Acción Terapeútica y Toxicidad de Compuestos Inorg... - (PG 1 - 24)

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Gutiérrez Valero MD, Arranz Mascarós P, Berrezueta Cumbre WI. Acción terapeútica y toxicidad de compuestos inorgánicos: material docente para asignaturas del grado en
química. Jaén: Universidad de Jaén; 2016.
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© Universidad de Jaén

Septiembre 2016
ISBN
978-84-16819-16-4
Depósito Legal
J-249-2016
Colección
CD Innovación Docente, 56
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Índice

I. COMPUESTOS INORGÁNICOS CON APLICACIÓN EN MEDICINA Y FARMACOLOGÍA . 4
I.1. Compuestos utilizados en quelatoterapia. ..................................................... 4
I.2. Compuestos utilizados en la suplementación de elementos esenciales. ........ 8
I.3. Compuestos de platino con actividad antitumoral. ...................................... 11
I.4. Otros compuestos metálicos con actividad antitumoral. ............................. 17
I.5. Compuestos de oro con Actividad Antiartrítica. ........................................... 21
I.6. Agentes Antiinfecciosos: Antimicrobianos y Antivirales. .............................. 26
I.7. Agentes Neurológicos. ................................................................................. 31
I.8. Radiofármacos y agentes de radiodiagnóstico ............................................. 36
II. ELEMENTOS Y COMPUESTOS INORGÁNICOS CON EFECTOS ADVERSOS PARA LA
SALUD ............................................................................................................................ 41
II.1. Cadmio. Toxicidad y terapia de las intoxicaciones por cadmio y sus
compuestos. ...................................................................................................... 41
II.2. Mercurio. Toxicidad y terapia de las intoxicaciones por mercurio y sus
compuestos. ...................................................................................................... 45
II.3. Plomo. Toxicidad y terapia de las intoxicaciones por plomo y sus
compuestos. ...................................................................................................... 53
II.4. Otros elementos y compuestos inorgánicos con efectos adversos para la
salud .................................................................................................................. 55

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I. COMPUESTOS INORGÁNICOS CON APLICACIÓN EN MEDICINA
Y FARMACOLOGÍA

I.1. Compuestos utilizados en quelatoterapia.
Juan Manuel Miras Fernández

Cuando existen desórdenes claramente asociados con excesos de un determinado metal o con
su acumulación en determinados órganos, una manera lógica de enfrentar el problema es la de
intentar eliminar o disminuir la concentración de ese metal con un sistema de ligandos
apropiados. La búsqueda de estos ligandos debe orientarse, obviamente, hacia el diseño de
agentes complejantes que sean lo más específicos posibles para el elemento en cuestión, para
limitar así las posibilidades de que afecten los niveles de otros metales. A este tipo de
tratamientos se los ha denominado corrientemente quelatoterapias.

En base a nuestros actuales conocimientos en torno a la estabilidad de complejos, resulta
bastante simple, en principio, tratar de encontrar un agente quelante que sea capaz de
disminuir rápidamente la concentración del metal libre o de competir con los sitios biológicos
que lo retienen, para tratar de separarlo de ellos. Un requerimiento básico de estos sistemas
es que el complejo formado, debe poseer una alta constante de estabilidad y facilidad para
atravesar las membranas biológicas, a efectos de favorecer su excreción. Una guía
cualitativamente útil para efectuar la selección puede basarse en el concepto de ácidos y bases
duros y blandos, suponiendo que los complejos más estables serán aquellos en los que tanto el
metal como el ligando tengan durezas similares. Asimismo, suelen ser importantes también los
requerimientos estéricos de los centros metálicos que deben ser complejados.

Uno de los primeros agentes quelantes, ampliamente utilizado en medicina fue el conocido
EDTA, que si bien forma complejos sumamente estables con muchos cationes metálicos duros
o intermedios, precisamente por ello es poco especifico. Se ha utilizado por ejemplo, en la
eliminación de Pb(II) en el caso de enfermos de saturnismo o de Sr(II) radiactivo. Asimismo ha
mostrado su eficacia en la eliminación de Co(II) y en tratamientos preliminares de
intoxicaciones con Mn(II). Habitualmente se ha aplicado por vía intravenosa ya que oralmente
no se absorbe bien. Uno de sus problemas esenciales, es la facilidad con la que elimina
también al Ca(II) de la sangre, problema que en parte logra minimizarse inyectando la sal mixta
de sodio y calcio (CaNa-‐EDTA), que es capaz de intercambiar el calcio por plomo o estroncio,
4

generando complejos muy estables y solubles en agua que pueden ser excretados
rápidamente.

