los
efectos adyuvantes innatos, que también pueden provenir de la microbiota. figura 3representa un
resumen gráfico de cómo la microbiota puede contribuir a la uveítis espontánea en este
modelo. Aunque la supuesta imitación antigénica en el modelo de uveítis espontánea sigue sin
identificarse, recientemente se informó una imitación de un antígeno específico de islote responsable
de la diabetes tipo 1 (T1D) de Fusobacteria utilizando un sistema transgénico TCR diabetogénico en
ratones NOD ( 17 ). Un alto grado de similitud entre una proteína hipotética de Prevotella sp . y
epítopos de colágeno humano se reportaron en la enfermedad periodontal ( 18). De manera similar,
se identificaron supuestos miméticos microbianos para dos autoantígenos asociados a la artritis
reumatoide (AR): N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GNS) y filamina A (FLNA). Ambos están
altamente expresados en tejido sinovial inflamado y comparten epítopos de células T homólogos con
Prevotella y otros microbios intestinales. También son los objetivos de las respuestas específicas de
las células T y B en pacientes con AR ( 19 ) ( Tabla 3 ). Por lo tanto, el mimetismo antigénico por
comensales puede ser un desencadenante más común y frecuente de las enfermedades autoinmunes
de lo que se aprecia actualmente.

Productos microbianos y metabolitos en el intestino que modulan

la uveítis
Se estima que los microbios intestinales producen miles de metabolitos. Estudios recientes revelan
que una clase de metabolitos microbianos que abundan en el intestino regulan las respuestas
inmunitarias adaptativas del intestino y promueven la salud. Los ácidos grasos de cadena corta
(SCFA, por sus siglas en inglés) son metabolitos producidos por la fermentación de las bacterias
intestinales en el colon. Acetato, butirato y propionato son producidos por microbiota intestinal a
partir de una dieta alta en fibra. Los SCFA actúan por mecanismos que incluyen la modificación de
histonas y la señalización del receptor acoplado a proteína G (GPR) ( 20 ). Los SCFA inducen y
reclutan poblaciones de Treg y son protectores en modelos de enfermedades animales como la colitis
( 21). Curiosamente, la administración oral de SCFA, en particular propionato, en agua potable,
comenzando 3 semanas antes de la inmunización y continuando a lo largo del curso de la EAU, mostró
efectos supresores sobre la progresión de la enfermedad en ratones C57BL / 6, pero no en ratones
B10.RIII ( 9). El propionato incrementó las Treg en el LP intestinal en la etapa temprana de EAU en
ratones C57BL / 6, promovió las funciones de barrera y mantuvo la estabilidad estructural del
intestino. Otros SCFA, acetato y butirato, que también se sabe que usan los mismos GPR como
propionato e inducen Treg, parecen no tener efecto en la EAU. No está claro por qué solo el
propionato fue efectivo en EAU en ratones C57BL / 6. Múltiples mecanismos pueden estar
involucrados en la protección específica de la cepa del ratón, incluida la inducción temprana de Treg
en LP que, sin embargo, no se detectó en ratones B10.RIII. Se necesitan más estudios para
comprender mejor los efectos de los metabolitos bacterianos en la uveítis.

