Leucemia linfoblástica aguda:

Patogenia:

Esta enfermedad es causada por una aberración cromosómica, es decir, será un error durante
la MEIOSIS (ósea estará ubicada en la fase M de la división celular de las células germinales) de
los gametos, provocando así una anomalía de número o estructura de los cromosomas. Esta
aberración alterará la expresión y función de los factores de transcripción necesarios para el
desarrollo de linfocitos B y T.
- 70% de LLA-T tendrá aumento de funciones del gen NOTCH1.
- LLA-B: Mutaciones con pérdida de función en genes necesarios para el desarrollo de los
linfocitos B:
o PAX 5
o E2A y EBF
o Translocación en los cromosomas 12 y 21 equilibrada implicando a los genes
ETV6 y RUNX1.
Pero las mutaciones únicas no serán suficientes para producir LLA. Todavía no se conoce muy
bien las mutaciones complementarias, pero a menudo existen aberraciones impulsoras del
crecimiento celular, como mutaciones que aumenta la actividad tirosina cinasa y señalización
del RAS.

Morfología:
Observamos que la imagen se divide en 3: A, B y C.
- En la imagen A veremos los linfoblastos con la cromatina nuclear condensada, pequeños
nucleolos (casi ni se notan) y un citoplasma agranular escaso.
- La imagen B y C es el fenotipo de la LLA analizado mediante citometría de flujo.
- En la imagen B: los linfoblastos estarán representados por los puntos rojos expresan la
TdT intracelular y el marcador de linfocitos B CD22.
- Y en la imagen C vemos que las mismas células son positivas para: CD10 y CD19
expresados normalmente en los linfoblastos pre-B.
- A partir de estas imágenes podemos deducir que se trata de una LLA-B.

Leucemia linfocítica crónica y linfoma linfocitico pequeño

Patogenia:

Como veremos a lo largo de estas neoplasias el patrón será una anomalía cromosómica en la
MEIOSIS. Las mas frecuentes para este tipo de neoplasias serán las deleciones 13q14.3, 11q y
17p (una deleción es un tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético, desde
un solo de nucleótidos de ADN hasta todo un fragmento de cromosoma) y trisomía 12q.
- Una región delecionada en el cromosoma 13 implico 2 micro-ARN (miR-15ª y miR16-1),
estos son posibles genes supresores tumorales.
 - De 10-18% de los tumores hubo mutaciones con ganacia del receptor NOTCH1 y
mutaciones en genes que regulan el procesamiento de ARN.
- El crecimiento de las células LLC/LLP esta limitado a los centros de proliferación, estos
expresan varios factores que estimularan la actividad del factor de transcripción NF-kB
(promueve el crecimiento y supervivencia de la célula).
Morfología:
Imagen de la derecha: LLC
- Esta imagen nos muestra un frotis de sangre periférica.
- Podemos ver a pequeños linfocitos con cromatina condensada y un citoplasma escaso.
- Un signo característico será la presencia de células tumorales rotas.
Imágenes de abajo: LLC y LLP
- La imagen A será de bajo aumento, mostrándonos el borramiento difuso de la
arquitectura ganglionar.
- La imagen B, de mayor aumento, veremos que la mayoría de las células tumorales son
linfocitos pequeños redondeados.
- En esta misma imagen la flecha nos señala un prolinfocito, una célula mas grande con
un nucleolo en posición central
Linfoma folicular

Patogenia:
Al igual que las anteriores neoplasias esta también se da por una anomalía cromosómica,
especialmente translocaciones cromosómicas que afectan al gen BCL2 de linfocitos B del centro
germinal.
- Una característica distintiva es la translocación entre los cromosomas 14 y 18,
específicamente el locus IgH del cromosoma 14 se yuxtapone en el locus BCL2 del 18.
- Esta translocación se ve hasta en un 90% de los casos con sobreexpresión de BCL2. Este
gen antagoniza la apoptosis y favorece la supervivencia de las células neoplásicas.
- Las mutaciones en el gen MLL2 tambien se ve hasta en un 90% de los casos, pero su
relevancia en la neoplasia todavía aun no se ha descrito.
Morfología:
Imagen de la derecha: Linfoma folicular en el bazo.
- Veremos los nódulos prominentes representados como folículos de pulpa blanca
expandidos por las células del linfoma folicular.

Imagen de abajo: Linfoma folicular en ganglio linfático.