Con el objeto de mejorar las propiedades del EDTA, se han sintetizado algunos ligandos
similares, tales como los ácidos ciclohean-‐1,2-‐diaminotetraacetico (CDTA),
trietilentetraaminohexaacetico (TTHA) y dietilentriaminopenaacetico (DTPA) (Figura 1). El
DTPA se ha usado con éxito en la eliminación de isótopos de plutonio así como en la regulación
de absorción de Cu(II), en el tracto intestinal.

Figura 1. Estructura de algunos agentes quelantes.

Un ejemplo clásico de utilización de quelantes fue el empleo del 2,3-‐dimercaptopropanol,

generalmente llamado BAL (Figura 2) , para tratar los efectos tóxicos del gas de guerra lewisita
que, por tener una particular afinidad por restos –SH, actúa tóxicamente bloqueando estos
grupos en numerosas biomoléculas. El BAL actúa de la misma manera, complejando al
arsenical a través de sus dos grupos –SH y formando un quelato estable. El uso de este agente
quelante no es sencillo, ya que además de su desagradable olor, no es demasiado estable y se
debe inyectar, intramuscularmente, en una solución oleosa. También se ha usado como
ungüento y su absorción a través de la piel puede ser útil para el tratamiento de dermatitis
originadas por oro o arsénico o de formaciones ulcerosas, usuales en las manos de
trabajadores de la industria del cromado. Asimismo, fue utilizado inicialmente para el
tratamiento de intoxicaciones por cobre y de la enfermedad de Wilson, como comentaremos a
continuación.
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Figura 2. Estructura del BAL.

En 1912, Wilson describió la enfermedad que hoy lleva su nombre como una progresiva
degeneración lenticular; se trata de un desorden caracterizado por la paulatina destrucción del
hígado y de los tejidos nerviosos, incluyendo la llamada región lenticular del cerebro. Poco
tiempo después se descubrió que esta enfermedad se originaba en una creciente acumulación
de cobre en el hígado, siendo uno de sus primeros síntomas externo la precipitación de finos
gránulos de cobre, de color amarillo-‐verdoso, en la córnea.

A partir de 1948 se utilizó en numerosos pacientes el tratamiento con BAL, en un intento de
eliminar los excesos de cobre acumulados. Pero la aplicación de este quelante, que debía
administrarse en forma prolongada y continuada, era dolorosa y además en muchos enfermos
el tratamiento no surtía efectos. Por esta misma época se descubrió que la penicilamina, un
producto metabólico final de la penicilina, era excretada en la orina de pacientes tratados con
este antibiótico. Dado que al igual que el BAL, la penicilamina contiene un grupo sulfhidrilo, se
sugirió usar esta molécula como un agente quelante de cobre que podría ingerirse oralmente y
evitar todas las complicaciones y efectos colaterales de los tratamientos con BAL. Y
efectivamente, el tratamiento de los enfermos con esta droga registró casi de inmediato éxitos
remarcables. Si el diagnostico se hace antes de que la enfermedad haya avanzado mucho, se
puede lograr una recuperación casi total del paciente, y además los desórdenes cerebrales
suelen desparecer con este tratamiento.

Por otro lado, la penicilamina se ha utilizado también en casos de intoxicación con mercurio así
como para tratamientos prolongados de pacientes que sufren intoxicaciones crónicas de
plomo, una vez que la mayor parte de este elemento tóxico se ha extraído con EDTA.

En el caso de intoxicaciones con Tl es muy difícil aplicar los agentes quelantes usuales, ya que
este catión no forma complejos muy estables con ellos. Aparentemente, la ditizona es un
reactivo capaz de extraer a este elemento, eliminándolo por vía fecal. Otro tratamiento
ensayado consiste en la utilización de complejos cianurados de hierro, del tipo de los azules de
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Prusia, en forma de suspensiones coloidales, en los que aparentemente el Tl(I) es retenido por
un mecanismo de intercambio iónico.

Muy interesantes son también los sistemas utilizados para la remoción de excesos de hierro.
Este tipo de desorden suele ocurrir cuando se produce una saturación de la transferrina, la que
genera un aumento de los niveles de hierro en sangre y su posterior acumulación en diversos
tejidos con los subsecuentes efectos tóxicos. Los dos agentes quelantes más ampliamente
utilizados para enfrentar este problema son el DTPA y la Desferrioxamina-‐B.

Recientemente, se ha propuesto como nuevo agente quelante de este tipo, el clorhidrato de
N1,N8-‐bis(2,3 dihidroxibenzoil) espermidina, el que aparece como notablemente eficaz, y
además de poder ser administrado fácilmente por vía oral, es sumamente estable. Interesante
de comentar aquí es el hecho de que estos quelantes, altamente eficientes para la remoción
del hierro, lo son también para la del aluminio, mostrando una vez más las analogías entres
estos dos elementos, y posible aprovechamiento farmacológico de las mismas.

