RACIONAL CIENTIFICO PARA LA AMPLIACION DE

INDICACIONES

N - ACETIL CISTEÍNA

Bogotá, Mayo de 2018

Contenido

1. SOLICITUD……………………………………………………………………………………………………………………………3
2. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………………………2

3. TRASTORNOS POR USO DE SUSTANCIAS

……….……………………………………………………………………Error! Bookmark not defined.
4. DESCRIPCIÓN DE TRASTORNO POR USO DE CANNABINOIDES CUD ………………..……………………6

5. JUSTIFICACIÓN Y MARCO NORMATIVO ………………………………………………………………………………..8

6. FARMACOLOGÍA DEL MEDICAMENTO ………………………………………………………………………………….9

7. USO DE LA NAC EN ADICCIONES A NIVEL INTERNACIONAL………………………………………………….11

8. REVISIÓN DE LA LITERATURA……………………………………………………………………………………………..11

9. MARCO DE
SEGURIDAD………………………………………………………………………………………………………Error! Bookmark
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10. CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………………………….… 17

11. REFERENCIAS………………………………………………………………………………………………………………………18

2
1. SOLICITUD

La presente solicitud es con respecto al producto (Fluimucil®) N-acetil cisteína en una nueva
indicación:

Indicaciones aprobadas Indicaciones solicitadas

Indicado como mucolítico en enfermedades Indicado para aumentar la adherencia al

respiratorias con gran producción de secreción tratamiento en pacientes con trastorno por uso
mucoide bronquial (EPOC – Fibrosis quística) de sustancias.

Coadyuvante en la intoxicación por Indicado en el manejo farmacológico de la

acetaminofén (paracetamol) ansiedad y los síntomas de abstinencia en
pacientes con trastorno por uso de sustancias.

2. INTRODUCCIÓN

La N-acetilcisteína (NAC) es reconocida por su papel terapéutico en la sobredosis de paracetamol y

como mucolítico. Durante la última década, se ha encontrado evidencia científica creciente en
relación al uso de NAC en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos considerando
su atenuación en procesos fisiopatológicos que están involucrados en el desarrollo de estas
enfermedades que incluyen estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, además de su impacto en
la regulación de las concentraciones de glutamato y dopamina a nivel cerebral (Dean, Giorlando &
Berk, 2011).

Una de las principales líneas de investigación en los últimos años en relación al potencial
terapéutico de la NAC es en el tratamiento de las adicciones y en especial en el tratamiento del
trastorno por uso de cannabinoides. A pesar de los avances recientes en las intervenciones
conductuales para los trastornos por uso de sustancias (SUD), la evidencia científica en relación al
tamaño del efecto de esta intervención en los resultados de lograr una abstinencia prolongada
sigue siendo modesta y pocas personas logran la abstinencia a largo plazo. Una estrategia para
mejorar los resultados es la adición de farmacoterapia para complementar el tratamiento
conductual y la NAC muestra un perfil favorable para lograr este objetivo (McClure et al., 2014)

La respuesta al consumo de sustancias psicoactivas es variable y se estima que cerca de 10 a 20 %

de las personas que consumen algún tipo de sustancia desarrollaron dependencia y síndrome de
abstinencia debido a las recaídas y la necesidad de consumo intermitente, esto se ve de manera
más marcada en las personas que abusan de la cocaína (y sus derivados), los psicoestimulantes y la

3
marihuana, esta última al ser la sustancia as comúnmente utilizada el amplio espectro de personas
con esta patología es muy grande .(UNODC. WHO., 2016)

