Intervertebral disc, sensory nerves and neurotrophins:

who is who in discogenic pain?

O disco intervertebral normal (DIV) é um órgão pobremente inervado suprido apenas

por sensitivos (principalmente nociceptivos)
e fibras nervosas pós-ganglionares simpáticas (vasomotores eferentes). Curiosamente,
após a degeneração, o IVD
torna-se densamente inervado mesmo em regiões que em condições normais carecem de
inervação. Este aumento da inervação tem sido associado à dor de origem IVD. Os
mecanismos responsáveis pelo crescimento dos nervos e pela hiperinervação de DIVs
patológicas ainda não foram totalmente elucidados. Entre as moléculas que estão
presumivelmente envolvidas
Nesse processo, alguns membros da família das neurotrofinas (NTs) são conhecidos por
possuírem propriedades neurotróficas e neurotrópicas e regulam a densidade e
distribuição das fibras nervosas nos tecidos periféricos. Os NTs e seus receptores são
expressos em DIVs saudáveis, mas foram observados níveis muito
IVDs patológicos, sugerindo uma correlação entre os níveis de expressão de NTs e
densidade de inervação
em IVDs. Além disso, os NTs também desempenham um papel nas respostas
inflamatórias e na transmissão da dor, aumentando
expressão de peptídeos relacionados à dor e modulação de sinapses de neurônios
nociceptivos na medula espinhal. este
artigo revisa o conhecimento atual sobre a inervação de DIVs, NTs e NT receptores,
expressão de NTs e
seus receptores nos DIVs, bem como nos neurônios sensoriais que inervam os DIVs, o
papel proinflamatório dos NTs,
NTs como reguladores de nocicepção e rede potencial de dor discogênica envolvendo
NTs.
Palavras-chave disco intervertebral; fibras nervosas; neurotrofinas; dor.

Introdução
O disco intervertebral (DIV) de vertebrados, incluindo
humanos, é a articulação principal entre duas vértebras consecutivas na coluna vertebral. Cada
IVD consiste em três estruturas diferentes: (i) um núcleo gelatinoso chamado núcleo
pulposus (NP); (ii) um anel externo de tecido fibroso denominado
ânulo fibroso (AF) que envolve o NP; e (iii) dois
placas finais de cartilagem hialina que cobrem a parte superior e
superfície inferior do AF e NP, e servem como uma interface entre o disco e as vértebras (para
uma revisão ver
Roberts et al. 2006; Raj, 2008). As células que formam a FA,
particularmente na região externa, são semelhantes a fibroblastos e
dispostas paralelamente às fibras de colágeno, enquanto as
o AF interno é semelhante ao condrócito. O NP contém colágeno
fibras que são distribuídas aleatoriamente e fibras de elastina que
são radialmente organizados embebidos em um gel contendo agrecan altamente hidratado.
Existem algumas células semelhantes a condrócitos
no NP.
O IVD normal é considerado como um órgão que é mal
inervados supridos somente por fibras nervosas perivasculares sensitivas e simpáticas. A
maioria dos estudos realizados em diferentes espécies de animais, incluindo humanos,
demonstraram
que as fibras nervosas nos DIVs são encontradas principalmente na periferia
do AF (veja referências Edgar, 2007; Raj, 2008). o
As fibras sensoriais que inervam a DIV são principalmente nociceptivas
e, em menor medida, proprioceptiva. O pós-ganglionar
fibras simpáticas são consideradas eferentes vasomotores
Aoki et al. 2004a, b). No entanto, em humanos degenerados
IVDs, bem como em modelos animais de degeneração de DIV, a
número de fibras nervosas no IVD aumenta (ver Johnson Introdução
O disco intervertebral (DIV) de vertebrados, incluindo
humanos, é a articulação principal entre duas vértebras consecutivas na coluna vertebral. Cada
IVD consiste em três estruturas diferentes: (i) um núcleo gelatinoso chamado núcleo
pulposus (NP); (ii) um anel externo de tecido fibroso denominado
ânulo fibroso (AF) que envolve o NP; e (iii) dois
placas finais de cartilagem hialina que cobrem a parte superior e
superfície inferior do AF e NP, e servem como uma interface entre o disco e as vértebras (para
uma revisão ver
Roberts et al. 2006; Raj, 2008). As células que formam a FA,
particularmente na região externa, são semelhantes a fibroblastos e
dispostas paralelamente às fibras de colágeno, enquanto as
o AF interno é semelhante ao condrócito. O NP contém colágeno
fibras que são distribuídas aleatoriamente e fibras de elastina que
são radialmente organizados embebidos em um gel contendo agrecan altamente hidratado.
Existem algumas células semelhantes a condrócitos
no NP.
O IVD normal é considerado como um órgão que é mal
inervados supridos somente por fibras nervosas perivasculares sensitivas e simpáticas. A
maioria dos estudos realizados em diferentes espécies de animais, incluindo humanos,
demonstraram
que as fibras nervosas nos DIVs são encontradas principalmente na periferia
do AF (veja referências Edgar, 2007; Raj, 2008). o
As fibras sensoriais que inervam a DIV são principalmente nociceptivas
e, em menor medida, proprioceptiva. O pós-ganglionar
fibras simpáticas são consideradas eferentes vasomotores
Aoki et al. 2004a, b). No entanto, em humanos degenerados
IVDs, bem como em modelos animais de degeneração de DIV, a
número de fibras nervosas no IVD aumenta (ver Johnson et al. 2007); o que está associado
com dor de origem IVD,
no entanto, e os mecanismos responsáveis pelo crescimento dos nervos
e hiperinervação da DIV lombar não foram
totalmente elucidado.