Todo el camino desde la tripa hasta la retina

Los estudios descritos en las secciones anteriores apoyan el papel causal de la microbiota para
desencadenar la uveítis, pero todavía faltan pruebas directas de que las células T autorreactivas que
se habían activado en el intestino realmente migran y terminan en el ojo. Los ratones transgénicos
que expresan la proteína fluorescente fotoconvertible Kaede ( 22 ) pueden proporcionar un enfoque
para abordar esta cuestión. La proteína Kaede cambia su color de manera irreversible de verde a rojo
después de la exposición a la luz violeta de 405 nm. En teoría, uno podría iluminar las células en un
tejido de ratones transgénicos Kaede y monitorear la presencia de glóbulos rojos fotoconvertidos en
otro tejido. Este enfoque fue tomado por Morton et al. ( 23) para demostrar que las células Th17 del
colon migraron al bazo en el modelo de artritis K / BxN y por Krebs et al. Se muestra el tráfico de
linfocitos derivados del intestino al riñón en un modelo de glomerulonefritis ( 24 ). Tomando un
enfoque similar, Nakamura et al. ( 9) utilizaron ratones Kaede para fotoconvertir los linfocitos en el
colon y detectar células rojas de Kaede en el ojo. Se detectó una población muy pequeña (0,1% del
total de leucocitos) mediante citometría de flujo, lo que respalda la interpretación de que las células
fotoconvertidas pueden detectarse en el ojo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este enfoque
tiene limitaciones que pueden confundir la interpretación de los datos. El intestino tiene un suministro
de sangre abundante, por lo tanto, no solo las células dentro del tejido, sino también las células que
pasan a través de la vasculatura también pueden volverse fotoconvertidas. Además, debido a que la
retina en sí misma está muy vascularizada, es necesario perfundir la vasculatura ocular de manera
exhaustiva para purgar las células transportadas por la sangre que no han entrado en la retina. Las
fallas adicionales son que la fotoconversión no es del 100% (generalmente ~ 75%), solo un segmento
del intestino puede ser expuesto al láser, y hay un período limitado de tiempo para detectar la
conversión. Por lo tanto, se necesitarán condiciones extremadamente rigurosas y enfoques y controles
adicionales para proporcionar evidencia irrefutable de que las células T específicas de la retina migran
desde el intestino al ojo para iniciar la uveítis.

Modulación de la microbiota intestinal como un enfoque

terapéutico para la uveítis
Los probióticos, los prebióticos y los trasplantes de heces están ganando impulso como un enfoque
para mantener la salud intestinal y tratar algunas afecciones patógenas, que están relacionadas
principalmente con la disbiosis. Similar al trabajo de Nakamura et al. ( 9 ) quienes administraron
SCFA para modular la EAU, los probióticos vivos fueron examinados por Kim et al. por su capacidad
para modular EAU en ratones C57BL / 6 ( Tabla 2 ) y enfermedad de ojo seco autoinmune en
NOD.B10. Ratones H2 b , después del tratamiento previo con antibióticos de amplio espectro durante
5 días ( 16 ). La mezcla probiótica, IRT-5, que consiste en Lactobacillus casei, L. acidophilus, L.
reuteri, Bifidobacterium bifidum y Streptococcus thermophilusanteriormente se había demostrado
que trataba la EAE, y recientemente se identificó un polisacárido activo de Bifidobacterium
Bifidum que tiene la capacidad de inducir Tregs in vitro e in vivo ( 25 , 26 ). Aunque se observaron
efectos terapéuticos en ambos modelos de enfermedad ocular, la frecuencia de Tregs en los ganglios
linfáticos cervicales de los ratones EAU tratados con IRT-5 disminuyó inesperadamente, al igual que
la frecuencia de las células T CD8 + efectoras , mientras que el número de células T CD4 + efector no
fueron afectados ( 16 ). Dado que CD4 +Las células T son la población de células T patógenas en la
EAU inducida por IRBP y CD8 son prescindibles, estos resultados parecen desconcertantes. Sin
embargo, los efectos beneficiosos de los probióticos en las puntuaciones clínicas de la EAU apoyan
la idea de que los probióticos y sus productos deben explorarse como un enfoque para el tratamiento
de la uveítis. Es tentador especular que puede ser plausible usar antibióticos de amplio espectro
durante un corto período de tiempo para restablecer la flora intestinal, y luego repoblar el intestino
con microbiota beneficiosa como el IRT-5 en el modelo de EAU.

