CAPITULO 13

PSICOFARMACOLOGIA DE LA RECOMPENSA Y SUSTANCIAS DE ABUSO

Vías de administración de una droga:

1. Por ingestión oral :

 Es la vía preferida de muchas drogas.
 Una vez tragadas se disuelven en los líquidos del estómago y son transportadas al intestino, donde
son absorbidas por el torrente circulatorio.
 Algunas atraviesan fácilmente las paredes del estómago (ejemplo alcohol) y tienen efecto antes,
debido a que no tienen que llegar al intestino para que se absorban.
 Ventajas de esta vía: es sencilla y relativamente segura.
 Desventaja: imprevisibilidad, la absorción desde el tubo digestivo al torrente circulatorio puede estar
influida en gran parte por factores tan difíciles de calibrar como la cantidad y tipo de alimentos que
haya en el estómago.

2. Por inyección:
 Práctica médica habitual.
 Los efectos son intensos, rápidos y previsibles. Por lo general se inyectan por:
 Vía subcutánea: En el tejido graso que está justo debajo de la piel.
 Vía intramuscular: En los músculos grandes.
 Vía intravenosa: Directamente en las venas. Esta vía transporta la droga directamente al
encéfalo. La velocidad y lo directo son ventajas a medias ya que tras una inyección intravenosa,
hay pocas o ninguna oportunidad de contrarrestar los efectos de una sobredosis, una impureza
o una reacción alérgica.

3. Inhalación:
 Muchos anestésicos se administran habitualmente por esta vía (ejemplo tabaco y marihuana).
 Los dos inconvenientes principales de esta vía son: resulta difícil regular con precisión la dosis de la
droga que se inhala; y muchas sustancias lesionan los pulmones si se inhalan crónicamente.

4. Absorción a través de las membranas mucosas: De la nariz, la boca y el recto (ejemplo cocaína).

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Metabolismo de la droga
Proceso mediante el cual, las enzimas que se sintetizan en el hígado ponen fin a la acción de la mayoría de las
drogas, estimulando la conversión de las drogas activas en formas no activas.

Dependencia:
- Estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, de
forma continuada para evitar el síndrome de abstinencia.
- Cuando un fármaco ocasiona dependencia y se continúa tomándolo, se puede producir:
-
1) Dependencia cruzada: La capacidad de una sustancia de mantener el estado físicamente dependiente.

2) Tolerancia: Estado de menor sensibilidad a la droga, que se produce como resultado de la exposición
a la misma. Puede manifestarse de 2 formas:
A. Demostrando que una dosis determinada de droga tiene menos efecto que el que tenía antes
B. Que se necesita más droga para producir el mismo efecto original. Esto significa que la
tolerancia es un desplazamiento de la curva de respuesta a la dosis hacia la derecha.

Sensibilización: a menudo se produce respecto a algunos efectos de la droga, pero no a otros. Se puede
desarrollar tolerancia a algunos de los efectos al tiempo que aumenta la sensibilidad a otros de la misma droga.
Incrementa el efecto de la sustancia sobre las exposiciones sucesivas.

Tolerancia cruzada: la exposición a una droga puede producir tolerancia a otras drogas que actúan a través del
mismo mecanismo. La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia física
producidas por otra.

Hay 2 tipos de tolerancia:

-Metabólica: tolerancia a una droga consecuente a cambios que reducen la cantidad de droga que llega a sus
lugares de acción.
-Funcional: tolerancia que resulta de cambios que reducen la reactividad de los lugares de acción de la droga.

La tolerancia a los psicofármacos es, en gran parte funcional y puede ser resuelto de varios tipos diferentes de
cambios neuronales.
Por ejemplo: La exposición a un psicofármaco puede reducir la cantidad de receptores para él, disminuir la
eficacia con que se une a los receptores existentes, o disminuir el impacto de la fijación al receptor sobre la
actividad de la célula.

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Tolerancia condicionada a la droga: se refiere a que los efectos de tolerancia alcanzan su máxima expresión solo
cando una droga se administra en la misma situación en que se ha administrado previamente.