Entre as moléculas que estão presumivelmente envolvidas

A hiperinervação do IVD são fatores de crescimento que são membros
da família da neurotrofina (NT) e que são conhecidos por serem
fatores neurotróficos e neurotrópicos (Levi-Montalcini,
1987; Barbacid, 1994, 1995; Huang e Reichardt, 2001). Tem
foi proposto que o IVD degenerante pode sintetizarq
e liberar fatores "neurogênicos" que atraem as fibras nervosas
(ver referências Colombini et al. 2008; Hadjipavlou
et al. 2008) e, como a disponibilidade de NTs regula a densidade e distribuição das fibras
nervosas sensoriais e simpáticas
nos tecidos periféricos, os NTs são bons candidatos como mediadores
neste mecanismo patogênico. No entanto, embora a maioria
a evidência atualmente disponível suporta uma correlação positiva entre aumento da
inervação, dor discogênica e
NTs, ainda não está claro se o crescimento dos nervos é uma conseqüência da ação de fatores
neurotróficos
o IVD ou um efeito colateral da cicatrização normal da ferida
eventos em DIVs feridos (Olmarker, 2005).
Nos últimos anos diferentes componentes do sistema NT,
Tanto os NTs como os seus receptores de sinalização (NTRs) foram
encontrados em DIVs saudáveis em regiões inervadas e em regiões
sem inervação sensorial ou simpática (Gruber et al.
2008; Purmessur et al. 2008). Além disso, níveis aumentados
de NTs e NTRs foram observados em DIVs com sintomas de
degeneração e em IVDs de pacientes que sofrem de dor discogênica (Freemont et al. 2002b;
Purmessur et al. 2008). Estes
Os dados sugerem fortemente que, como ocorre em outros tecidos,
é uma correlação positiva entre os níveis de expressão de NTs
e densidade de inervação no DIV (Yamauchi et al.
2007).
Além de seu papel durante o desenvolvimento do
sistema nervoso, os NTs também desempenham um papel na
respostas e na transmissão da dor. De fato, os NTs, e em particular o fator de crescimento do
nervo (NGF), podem atuar como citocinas (LeviMontalcini et al. 1996) influenciando o
desenvolvimento, a diferenciação, a quimiotaxia e a liberação do mediador da inflamação.
células, bem como a ativação de fibroblastos, através de redes complexas que envolvem
outras citocinas pró-inflamatórias (Bonini
et al. 2003). Além disso, os NTs são conhecidos por desempenhar papéis-chave
em células imunocompetentes por participação em
(Tessarollo, 1998; Sariola, 2001; Vega et al. 2003,
2004) e na detecção de dor, como sinalização de NT aumenta a expressão de peptídeos
relacionados à dor, que são moduladores da
sinapses das vias da dor medular (Bennet, 2001;
Pezet e McMahon, 2006; Merighi et al. 2008).
Dos dados acima, surgem quatro questões principais. Primeiro, é
Existe uma correlação entre os níveis de TN no DIV e
densidade e distribuição de nervos sensoriais? Em segundo lugar, são
células residentes no IVD uma fonte de NTs e porque são estes
moléculas expressas em tecidos não inervados como o IVD?
Terceiro, os NTs têm um papel não nervoso regulador dos processos inflamatórios ou como
moduladores da dor na degeneração
IVD? Quarto, qual é o papel dos NTs na patogênese da
dor discogênica?
O que é dor discogênica? A coluna vertebral é um
grupo complexo de nervos, articulações, músculos, tendões e ligamentos, todos capazes de
causar dor. Contudo,
um tecido pode gerar dor apenas se for inervado. Portanto,
nós consideramos a dor discogênica como a dor proveniente de
IVDs danificados química ou mecanicamente devido à irritação dos nervos que inervam os
IVDs. Pode ser distinguido de outros tipos de dor, que geralmente se originam
de músculos, ossos, articulações vertebrais que não sejam DIV ou
outras estruturas na coluna. Versões de IVD danificadas
moléculas nociceptivas e fatores de crescimento que promovem
inervação do nervo no disco (veja Hurri & Karppinen,
2004; Takahashi et al. 2008; Freemont, 2009). Essa visão é
apoiado por descobertas que injeções de anestésicos locais
em DIVs danificados eliminam a dor aguda (Hyodo et al.
2005).

Inervação sensitiva dos discos intervertebrais

Origem dos nervos do disco intervertebral

Embora o DIV seja geralmente referido como aneuróide,

fibras foram observadas dentro dela, muitas vezes acompanhando
vasos sanguíneos, mas também de forma independente. O IVD é inervado
por ramos do nervo sinuvertebral, por nervos derivados
dos ramos ventrais dos nervos espinais ou dos nervos derivados
de rami communicantes cinza (veja referências Takahasi
et al. 2009). Além disso, os DIVs também recebem inervação
de dois plexos interconectados nervosos densos localizados em
os ligamentos vertebrais comuns anteriores e posteriores
(Bogduk, 1983; Groen et al. 1990; Suseki et al. 1998)
(Figura 1).
Fig. 1 Representação esquemática da inervação do disco intervertebral
(DIV). As fibras sensoriais nociceptivas se originam nos gânglios da
raiz dorsal
(DRGs) (vermelho) e fibras nervosas sensoriais pós-ganglionares (azul)
entram na parte externa do anel fibroso. Os nervos no IVD surgem do
nervo sinuvertebral, dos nervos espinhais ou de rami communicantes
cinza. Além disso, as fibras nervosas mecânicas se originam nos DRGs e
vêm
do ligamento longitudinal anterior e posterior inervam as camadas
externas do anel fibroso da DIV.

Embora a inervação do DIV tenha sido extensivamente

estudada, a impossibilidade de realizar experimentos em
humanos limitam a pesquisa e a maioria dos dados disponíveis
foi obtido a partir da experimentação realizada em ratos.
A origem e os caminhos dos nervos sensoriais que inervam o IVD
foram estabelecidos utilizando o método de rastreio de fluorogold retrógrado.
Aceita-se que os DIVs lombares, que são os principais
fonte de dor discogênica em humanos, são inervados segmentarmente (ver Aoki et al. 2004a,
b). No entanto, o ventral
segmentos dos DIVs lombares inferiores de ratos são inervados por
neurônios superiores (L1-L2) do gânglio da raiz dorsal (DRG) (Takahashi et al. 1993, 1996;
Morinaga et al. 1996; Sameda et al.
2003) e as fibras nervosas inervando o espaço póstero-lateral
porção do DIV (a região do DIV em que as lesões
ocorrem com mais frequência em humanos) vêm da parte superior
e menor DRG (T13-L6), mas estão localizados principalmente em L1-L2
DRGs (Ohtori et al. 1999; Aoki et al. 2004a). Nervo
fibras atingem o DIV através dos nervos sinuvertebrais ou
de galhos dos troncos simpáticos paravertebrais (Nakamura et al., 1996b; Suseki et al., 1998;
Takahashi et al.
1998, 2003; Ohtori et al. 1999, 2001a, b).
A extrapolação destes dados do rato para o humano deve ser
realizada com cautela; no entanto, as observações feitas
em ratos poderia explicar porque o bloqueio de alguns nervos é
eficaz na abolição da dor discogênica (Connally & Sanders,
1991; Nakamura et al. 1996a).

