La epilepsia fotosensible se asocia con una inhibición

reducida de las redes generadoras de ritmo alfa.

La fotosensibilidad es una condición en la cual las luces inducen actividades epileptiformes. Esta respuesta
electroencefalográfica anormal se ha asociado con hiperexcitabilidad del sistema visuo-motor. Aquí, evaluamos si la
disfunción intrínseca de esta red está presente en la actividad cerebral en reposo, independientemente de cualquier
estímulo y de cualquier actividad electroencefalográfica paroxística. Para abordar este problema, investigamos los
correlatos hemodinámicos del ritmo alfa espontáneo, que se considera el sello distintivo del estado de reposo cerebral, en
pacientes fotosensibles y en personas sin fotosensibilidad. En segundo lugar, evaluamos la conectividad funcional de todo
el cerebro de los núcleos talámicos visuales en las diversas poblaciones de sujetos bajo investigación. Cuarenta y cuatro
pacientes con epilepsia y 16 sujetos de control sanos se sometieron a un estudio de resonancia magnética funcional
correlacionado con electroencefalografía, durante una condición de ojos cerrados. Se incluyeron los siguientes grupos de
pacientes: (i) epilepsia genética generalizada con fotosensibilidad, 16 sujetos (edad media 25 10 años); (ii) epilepsia
genética generalizada sin fotosensibilidad, 13 pacientes (edad media 25 11 años); (iii) epilepsia focal, 15 pacientes (edad
media 25 9 años). Para cada sujeto, las variaciones de potencia alfa posterior se combinaron con la función de respuesta
hemodinámica estándar y se utilizaron como regresores. Se realizaron análisis de segundo nivel dentro y entre grupos. La
conectividad funcional del cerebro completo se evaluó para dos regiones talámicas de interés, en base a los hallazgos
hemodinámicos, que incluyeron el tálamo posterior (pulvinar) y los núcleos talámicos medio dorsales. La epilepsia
generalizada genética con fotosensibilidad demostró una potencia alfa media significativamente mayor con respecto a los
controles y otros grupos de epilepsia. En la epilepsia fotosensible, los cambios de señal dependientes del nivel de oxígeno
en sangre relacionados con alfa demostraron disminuciones más bajas en relación con todos los demás grupos en las
cortezas occipital, sensorial-motora, cingulada anterior y motora suplementaria. Coherentemente, las mismas regiones
cerebrales demostraron conectividad anormal con el tálamo visual solo en pacientes con epilepsia con fotosensibilidad.
Como se predijo, nuestros hallazgos indican que la red cortical-subcortical que genera la oscilación alfa en reposo es
diferente en personas con epilepsia y sensibilidad visual. Esta diferencia consiste en una disminución de la inhibición
alfarelada de la corteza visual y las redes sensoriales-motoras en reposo. Estos hallazgos representan el sustrato de las
manifestaciones clínicas (es decir, mioclono) de la respuesta fotoparoxística. Además, nuestros resultados proporcionan la
primera evidencia de la existencia de un enlace funcional entre los circuitos que desencadenan el fenómeno de sensibilidad
visual y los que generan el ritmo alfa posterior.