BIBLIOGRAFÍA

-‐ “Química Bioinorgánica”. Enrique J. Barán. Editorial Mc-‐Graw Hill. Año 1994.
-‐ “Química Bioinorgánica”. J. Casas, V. Moreno, A. Sánchez, J. L. Sánchez, J. Sordo. Síntesis S.A.,
2002.


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I.2. Compuestos utilizados en la suplementación de elementos
esenciales.

Juan Manuel Miras Fernández

Así como es importante la eliminación de las acumulaciones de elementos esenciales o la
regulación de sus “desbalances”, también lo es, su suplementación en los casos de deficiencias
permanentes o transitorias. En esta sección daremos algunos ejemplos ilustrativos sobre este
aspecto.

Un ejemplo novedoso de suplementación de metales, lo constituye el magnesio. Por tratarse
de uno de los metales más abundantes en los sistemas biológicos y cuya ingesta adecuada
parece virtualmente asegurada por todo tipo de dietas, hasta hace poco tiempo se pensaba
que su deficiencia podía darse aisladamente como hecho extremadamente raro. No obstante,
esta situación ha comenzado a revertirse en la sociedad moderna en la que, por ejemplo,
muchas especies animales cuya carne consumimos, son criadas en aislamiento y bajo dietas de
crecimiento y engorde estrictamente controladas, y el Hombre está sometido a continuas
pérdidas de electrolitos debido a situaciones de stress, tensiones nerviosas, exceso de
actividad deportiva y a modificaciones sustanciales de los hábitos alimentarios. Todas estas
situaciones afectan especialmente los niveles de Mg(II), que es el menos abundante de los
cuatro elementos alcalinos y alcalino-‐térreos, razón por la cual no son actualmente tan
extraños los casos de hipomagnesemia, y la suplementación de magnesio se ha convertido en
un aspecto importante de la medicina contemporánea, incluyendo también a la medicina
veterinaria.

La utilización de aguas ricas en Mg(II) es una de las primeras y más inmediatas posibilidades
para su suplementación y de hecho, es una forma muy utilizada por los deportistas. Asimismo,
en años recientes se ha tratado de hallar compuestos Mg(II) que permitan una absorción
rápida del elemento, sin producir alteraciones importantes en el pH y en el equilibrio iónico en
los fluidos biológicos. Entre las variadas posibilidades que se ofrecen, han aparecido como
candidatos preferentes los complejos de aminoácidos esenciales o sus derivados, habiéndose
ensayado, entre otros, los de ácido aspártico y glutámico, así como del cítrico. Durante esta
búsqueda se encontró recientemente que liofilizando soluciones que contengan los iones
Mg(II), aspartato y cloruro en relación molar 1:1:1, se genera un complejo de estequiometria
Mg(L-‐HAsp)Cl·∙3H2O, que posee una estructura en capas y el catión octaédricamente
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coordinado por oxígenos, mientras que parte del agua y el cloruro se ubican entre las capas.
Esta estructura sugiere una degradación muy lenta del complejo que permitiría una liberación
muy controlada paulatina del Mg(II). Diversos ensayos clínicos han demostrado que esta droga
es sumamente útil y efectiva para la suplementación de Mg(II). Se la puede administrar
oralmente y hasta ahora no se ha podido detectar efectos colaterales indeseables, asociados al
anión.

El hierro es otro de los elementos esenciales que muchas veces debe ser suplementado,
cuando su absorción es insuficiente o cuando existen problemas de retención. En principio, se
utilizaron, y en algunos casos se siguen utilizando, diversos compuestos sencillos de Fe(II), tales
como el sulfato, gluconato, fumarato, carbonato o lactato, y de Fe(III), como el citrato férrico-‐
amónico, el sulfato doble de hierro. Muy interesante es el hecho de que recientemente se ha
vuelto a incluir el hierro elemental en estas formulaciones, ya que el mismo cuando está muy
finamente dividido es fácilmente asimilable y no presenta efectos colaterales indeseables. El
polvo de hierro así preparado se suele incluir en la masa de pan antes de su horneado o se
adiciona a una mezcla de cereales.

En la búsqueda de nuevas formas de suplementación se trata primordialmente de sintetizar
quelatos de Fe(III) estables, que tengan baja tendencia a polimerizarse a pH fisiológico y que
además sean capaces de intercambiar rápidamente el hierro con la apotransferrina (proteína
transportadora de hierro) a efectos de que el mismo entre rápidamente en el ciclo de
acumulación y transporte. De ser posible, el ligando utilizado, debería ser capaz también de
extraer rápidamente el hierro de la ferritina, con lo cual su utilización sería todavía más
eficiente.