Caracterização de fibras nervosas inervando saudável

discos intervertebrais
As descrições pioneiras da inervação do IVD usando prata
métodos de impregnação relataram que os nervos são limitados
as lamelas mais externas da FA e que intradiscal
fibras nervosas são raras (Roofe, 1940; Ehrenhaft, 1943; Wiberg,
1947; Pederson et al. 1956). Estas observações foram feitas
em IVDs normais de uma grande série de espécies animais, incluindo humanos (Fig. 2,
em cima). Nas últimas décadas, usando
métodos para detectar marcadores neuronais ou peptídeos específicos
expressa pelas fibras nervosas nociceptivas e simpáticas, o
padrão de inervação dos DIV foi confirmado quando livre
fibras nervosas que expressam o produto gênico da proteína 9.5, neurofilamento (NFP)
proteína 68-kDa, proteína axônica de crescimento 43,
substância P (SP) ou peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)
foram detectados na FA (ver referências Ohtori et al.
2002; Aoki et al. 2005; Takahasi et al. 2009).
Na DIV normal humana, as fibras nervosas 9,5-positivas do produto do gene da
proteína, ou associadas a vasos sanguíneos ou
distante deles, inervar as camadas externas do AF
(Coppes et al. 1990; Konttinen et al. 1990; Ashton et al.
1994; Roberts et al. 1995; Brown et al. 1997; Palmgren et al.
1999; Willenegger et al. 2005). Essas fibras também são positivas
para acetilcolinesterase, NFP, SP, CGRP, intestinal vasoativo
polipeptídeo (VIP), neuropeptídeo Y, peptídeo flanqueante de C e
sinaptofisina (Ashton et al. 1994; Coppes et al. 1997; Palmgren et al. 1999). Os nervos
que entram no rato IVD têm um
padrão de expressão idêntica (Weistein et al. 1988; McCarthy
et al. 1991, 1992; McCarthy, 1993).
Além das fibras nervosas nociceptivas, os DIVs humanos contêm mecanorreceptores
nas duas a três lamelas externas.
do AF. Sua morfologia lembra corpúsculos de Pacini,
Terminações de Ruffini e, mais freqüentemente, órgãos tendinosos de Golgi
(Roberts et al. 1995).
As fibras sensoriais no DIV surgem de neurônios localizados em
DRGs. Os DRGs de vertebrados contêm populações neuronais heterogêneas, que
podem ser classificadas de acordo com a
tamanho neuronal, características ultra-estruturais (pálido pequeno, escuro pequeno
e intermediário), neuropeptídeo e neurotransmissor
conteúdo, composição do citoesqueleto, proteínas citosólicas, íon
expressão do canal ou dependência do fator de crescimento (ver
Referências Montanho et al. 2009). Cada tipo de neurônio DRG
tem diferentes terminações tanto na medula espinhal quanto nos órgãos-alvo e transmite
informações de diferentes
modalidades para o sistema nervoso central (Perl, 1992). Isto é
atualmente aceito que os maiores neurônios do GRD são proprioceptivos e inervam
órgãos sensoriais nos músculos e articulações;
os neurônios na faixa de tamanho médio inervam os mecanorreceptores periféricos; e os
neurônios de pequeno diâmetro estão relacionados a diferentes tipos de nociceptores
(Lawson, 1992; Perl, 1992;
Koltzenburg et al. 1997).

Representação esquemática da inervação de discos intervertebrais

(IVDs) normais (em cima) e degenerados (em baixo), bem como a origem
de
fibras nervosas sensoriais que as inervam. Na DIV normal, a inervação
é restrita às camadas externas do anel fibroso (FA) e consiste em
fibras nervosas pequenas (vermelho e verde) e algumas fibras grandes
formando mecanorreceptores (marrom). Na DIV degenerada, as fibras
nervosas aumentam em
número e entram nas camadas internas da FA e até no núcleo pulposo
(NP). Além disso, nessas condições, a densidade de
mecanorreceptores nas camadas superficiais dos IVDs é aumentada. Os
gânglios da raiz dorsal (DRGs) contêm diferentes tipos de neurônios
sensoriais que projetam
para o IVD e para o corno dorsal da medula espinhal (DH de SC). Fibras
Ad finas mielinizadas e fibras C não mielinizadas surgem de pequenos
neurônios
(vermelho e verde), que, na medula espinhal, sinapse na lâmina I e II
e mediam a nocicepção. As fibras Ab mielinizadas (marrom) surgem de
neurônios intermediários; na periferia, formam lenta e rapidamente
adaptadores mecanorreceptores de baixo limiar e sinapse na lâmina III
e IV na
o corno dorsal da medula espinhal; eles mediam sensações de toque,
pressão e vibração. A maioria das fibras nervosas sensoriais que
inervam o IVD
são fibras Ad ou C. Eles se originam de pequenos neurônios
peptidérgicos que expressam TrkA ⁄ TrkB (o receptor do fator de
crescimento nervoso / derivado do cérebro
fator neurotrófico; neurônios não peptidérgicos que expressam o
receptor de sinalização comum para a família de fatores neurotróficos
derivados de células da glia
fatores neurotróficos (Ret) (vermelho). Os neurônios nos DRGs podem
ser diferenciados com base em seu padrão de expressão de receptores
para fatores neurotróficos,
padrão de expressão de diferentes canais iônicos, principalmente dos
canais de sódio epiteliais da degenerina (DEG / ENaCs) (ENaCa, bec);
sensor de ácido
famílias de canais iônicos (ASIC) 1, ASIC2 e ASIC3) e potencial de
receptor transitório (TRP) (TRPA1, TRPC1, TRPC6 e TRPV1-4) e conteúdo
de peptídeo.
CGRP, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina; GFRa1 e GFRa3,
subtipos de receptor neurotrófico derivado da linha celular glial a1 e
a3; P2X3, íons dependentes de ATP
subtipo de canal P2X3; SP, substância P; TMP, monofosfatase de
tiamina; VR1, subtipo de receptor de vanilóide