Introducción

La fotosensibilidad se refiere a una condición en la cual la actividad epileptiforme es inducida por luces parpadeantes,
como la luz intermitente en la televisión o producida por los videojuegos en las pantallas de las computadoras. Como un
rasgo del EEG, se caracteriza por la aparición de una respuesta fotoparoxística durante la estimulación fotónica
intermitente (Kasteleijn-Nolst Trenite` et al., 2001) y se informa en aproximadamente el 10% de los pacientes con epilepsia
en comparación con el 50.5% de lo contrario sano individuos (Gregory et al., 1993). La fotosensibilidad es el sello distintivo
distintivo de la epilepsia del lóbulo occipital fotosensible, que es un síndrome de epilepsia por reflejo focal (Guerrini et al.,
1995), y el síndrome de Jeavons (Jeavons, 1977), que se caracteriza por mioclonía del párpado, con o sin alteración de la
conciencia, en cierre de ojos La sensibilidad visual también se informa con frecuencia como un rasgo reflejo en pacientes
con epilepsias genéticas generalizadas (GGE, anteriormente conocida como epilepsias generalizadas idiopáticas),
particularmente epilepsia mioclónica juvenil, para la cual la incidencia de fotosensibilidad varía del 30% (Wolf y Goosses,
1986) a 90% (Appleton et al., 2000) de pacientes. La alta heredabilidad de la fotosensibilidad es ampliamente reconocida.
La evidencia reciente apunta a CHD2 como un nuevo gen implicado en la epilepsia fotosensible, con pacientes que exhiben
una mayor prevalencia de variantes únicas de CHD2 que un grupo de control representativo de la población general
(Galizia et al., 2015).
La precipitación de las convulsiones en pacientes fotosensibles depende inevitablemente de la activación de una población
neuronal crítica en la corteza occipital (Wilkins et al., 2004). La característica distintiva de los individuos fotosensibles
parece estar en la hiperexcitabilidad intrínseca de la corteza visual, que puede predisponer a la sincronización neuronal a
gran escala. Los estudios de potenciales evocados visuales y estimulación magnética transcraneal en pacientes con GGE
fotosensible (Strigaro et al., 2012, 2015; Brigo et al., 2013) identificaron un perfil de excitabilidad anormal de la corteza
visual, que coexistía con un control de ganancia de contraste defectuoso mecanismos (Porciatti et al., 2000). Sin embargo,
aunque la hiperexcitabilidad de la corteza visual explica algunos hallazgos ictales y EEG, no aclara por completo el rango
de EEG asociado a fotosensibilidad y correlatos clínicos. De hecho, las respuestas fotoparoxísticas a menudo se
generalizan, y la estimulación fotica puede provocar convulsiones con componentes motores, que son un rasgo reflejo
particularmente frecuente en pacientes con GGE.

Estudios anteriores de MRI funcional correlacionados con EEG (EEG-fMRI) han detectado la activación relacionada con
fotoparoxismal en las cortezas parietal y premotora (Moeller et al., 2009; Bartolini et al., 2014). Recientemente
dilucidamos la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) al cierre de los ojos en pacientes con
síndrome de Jeavons, descubriendo la participación de sustancialmente los mismos circuitos cerebrales (Vaudano et al.,
2014). Curiosamente, tanto el estudio de Vaudano et al. (2014), y el estudio de Moeller et al. (2009), revela la presencia
de un aumento anormal de la señal BOLD antes de la aparición de descargas de picos y ondas, lo que subraya la posibilidad
de que los cambios en la señal puedan estar relacionados con la disfunción intrínseca de esta red. En conjunto, los datos
actuales indican que la fotosensibilidad es la expresión de una alteración del sistema visual, no solo limitada a la corteza
occipital, sino expresada como un sistema extendido y funcional. Por esta razón, creemos que una pregunta fundamental,
aún sustancialmente no investigada, se refiere a los correlatos neurales del ritmo alfa en pacientes fotosensibles. El ritmo
alfa, descrito por primera vez por Berger (1929), representa el ritmo posterior del cerebro. Históricamente, las oscilaciones
alfa se han considerado un ritmo inactivo, lo que indica la inactividad de las regiones del cerebro (Pfurtscheller et al.,
1996). Más recientemente, esta visión ha cambiado, hacia un papel funcional de la oscilación alfa en la inhibición de
regiones neuronales que no son relevantes para el contexto relacionado con la tarea (Klimesch et al., 2007; Mazaheri y
Jensen, 2010). Por lo tanto, las oscilaciones alfa en las áreas visuales primarias pueden representar un mecanismo para
modular la información entrante. Esta teoría de la 'función de activación', junto con la desincronización alfa clásica, predice
una mayor actividad alfa (es decir, mayor potencia alfa) en áreas corticales inhibidas y una menor actividad alfa (es decir,
menor potencia alfa) en áreas dedicadas al procesamiento de información (Volkmann, 1986; Toscani et al., 2010).

Recientemente, el EEG-fMRI registrado simultáneamente se ha utilizado para buscar correlaciones metabólicas y / o