La OMS indica que el cultivo de sustancias psicoactivas principalmente el cannabis se ha

demostrado en 129 países, ya sea mediante indicadores directos (cultivo o erradicación de plantas
de cannabis) o indirectos (incautaciones de plantas de cannabis, etc.) durante el periodo de 2009
a 2014; sin embargo, dada la ausencia de mediciones sistemáticas, la extensión y las tendencias en
el cultivo o la producción de cannabis son difíciles de evaluar. La mayoría de los indicadores
indirectos provienen de las autoridades policiales y, en cierta medida, reflejan sus prioridades o
actividades, y no la situación actual del cultivo: esta falta de conocimiento y la gran cantidad de
hectáreas de cultivo promueve el consumo de manera global, para el 2016 esta organización
estimaba 182 millones de personas a nivel mundial que consumen y si cerca del 10% de esa
población desarrolla una conducta adictiva y enfermedad secundaria estamos frente a un
problema de salud pública de categoría mundial, en el cual el tratamiento actual con terapia
psicológica y comportamental aunque efectiva en algunas ocasiones no muestra el impacto
adecuado para reducir el riesgo a nivel global, y aunque se ha diseñado estrategias de reducción
de riesgo para el consumo de cannabis sigue siendo insuficiente; es allí donde la terapia
farmacológica en conjunto con lo antes mencionado tiene impacto para cambiar el curso de estos
trastornos (UNODC. WHO., 2016).

Uno de los principales retos en el tratamiento de las personas con SUD es la ansiedad en relación
al consumo (“craving”) que se presenta en la abstinencia a cualquier tipo de sustancias y que
deriva en alteraciones psiquiátricas agudas y una gran carga en los servicios de urgencias; además
el uso crónico de sustancias psicoactivas se relaciona con una gran variedad de patologías y
trastornos relacionados con la salud como: dependencia, deterioro cognitivo, trastornos mentales
(psicosis, depresión, ansiedad y comportamiento suicida) y complicaciones más severas tales como
enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, todo tipo de
patologías neoplásicas principalmente las respiratoria, generando un gran problema de salud
pública, el desarrollo de estas patologías se relaciona con la dificultad de lograr un cese del
consumo o por lo menos tener una adherencia al tratamiento multidisciplinario indicado para
estas patologías derivando el segundo problema crucial en el tratamiento del SUD que es la
adherencia al tratamiento de rehabilitación y psicoterapéutico (WHO 2016). Es tanto en la
disminución del “craving” y en aumentar la adherencia al tratamiento de rehabilitación es donde
la NAC ha mostrado evidencia de efectividad. (Sherman et al., 2017)

Hasta la fecha, la medicación más prometedora para el tratamiento del SUD es la NAC, que es un
pro fármaco de la cisteína, un aminoácido de origen natural que ayuda a regular los niveles de
neurotransmisores a nivel cerebral, logrando adherencia al tratamiento psicosocial, disminución
de los síntomas de abstinencia, resolución del “craving” y de esta manera mejora en los
descenlaces a corto y largo plazo (Sherman et al., 2017).

4
3. TRASTORNOS POR USO DE SUSTANCIAS

El uso de sustancias es generalizado y endémico entre los adolescentes en los a nivel mundial.
Para el momento en que los adolescentes se conviertan en adultos en los Estados Unidos, casi la
mitad habrá probado alguna sustancia ilegal, y más del 80 por ciento habrá usado alcohol.

Los estudios epidemiológicos en los Estados Unidos han encontrado una prevalencia significativa
de consumo de sustancias trastornos (SUD) entre los adolescentes, junto con tasas sustanciales de
trastornos mentales concurrentes. Los factores de riesgo para el desarrollo de SUD incluyen las
características del individuo, pareja , familia y de la comunidad. Los adolescentes con inicio
temprano del consumo de sustancias / SUD (por ejemplo, antes de los 17 a 18 años de edad)
generalmente tienen múltiples factores de riesgo debido a los cambios neurocognitivos asociado a
los efectos a largo plazo del consumo de sustancias

La investigación actual apoya un modelo etiológico de las diferencias individuales en el uso de

sustancias, en el que la edad de inicio y los referentes en el patrón de inicio del consumo están
fuertemente influenciados por factores ambientales sociales y familiares, mientras que en el
transcurso de la enfermedad la severidad del craving y la intensidad del consumo están
fuertemente influenciados por factores genéticos