O DIV é primariamente inervado por pequenos neurônios do DRG,

que são classificados com base em seu estímulo-resposta
função e também com base na sua neuroquímica e conectividade (Lawson, 1992). De fato,
pequenos neurônios do DRG
s� classificadas em neur�ios dependentes do factor neurotr�ico derivado do NGF
pept�ico e n� peptid�gico da linhagem da c�ula glial (GDNF). Eles expressam
consistentemente
NGF de alta afinidade e fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF) receptores TrkA e TrkB ou o receptor GDNF
Ret, respectivamente (Silverman & Kruger, 1990; Snider &
McMahon, 1998; Salio et al. 2005; Merighi et al. 2008; Vejo
também Ernsberger, 2009; Valdes-Sanchez et al. 2010). o
As características desses dois tipos de neurônios estão resumidas na figura 2 (Averill et al.,
1995; Molliver et al., 1997;
Bennett et al. 1998). A população dependente do NGF representa cerca de 40% dos neurônios
do GRD, enquanto a população dependente do GDNF representa cerca de 30%; a porcentagem
de neurônios dependentes do BDNF ainda não foi
estabelecida (Silverman & Kruger, 1990; Averill et al. 1995;
Valdes-Sanchez et al. 2010). Existem também diferenças eletrofisiológicas entre esses dois
tipos de neurônios
demonstram que são funcionalmente diferentes (Stucky &
Lewin, 1999) e, enquanto os neurônios dependentes de NGF são críticos para as respostas
hiperalgésicas induzidas pela inflamação
(Woolf et al. 1994; Mantyh et al. 1997; Koltzenburg et al.
1999), os neurónios dependentes de GDNF são importantes na dor neuropática (Malmberg et
al. 1997). O nociceptivo DRG
neurônios formam terminações nervosas livres nos tecidos que são seus
alvos de inervação e projeto a lâmina I e ao exterior
parte da lâmina II (Perl, 1992; veja uma revisão recente Merighi
et al. 2008).
Ambos os tipos de pequenos neurônios do DRG inervam o IVD
(Fig. 2, em cima). A maioria deles são pequenos neurônios nociceptivos dependentes de NGF.
Assim, eles são positivos para SP e CGRP,
o receptor vanilóide 1 (TRPV1) e P2X (3), todos os quais são
proteínas associadas à dor sensível e expressam os receptores de alta afinidade (TrkA) e de
baixa afinidade (p75NTR) para o NGF.
Em contraste, a porcentagem de neurônios independentes do NGF negativo para Tr-negativa
de TrkA que inervam o DIV é muito
baixo (Fig. 2, em cima).
Um achado notável no campo do sensorial
inervação dos DIVs foi a demonstração de que, em condições
condições que alguns neurônios DRG dependentes de NGF expressam
BDNF (8–24%; Ohtori et al. 2003) como esta proteína participa
na transmissão nociceptiva (ver Merighi et al. 2008).

Suprimento nervoso e caracterização de fibras nervosas

inervando degeneração e dor intervertebral
discos

Em modelos humanos e animais de IVD degenerados, especialmente em DIVs dolorosos, tem

sido observado que a inervação
é aumentado e que as fibras nervosas nociceptivas crescem
o que são geralmente aneural partes internas do AF e até mesmo
no NP, às vezes junto com vasos sanguíneos (Fig. 2,
inferior). O perfil imuno-histoquímico das fibras nervosas
e neurônios inervando os IVDs patológicos é idêntico
àquele relatado em condições normais; assim, as diferenças
no padrão de inervação do DIV em condições normais em comparação com condições
degeneradas são
quantitativo, em vez de qualitativo (Coppes et al. 1990;
Ashton et al. 1994; Brown et al. 1997; Freemont et al., 1997;
Johnson et al. 2002; Melrose et al. 2002; veja Takahasi et al.
2009). Curiosamente, há aumento da expressão de NGF em
paralelamente à hiperinervação do DIV (Kokubo et al.
2008).
No entanto, Roberts et al. (1995) e Coppens et al. (1997)
observados em DIVs degenerados um aumento no número de
Estruturas semelhantes a órgãos de Golgi-tendão, como Ruffini e
Corpúsculos de Pacini.
Além das fibras nervosas sensoriais, há evidências crescentes de que aferências simpáticas
também são aumentadas
na degeneração de DIVs e que eles desempenham um papel significativo
na dor lombar (ver revisão Takebayashi et al.
2006).

Neurotrofinas e seus receptores

A família de NTs é composta por quatro membros: NGF, BDNF, NT-
3 e NT-4/5 (Barbacid, 1994, 1995; Lewin & Barde, 1996).
Com exceção do NT-4 ⁄ 5, ausente nas espécies aviárias, o NT
seqüências são altamente conservadas filogeneticamente em vertebrados
(Hallboëk et al. 2006). Dois NTs adicionais nomeados
NT-6 (Goetz et al. 1994) e NT-7 (Lai et al. 1998; Nilsson
et al. 1998), ambos com atividade semelhante ao NGF, foram isolados
e clonado em peixe.
Os NTs são sintetizados como precursores imaturos que são
proteoliticamente clivada dentro da célula para liberar o terminal C
produtos maduros (Teng & Hempstead, 2004). Mesmo assim,
peptídeos gerados a partir de pro-NGF e pro-NT-3 também parecem
estar ativo, pois eles podem se conectar e ativar o NT
receptores, especialmente um complexo de p75NTR e sortilina
(Barrett, 2000; Lee et al. 2001; Chao e Bothwell, 2002;
Dicou, 2006, 2007, 2008). NGF e NT-3 são lançados
através de uma via secretora constitutiva, enquanto o BDNF é
secretados por vias reguladas (ver Hempstead,
2006; Schweigreiter, 2006).
Os NTs ativam dois tipos diferentes de receptores, o Trk
família de receptores tirosina quinase e p75NTR, um membro da
a super-família de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), que
serve como um receptor pan-NT (Lu et al. 2005; Reichardt, 2006).
Os receptores Trk são uma família de glicoproteínas transmembranares,
que inclui três membros, TrkA, TrkB e TrkC
(Fig. 3)

Fig. 3 As células do disco intervertebral (IVD) podem ser uma fonte e

um alvo para neurotrofinas (NTs). De acordo com o clássico
neurotrófico
teoria, NTs produzidos no IVD, especialmente fator de crescimento
nervoso (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), podem
ser retrogradamente
transportados para a soma de neurônios sensoriais (diamante azul),
onde potencializam o crescimento nervoso e a expressão de
neurotransmissores específicos, como
substância P ou peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, bem como
outras moléculas relacionadas à nocicepção. Curiosamente, o gânglio da
raiz dorsal (DRG)
neurônios que inervam IVDs expressam receptores para esses NTs. No
entanto, os neurônios DRG que inervam o IVD também produzem NTs, que
podem ser
transportados anterógradamente para o IVD (especialmente NGF) e
interagem com os NTRs expressos nas células do núcleo pulposo,
estimulando a produção de
várias moléculas. Além disso, eles podem alcançar o corno dorsal da
medula espinhal (especialmente BDNF; diamante vermelho) para modular a
sináptica
transmissão. Finalmente, a expressão de NTs e NTRs nas células do IVD
sugere fortemente autocrinia e ⁄ ou paracrinia.

