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médecine/sciences
MAGAZINE
NOUVELLE
Anticorps neutralisants
tri-spécifiques
Une solution pour l’immunoprophylaxie Inserm U1259 et université François Rabelais,
Centre national de référence du VIH, laboratoire de virologie,
ou l’immunothérapie anti-VIH ? CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours Cedex,
Francis Barin, Karl Stefic France.
NOUVELLES
francis.barin@univ-tours.fr
> La diversité et la rapide évolution du premiers résultats sont désormais dispo- gés contre des sites de vulnérabilité dif-
virus de l’immunodéficience humaine nibles [3-6]. Ces bNAb ont cependant des férents sur l’enveloppe virale, avait été
(VIH) constituent des obstacles majeurs limites liées en grande partie à la diversité décrite en 2016 comme une alternative
à son contrôle par l’immunité spéci- du virus. En effet, les données de prophy- aux associations d’anticorps [9, 10].
fique. La dernière décennie a cependant laxie in vivo sont issues de travaux réali- Les travaux rapportés récemment par Xu
été marquée par l’obtention d’anticorps sés chez l’animal avec, après administra- et al., réalisés au sein des équipes de J
monoclonaux humains anti-VIH, quali- tion des anticorps, une épreuve virulente Mascola (vaccine research center, NIH,
fiés de largement neutralisants (bNAb, (challenge) effectuée avec une souche Bethesda, MD) et G Nabel (Sanofi, Cam-
pour broadly neutralizing antibodies) virale unique ou, au mieux, un mélange bridge, MA) vont au delà de ce concept,
car susceptibles (➜) Voir la Synthèse de deux souches sensible(s) in vitro aux en proposant désormais le développe-
d’inhiber l’infection de M. Peressin et al., anticorps utilisés [7]. Ces souches ne ment et l’utilisation d’anticorps neutra-
in vitro d’un large m/s n° 1, janvier 2014, sont bien évidemment pas représenta- lisants tri-spécifiques [11]. Les auteurs
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spectre de variants tives de la diversité virale, et aucun bNAb ont généré des anticorps tri-spécifiques
différents [1-3] (➜). n’étant efficace à 100 % sur l’ensemble porteurs de paratopes2 susceptibles de
Cinq sites de vulnérabilité situés sur les des variants, seule une association de se lier à trois sites de vulnérabilité dif-
spicules d’enveloppe du VIH-1 sont les bNAb ayant des spectres d’activité com- férents sur les spicules d’enveloppe du
cibles de ces bNAb (Figure 1). Trois sont plémentaires pourrait assurer une protec- VIH-1. Parmi ceux-ci l’anticorps VRC01/
situés sur la glycoprotéine de surface tion optimale [7, 8]. De manière similaire, PGDM1400-10E8 a présenté les meil-
gp120 : le site de liaison au CD4 (CD4bs, les essais d’immunothérapie chez des leures performances in vitro en termes
pour CD4-binding site) et deux sites gly- patients infectés par le VIH à l’aide de ces d’activité neutralisante et de facilité
copeptidiques localisés dans les régions bNAb montrent clairement qu’ils sont en de production. C’est donc cet anticorps
variables V1V2 ou V3, reposant sur des grande partie efficaces dans la réduction tri-spécifique qui a été testé in vivo afin
chaînes de N-glycanes respectivement et le contrôle transitoire de la virémie. d’évaluer son activité protectrice.
en positions N160 et N332. Le quatrième Toutefois, ils exercent une pression de L’organisation structurale de l’anticorps
correspond à la région proximale de la sélection sur des variants minoritaires tri-spécifique est schématisée dans la
membrane située dans l’ectodomaine pré-existants échappant à la neutralisa- Figure 2. Il est constitué d’un fragment
de la glycoprotéine transmembranaire tion qui émergent alors en tant que popu- Fab non modifié provenant de l’anticorps
gp41 (MPER, pour membrane-proximal lation virale résistante [3-6]. Ainsi, seule VRC01 qui cible, sur la gp120, le site de
external region). Le dernier site de vulné- une association de bNAb sélectionnés liaison au CD4, et d’un fragment Fab
rabilité regroupe des épitopes également parmi les plus actifs devrait être utilisée « chimère ». Ce dernier porte deux para-
glycopeptidiques impliquant des résidus si le développement de cette stratégie topes : l’un dirigé contre le site de vulné-
situés à l’interface entre les gp120 et thérapeutique se poursuivait. rabilité glycopeptidique de la région V1V2
gp41. Le caractère protecteur de certains La génération d’anticorps bispécifiques, de la gp120 (PGDM1400), et l’autre contre
de ces bNAb ayant été prouvé in vivo constitués de deux fragments Fab1 diri- la région MPER (membrane- proximal
dans les modèles animaux (souris huma-
nisées et primates), l’idée de les utiliser
1 Le fragment Fab est la région de l’immunoglobuline qui 2 Le paratope est la région de l’anticorps qui interagit
en prophylaxie, voire en thérapeutique contient les domaines variables, VH et VL, reconnaissant avec l’épitope et remplit la fonction de reconnaissance de
chez l’homme, a fait son chemin et des l’antigène. l’antigène.