Una hipótesis (Siegel) sostiene que los adictos adquieren tolerancia cuando se autoadministran reiteradamente
su droga en el mismo contexto y, como resultado, comienzan a tomar dosis cada vez mayores para compensar
la disminución de los efectos de la droga. Entonces su el adicto se administra la dosis masiva habitual en una
situación no habitual, no se cuenta con los efectos de tolerancia para compensar los efectos de la droga y existe
un mayor riesgo de muerte por sobredosis.

Efectos de la abstinencia condicionadas: los efectos de la abstinencia que provocan el entorno de consumo de
la droga u otras claves asociadas con la droga.

Cuando un fármaco produce dependencia y se deja de tomarlo repentinamente, pueden ocurrir 2 cosas:

1. Síndrome de Abstinencia:
 Reacción fisiológica adversa producida por la eliminación repentina de una droga, después de que
hayan estado en el organismo cantidades significativas de la misma durante un cierto tiempo. Las
personas que sufren de una reacción de abstinencia cuando dejan de tomar una droga tienen
dependencia física de esa droga. Se caracteriza por el “craving” / avidez (deseo imperioso de ingerir
la sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN simpático.
 Que los efectos de la abstinencia con frecuencia sean los opuestos a los efectos iniciales de la droga
sugiere que los efectos de la abstinencia pueden estar producidos por los mismos cambios neurales
que producen la tolerancia a la droga. Según esta teoría, la exposición a una droga produce cambios
compensadores en el sistema nervioso que contrarrestan los efectos de la droga y producen
tolerancia.
 Cuando se elimina la droga del organismo, estos cambios neurales compensadores, sin que la droga
los contrarreste, se manifiestan como síntomas de abstinencia.
 La gravedad de los síntomas depende de la droga concreta de que se trate, de la duración y el grado
de exposición previo a la droga y de la velocidad con que se elimine del organismo. Una exposición
más larga a una dosis más alta, seguida de una eliminación rápida, produce unos efectos de
abstinencia mayores.

2. Rebote
 Ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia (normalmente un fármaco
de uso médico aprobado), cuya administración se detiene posteriormente de forma repentina: los
síntomas reaparecen de forma exagerada.

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  Es la expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes
inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo.

Recaída:

 Reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original que sufría el
paciente.
 Entre sus causas: Estrés, priming (una sola exposición a la droga que se consumía anteriormente).
 Muchos adictos que se han abstenido de consumir la droga durante muchas semanas, y por lo tanto
creen que han controlado su adicción, prueban una sola vez la droga que consumían antes y se hunden
inmediatamente de nuevo en una verdadera adicción; y el contacto con claves ambientales (personas,
momentos, lugares u objetos) que previamente se han asociado con el consumo de droga.

Refuerzo: tendencia de una sustancia que produce placer a autoadministración repetida.

Desintoxicación:
 Lenta disminución en la administración de una sustancia que ha causado dependencia y que causaría
síndrome de abstinencia si se suprimiera demasiado bruscamente.
 Puede lograrse con:
 La retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia.
 Sustituyéndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un mecanismo de
acción farmacológica similar.
En ambos casos, se realiza de forma lenta para que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia
puedan readaptarse durante la disminución de la dosis, y por tanto prevenir los síntomas de
abstinencia.

Diferencia entre uso y abuso

1. Uso
2. Abuso: autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier fármaco o droga
que produzca consecuencias adversas.

 Los conceptos de uso y abuso están definidos culturalmente y no por un mecanismo

psicofarmacológico. Cuando una sustancia se utiliza de forma diferente al uso aprobado
culturalmente, se habla de abuso.

 Según el DSM-IV, cuando la neurotransmisión química del cerebro se ve afectada hasta tal punto de
que la conducta de los individuos adopta una forma peligrosa para sí mismos y para los demás,

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 produciendo un deterioro o una aflicción clínicamente significativos, se considera que se ha
atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de abuso.