Eles têm uma organização semelhante: uma intracelular

domínio tirosina quinase, uma curta sequência transmembranar
e uma região extracelular contendo um peptídeo sinal,
dois domínios ricos em cisteína, um cluster de três ricos em leucina
motivos e dois domínios semelhantes a Ig. O TrkA, TrkB de corpo
inteiro
e TrkC estimaram pesos moleculares de 140, 145 e
145 kDa, respectivamente. Cada Trk liga preferencialmente um único
NT TrkA é o receptor para NGF, tanto BDNF quanto NT-4 ⁄ 5
se liga a TrkB, e NT-3 é o ligante para TrkC (Lewin &
Barde, 1996; Chao, 2003; Huang e Reichardt, 2003; Segal,
2003; Reichardt, 2006). Além dos três modelos completos
Proteínas Trk, todos os três genes trk originam outras isoformas
proteicas por splicing alternativo; eles apresentam variações tanto no
domínio extracelular (TrkA) quanto no intracelular
domínio (TrkB e TrkC) (Vega et al. 2004; Tacconelli et al.
2005; Reichardt, 2006).
O receptor de baixa afinidade p75NTR é um membro do TNF
super-família de receptores que liga todos os NTs com afinidade
semelhante
mas cinética diferente. O gene p75NTR gera duas isoformas, p75NTR de
comprimento total e curto (von Schack et al.
2001). Estruturalmente, o p75NTR é uma glicoproteína transmembranar
que não possui atividade enzimática, mas tem um domínio de morte
sequência (Dechant & Barde, 2002; Roux & Barker, 2002)
(Fig. 4). A isoforma curta do p75NTR não possui atividade de ligação
ao NT, mas mantém a capacidade de interagir com os receptores Trk
(Roux & Barker, 2002; Nykjaer et al. 2005). Finalmente, há
evidências de que a sortilina e o complexo receptor Nogo interagem com
formas precursoras de NGF e BDNF (Nykjaer et al.
2004; Jansen et al. 2007).
Após a ligação a receptores de membrana, os NTs iniciam uma variedade
de sinais que levam à regulação da proliferação celular,
diferenciação e sobrevivência (Segal, 2003; Reichardt, 2006;
Skaper, 2008). Trk e p75NTR iniciam sinais diferentes
dependendo se eles são expressos sozinhos ou coexpressos. NTs atuando
através de Trks promovem a sobrevivência via
fosforilação e inativação de várias substâncias proapoptóticas
moléculas, incluindo Bad, e promovem a diferenciação via
activação do sinal extracelular Ras ⁄ Raf ⁄ regulado por
quinase (ERK) ⁄ cascata de proteína quinase ativada por mitogênio
(Segal, 2003). Ligados apenas ao p75NTR, os NTs são capazes de
induzir apoptose ou promover sobrevivência, dependendo da
moléculas adaptadoras intracelulares disponíveis (Yaar et al. 2002;
Teng & Hempstead, 2004) ou atuando através da NF-jB
via (Roux & Barker, 2002). Co-expressão de Trks e
p75NTR aumenta a ligação de NT de alta afinidade, aprimora Trk
capacidade de discriminar um ligante preferido dos outros NTs
e promove os efeitos de sobrevivência dos NTs (Dechant &
Barde, 2002; Roux e Barker, 2002; Teng & Hempstead,
2004). Finalmente, os pro-NTs interagindo com o p75NTR-sortilin
complexo induz morte apoptótica (revisado em Nykjaer et al.
2005) e, no caso de co-expressão de p75 NTR com o
Complexo receptor Nogo, Nogo induz inibição de crescimento
(revisado em Teng & Hempstead, 2004).

Figura 4 Representação esquemática da estrutura dos receptores p75NTR,

sortilina, receptor Nogo (NgR) e Trk e das neurotrofinas (NTs) e
pro-NTs que vinculam cada um deles. As setas representam as
possibilidades de ligação do NT aos receptores de neurotrofina (NTRs).
Cinco isoformas diferentes de TrkA têm
foram isolados, alguns deles representando isoformas específicas de
tecido. As isoformas de TrkB e TrkC incluem tirosina-quinase de
comprimento total truncada (TK-T1
e TK-T2) e isoformas inseridas em tirosina quinase. O receptor pan-NT
de baixa afinidade p75NTR possui duas isoformas, a p75NTR de
comprimento total e a curta.
Sortilin e o complexo NgR interagem com p75NTR na mediação de algumas
ações de NTs. BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; DRG, raiz
dorsal
gânglio; NGF, fator de crescimento nervoso.

As células do disco intervertebral como fonte

de e um alvo para neurotrofinas em saúde
e doença

Extrapolando a teoria neurotrófica para a inervação de DIV,

e, portanto, assumindo que o padrão normal de inervação de um tecido está relacionado com
os níveis basais de NTs, uma fonte
de NTs deve existir em IVDs normais e patológicos. Originalmente, foi aceito que os NTs são
produzidos pelos tecidos
que são alvos de neurônios dependentes do NT e os NTs são
transportado retrogradely para o corpo do neurônio onde eles
apoiar a sobrevivência neuronal (Levi-Montalcini, 1987; Delcroix
et al. 2003; Zweifel et al. 2005). Posteriormente, descobriu-se que a sinalização por NTs pode
incluir tráfegos anterógrados
sinalização, interações tróficas locais e sinalização autócrina
(ver Schecterson & Bothwell, 1992; Acheson et al., 1995;
Bothwell, 1995; Robinson et al. 1996). Neurônios sensoriais
NTs expressos (especialmente NGF e BDNF; Wright & Snider,
1995). O BDNF pode ser transportado anterogradamente para o
órgãos-alvo periféricos ou ao corno dorsal da coluna vertebral
cordão, afetando assim seus alvos centrais e periféricos
(Fig. 4) (Salio et al. 2005, 2007; ver uma revisão Obata &
Noguchi, 2006), mas não há evidências convincentes para
transporte anterógrado de outros NTs.