hemodinámicas del ritmo alfa posterior en todo el cerebro (Goldman et al., 2002; Laufs et al., 2003, 2006; Moosmann et
al., 2003 ; Feige et al., 2005; de Munck et al., 2007; Tyvaert et al., 2008; Sadaghiani et al., 2010). La correlación cortical
entre la modulación alfa posterior y la señal BOLD fue negativa en cada estudio: cuanto mayor era la potencia del ritmo
alfa, menor era la señal BOLD. La correlación inversa de la señal alfa-BOLD es evidente y máxima en las áreas visuales
posteriores, pero se extiende a las regiones corticales parietales y prefrontales en la mayoría de los estudios. En base a
este conocimiento, probamos la hipótesis de que los correlatos hemodinámicos del ritmo alfa en pacientes fotosensibles
son diferentes con respecto a sujetos normales y personas con epilepsia sin fotosensibilidad. Utilizamos EEG-fMRI para
descubrir si las fluctuaciones en el ritmo alfa se correlacionan con los cambios en la señal BOLD en las regiones corticales
y subcorticales. Específicamente, predijimos que las señales BOLD relacionadas con alfa disminuyen en el sistema visual
(y más allá, como se demostró en estudios previos) se reducen en pacientes fotosensibles. Luego, evaluamos la
conectividad funcional del cerebro total del tálamo visual (pulvinar), una región implicada en la génesis del ritmo alfa en
animales y humanos (Moruzzi y Magoun, 1949; Lopes da Silva et al., 1973, 1980; Chatila et al., 1993; Hughes y Crunelli,
2005; Liu et al., 2012).
Materiales y métodos

Estudiar poblaciones y entornos

Revisamos retrospectivamente a toda la cohorte de pacientes con epilepsia que se sometieron a un estudio EEG-fMRI
para diferentes propósitos, entre septiembre de 2008 y septiembre de 2015, en nuestro Departamento (un total de 260
pacientes). Para el propósito de este estudio, solo se consideraron pacientes que tenían una buena calidad, 10 minutos
de grabación funcional de IRM en estado de reposo con los ojos cerrados y que cumplían los siguientes criterios de
inclusión: (i) mayores de 16 años de edad; (ii) resonancia magnética cerebral normal en protocolo de diagnóstico
convencional a 3 Tesla; y (iii) ausencia de cifras de EEG del sueño y ausencia de eventos interictales durante el escaneo, o
con menos de 2 picos / min. Los pacientes con encefalopatía epiléptica fueron excluidos de este estudio. Por lo tanto, nos
centramos en un grupo de 44 pacientes afectados por los siguientes síndromes epilépticos (según las definiciones de la
Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia) (Berg et al., 2010).

Epilepsias genéticas generalizadas con fotosensibilidad.

Este grupo de pacientes (GGE PS +) consistió en 16 sujetos (edad media 25 10 años), 11 mujeres y cinco hombres. Para
todos estos pacientes, un registro de EEG de 32 canales estuvo disponible dentro de los 3 meses anteriores al estudio de
resonancia magnética funcional con un protocolo de estimulación fotónica intermitente de acuerdo con las directrices
internacionales (Kasteleijn-Nolst Trenite et al., 1999). La fotosensibilidad se diagnosticaba si los sujetos tenían una
respuesta fotoparoxística a la estimulación fotónica intermitente (Kasteleijn-Nolst Trenite´ et al., 2001). En todos los
pacientes, la respuesta fotoparoxística consistió en descargas generalizadas de picos y ondas (respuesta fotoparoxística
tipo III y IV, Waltz et al., 1992). Los pacientes tenían epilepsia mioclónica juvenil o síndrome de Jeavons (mioclonía del
párpado con ausencias, EMA) (Jeavons, 1977). Los criterios de inclusión específicos para el diagnóstico de EMA, más allá
de la presencia de fotosensibilidad, fueron los siguientes: (i) edad de inicio entre 2 y 14 años; (ii) mioclono del párpado
con o sin ausencias; (iii) actividad paroxística generalizada relacionada; y (iv) convulsiones inducidas por el cierre del ojo,
paroxismos del EEG o ambos (dentro de 0.5 a 4 s después del cierre del ojo) (Appleton et al., 1993; Giannakodimos y
Panayiotopoulus, 1996; Striano et al., 2002). En el momento del estudio, ningún paciente informó sobre la autoinducción.
Todos los pacientes tuvieron una respuesta fotoparoxística con parpadeo de los párpados.

Epilepsias genéticas generalizadas sin fotosensibilidad.

Este grupo de pacientes consistió en 13 sujetos (edad media 25 11 años), nueve mujeres y cuatro hombres. Los pacientes
tenían diagnósticos sindrómicos de epilepsia de ausencia juvenil o GGE con convulsiones tónico-clónicas solamente y se
denominan GGE PS.