Adicción
 Patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una dependencia apremiante
respecto al uso de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por
una marcada tendencia a recaer tras su interrupción.
 Un adicto: consumidor habitual de droga, pero no todos los consumidores habituales de droga son
adictos. Siguen consumiendo la droga a pesar de sus efectos adversos sobre su salud y su vida social, y
a pesar de sus esfuerzos reiterados por dejar de consumirla.
 La dependencia física no es el principal factor que motive a la adicción.
 TEORIA DEL INCENTIVO POSITIVO DE LA ADICCION: afirma que el factor principal en la mayor parte de
los casos de adicción es el ansia de las propiedades de incentivo positivo, que producen placer, de las
drogas. Se basa en la idea de que el valor de incentivo positivo de las drogas adictivas aumenta, es decir
el sujeto se sensibiliza, con el consumo de droga.
 La base de la adicción nes el placer (satisfacción) del consumo de la droga en sí mismo, sino el placer
anticipado (necesidad) del consumo de la droga, es decir el valor de incentivo positivo de la droga.
Inicialmente este valor está estrechamente relacionado con sus efectos placenteros, pero a menudo se
adquiere tolerancia a los efectos placenteros, mientras que la necesidad que tiene el adicto de la droga
se sensibiliza (aumenta).
 De esta manera, en los adictos crónicos el valor de incentivo positivo de la droga con frecuencia no
guarda proporción con el placer que en realidad se obtiene de ella. La mayor parte de los datos sugiere
que el valor de incentivo positivo de las drogas adictivas es el factor principal de la adicción.

LA VIA DOPAMINERGICA MESOLIMBICA Y LA PSICOFARMACOLOGIA DE LA RECOMPENSA

Se ha planteado la hipótesis de que la vía final común del refuerzo y la recompensa en el cerebro es la vía
dopaminérgica mesolímbica.

Algunos consideran que ésta constituye el “centro del placer” del cerebro y que la dopamina es el
“neurotransmisor del placer”. Hay muchas formas naturales de desencadenar la liberación de dopamina por
parte de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, como los logros intelectuales, atléticos o experimentar un
orgasmo.

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 A veces se les llama “clímax naturales” y entre los inputs de esta vía que median estos clímax, se incluye la gran
“farmacia” de sustancias de origen natural:
- La propia morfina / heroína del cerebro (endorfinas)
- La propia marihuana (anandamida)
- La nicotina cerebral (acetilcolina)
- Las propias cocaína y anfetamina (la misma dopamina)

Las numerosas sustancias psicotrópicas de abuso también presentan una vía final común que hace que la vía
mesolímbica libere dopamina, a menudo de forma más explosiva y agradable de la que se da naturalmente.
Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente a los propios
receptores cerebrales para esas sustancias, provocando la liberación de dopamina.

Una recompensa inducida por drogas provoca una provisión tal de dopamina a los receptores postsinápticos
dopaminérgicos a nivel límbico, que éstos buscan reponer la dopamina una vez que deja de funcionar, llevando
al sujeto a preocuparse por buscar más droga, entrando así en un círculo vicioso de abuso, adicción, dependencia
y abstinencia.

Dado que parece haber un rango óptimo en el que la estimulación de los receptores D2 por el sistema
dopaminérgico es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuántos
receptores tenga la persona:
 Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificación del individuo ya no funciona demasiado
bien y ello podría predisponerles a seguir probando drogas como medio de compensar su propia
activación, naturalmente reducida, de los circuitos dopaminérgicos. La sustancia no causará demasiado
efecto al principio, pero se hará más y más gratificante conforme se aumente la dosis.

 Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultará aversivo, y no querrán probarla de nuevo.

Diversos estudios con alcohólicos, adictos a la cocaína y a la anfetamina, muestran que:

 Una baja respuesta inicial a una droga predice un elevado riesgo de posterior abuso
 Mientras que una elevada respuesta inicial a una droga predice un bajo riesgo de abuso.