Eje de la retina intestinal contra el eje del cerebro

El concepto de eje intestinal-cerebral, una comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino,
surgió de una investigación que demostró que la microbiota intestinal afecta las enfermedades en el
SNC ( 27 - 29 ). Además, la evidencia acumulada indica que el microbioma intestinal también puede
afectar el desarrollo cerebral y la cognición ( 30 , 31). La retina neural es una parte del SNC, ya que
durante el desarrollo embrionario, la retina y el nervio óptico se originan como una expulsión del
cerebro en desarrollo. La pregunta es si el concepto gut-CNS se aplica a la retina independientemente
del cerebro, es decir, si el eje gut-retina puede ser distinto del eje gut-brain. Se propuso un eje de "ojo
de tripa" en el estudio de la IgA secretora en el tejido linfoide asociado con el ojo, que muestra que
la microbiota comensal intestinal desempeña un papel en la regulación de los niveles de IgA secretora
ocular que protegen la función de la barrera de la superficie de la mucosa ocular en ratones Swiss
Webster ( 32). Los datos discutidos ampliamente en esta revisión, que presentan evidencia de que la
microbiota intestinal y sus productos desencadenan o modulan la enfermedad retiniana autoinmune,
respaldan la presencia de dicho eje de retina intestinal. También se propuso un eje gut-retina en un
estudio de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). La DMAE también es la principal
causa de ceguera en los países desarrollados, pero además de los factores genéticos o ambientales, se
asocia más con la edad, a diferencia de la uveítis. Utilizando el modelo de ratón AMD inducido por
glucemia en la dieta, Rowan et al. demostraron que los cambios en la microbiota intestinal alteraron
la producción de metabolitos, incluida la serotonina, que protegen contra la DMAE ( 33).). Estos
estudios apoyan el papel de los productos derivados de la microbiota intestinal en la enfermedad
ocular, pero se necesita un estudio adicional de la comunicación bidireccional entre el intestino y la
retina para confirmar y respaldar la existencia de un eje intestino-retina.

Uveítis humana y el microbioma comensal

Los vínculos entre la microbiota intestinal y la salud humana están bien establecidos. Los estudios
clínicos apoyan una asociación entre los cambios en la microbiota comensal intestinal (también
conocida como disbiosis) y las enfermedades autoinmunes humanas, como la artritis reumatoide, la
espondiloartritis, el lupus, la DM1, la enfermedad inflamatoria intestinal y la esclerosis múltiple
( 34 , 35 ). La abundancia relativa de algunos taxones bacterianos se ha asociado con las
enfermedades en pacientes y en los modelos animales correspondientes. Un ejemplo de ello es el
modelo de rata transgénica HLA-B27 para la espondiloartritis espontánea, análoga a la espondilitis
anquilosante humana, que presentó disbiosis en comparación con los controles sanos
( 36 , 37).). HLA-B27 se asocia con uveítis anterior aguda, que ocurre en 30 a 40%, y los pacientes
con espondilitis anquilosante tienen disbiosis intestinal ( 38 ).
Aunque desde hace tiempo se aprecia un vínculo entre la enfermedad inflamatoria intestinal y varias
formas de inflamación ocular, incluida la uveítis ( 39 ), los informes que analizan el microbioma
intestinal humano en pacientes con uveítis son escasos y los tamaños de cohorte son limitados. Las
enfermedades estudiadas incluyen el síndrome de Behçet, la uveítis idiopática y la uveítis anterior
aguda ( 40 - 44 ) ( Tabla 4 ). Un estudio reciente de pacientes con enfermedad de Behçet ( 44) reveló
que el trasplante de microbiota fecal de pacientes a ratones B10.RIII exacerbaba la EAU inducida por
la inmunización activa. Sin embargo, el microbioma intestinal en los ratones que fueron colonizados
con material fecal de los pacientes no se correspondió con el análisis de especies metagenómicas en
los pacientes donantes. Aún no ha surgido una imagen coherente de los taxones asociados con
diferentes estados patológicos y se necesitan más estudios, incluido el trabajo en modelos animales
para validar los hallazgos en humanos.

Conclusiones y consecuencias
Como parte del SNC, la retina juega un papel central en nuestra función visual y, por lo tanto, la
uveítis o cualquier ataque inflamatorio en la retina es perjudicial para la calidad de vida. Revisamos
los avances recientes en microbiota intestinal en la investigación de uveítis en modelos animales y
humanos, que ha avanzado lentamente, en comparación con la investigación sobre el eje intestinal
que afecta a enfermedades como la esclerosis múltiple, el mal de Parkinson y la enfermedad de
Alzheimer. Las asociaciones entre microbiota y uveítis están ahora establecidas y las identificaciones
de microbios causantes o protectores son los pasos futuros importantes a seguir. El concepto de un
eje gut-retina impulsado por el sistema inmunológico se está explorando activamente y los datos
existentes en animales y en humanos aumentan el cetro de los enfoques terapéuticos que podrían ser
posibles a través de la manipulación dirigida del microbioma.