En ocasiones los seres vivos necesitan suplementación de otros elementos esenciales como es
el caso del cobre, debido a desórdenes relacionados con la absorción y transporte de este
elemento. Así, se conoce el denominado síndrome de Menkes, que es una enfermedad
hereditaria, causada por un defecto del gen ATP7A que dificulta la distribución y absorción
apropiada del cobre. Como resultado, el cerebro y otras partes del cuerpo no obtienen
suficiente cantidad de este elemento. Los niveles bajos de cobre pueden afectar la estructura
del hueso, la piel, el cabello y los vasos sanguíneos e interfieren con la función nerviosa. Por
otra parte, el cobre se acumula en el intestino delgado y los riñones. El tratamiento más
empleado para este síndrome ha consistido en administrar durante las primeras semanas de
vida un suplemento de cobre en forma de complejo cobre-‐histidina, pero la eficacia de este
tratamiento ofrece todavía dudas.
9

BIBLIOGRAFÍA

2002.


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I.3. Compuestos de platino con actividad antitumoral.

Macarena Martínez Bailén

El platino pertenece al grupo 10 de la Tabla Periódica y posee una configuración electrónica
[Xe]4f145d96s1. Fue descubierto por el español Antonio de Ulloa en las minas de oro de
Colombia asociado a la llamada “platina” de Pinto, denominada así de forma despectiva por los
descubridores españoles porque, aunque se parecía a la plata, no tenía sus propiedades.

Dentro de las numerosas investigaciones que se han llevado a cabo sobre la actividad
farmacológica de los compuestos de coordinación, sin lugar a dudas destacan las realizadas
sobre la citotoxicidad de los compuestos de platino. El punto desencadenante de todos estos
estudios fue el descubrimiento de la actividad citostática del cis-‐platino y por lo tanto, gran
parte de la exposición que sigue se dedicará a este compuesto.

Como en muchos otros casos que registra la historia de la Ciencia, el descubrimiento de la
actividad antitumoral de ciertos complejos de platino fue, en cierto modo, fortuito. En un serie
de experiencias diseñadas para estudiar el efecto de campos eléctricos oscilatorios sobre el
crecimiento bacteriano, se suspendió un cultivo de Escherichia coli en una solución de cloruro
de amonio, entre dos electrodos de platino, comprobándose después de un tiempo que,
aparentemente, se lograba inhibir la división celular, mientras el crecimiento celular
continuaba, generando largos filamentos. Una serie de experimentos adicionales demostró
que la corriente eléctrica no era la responsable del crecimiento filamentoso y que el mismo
estaba asociado con la presencia de pequeñísimas concentraciones de platino generadas por
disolución del material del electrodo. Entre otros compuestos, se habían formado pequeñas
cantidades de cis-‐[Pt (NH3)2Cl4] y cis-‐[Pt (NH3)2Cl2]. Finalmente, se detectó que la especia
química realmente responsable del fenómeno era el complejo cis-‐diaminotetracloroplatinato
(IV), que se manifestó como un potente inhibidor de la división celular. Se demostró que solo
el isómero cis era biológicamente activo. Se hicieron estudios similares con el complejo
correspondiente de Pt(II).

La propiedad de estos isómeros de inhibir la división celular sugirió que estos compuestos
podrían tener propiedades antitumorales, una apreciación que aparecía sustentada por el
hecho de que otros compuestos con actividad antitumoral también producen el crecimiento
filamentoso en ciertas bacterias.
11

Después de los estudios, el complejo más potente resultó ser el cis-‐diclorodiaminoplatino(II)
(Figura 3) .

Hasta descubrir esta actividad hubo gran controversia, ya que no se aceptaba que el platino, al
no ser un elemento esencial, pudiera tener algún efecto beneficioso para el organismo.

Figura 3. Estructura del cis – platino.

El fármaco de nombre genérico cis-‐platino y comercializado como Platinol (Figura 4) recibió la
aprobación de la FDA (Food and Drug Agency) para su uso en 1979 y actualmente es uno de los
fármacos anticancerígenos más utilizados.

Figura 4. Platinol, forma comercializada del cis – platino.

Se usa para el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero su aplicación produce algunos
efectos colaterales indeseables como son desórdenes gástricos y problemas renales, los cuales
pueden minimizarse con lo que se conoce como terapia de hidratación, que consiste en la
administración de grandes cantidades de agua junto con un agente diurético, como el D-‐
manitol. Esto alivia en gran parte la toxicidad renal del cis-‐platino al favorecer la eliminación de
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remanentes del metal. Esta terapia permite que pueda triplicarse la dosis de cis-‐platino
máxima que puede ser administrada.