- En la imagen A veremos agregados nodulares de las células del linfoma en todo el
ganglio.
- En la imagen B, a mayor aumento, observaremos células linfoides pequeñas con
cromatinas condensadas y perfiles nucleares irregulares o hendidos.
Linfoma difuso de linfocitos B grandes
Subtipos especiales:
- Linfoma de linfocitos B grandes asociado a inmunodeficiencia: Se presenta en
inmunodeficiencia grave de linfocitos T (infección avanzada por VIH y trasplante
alogénico de medula ósea).
- Linfoma primario con derrame: Es una derrame pleural o ascítico maligno,
principalmente en pacientes con infección avanzada por VIH y ancianos.
Patogenia:
Esta neoplasia se da principalmente por un fallo en el gen BCL6 (gen necesario para la
formación de los centros germinales normales).
- Alrededor del 30% serán por traslocaciones (falla en la MEIOSIS) en el gen BCL6 del
cromosoma 3q27.
- También son frecuentes las mutaciones en el gen promotor de BCL6 anulando la
regulación de este gen.
- Es decir, la neoplasia principalmente se dará por una sobreexpresión de este gen.
- BCL6 reprime la expresión de factores que promueven la diferenciación de linfocitos b
en centros germinales, detención del crecimiento (es decir, no se controlara) y
apoptosis.
Morfología:
Imagen microscópica:
- Las células tumorales tendrán grandes núcleos, cromatina abierta y nucleolos
prominentes.

Imagen macroscópica: Bazo

- La masa grande que se observa en la imagen es típica de esta neoplasia.
Linfomas de Burkitt
Patogenia:
Como hemos visto a lo largo de estas neoplasias, esta también será por una anomalía
cromosómica (fallo en la MEIOSIS). Específicamente una translocación del gen MYC en el
cromosoma 8.
- El gen MYC es un regulador maestro de la transcripción, que aumenta la expresión de
genes imprescindibles para la glucolisis aerobia, el llamado efecto Warburg.
- El efecto Warburg es una hipótesis que sostiene que lo que conduce a la carcinogénesis
es una respiración celular defectuosa causada por un dalo en las mitocondrias.
- Este linfoma se considera el tumor humano de mas rápido crecimiento.
- Y por ultimo la pareja de traslocación para MYC es el locus IgH t(8;14).
- Todos linfomas de Burkitt endémicos están latentemente infectados con el Virus de
Epstein Barr (VEB), que también esta presente en el 25% de los casos de los tumores
asociados al VIF, y de un 15-20% de los casos esporádicos.
Morfología:
Ambas figuras nos muestran el linfoma de Burkitt.
- En la figura A, que es en un menor aumento, se va a producir un aspecto de cielo
estrellado por la presencia de macrófagos (los cuerpos pálidos que se ven en la imagen).
- En la figura B, a mayor aumento, observaremos que las células tumorales presentaran
múltiples nucleolos pequeños y un índice mitótico alto.

NEOPLASIAS DE LT Y NK

LINFOMA DE LT PERIFERICOS SIN ESPECIFICAR:

A menudo hay infiltrado prominente de celulas reactivas como eosinofilo0s y macrofagos. Estos
tumores borran difusamente los ganglios linfaticos y estan formados por linfocitos T malignos
de tamaño variable

Figura 13-22 hay celulas linfoides de tamaño variable (pequeñas,intermedias y grandes) con
perfiles nucleares irregulares

Linfoma anaplasico de celulas grandes (ALK POSITIVO):

Se define por la presencia de reordenamiento del gen ALK en el cromosoma 2p23, el

reordenamiento va fragmentar el locus ALK y va formar genes quimericos que codifican
proteinas de fusion ALK, tirosinas cinasas que activan la via de señalizacion JAK/STAT (esencial
para señalizacion de citocinas) .

Estos tumors estan compuestos por celulas anaplasicas grandes, algunas con nucleos en
herradura y citoplasma voluminous. Las ALK no estan en linfocitos normales por eso la
deteccion de la proteina ALK en celulas tumorales significa que hay reordenamiento del gen
ALK

El gen de ALK es un gen que hace la proteina quinasa de linfoma anaplasico que esta
involucrado en el crecimiento celular

Figura 13-23:

A : nucleos en herraduras y bastante citoplasma

Linfoma de linfocitos T del adulto

Neoplasia de LT CD4 y solo se observa en adultos infectados por retrovirus tipo 1 de la leukemia
de linfocitos T humana (HTLV-1). Los signos mas frecuentes consisten en lesiones cutaneas,
lindafenopatias generalizadas, hepatoesplenomegalia, linfocitosis en sangre periferica e
hypercalcemia. El HTLV-1 codifica una proteina Tax que es activador de NF-kB lo cual potencia
el crecimiento y supervivencia de linfocitos
Leucemia linfocitica de granulos grandes

Se conocen las variants de Lt y L nk naturales de esta rara neoplasia. Ambas se presentan

principalmente en adultos. Los pacientes con enfermedad de los linfocitos T acuden con
linfocitosis leve o moderada y esplenomegalia. La enfermedad de los linfocitos NK se presenta
mas sutil con poca o ninguna linfocitosis ni esplenomegalia.