NICOTINA
 Fumar cigarrillos es un sistema de autoadministración de nicotina de forma inteligente pero dañina ya que
también se administran carcinógenos y otras toxinas q dañan el corazón, los pulmones y también otros tejidos.

 Actúa directamente sobre los receptores colinérgicos nicotínicos en los circuitos de recompensa.

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 Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocaína y la anfetamina, dado que las
células dopaminérgicas de la vía mesolímbica reciben directamente el input colinérgico nicotínico, que resulta
estimulado cuando se fuma.

 Los efectos experimentados por los fumadores incluyen elevación del estado de ánimo, la potenciación de la
cognición y disminución del apetito.

 Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho más sutiles que las de la cocaína:
- Mientras q la cocaína bloquea el transportador de DA y causa una inundación de ésta que actúa en la
sinapsis dopaminérgica
- En la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente después de unirse a ella, de modo que
ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotínicos durante un tiempo.

 La estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolimbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y
tras una mínima estimulación nicotínica. En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la
cocaína, el placer de la nicotina es un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera (una mini-
subida), seguida de un lento declive hasta que los receptores nicotínicos se ponen de nuevo en marcha y el
fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina
parecen regularse en cierta medida, lo cual podría explicar por qué sus efectos son más limitados que los de la
cocaína o anfetamina.

 Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores de
dopamina debido a la excesiva estimulación dopaminérgica.

 Sin embargo, los consumidores de nicotina podrían regular al alza sus receptores colinérgicos nicotínicos para
ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden
estar relacionados con los mecanismos psicofarmacológicos que subyacen a la profunda capacidad de la
nicotina de producir dependencia y abstinencia.

 La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por “craving” y agitación,

síndrome que recuerda aunque en una versión más benigna al experimentado por quienes abusan de
estimulantes.

 Tratamiento
1. Parches transdérmicos: ayuda a la desintoxicación del tabaco. La idea es que a los receptores de
nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más gradual de lo que lo harían si el fumador
pasara de repente a un estado de abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir progresivamente,
dependiendo de cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica depende de la
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 motivación del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicológica complementaria y de
programas de información que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia.

2. Bupirón: inhibidor de la recaptación de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina

a los ansiosos receptores D2 límbicos postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su
“dosis” de dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina. Mitiga la abstinencia y puede hacerla
más tolerable.

OPIÁCEOS
 Actúan sobre diversos receptores y los 3 subtipos más importantes: mu (μ), delta (Δ) y kappa (κ).
 El cerebro fabrica sus propias sustancias endógenas similares a los opiáceos:
 Endorfinas (“la propia morfina del cerebro”): Son péptidos derivados de proteínas precursoras
llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina. Varias partes de estas
proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las
neuronas opiáceas y liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones endógenas
de tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos endógenos y de sus
receptores, como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en parte
desconocido.
 Acciones farmacológicas:
 Las acciones agudas de los fármacos o drogas opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como
agonistas en los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor μ. A dosis iguales o
superiores a la que mitigan el dolor, los opiáceos producen euforia: principal acción reforzante.
 En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy intensa, llamada a veces “rush”
(subida), seguida de una profunda sensación de tranquilidad, q puede durar varias horas, seguida a su
vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor, obnubilación mental, apatía y lentitud motora.
 En sobredosis: actúan como depresores de la respiración y pueden provocar el coma.
 Administrados crónicamente: pueden producir fácilmente tolerancia y dependencia y la adaptación de
los receptores se produce con bastante rapidez. La primera señal de que esto ocurre es la necesidad
de tomar cada vez dosis más altas para aliviar el dolor o inducir la euforia. A la larga puede haber muy
poca distancia entre la dosis que causa euforia y la dosis tóxica.

 Otro signo de dependencia y de que los receptores opiáceos se han adaptado es la producción de un
síndrome de abstinencia: una vez que el opiáceo administrado crónicamente va desapareciendo, que se
caracteriza por una sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad
autonómica (taquicardia y sudoración). También la piloerección (“piel de gallina”) especialmente cuando
se suspende bruscamente (“mono”).