Normalmente se utiliza una terapia combinatoria en la que el tratamiento con cis-‐platino se
acompaña de otros agentes anticancerígenos como vinblastina, bleomicina y doxorrubicina
(Figura 5) . A lo largo del tratamiento, el 90% del platino es excretado por vía renal.

Figura 5. Estructura de la Doxorrubicina.

La búsqueda de nuevas drogas antitumorales a base de platino se orientó posteriormente

hacia los siguientes puntos:

a) Minimización de los efectos tóxicos colaterales.
b) Mayor solubilidad en agua, con el objeto de permitir la administración oral, que no es
posible con el cisplatino, debido a su baja solubilidad.
c) Mayor actividad y ampliación del espectro de acción.

Ejemplos de drogas de esta llamada “segunda generación” son el 1,1-‐

ciclobutanodicarboxilatodiaminoplatino(II) (Carboplatino), el acuo, 1,1-‐bis(aminoetil)
ciclohexansulfatoplatino(II) (Spiroplatino), el cis-‐diclorobis(isopropilamino)-‐trans-‐
dihidroxiplatino(IV) (Iproplatino), el malonato-‐1,2-‐diaminociclohexanoplatino(II) y el
sulfatoacuo-‐1,2-‐diaminociclohexanoplatino(II). En la Figura 6 se muestran las estructuras de
algunos de ellos.
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De todos ellos, el más interesante parece ser el carboplatino, que ya ha comenzado a
comercializarse en Gran Bretaña, y que es menos tóxico que el cisplatino presentando un
espectro de actividad mayor que éste, aunque tampoco se puede administrar oralmente.
Más recientemente se ha producido un cierto interés en la posible utilización de complejos de
Pt(IV), que por poseer un centro metálico más inerte podrían ayudar a minimizar mejor aún,
los efectos tóxicos. Ejemplos: Tetraplatino y el JM-‐216 (Figura 7).

Figura 6. Nuevas generaciones de fármacos de platino.

Figura 7. Complejo de platino (IV) identificado como JM – 216.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL CIS-‐PLATINO

La administración intravenosa de cis-‐platino expone al fármaco a una concentración de cloruro
alrededor de 100 mM. En estas condiciones el cis-‐platino no disocia iones cloruro de forma
acusada. Parte del cis-‐platino (30-‐70%) se enlaza a proteínas del plasma y es excretado por vía
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renal. El cis-‐platino restante es transportado por el torrente sanguíneo y puede alcanzar el
interior celular por migración intracelular pasiva.

En lo que concierne al mecanismo de acción, se supone que si una droga como el cis-‐platino
logra atravesar las membranas celulares y llegar hasta el núcleo de la célula cancerosa, debe
llegar a interactuar de alguna manera con el ADN para inhibir la proliferación de las células
enfermas (Figura 8). Es muy probable que la especie activa sea el cis-‐diacuodiaminoplatino(II),
generada por sustitución de los dos cloruros por dos moléculas de agua, y favorecida por la
baja concentración intracelular de este haluro. Estas moléculas de agua serían finalmente
desplazadas cuando el complejo se liga a algún sitio específico del ADN. Para estas uniones en
principio existen varios sitios de coordinación posibles: los átomos de oxígeno de los grupos
(poli)fosfato, cargados negativamente, y/o los átomos de N y O de las bases nitrogenadas
nucleicas, habiéndose comprobado que preferentemente son los átomos de N y O de las bases
nitrogenadas los que se coordinan al platino.


Figura 8. Unión del cis – platino al ADN.

TÉRMINOS

-‐ Actividad citostática: inhibición del crecimiento desordenado de células, alteración de su
división celular. Destrucción de células que se multiplican rápidamente.
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BIBLIOGRAFÍA
2002.
-‐ “Introducción a la Química Bioinorgánica”. María Ballet. Editorial Síntesis. Año 2003.


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I.4. Otros compuestos metálicos con actividad antitumoral.

Macarena Martínez Bailén

Un gran número de complejos conteniendo metales diferentes al platino han sido sintetizados
y muchos de ellos ensayados, con resultados positivos, como drogas antitumorales. Al buscar
este tipo de actividad en otros metales deben de tenerse en cuenta algunos criterios básicos
extraídos del comportamiento general de los metales de transición, siendo uno muy
importante el hecho bien conocido de que para complejos que involucran los mismos ligandos,
las fuerzas de enlace aumentan al pasar de la primera a la tercera serie de transición; esto
significa no sólo que las uniones metal-‐ligando serán más estables para un metal más pesado,
sino que éste también interactuará más fuertemente con los átomos dadores del ADN. Por
esta razón, al reemplazarse el Pt por un centro metálico perteneciente a la primera o segunda
series de transición, los ligandos no desplazables (ND) deben ser muy cuidadosamente
seleccionados con el fin de asegurar su estabilidad cinética.