Neurotrofinas e receptores de neurotrofinas em

discos intervertebrais (Fig. 4, em cima)

NGF, que suporta a sobrevivência de pelo menos uma subpopulação

de neurônios sensoriais que inervam IVDs, é expressa por células em
o NP e AF, em ambos os níveis de mRNA e proteína, embora
a expressão constitutiva é baixa no NP e não é detectável nas células AF in vitro (Abe et al.
2007). Além disso,
utilizando imunohistoquímica e hibridização in situ, ambos
O NGF e seus receptores, TrkA e p75NTR, podem ser detectados
nas células AF (Gigante et al. 2003) e TrkA tem sido
encontrado em células AF e NP (Abe et al. 2007; Sugiura et al.
2008). Em humanos, NGF e TrkA são expressos por células de
o IVD normal em todas as regiões (Purmessur et al. 2008). No entanto, Freemont et al. (2002a,
b) nunca detectou NGF, TrkA
ou p75NTR em DIV normais ou degenerados.
Tanto o BDNF como o TrkB são expressos em células IVD saudáveis.
A porcentagem de células positivas é significativamente maior no
AF externa comparada com o AF interno ou com o NP.
Curiosamente, a expressão de BDNF nas células NP é regulada
sob condições de aumento da osmolaridade (Boyd et al. 2005;
Gruber et al. 2008).
Assim, os NTs sintetizados no IVD podem ser transportados de forma retrógrada para os
corpos neuronais sensoriais DRG, onde
pode regular a expressão de alguns neuropeptídeos tais
como SP ou CGRP. Além disso, é possível especular que
NTs além do BDNF poderiam ser transportados anterogradely
do DRG ao IVD e ativar NTRs no AF e
Células NP. Quando NTs produzidos em neurônios DRG são anterogradamente transportados
para as camadas superficiais do dorsal
chifre da medula espinhal eles também podem influenciar sináptica
transmissão a este nível (Fig. 5). Finalmente, a expressão de
NTs e NTRs nas células AF e NP sugerem, em
Além da função neurotrófica, uma resposta autócrina ou
papel parácrino para estas moléculas na regulação da biologia do IVD.

Neurotrofinas e receptores de neurotrofinas em

discos intervertebrais degenerados e dolorosos (fig. 4,
inferior)
Em contraste com a falta de expressão de qualquer componente de
o sistema NT (Freemont et al. 2002a, b) ou expressão em
níveis basais no IVD normal (Gigante et al. 2003; Abe
et al. 2007; Gruber et al. 2007; Purmessur et al. 2008), há
é consenso geral que NGF, TrkA e p75NTR são sempre
expressa em níveis aumentados em DIVs dolorosas (Freemont et al.
2002a, b). NGF, BDNF, TrkA e TrkB são expressos por IVD
células em todas as fases de degeneração, embora apenas o BDNF
aumenta significativamente em paralelo com o grau de neurotrofinas e receptores de
neurotrofina em
discos intervertebrais degenerados e dolorosos (fig. 4,
inferior)
Em contraste com a falta de expressão de qualquer componente de
o sistema NT (Freemont et al. 2002a, b) ou expressão em
níveis basais no IVD normal (Gigante et al. 2003; Abe
et al. 2007; Gruber et al. 2007; Purmessur et al. 2008), há
é consenso geral que NGF, TrkA e p75NTR são sempre
expressa em níveis aumentados em DIVs dolorosas (Freemont et al.
2002a, b). NGF, BDNF, TrkA e TrkB são expressos por IVD
células em todas as fases de degeneração, embora apenas o BDNF
aumenta significativamente em paralelo com o grau de degeneração (Purmessur et al.
2008). Gene BDNF in vitro
A expressão em células AF cultivadas tem uma correlação positiva significativa com a
degeneração IVD (Gruber et al. 2008).
Recentemente, Yamauchi et al. (2009) observaram que o NGF
PN degenerativa promoveu crescimento axonal e induziu
expressão de SP em culturas de DRG.
Além do IVD, em condições patológicas, fontes adicionais de NTs são as células
inflamatórias. O NGF é produzido, secretado e liberado de eosinófilos, mastócitos,
linfócitos e fibroblastos sinoviais, condrócitos e
macrófagos (Bonini et al. 2003; Vega et al. 2003). Um recente
estudo relatou que os discos herniados contêm tecido de granulação, vasos sanguíneos
recém-desenvolvidos e infiltração maciça
de macrófagos CD68-positivos, que são um importante
fonte de NTs (Kokubo et al. 2008). Em outras degenerando
articulações, Barthel et al. (2009) descobriram que as células sinoviais
e células CD14 + (macrófagos) de pacientes com artrite reumatoide e espondiloartrose
expressam NGF e BDNF
mRNAs.

Fig. 5 Níveis detectáveis de neurotrofinas (NTs) (esquerda) e NTRs

(direita) podem ser encontrados em discos intervertebrais saudáveis
(IVDs) (em cima). Crescimento nervoso
o fator (NGF) foi detectado nas camadas externas do anel fibroso (FA),
bem como nas fibras nervosas que o alcançam; um padrão semelhante de
distribuição na AF também foi relatada para a TrkA. As células do
núcleo pulposo (NP) cultivadas também expressam NGF e TrkA. As camadas
mais externas
do AF expressam fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e TrkB,
e o BDNF também está presente nas células NP. p75NTR estava presente
na superfície
camadas da FA, bem como nas fibras nervosas que fornecem o IVD. A
degeneração do DIV (parte inferior) ocorre paralelamente ao aumento
dos níveis de
expressão de NTs e NTRs. NGF e TrkA são superexpressos e detectados na
FA; A expressão de BDNF e TrkB também é aumentada tanto no
AF e NP. Micrografias são exemplos da detecção imuno-histoquímica de
NGF, BDNF, TrkA e TrkB em células de hérnia (não
DIVs humanas degeneradas). A imunocoloração positiva também foi
encontrada para NT-3 (dados não mostrados), enquanto os resultados da
marcação imunológica para TrkC e
O p75NTR sempre foi negativo. FL, de corpo inteiro; fibras nervosas;
NgR, receptor Nogo

Citocinas, neurotrofinas e dor: uma

rede complexa em discos intervertebrais
A importância do NGF e TrkA na nocicepção tem sido
destacado por observações em camundongos sem expressão de
essas moléculas (ver Farin˜o, 1999) e humanos que sofrem
insensibilidade congênita à dor com anidrose, que é
causada por mutações TrkA (Indo et al. 1996). Em ambos os ratos
e humano não há resposta a estímulos dolorosos. Em
Além do papel do NGF-TrkA no desenvolvimento de
nociceptores, o NGF continua a desempenhar um papel importante na dor
processamento após os neurônios nociceptivos primários do GRD perdem
sua dependência absoluta do NGF no período pós-natal
(Pezet e McMahon, 2006).