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  En los primeros días de uso, abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos
neuroadaptativos que median en la sensibilización de los receptores opiáceos, la intoxicación se alterna
con el funcionamiento normal. Más tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la
dependencia, el adicto puede experimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los
períodos sin abstinencia se alternan con otros en los que ésta sí se produce.

 Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en

ausencia de una toma adicional de opiáceos, lo cual puede resultar demasiado difícil de tolerar para el
adicto. Es posible ayudar en el proceso de desintoxicación con:

1. La clonidina: agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonómica
durante el síndrome de abstinencia y ayudar en la desintoxicación.
2. Sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona e ir reduciéndolo poco a poco.
3. Buprenorfina: agonista parcial del receptor μ, se encuentre disponible en forma de dosis sublinguales,
para sustituir a los opiáceos más fuertes e ir reduciéndola gradualmente. Se combinará con naloxona
(antagonista en los receptores opioides) de modo que no se pueda abusar de ella por vía intravenosa.

Los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un programa de tratamiento de

mantenimiento estructura, que incluye análisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, además
de servicios psicológicos, médicos y de orientación profesional intensivos.
ALCOHOL
 La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo de acción es inespecífico, ya
que puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores.

 Actúa aumentando la neurotransmisión gabaérgica y reduce la neurotransmisión glutamatérgica

 Aumenta la inhibición y disminuye la excitación, lo que explica su caracterización como un depresor del
funcionamiento neuronal del SNC, además de algunos de sus efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.

 También produce una estimulación directa como indirecta en los receptores opioides y cannabinoides en el
ATV y el núcleo, potenciando los efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás mediando
así su “clímax”.

 Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los efectos que sobre el GABA y
sobre el glutamato producen en la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico.

 El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en animales dependientes.

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 El bloqueo de los receptores opiáceos con naltrexona (antagonista en los receptores opioides) en humanos
alcohólicos disminuye el “craving”, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras
está tomando naltrexona, los opiáceos liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber? Algunos
pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo. Se recomienda en los primeros noventa
días de abstinencia, cuando el riesgo de recaída es mayor.

 Cuando el alcohol se toma crónicamente y después se abandona, los cambios adaptativos que causa en el
sistema glutamatérgico y el en gabaérgico, crean un estado de sobreexcitación por glutamato e incluso
toxicidad, al tiempo que deficiencia del GABA. Demasiado glutamato puede provocar daños neuronales.

 Tratamiento:
1. Acamprosato: Un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el sistema glutamatérgico al inhibirlo y
con el sistema gabaérgico para incrementarlo, es como un alcohol artificial.
2. Nalmefene: se está probando para la abstinencia
3. Los 12 pasos de Alcohólicos Anónimos: mejor solución

BENZODIACEPINAS Y SEDANTES-HIPNÓTICOS

BENZODIACEPINAS

 El mecanismo farmacológico: modulación alostérica positiva para los receptores GABA A. Esto causa un
incremento neto de la conductancia al cloro a través del canal de cloro, potenciando la neurotransmisión
inhibidora y produciendo acciones ansiolíticas.

 Si se administra a un paciente que no ha tenido contacto previo con el fármaco: se produce un efecto
benzodiacepínico agudo y el canal se abre al máximo.

 Si se administra a un paciente tolerante al fármaco: el canal sólo se abre un poco (lo suficiente como para tener
un efecto ansiolítico).

 Si se interrumpe bruscamente en un paciente tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad

y pudiendo experimentar ataques de pánico y la necesidad de tomar dosis más altas para “colocarse”.

 Se cree que estas acciones subyacen a la producción de las propiedades reforzantes de la euforia y de una
cierta clase de sedación, lo que hace que algunos individuos abusen de éstos fármacos y, en el caso extremo,
llegan a la sobredosis.