Entre los metales análogos al platino, los complejos de paladio parecen ser demasiado lábiles,
y los de iridio demasiado inertes, como para encontrar aplicación en este campo. En cambio,
tanto con el rutenio como con el rodio, ha podido obtenerse una cierta cantidad y variedad de
complejos, muchos de los cuales han mostrado poseer actividad biológica. Uno de ellos el mer-‐
RhCl3(NH3)3, que muestra actividad frente a varios sistemas tumorales, ha sido el más
investigado de todos los complejos metálicos no-‐platínicos de la segunda y tercera serie de
transición, pero tiene una actividad inferior a la de la mayoría de los complejos de platino ya
ensayados clínicamente.

En la tabla 1 se muestran algunos ejemplos de complejos de los metales recién mencionados,
que han demostrado poseer actividad antitumoral.

Tabla 1. Otros compuestos metálicos con actividad antitumoral
mer-‐RhCl3(NH3)3 cis-‐[Ru(NH3)4Cl2]Cl
mer-‐Rh(NH3)3(NO3)3 fac-‐[RuCl3(NH3)3]
cis-‐[Rh(en)2Cl2]NO3 cis-‐[Ru(DMSO)4Cl2]
mer-‐RhCl3Py3 [Ru(NH3)4(C2O4)]Cl
trans-‐[Rh(NH3)3Cl2(H2O)]NO3 trans-‐[Ru(im)2Cl4]imH
en = etilendiamina; Py = priridina; DMSO = dimetilsulfóxido; im = imizadol.
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Es interesante mencionar que el último de los complejos de rutenio listados en esa tabla, que
es razonadamente soluble, se encuentra ya en la etapa de ensayos clínicos para el tratamiento
de cánceres de colon.

También cabe destacar algunos complejos de Vanadio (IV) y Titanio (IV) que dan metalocenos
del tipo [V(C5H5)2Cl2] y [Ti(C5H5)2Cl2] (Figura 9). El mecanismo de acción de estos compuestos
parece no ser exactamente el mismo que el de los complejos de platino. A pH fisiológico se
produce la sustitución de los dos ligandos cloro por ligandos hidroxo en cuestión de minutos
para dar especies del tipo [M(C5H5)2(OH)2], que parece que interaccionarían con los grupos
fosfato del ADN mediante la formación de enlaces de hidrógeno y no con las bases nucleicas
como los complejos platinados.

Figura 9. Estructura típica de estos metalocenos.

También se conocen algunos metalocenos catiónicos (Figura 10) que representan intentos de
mejorar la solubilidad en agua de los compuestos neutros.


Figura 10. Ejemplos de metalocenos catiónicos.

Sólo unos pocos complejos de metales de la primera serie de transición han demostrado ser
útiles para general drogas con este tipo de actividad farmacológica. Entre ellos merece
comentarse la actividad mostrada por el bis (3,5-‐diisopropilsalicilato)cobre(II) (Figura 11) que
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muestra un potente efecto inhibitorio sobre diverso tipo de tumores, siendo interesante el
hecho de que ni el ligando solo ni su complejo de Zn(II) presentan este tipo de actividad, lo que
sugiere que la presencia de cobre es esencial para la misma.

Figura 11. Bis(3,5-‐diisopropilsalicilato) de cobre (II).

También merecen ser destacados algunos compuestos del estaño (Figura 12) y del galio, a los
que también se han agregado algunos derivados del silicio y el germanio. Se han encontrado
algunos compuestos organometálicos bastante activos, pero este tipo de complejos son, en
general, menos activos que los de platino, pero también son menos nefrotóxicos.

Figura 12. Ejemplo de compuestos de estaño.

Los ángulos Cl-‐M-‐Cl son muy similares de los del Cl-‐Pt-‐Cl, en el cisplatino, lo que sugiere un
mecanismo de acción similar en todos estos casos.

En el caso de Galio, el nitrato de Galio(III) ha demostrado poseer también una interesante
actividad antitumoral, siendo capaz de inhibir el crecimiento de tumores de variado tipo.

En resumen, existe una gran variedad de otros compuestos que han demostrado poseer
actividad anticancerígena. Los estudios se dirigen a evaluar la viabilidad de su aplicación y
comprender su mecanismo de acción.