10E8 PGDM1400
MAGAZINE
PGDM1400 10E8
VH
1. Mouquet H. Antibody B cell responses in HIV-1
VL
10E8 Fv infection. Trends Immunol 2014 ; 35 : 549-61.
PGDM1400 Fv 2. Burton D, Mascola JR. Antibody responses to envelope
glycoproteins in HIV-1 infection. Nat Immunol 2015 ;
VL
16 : 571-6.
VH
VH
VH
VRC01 Fab
VL
3. Caskey M, Klein F, Lorenzi JCC, et al. Viraemia
VL suppressed in HIV-1-infected humans by broadly
VRC01 Fab CH1 CH1 neutralizing antibody 3BNC117. Nature 2015 ; 522 :
CH1
CH1
487-93.
CL
CL
CL CL
4. Peressin M, Holl V, Moog C. Les anticorps anti-VIH : de
multiples activités antivirales. Med Sci(Paris) 2014 ;
30 : 69-75.
CH2
CH2
CH2 CH2 5. Lynch RM, Boritz E, Coates EE, et al. Virologic effects
NOUVELLES
of broadly neutralizing antibody VRC01 administration
during chronic HIV-1 infection. Sci Transl Med 2015 ;
CH3
CH3
CH3 CH3 7 : 319ra206.
6. Scheid JF, Horwitz JA, Bar-On Y, et al. HIV-1 antibody
3BNC117 suppresses viral rebound in humans during
treatment interruption. Nature 2016 ; 535 : 556-60.
Figure 2. Organisation structurale de l’anticorps tri-spécifique VRC01/PGDM1400-10E8 (illus- 7. Julg B, Liu PT, Wagh K, et al. Protection against a
mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing
tration adaptée de Xu et al. [11]). antibody cocktail. Sci Transl Med 2017 ; 9 : eaao4235.
8. Bouvin-Pley M, Morgand M, Moreau A, et al. Evidence
for a continuous drift of the HIV-1 species towards
higher resistance to neutralizing antibodies over
neutralisation par ces anticorps, le virus, importante dans la recherche d’alterna- the course of the epidemic. PLoS Pathog 2013 ; 9 :
en tant qu’espèce, semblant dériver vers tives ou de compléments à la chimiothé- e1003477.
une plus grande résistance à la neutra- rapie antirétrovirale dans la prévention 9. Bournazos S, Gazumyan A, Seaman MS, et al.
Bispecific anti-HIV-1 antibodies with enhanced
lisation depuis son introduction dans la et le traitement de l’infection VIH. Il est breadth and potency. Cell 2016 ; 165 : 1609-20.
population humaine [8]. Le développe- stimulant de noter que cette évolution 10. Huang Y, Yu J, Lanzi A, et al. Engineered bispecific
antibodies with exquisite HIV-1-neutralizing activity.
ment de molécules anti-virales à action dans la connaissance des anticorps lar- Cell 2016 ; 165 : 1621-31.
ou libération prolongée (cabotégra- gement neutralisants et l’identification 11. Xu L, Pegu A, Rao E, et al. Trispecific broadly
vir, rilpivirine, etc.) pourrait également d’épitopes cibles conservés se fait en neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV
protection in macaques. Science 2017 ; 358 : 85-90.
constituer une limite au développement parallèle pour d’autres espèces virales 12. Ko SY, Pegu A, Rudicell RS, et al. Enhanced neonatal
des bNAb ou d’anticorps tri-spécifiques majeures, telles que les virus de la Fc receptor function improves protection against
primate SHIV infection. Nature 2014 ; 514 : 642-47.
en prophylaxie du fait d’un très probable grippe ou de la dengue, ouvrant la voie à 13. Ekiert DC, Friesen RHE, Bhabha G, et al. A highly
coût de production inférieur à celui des de nouvelles stratégies prophylactiques conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A
immunoglobulines et de conditions de et thérapeutiques [13-15]. ‡ viruses. Science 2011 ; 333 : 843-50.
14. Rouvinski A, Guardado-Calvo P, Barba-Spaeth G, et
conservation et d’approvisionnement Trispecific broadly neutralizing al. Recognition determinants of broadly neutralizing
moins contraignantes. antibodies for HIV immunoprophylaxis antibodies against dengue viruses. Nature 2015 ; 520 :
109-13.
Quoi qu’il en soit, ce travail vient à and immunotherapy? 15. Kadam RU, Juraszek J, Brandenburg B, et al. Potent
nouveau illustrer l’inventivité dévelop- peptidic fusion inhibitors of influenza virus. Science
pée pour lutter et tenter de contrôler LIENS D’INTÉRÊT 2017 ; 358 : 496-502.
l’infection par le VIH. Les anticorps neu- Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
tralisants occupent désormais une place concernant les données publiées dans cet article.