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 El cerebro privado de benzodiacepinas: experimenta lo opuesto a una intoxicación de ellas = disforia y
depresión, ansiedad y agitación, falta de ansiedad, insomnio, tensión muscular y, en el peor de los casos,
convulsiones .

 Estas acciones continúan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, hasta que los receptores se
readapten a la sensibilidad que tenían antes del uso excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se pueden
reinstaurar las benzodiacepinas, pero disminuyéndolas lentamente a fin de que los receptores tengan tiempo
para readaptarse durante la reducción de la dosis y se eviten los síntomas de abstinencia.

 Generalmente son una alternativa adecuada a los barbitúricos: menos seguros en casos de sobredosis, y causan
dependencia más frecuentemente, se abusa más a menudo y producen reacción de abstinencia más peligrosa.

SEDANTES – HIPNOTICOS

 Incluyen los barbitúricos. A veces se incluyen el alcohol, las benzodiacepinas.

 El mecanismo farmacológico de acción aún no se ha demostrado, pero se cree que es básicamente el mismo
que para las benzodiacepinas: modulación alostérica positiva para los receptores del GABA-A en los canales de
cloro de acceso controlado por ligando.
 Producen una euforia más intensa y una sensación de tranquilidad aún más deseable que las benzodiacepinas.
MARIHUANA Y ENDOCANNABINOIDES
 Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los cannabinoides,
especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC.

 Estas sustancias fumadas interactúan con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para
desencadenar la liberación de dopamina del sistema de recompensa mesolímbico.

 Se conocen 2 receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro) y el CB2 (en el sistema inmunitario).

 Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar los
receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas
de recaptación y las enzimas de las neuronas como de la glía.

 Anandamida: endocannabinoide y miembro de una nueva clase química de neurotransmisores: es un lípido.

Comparte la mayor parte de las propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista
cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A, cuyo descubrimiento abre paso para un potencial agente
terapéutico en varios tipos de abusos de drogas. La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes
como sedantes.

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 Rimonabant: antagonista, efectivo en el abuso de tabaco, alcohol, marihuana, para la obesidad. Pero su uso no
ha sido aprobado en EEUU por posible incremento de ideación suicida.

 Dosis habituales de intoxicación: Sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la conciencia del
tiempo (incluyendo confusión del pasado con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento,
deterioro de la memoria a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial.

 Dosis alta: Puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis.

 Entre los consumidores habituales, una complicación del uso a largo plazo es el síndrome amotivacional:
aparición de una disminución del impulso y de la ambición y luego amotivación. También se asocia con otros
síntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reducción del intervalo de atención, escasa capacidad de
juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicación, introversión y disminución de la
efectividad en las situaciones interpersonales. Los hábitos personales pueden deteriorarse, y darse una pérdida
de la capacidad de discernimiento y una sensación de despersonalización.

 Las cuestiones de la dependencia siguen siendo polémicas. El descubrimiento del antagonista cannabinoide
que, en ratones expuestos de forma crónica, desata un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en
humanos también se dé dependencia.

ALUCINÓGENOS
 Grupo de agentes que actúan en las sinapsis serotoninérgica del sistema de la recompensa.
 Producen una intoxicación, a veces llamada “viaje”, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que
incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepción acrecentada de los estímulos externos y una
conciencia acrecentada de los pensamientos y estímulos internos.

 Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusión, y pueden ser:
1. Psicodélicas: experiencia subjetiva de que la propia mente se expande, o de que uno se halla en
armonía con la humanidad o con el universo y experimenta algún tipo de experiencia religiosa.
2. Psicotomimético: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es, en el
mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocaína y la anfetamina imitan mucho más
genuinamente la psicosis.

 La intoxicación por alucinógenos incluye:

 Ilusiones visuales
 “Estelas” visuales en las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una
trayectoria

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  Macropsia y micropsia
 Labilidad emocional y del estado de ánimo
 Ralentización subjetiva del tiempo
 La sensación de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos
 Intensificación de la percepción del sonido
 Despersonalización y desrealización.
 Otros cambios: Deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad, náuseas,
taquicardia, aumento de la presión arterial y aumento de la temperatura corporal. Puede provocar un
ataque de pánico, al que se le llama “mal viaje”.
 A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de confusión aguda (delirium),
en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar más, llegando a una
psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia.
Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez.