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TÉRMINOS

-‐ Los ligandos no desplazables (ND) deben ser muy cuidadosamente seleccionados con el
fin de asegurar su estabilidad cinética: los ligandos no desplazables son los que
permanecen unidos al centro metálico cuando se une a la molécula de ADN. Estos
ligandos no deben eliminarse fácilmente para que el complejo sea estable frente a
reacciones de sustitución de ligandos y pueda llevar a cabo su función citotóxica de forma
adecuada.

-‐ Lábil: Concepto cinético que nos indica que ese ligando se sustituye con rapidez.

-‐ Metaloceno: Un metaloceno es un compuestos que consiste en un centro metálico unido
al menos a un ligando tipo ciclopentadienilo.

BIBLIOGRAFÍA

-‐ “Química Bioinorgánica”. J. Casas, V. Moreno, A. Sánchez, J. L. Sánchez, J. Sordo. Síntesis
S.A., 2002.
-‐ “Introducción a la Química Bioinorgánica”. María Ballet. Editorial Síntesis. Año 2003.


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I.5. Compuestos de oro con Actividad Antiartrítica.

Wilson Iván Berrezueta Cumbe

El uso de disoluciones coloidales de Au en medicina fue muy popular durante el periodo del
Renacimiento. El color de estas disoluciones depende del tamaño de partícula que puede ser
controlado, mediante reacciones del [AuCl4]-‐ con agentes reductores apropiados como el
citrato. Las partículas de oro coloidal, son fagocitadas por las células y almacenadas en
vesículas, por lo que no son terapéuticamente activas. De todas formas las partículas de oro
marcadas radiactivamente pueden servir como agentes de contraste para el hígado. El
complejo estable K[Au(CN)], que presenta la coordinación lineal, característica de la mayoría
de los complejos de Au(I), fue utilizado con cierto éxito para el tratamiento de la tuberculosis a
principios de siglo XX. Los efectos tóxicos secundarios se reducían en gran medida con la
utilización de tiolato complejos, como el aurotiomalato (Figuras 13 y 14).

Por otra parte, el fisiólogo Forestier, en 1929, introdujo el uso de tiolatos de Au (I), para el
tratamiento de la artritis reumatoide, con la idea equivocada de que ambas enfermedades,
tuberculosis y artritis reumatoide, estaban relacionadas.

Actualmente se utilizan una gran variedad de aurotiolatos inyectables de Au(I) para el
tratamiento de casos complicados de artritis reumatoide y se suministran en dosis de 24mg
por semana a lo largo de varios años. Los preparados comerciales, normalmente contienen un
exceso de un 15% de tiol sobre el oro. Los efectos beneficiosos no aparecen a menudo hasta
que han transcurrido varios meses; a lo largo de estos meses se suministran varios gramos de
oro, pudiendo éste permanecer retenido en el organismo incluso varios años después de la
interrupción del tratamiento. Las concentraciones de oro en la sangre pueden alcanzar valores
de 40 µM, y se requiere un control exhaustivo, para evitar efectos tóxicos en los riñones.
Cuando se utilizan con precaución los fármacos de oro, pueden ser efectivos para detener la
erosión articular en aquellos casos en los que las drogas de naturaleza orgánica han dejado de
ser efectivas.

La estructura obtenida por difracción de rayos X del compuesto aurotiomalato y los estudios
de absorción de rayos X, RMN, Mössbauer y dispersión de rayos X indican que son estructuras
poliméricas, compuestas por cadenas y anillos.

21


Figura 13. Nombre IUPAC: gold(1+) ion sodium 3-‐carboxy-‐2-‐sulfidopropanoate.

Figura 14. Aurotiomalato Sódico.

El comportamiento en disolución del aurotiomalato, es bastante curioso. Inicialmente las

disoluciones acuosas de este fármaco son amarillas, pero se decoloran en un periodo de una
hora en un proceso que puede revertir, aumentando la fuerza iónica. Las distintas coloraciones
se pueden atribuir a cambios en la conformación de los polímeros y en las distancias de
contacto Au-‐Au. Las distancias de contacto Au-‐Au cortas, son una característica muy
importante de la estructura cristalina de muchos complejos de Au(I), de forma que el número
de coordinación efectivo aumenta en cuatro; estos contactos pueden estabilizar los tiolato
polímeros de Au(I) al favorecer su disociación en especies monómeras:

1/n[AuSR]n + RSH → [Au(SR)2] − + H+

Es interesante destacar que los compartimentos celulares donde se acumula el oro tienen pH
~ 5 y que los bistiolato complejos de Au(I) rápidamente evolucionan para dar polímeros, a pH
ácido. Otros ligandos potenciales del oro in vivo, como metioninas, histidinas, aspartato o
glutamato, no son capaces de competir con los tiolatos monómeros o polímeros, y de hecho,
los enlaces Au(I)-‐O son muy débiles y raros.