Grupo focal de epilepsia no lesional

Este grupo de pacientes consistió en 15 sujetos (edad media 25 9 años), 10 mujeres y cinco hombres. Estos pacientes
fueron afectados por epilepsia focal criptogénica (resonancia magnética estructural normal). Todos tenían descargas
interictales focales claras y convulsiones con o sin deterioro de la conciencia. Ninguno de los pacientes pertenecientes a
GGE PS y grupos de epilepsia focal mostró respuesta fotoparoxística a la estimulación fotica o sensibilidad anormal al
cerrar los ojos en grabaciones de EEG anteriores. La Tabla 1 informa las variables demográficas y electroclínicas de los tres
grupos de epilepsia. Por protocolo, a todos los pacientes se les administró una evaluación de inteligencia general dentro
de 1 a 6 meses antes de los registros de resonancia magnética funcional [Wechsler Adult Intelligence Scale - Cuarta edición
(WAIS-IV)]. El coeficiente intelectual a gran escala estaba dentro del rango normal en todos los sujetos reclutados. Dieciséis
voluntarios sanos (controles) (10 mujeres y seis hombres, con una edad media de 25 a 5 años), sin antecedentes de
trastornos neurológicos o psiquiátricos, participaron en el estudio. Los cuatro grupos de estudio (los tres grupos de
epilepsia y el grupo de control) tenían la misma distribución de edad y sexo. Ni los pacientes ni los controles habían estado
tomando medicamentos neuroactivos (alcohol y cafeína incluidos) durante 72 h antes del estudio, excepto por el
tratamiento antiepiléptico de los pacientes. El ácido valproico (VPA) es un fármaco que en estudios anteriores se ha
demostrado que reduce el poder del ritmo cerebral (Larsson et al., 2005, 2012; Clemens et al., 2007). El VPA fue tomado
por 9/16 pacientes con GGE PS +, por 8/13 pacientes con GGE PS y por 4/15 pacientes con epilepsia focal. La dosis media
de VPA en cada grupo fue de 750 200 mg / día (GGE PS +), 800 300 mg / día (GGE PS) y 800 200 mg / día (epilepsia focal),
sin diferencias significativas entre los grupos (ANOVA unidireccional, P40.1). Los exámenes neurológicos y oftalmológicos
de los sujetos fueron normales. Todos los sujetos fueron diestros según el Inventario de Handedness de Edimburgo. El
comité de ética humana de la Universidad de Módena y Reggio Emilia aprobó este estudio. Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de todos los sujetos o de sus padres si eran menores de edad.

El ritmo alfa en la epilepsia fotosensible

El análisis EEG de las características del ritmo alfa mostró una potencia alfa significativamente mayor en GGE PS + en
comparación con otros grupos y controles de epilepsia, lo que confirma un peculiar "fenotipo alfa" de este rasgo
epiléptico, al menos para el grupo investigado de pacientes fotosensibles. Los cambios en las características del ritmo alfa
se han asociado con la epilepsia en varios estudios neurofisiológicos (Stoller, la mayoría de estos estudios informaron una
reducción máxima de la frecuencia alfa en una población heterogénea de fenotipos de epilepsia mixta, en lugar de cambios
en el poder alfa (Miyauchi et al., 1991 ; Larsson et al., 2005; Clemens et al., 2007; Visani et al., 2010). Sin embargo, pocos
estudios han investigado las características del ritmo alfa en pacientes seleccionados con epilepsia fotosensible y los han
comparado con otros síndromes de epilepsia sin fotosensibilidad (Visani et al. al., 2010). También debe subrayarse que
nuestro análisis EEG se basa en un ICA de la señal EEG y que el 'regresor alfa' y todos los cálculos alfa se basaron en la
selección del 'componente alfa posterior' en el EEG ICA descomposición Esto significa que las características alfa
informadas indexan la actividad oscilatoria de la señal EEG generada desde la corteza occipital posterior (calcarina /
pericalcarina). Ningún otro estudio ha utilizado este enfoque para investigar la fluctuación del ritmo alfa en la epilepsia.
Teniendo en cuenta que esta metodología es bastante simple y reproducible, y que podría aplicarse también a los registros
de EEG de rutina, debería ser relativamente sencillo para futuros estudios probar nuestros hallazgos en una cohorte más
grande de pacientes fotosensibles. Esto también implica que en la actualidad es difícil comparar directamente nuestros
resultados con estudios previos.