 Clases de los alucinógenos comunes se incluyen:

1. Indolalquilaminas: Se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), la
psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina).

2. Fenilalquinaminas: Se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también están relacionados con la

anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.

Drogas de diseño:
 MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a
destruir los terminales axónicos de serotonina.
 Estas drogas son estimulantes o alucinógenas y producen un estado subjetivo a veces denominado
“éxtasis”.
 Entre los efectos se incluyen euforia, desorientación, confusión, incremento de la sociabilidad y una
sensación de mayor empatía y discernimiento personal.

 Los fármacos alucinógenos: además de la MDMA, tienen en común que interactúan como agonistas parciales
de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinápticos serotoninérgicos.
 Pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola dosis.
 Otra dimensión peculiar del abuso de los alucinógenos es la producción de flash-backs: Recurrencia espontánea
de algunos de los síntomas de intoxicación, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en
ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir días o meses después de la
última experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estímulos ambientales que podrían precipitarlo.
Se desconoce cuál es el mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-backs, pero su fenomenología
13
 sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico y de sus receptores,
relacionada con la tolerancia inversa e increíblemente duradera. También es posible que sean una forma de
condicionamiento emocional.

ESTIMULANTES. COCAÍNA Y ANFETAMINA

COCAÍNA
 tiene 2 propiedades: anestésico local (caína) e inhibidor de los transportadores de la monoamina,
especialmente de la dopamina.
 Su principal mecanismo de acción: Consiste en bloquear la recaptación y causar la liberación de monoaminas
(DA y también 5HT y NE).

 Según la dosis, tiene efectos:

1. A dosis más altas: Efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad, irritabilidad,
paranoia, pánico y conductas estereotipadas repetitivas.
2. A dosis todavía más elevadas: Ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones.
3. En sobredosis: Insuficiencia cardíaca aguda, apoplejía y convulsiones.

 Intoxicación repetida: Adaptaciones complejas del sistema dopaminérgico, incluyendo tanto la tolerancia como
sensibilización. En estos casos causa una reacción conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide
aguda, indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal hipótesis de la esquizofrenia es un exceso de
actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica).
 Como los adictos utilizan la cocaína durante períodos de tiempo más largos, sus receptores dopaminérgicos se
desensibilizan (se regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposición crónica. Después de varios
episodios consecutivos de intoxicación seguidos por abstinencia, median en la aparición de un síndrome de
abstinencia cada vez más molesto.

 Existe la experiencia subjetiva de que, después de la euforia, surge una sensación de “hundimiento”,
caracterizada por el ansia de más cocaína, agitación y ansiedad, que dan paso a la fatiga, depresión,
agotamiento, la hipersomnolencia y la hiperfagia. Si después de varios días no se ingiere otra dosis de cocaína,
el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia, incluyendo la anergia, anhedonia y un ansia
exacerbada de cocaína.

 Las primeras dosis de estimulantes producen placenteros disparos fásicos de DA. Con el uso crónico, el
condicionamiento de la recompensa produce craving entre las dosis estimulantes y solamente disparos
residuales tónicos de DA con ausencia de los placenteros disparos fásicos de DA. En este estado de adicción,
se necesitan dosis de estimulantes cada vez mayores para alcanzar las placenteras subidas. A más alta sea la

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 subida, mayor será la bajada, y entre las dosis estimulantes, se experimentara ausencia de subida, síntomas de
abstinencia como somnolencia y anhedonia. El esfuerzo para combatir la abstinencia puede conducir al uso
compulsivo y a comportamientos impulsivos y peligrosos para asegurarse los estimulantes.

 Puede haber cambios duraderos en las neuronas dopaminérgicas, incluyendo depleciones a largo plazo de los
niveles de dopamina y degeneración axonal = estado llamado burn out.