O NGF é um mediador da dor periférica em diferentes condições. A inflamação ocorre

simultaneamente com o
regulação positiva e liberação de citocinas inflamatórias e
péptidos, incluindo o NGF, pelos tecidos inflamados (Woolf
et al. 1994; O'Connor et al. 2004) e expressão de TrkA
em neurônios DRG (Pezet et al. 2001). Em adição a isto
ações diretas, o NGF também modula a dor alterando a
efetividade dos sinais do nociceptor central através de
BDNF. Assim, para entender o papel dos NTs em discogênicos
dor, quatro aspectos principais podem ser considerados: (i) as citocinas pró-inflamatórias
como reguladoras da síntese de NGF; ii)
o papel dos NTs, especialmente NGF, na regulação do nervo
ingrowth em IVDs em inflamação ou degeneração
patologias; (iii) a regulação da síntese de peptídeos relacionados à dor (SP e CGRP) e
neuromoduladores da dor (BDNF) pelo NGF, e o transporte anterógrado e
liberação de moléculas relacionadas à dor de DRGs para inflamado
tecidos; e (iv) o papel do SP, CGRP e BDNF no
transmissão de dor no corno dorsal da coluna vertebral
cordão. Assim, as atividades neurotrófica e neurotrópica,
bem como os efeitos sensibilizadores do NGF, levam-nos a
Acredito que NGF expressa durante a degeneração IVD
contribui para o crescimento interno do nervo no IVD
e as mudanças na expressão gênica dos neurônios do GRD.

Citocinas pró-inflamatórias regulam a expressão

e síntese de NGF
Os níveis de expressão do NGF aumentam em uma variedade de condições inflamatórias (ver
Pezet & McMahon, 2006). Nesses
circunstâncias, a expressão constitutiva do NGF pode ser regulada positivamente e a produção
ex-novo de NGF pode ser
variedade de células, incluindo mastócitos e macrófagos. o
estímulos para esta produção aumentada de NGF incluem interleucina
(IL) -1b, TNF-a, fator de crescimento derivado de plaquetas, IL-4 e fator de crescimento
transformador-b (Safieh-Garabedian et al. 1995;
Woolf et al. 1997; veja referências Lee et al. 2009)
(Fig. 6A).
Nos DIVs dolorosos, os níveis de mediadores pró-inflamatórios são mais altos do que nos DIV
assintomáticos, sugerindo que um estado inflamatório está presente (Burke et al.
2002). Células de IVDs herniados e degenerados produzem e liberam TNF-a, IL-1b e IL-8
(Takahashi et al.
1996; Rand et al. 1997; Ahn et al. 2002; Lee et al. 2009),
e tanto o IL-1b quanto o TNF-a, por sua vez, regulam o NGF
expressão de mRNA e secreção de proteína NGF em
Células IVD humanas cultivadas (Abe et al. 2007). Além disso, as células
isoladas de NP humana na presença de IL-1b aumentam significativamente a expressão gênica
de NGF e BDNF, enquanto o tratamento com TNF-a foi associado
regulação positiva de SP nestas células (Purmessur et al. 2008).
Recentemente, foi demonstrado que os níveis de NGF e SP
são aumentados em DIVs dolorosas humanas (Richardson et al.
2009).
O NGF liberado em DIVs inflamados pode atuar diretamente
fibras nociceptivas e neurônios para desencadear sua hiperalgesia
efeitos, mas também parece ter um certo número de
ações em mastócitos e macrófagos para estimular a
liberação de mediadores. A ligação do NGF ao Trk e
p75 expressa por nociceptores inicia sinal complexo
vias de transdução que resultam na ativação de
fatores de transcrição, como NF-jB, que induz a
expressão de um grande número de citocinas pró-inflamatórias (Wallach et al. 2002). Portanto,
as inter-relações entre o NGF e as citocinas inflamatórias são
complexa e recíproca (Cunha & Ferreira, 2003; Thacker
et al. 2007; Spedding & Gressens, 2008; Uc¸eyler et al.
2009).

A regulação positiva da expressão do NGF ocorre

simultaneamente com ingrowth nervo em degenerar
discos intervertebrais
Como indicado acima, níveis aumentados de NTs e NTRs em IVDs
sofrendo sinais de degeneração ou em DIVs de pacientes
sofrimento discogênico ocorre paralelamente ao aumento
inervação (Freemont et al. 2002b; Coppes et al. 1990,
1997; Palmgren et al. 1996, 1999; Freemont et al. 1997;
Brown et al. 1997; veja Johnson et al. 2001, 2007; Holm et al.
2002; Kokubo et al. 2008; Purmessur et al. 2008). Estes dados
sugerem fortemente que existe uma correlação positiva entre
os níveis de NTs e densidade de inervação no IVD
(Yamauchi et al. 2007). No entanto, o TNF-a também pode influenciar
ingrowth nervo porque experiências in vitro demonstram
que é mais eficaz em induzir a expressão de
proteína axônica de crescimento 43 em neurônios sensíveis ao NGF
Neurônios sensíveis ao GDNF (Aoki et al. 2007).
Como hiperinervação do DIV foi observada quase
exclusivamente em discos dolorosos, "crescimento dos nervos" no interior
partes de DIVs podem ser uma das causas de doença discogênica crônica
dor. No entanto, essa hipótese não pode ser aceita
enquanto não é suportado por dados experimentais. De fato, um
modelo de punção anular de coelho de degeneração IVD demonstrou que, no IVD degenerado,
os nervos são
ocasionalmente observados na parte mais externa da FA e
Nenhum nervo pode ser encontrado em tecidos de cicatriz
discos, apenas nos tecidos da cicatriz na superfície da punção
(Aoki et al. 2006), sugerindo que o crescimento interno dos nervos está associado ao processo
de reparo tecidual, e não ao
processo degenerativo em si.
Embora seja evidente que existe uma correlação positiva
entre os níveis de NT ea densidade de inervação em
IVDs, outros fatores além dos NTs devem ser considerados
explicar a hiperinervação observada na degeneração
IVDs. A matriz extracelular de ambos AF e NP contém grandes quantidades de proteoglicanos,
principalmente agrecanos
(veja para uma revisão Feng et al. 2006). Uma das alterações bioquímicas mais significativas
que ocorrem na degeneração de DIV é
a perda de grandes proteoglicanos e o aumento de pequenos proteoglicanos (para uma
revisão, ver Urban & Roberts, 2003). Os agrecans normais de IVDs humanos são capazes de
inibir o nervo
crescimento (Johnson et al. 2002) e, portanto, pode explicar
parte porque os IVDs não são inervados ou são mal inervados.
No entanto, quando IVDs degeneram, a ausência de
quantidades e proporções de agrecans podem resultar em
ingrowth. No entanto, por trás dessa explicação simples, há
um alto grau de complexidade à medida que mais fatores estão envolvidos;
por exemplo, a ativação de metaloproteases de matriz
responsável pela quebra da matriz extracelular no
A IVD degenerante é simultânea com níveis elevados de
NGF (Richardson et al. 2009).
Finalmente, ainda não está claro se tal crescimento de nervo
IVDs é uma parte do reparo normal do tecido e da cicatrização de feridas, e assim acompanha
a neoangiogênese (ver Olmarker,
2005). Tanto a neovascularização quanto a neoinervação
são induzidas por moléculas bioativas produzidas em DIVs patológicos (Melrose et al. 2002;
Olmarker, 2005; Lee et al.
2009) e o próprio NGF também foi identificado como um fator pró-angiogênico (Szekanecz &
Koch, 2007).