El 30-40% de estas leucemias posee mutaciones adquiridas en el factor de trancripcion STAT3

que actua en direccion anterograda a los receptors de citocinas. Estas mutaciones conducen a
una activacion de STAT3 independiente de citocinas

STAT 3: en presencia de citoquinas y de factores de crecimiento, son fosforilados por un receptor

asociado a tirosín quinasas, lo que les permite formar homo- o heterodímeros que se translocan
al núcleo donde actuarán como activadores de la transcripción. Juega un importante papel en
proliferación celular y la apoptosis.

Linfoma NK/ linfocitos T extraganglionar

Abarca hasta el 3% de los LNH , se presenta como una masa nasofaringea destructiva. El
infiltrado de celulas tumorales rodea e invade los vasos pequeños provocando necrosis
isquemica extensa . se ven granulos azurofilos grandes en el citoplasma de las celulas tumorale
sque parecen a los que estan en los linfocitos citoliticos naturales normales.

Esta forma de linfoma se asocial al VEB. En cada paciente todas las celulas tumorales tienen
episomas identicos del VEB por lo que nos dice que el tumor se origina de una unica celula
infectada por el VEB.

No se sabe porque el VEB entra a la celula ya que la celula no expresa CD21 que es la proteina
de superficie que hace como receptor del VEB de los linfocitos B

VEB: VIRUS DE EPSTEIN-BARR = FAMILIA DE HERPES VIRUS

El linfoma de Hodgkin :

Engloba un grupo diferenciado de neoplasias que se caracterizan por la presencia de una célula
tumoral gigante, la célula de Reed-Sternberg aparecen en un único ganglio linfático o una
cadena de ganglios linfáticos y se diseminan de forma escalonada hacia los ganglios de
territorios anatómicos continuos. Son tumores poco frecuentes originados en los linfocitos B.

Se reconocen cinco subtipos de linfoma de Hodgkin: 1) esclerosis nodular; 2) celularidad mixta;

3) rico en linfocitos; 4) depleción linfocítica, y 5) predominio linfocítico. En los primeros cuatro
subtipos, las células de Reed-Sternberg comparten ciertas características lo que ha llevado a
englobar estas bajo el término «linfoma de Hodgkin clásico».
Patogenia : en la mayoria de los casos, los genes Ig de las celulas de RS han sufrido
recombinacion V(D)J como la hipermutacion somatica que establecen su origen desde un Linf.B,
del centro germinal. A pesar de tener el mapa genetico de un Linf.B. las celulas de RS del
linfoma de hogdkin no van a expresar la mayoria de genes especificos de estos linfocitos .
La activacion del factor de transcripcion NF-kB es habitual en el LH clasico y se da por varios
mecanismos:

o NF-kB se active por infeccion de VEB y active genes que favorecen la supervivencia y
proliefracion del linfocito
o Las celulas tumorales VEB expresan proteina 1 latente de membrane LMP-1, proteina
codificada por genoma del VEB que trasmite señales para estimular el NF-kB

CELULA DE REED-STERNBERG: célula muy grande con un nú cleo multilobulado enorme,
nucléolos prominentes y citoplasma abundante, ligeramente eosinófilo. La membrana nuclear
está claramente diferenciada. las células de RS ti ́picas y variantes presentan un inmunofenotipo
caracteri ́stico, ya que expresan cD15 y cD30, y no pueden expresar cD45.

*Recombinacion V(D)J = por el cual se selecciona y ensambla al azar aminoácidos de genes que
codifican proteínas específicas con papeles importantes en el sistema inmunitario.1 Esta
recombinación específica de localización genera un repertorio diverso de receptores de linfocitos
T (TCR) y moléculas de inmunoglobulina (Ig) que son necesarios para el reconocimiento de
diversos antígenos

* NF-kB complejo proteico que controla la transcripción del ADN

figura 13-24 : celulas de RS y variants

A: celulas grandes con varios nucleos o un solo nucleo con varios lobules , cada uno
tiene un gran nucleolo.

B:Mononuclear con un unico nucleo y gran nucleolo

C: en esclerosis nodular hay unas celulas lacunares que tienen nucleos plegados
multilobulares y un citoplasma palido abundante que se ve normalmente alterado por el
corte , deja el nucleo astentado en un agujero vacio pore so sse le llama lacunar porque
parece una laguna