Inhibición reducida en el sistema motor sensorial en fotosensibilidad

Las correlaciones en negrita de la actividad alfa posterior en reposo indicaron una reducción de la correlación entre el
sistema sensorial motor y la potencia alfa en pacientes con fotosensibilidad (Fig. 4). Clásicamente, los estudios de
resonancia magnética funcional BOLD informaron respuestas hemodinámicas predominantemente negativas a las
oscilaciones alfa en el lóbulo occipital (corteza visual primaria y secundaria) y la corteza frontoparietal (Laufs et al., 2003;
Gonc¸alves et al., 2006; Difrancesco et al., 2008). En general, la correlación negativa entre la potencia alfa y la señal BOLD
coincide con una disminución de la actividad neuronal cortical, es decir, un estado de inhibición. De hecho, durante la
sincronía a gran escala (como en el ritmo alfa), la actividad en solo una pequeña fracción de las neuronas dentro de una
columna cortical puede ser suficiente para dar lugar a una fuerte señal de EEG, mientras que la mayoría inactiva mantiene
el metabolismo general bajo y, por lo tanto, el Efecto BOLD pequeño (Laufs et al., 2003). A la luz de esto, la señal
hemodinámica más alta en el sistema sensorial-motor en GGE PS + durante el alfa espontáneo, refleja una mayor actividad
neuronal y, en consecuencia, sugerimos, una falta de inhibición de estas regiones. Esta vista respalda observaciones
previas en fotosensibilidad mediante estudios neurofisiológicos y de neuroimagen, así como los correlatos clínicos de la
respuesta fotoparoxística que a menudo consisten en fenómenos motores (es decir, mioclono, que refleja
hiperexcitabilidad). Los estudios que utilizan la estimulación magnética transcraneal documentaron un aumento de la
hiperexcitabilidad visuo motora durante la estimulación fotica en pacientes con GGE (Groppa et al., 2008; Strigaro et al.,
2012, 2015) e incluso en individuos sanos con respuesta fotoparoxística (Siniatchkin et al., 2007). Los análisis avanzados
de conectividad EEG muestran un patrón anormal, con un mayor acoplamiento entre las áreas frontales posterior y
anterior tanto en reposo como durante la respuesta fotoparoxística en pacientes con GGE PS + (Varotto et al., 2012;
Moeller et al., 2013). Finalmente, los estudios funcionales de EEG fMRI han detectado una mayor actividad neuronal de
las cortezas parietales y premotoras durante la actividad paroxística provocada por estímulos visuales (Moeller et al.,
2009; Bartolini et al., 2014). Los ganglios cerebrales que demostraron un comportamiento anormal en GGE PS + bajo
oscilaciones alfa espontáneas incluyeron, más allá de la corteza sensorial-motora en estricto sensu, las regiones
premotoras (área motora suplementaria, giro frontal medio e inferior) y también áreas no motoras en el temporal , lóbulos
parietales y occipitales. En particular, las mismas áreas premotoras estuvieron involucradas en la respuesta anormal al
cierre de los ojos en pacientes con EMA (Vaudano et al., 2014), incluso en ausencia de actividad paroxística en el EEG. En
general, nuestros hallazgos confirman y completan la hipótesis de una "hiperexcitabilidad visuo-motora" intrínseca en
GGE PS +. El hecho de que esta regulación positiva esté presente en condiciones de reposo (no estimuladas) e incluso
durante el ritmo alfa, que se considera un sello distintivo del estado de reposo cerebral (Gonc¸alves et al., 2006), indica
una probable predisposición genética para generar paroxismo sincrónico actividad.

Conclusión

Nuestros hallazgos proporcionan por primera vez, la existencia de un enlace funcional entre los circuitos demostrados
para desencadenar la respuesta fotoparoxística y los implicados en la generación del ritmo alfa posterior. Como conclusión
general, sugerimos que la "propensión duradera" a generar convulsiones y / o actividad epiléptica en pacientes con
fotosensibilidad se debe a la susceptibilidad intrínseca de un complejo sistema talamocortical, que está indexado por las
oscilaciones alfa de EEG en reposo. Un punto importante de fortaleza del presente trabajo es el uso de un enfoque
multimodal para investigar las características del poder alfa y las redes intrínsecas que lo generan, lo que resulta en una
imagen concordante. Nuestros resultados representan una evidencia adicional importante con respecto a la
fotosensibilidad y contribuyen a expandir el concepto de "epilepsia del sistema" (Avanzini et al., 2012) para este rasgo
epiléptico.