ANFETAMINAS
 Especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectos farmacológicos en la
neurona dopaminérgica.
 Su acción predominante es liberar dopamina, aunque también tienen acciones liberadoras más débiles
en las sinapsis noradrenérgicas, y algunos derivados liberan también serotonina.
 Los efectos clínicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocaína, si bien la
euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de más larga duración.
 Los signos de intoxicación, toxicidad, sobredosis, sensibilización por producción de una psicosis
paranoide aguda y síndrome de abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los descritos
para la cocaína.
Tratamiento
 Las intervenciones encaminadas a rellenar los depósitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de
los receptores dopaminérgicos serían útiles para el adicto dependiente de la cocaína que ha desarrollado
tolerancia como tolerancia inversa.
 La intervención más útil consiste en permitir al sistema dopaminérgico que se recupere por sí mismo
con el tiempo, lo que requiere la abstinencia durante el tiempo suficiente. A menudo esto no resulta
factible ni es deseado por el adicto.
 En el futuro una posibilidad terapéutica serían los anticuerpos de la cocaína. Se están probando también
antipsicóticos como la olanzapina, pero sobretodo agonistas parciales D2 como el aripiprazol.
PSICOFARMACOLOGÍA DE LA OBESIDAD
“Mis receptores me hacen comer”
 Componentes centrales y periféricos del control del peso: mediados por receptores de varios
neurotransmisores y hormonas clave.
 Obesidad: desequilibrio entre el consumo calórico y el gasto energético
 Futuro tratamiento: se base en mecanismos centrales que disminuyan la urgencia de comer. También en
mecanismos periféricos, que incrementen la movilización de energía.
 Es un gran problema de los antipsicóticos atípicos y antidepresivos
 Receptores:

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1. Receptor histaminico H1: posible regulador de la excitación y el apetito por parte de la histamina. Los
anatgonistas H1 son sedantes y tambien tambiénntan el apetito y peso. La unión a dichos receptores
es lo que mejor se correlaciona con la ganancia de peso en las acciones psicotrópicos.

2. Receptore 5HT2C:
 El aumento de la serotonina en la hendidura sináptica o la activación directa de 5HT reduce el
consumo de alimentos.
 Reducción en la actividad de los receptores de 5HT provoca el efecto contrario.
 El subtipo de receptores 5HT2C = regula el apetito
 Otro mecanismo de 5HT2C: reducir apetito
 La Fluoxetina: indicado para la bulimia. Es el único ISRS con actividad agonista directa del 5HT2C,
con propiedades bloqueantes de 5HT.
 Sibutramina: reductor de apetito comercial. Actúa mediante el bloqueo de la recaptación de 5HT
como la norepirefina y las altas dosis de venalfexina.
Los fármacos que bloquean los receptores 5HT2C además de los receptores H1 = ganancia de
peso
Bloqueo de 5HT2C no se asocia con la ganancia.

3. Receptor adrenérgico beta 3

 Beta 1: predominante receptor cardíaco
 Beta 2: pulmones, útero y músculos esqueléticos
 Beta 3: tejido adiposo, donde se regula el metabolismo energético y la termogénesis
 Desempeñan un papel activo en el control del peso
 Tratamiento: sibutramina. Aumenta la norepirefina periféricamente en los
receptores adrenérgicos beta 3 del tejido adiposo, aumentando el consumo de
oxígeno y produciendo pérdida de peso.

4. Los receptores neuropéptidicos y la historia de la leptina

 Neuropeptidicos: regulación del peso corporal a traves de sus receptores en el SNC. Se
relaciona con el gasto energético.
 Leptina: efectos en la ingestión de alimentos. Regula la secreción de insulina y el metabolismo
de las células de grasa y el músculo esquelético. La deficiencia de leptina se asocia a la
obesidad grave de aparición precoz. Los niveles de leptina en plasma se incrementan en
obesidad y disminuyen en anorexia.

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