Los puntos de enlace preferentes para el Au(I) son los tioles de bajo pKa y las velocidades de
intercambio de ligando son rápidas. In vivo mas del 80% del oro disponible en el aurotiomalato
se transporta unido a la Cys34 de la proteína albúmina que tiene un pKa estimado inferior a 5,
como el aducto [Au(tiomalato)]-‐S-‐Cys34-‐albúmina, y probablemente también como
22

[Au(tiomalato)]v-‐S-‐Cys34-‐ albúmina. El ligando tiolato original del fármaco se ve desplazado y
metabolizado de forma rápida.

Se ha sugerido que el compuesto activo es el Au(glutatión)-‐S-‐Cys34-‐albúmina, aunque no se
conoce por completo el mecanismo de transferencia del oro desde la albúmina al interior
celular y se baraja la posibilidad de que el proceso esté mediado por cianuro. Los fumadores
tienen elevados niveles de SCN-‐ en la sangre (50-‐200 µM) en comparación con los no
fumadores (40 µM). El SCN-‐ se convierte en CN-‐ (HCN a pH=7) por los leucocitos
polimorfonucleares (células PMN); se ha comprobado que las PMN pueden transformar in
vitro el aurotiomalato (y el oro enlazado a la albúmina) en [Au (CN)2]-‐ un inhibidor muy potente
de la producción de anión superóxido. El cianuro desplaza al tiomalato del Au(I) y estas
reacciones pueden tener su importancia en el metabolismo del oro tanto en fumadores como
en no fumadores. Es interesante destacar que los diciano complejos de Au(III) tienen
estabilidades termodinámicas muy altas en comparación con los de Au(I) y, por lo tanto
también cabe pensar que tengan un papel importante en el metabolismo del oro, aunque esto
todavía no está demostrado. El cianuro, podría también tener importancia en el metabolismo
de otros metales como el platino, hierro y cobre.

El complejo oralmente activo auranofina (Figura 15), tiene una estructura lineal dicoordinada,
es un compuesto lipófilo, pero durante su absorción en el intestino se produce la hidrólisis de
los grupos acetilo y por lo tanto, la especie que entra en el torrente sanguíneo sería el Au (I)
(Pet3) (ß-‐D-‐tioglucosa). Aunque el enlace Au (I)-‐fosfina es fuerte, las reacciones de intercambio
del tiol se producen rápidamente, proporcionando albúmina-‐Cys34-‐Au-‐Pet3. Las reacciones
posteriores, más lentas, llevan a la disociación y a la oxidación del tiol para dar óxido de fosfina
OPEt3, y consecuentemente los productos finales de la reacción podrían ser los mismos, que
cuando se inyectan fármacos de tiolato de oro.
23


Figura 15. AURANOFINA: Nombre IUPAC: Trietilfosfino de (2,3,4,6-‐tetra-‐6-‐acetil-‐1-‐tio-‐B-‐D-‐glucopiranosato-‐S de oro).

In vivo, gran parte del oro administrado se almacena en lisosomas, unidos a las membranas de
las células denominados aurosomas. Estos contienen enzimas proteolíticos que pueden
destruir los tejidos de las articulaciones. Las medidas de EXAFS sugieren que en los aurosomas
el oro se encuentra como un ditiolato complejo con índice de coordinación 2, cuya identidad
no se conoce todavía, pero podría ser el resultado de la unión de la proteína rica en grupos tiol
metalotioneína (MT) (20 cisteínas de 60 aminoácidos).

El Au(I) proveniente del aurotiomalato puede desplazar tanto al Zn(II) como al Cd(II) de la
metalotioneína dando una composición limite Au20 (MT). El Au(I) puede interferir en el
mecanismo del Cu(I) que es almacenado en metalotioneínas de las células y puede ser
reciclado a través de lisosomas en los que se moviliza el Cu(I). Los lisosomas pueden presentar
valores de pH bajos, lo que favorece la disociación del Cu(I) de los tioles y probablemente su
oxidación a Cu(II).

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Un ejemplo clásico de utilización de quelantes fue el empleo del 2,3-‐dimercaptopropanol,

Juan Manuel Miras Fernández

Figura 4. Platinol, forma comercializada del cis – platino.

La búsqueda de nuevas drogas antitumorales a base de platino se orientó posteriormente

Ejemplos de drogas de esta llamada “segunda generación” son el 1,1-‐

El comportamiento en disolución del aurotiomalato, es bastante curioso. Inicialmente las

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Un ejemplo clásico de utilización de quelantes fue el empleo del 2,3-­‐dimercaptopropanol,

Juan Manuel Miras Fernández

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