O NGF regula a síntese de nociceptivos

neuropeptídeos e fator neurotrófico derivado do cérebro

NGF regula a expressão gênica em pequenas expressando TrkA-expressando

Neurônios do DRG. Na presença de NGF, a expressão de SP
e CGRP aumentam em ambos os níveis de mRNA e proteína
(Malcangio et al. 1997; Malcangio et al. 2000; Pezet et al.
2001) (Fig. 6B). Além disso, vários receptores e proteínas, como o íon de cálcio e de potássio
canais, TRPV1, P2X3, proteínas de canal iônico sensíveis ao ácido
e receptores acoplados à proteína G, também são regulados pelo NGF
(Park et al. 2003). Todas essas moléculas estão relacionadas com
dor e alguns deles, como SP e CGRP, são usados como neurotransmissores no corno dorsal da
medula espinhal. No
caso de dor crônica, a ativação de fibras nervosas aferentes
induz a liberação desses neurotransmissores no nervo
terminal após o transporte anterógrado e estimula o mastro
células para induzir inflamação. Esta resposta inflamatória
causada por neurotransmissores é denominada inflamação neurogênica (ver Seidel et al.
2009). O NGF também pode ter efeitos de longo prazo sobre os nociceptores via regulação do
receptor
proteínas como TRPV1, receptores de bradicinina e sódio
canais (Ramer et al. 2001; Priestley et al. 2002).
Similarmente, o tratamento com NGF induz a expressão de BDNF em virtualmente todos os
neurônios DRG positivos para TrkA, enquanto
normalmente a porcentagem é 10% (Mannion et al. 1999;
Priestley et al. 2002). Importante, há evidências experimentais de que a inflamação periférica
resulta em um aumento
conteúdo de BDNF nos DRGs, que está associado à liberação aumentada e generalizada de
BDNF no corno dorsal
da medula espinhal (Lever et al. 2001; Walker et al. 2001).
Curiosamente, tem sido observado que alguns desconhecidos
componentes do IVD podem induzir diretamente a expressão
de NTs em DRGs. Assim, a aplicação de SP induziu um
aumento marcado de neurônios imunorreativos ao BDNF
camada superficial do corno dorsal (Onda et al. 2003,
2004).
Fator neurotrófico derivado do cérebro controla a dor
transmissão na medula espinhal

A indução da expressão do BDNF pelo NGF ocorre em paralelo

com libertação aumentada de BDNF a partir de terminais nociceptivos centrais, isto é, no
corno dorsal da medula espinal. BDNF produzido em neurônios sensoriais DRG é transportado
anterogradadamente
para a medula espinhal, onde está localizado em grande densa-cored
vesículas em terminais de fibras aferentes primárias no grupo I
e II glomérulos na medula espinhal. BDNF modula rápido
sinais excitatórios e inibitórios, bem como sinais peptidérgicos
neurotransmissão na medula espinal, e as vesículas contendo BDNF são as mesmas que as que
contêm SP (Salio
et al. 2007). Tudo junto, isso sugere que, além de
os papéis na medula espinhal, BDNF pode modular as funções mediadas por neurônios
sensoriais de pequeno diâmetro (ver
Merighi et al. 2008). Quais são as implicações destes
mudanças nos níveis de BDNF para processamento nociceptivo? O corno dorsal é um
importante ponto de integração e processamento
de informação nociceptiva, e o BDNF parece regular
este sistema (Bennet, 2001; Pezet & McMahon, 2006; Merighi
et al. 2008).

Observações conclusivas
A dor lombar é um problema clínico importante que resulta em
carga socioeconômica importante, que parece ser
aumentando apesar dos avanços técnicos e terapêuticos em sua
diagnóstico e tratamento (ver Van der Roer et al. 2005;
Dagenais et al. 2008). Uma fonte comum de dor lombar
pode ser o IVD (Deyo & Weinstein, 2001).
A evidência biológica resumida neste artigo
sugere fortemente que os NTs desempenham um papel na gênese e
manutenção de estímulos dolorosos da degeneração de DIVs.
NTs, juntamente com modificações na matriz extracelular e
algumas citocinas, regulam o crescimento do nervo no IVD,
a síntese de péptidos relacionados com a dor no próprio DIV, mas
especialmente em DRGs, as sinapses relacionadas à transmissão da dor
no corno dorsal da medula espinal, e a biologia do
Citocinas pró-inflamatórias. Uma rede complexa centrada
em NTs, principalmente NGF e BDNF, pode explicar racionalmente em parte
os mecanismos celulares e moleculares da dor discogênica.
No entanto, os mecanismos fisiopatológicos e moleculares subjacentes à origem da dor
discogênica devem ser
investigado em profundidade, porque outros fatores precisam ser
considerado.
Estudos futuros baseados nos papéis dos NTs no IVD, e
os papéis propostos para os NTs reguladores da dor discogênica,
ser estimulado. Os NTs podem ser alvos de estratégias terapêuticas para a dor discogênica e a
interrupção dos processos patológicos nos quais os NTs estão envolvidos poderia
controle da dor e prevenção da degeneração do
IVD (ver Masuda & An, 2004, 2006).
No entanto, modelos animais para degeneração IVD (ver Singh
et al. 2005) deve ser analisada, focando a pesquisa em cepas animais com mutações em genes
que codificam moléculas
envolvido na dor discogênica. Atualmente, os experimentos estão em
progresso em nosso laboratório para analisar a estrutura dos DIVs
em ratos carregando mutações em genes para NTs e seus
receptores.