Los efectos farmacológicos agudos del consumo de alcohol y otras drogas en adolescentes
incluyen cambios en el estado de ánimo, la percepción, cognición y rendimiento psicomotor. Los
cambios crónicos relacionados con el consumo están relacionados con los cambios
comportamentales y en especial con manifestaciones psiquiátricas como la esquizofrenia (Tucker,
Ellickson et al., 2005)

El SUD se diferencia de un consumo ocasional o no problemático por la presencia de deterioro

psicosocial y comportamientos relacionados con la obtención, el uso o la recuperación de la
sustancia. Los trastornos DSM-V para SUD, son aplicables tanto para los adolescentes como a los
adultos, el abuso de sustancias y la dependencia son un único diagnóstico que lo diferencia de los
criterios previos del DSM-IV es un diagnóstico único. El DSM-V incluye un tipo de trastorno,
trastorno por uso de sustancias (SUD), que se denomina por el tipo de sustancia (p. ej., trastorno
por consumo de alcohol) e incluye un especificador de severidad de leve, moderado o severo
(American Psychiatric Association, 2013).

Patrón problemático de consumo de cannabis que provoca un deterioro o malestar clínicamente

significativo y que se manifiesta al menos por dos de los hechos siguientes en un plazo de 12
meses:

5
 1 Se consume cannabis con frecuencia en cantidades superiores o durante un tiempo más
prolongado del previsto

2 Existe un deseo persistente o esfuerzos fracasados de abandonar o controlar el consumo de

la sustancia.

3 Se invierte mucho tiempo en las actividades necesarias para conseguir la sustancia.,

consumirla o recuperarse de sus efectos.

4 Ansias o un poderoso deseo o necesidad de consumir la sustancia..

5 Consumo recurrente de la sustancia que lleva al incumplimiento de los deberes

fundamentales en el trabajo, la escuela o el hogar.

6 Consumo continuado de la sustancia a pesar de sufrir problemas sociales o interpersonales

persistentes o recurrentes, provocados o exacerbados por los efectos del mismo.

7 El consumo de la sustancia provoca el abandono o la reducción de importantes actividades

sociales, profesionales o de ocio.

8 Consumo recurrente de la sustancia en situaciones en las que provoca un riesgo físico.

9 Se continúa con el consumo de la sustancia a pesar de saber que se sufre un problema físico
o psicológico persistente o recurrente probablemente causado o exacerbado por el mismo

10 Tolerancia, definida como: la necesidad de consumir cantidades cada vez mayores de la

sustancia para conseguir el efecto deseado, un efecto notablemente reducido tras el
consumo continuado de la misma cantidad de cannabis.

11 Abstinencia definida como cambios comportamentales, depresión y/o agitación piscomotora

en ausencia del consumo de la sustancia.

Puntaje: Leve: Presencia de 2-3 síntomas, moderado: Presencia de 4-5 síntomas, grave: Presencia
de 6 o más síntomas.

4. DESCRIPCIÓN DE TRASTORNO POR USO DE CANNABINOIDES (CUD)

El estado legal del consumo de cannabinoides tanto con fines médicos o recreativos varía
internacionalmente dado que hay diferencias en relación a los estado regulatorios la variabilidad
es tan grande que incluso cambia en la misma nación por ejemplo en los Estados Unidos.

La potencia del cannabis ha aumentado significativamente en todo el mundo en los últimos años,
lo que puede haber contribuido al aumento de las tasas de efectos adversos relacionados esta
sustancia. El CUD se desarrolla en aproximadamente el 10% de los consumidores habituales de

6
cannabis, y puede estar asociado con deterioro cognitivo, bajo rendimiento escolar o laboral y
comorbilidad psiquiátrica, como trastornos del estado de ánimo y psicosis (Center for Behavioral
Health Statistics and Quality. 2016).

Las estrategias terapéuticas que muestran evidencia en el tratamiento del trastorno por uso de
cannabinoides son principalmente dos la estrategia psicoterapéutica (Terapia cognitivo
comportamental y terapia motivacional) y la estrategia farmacológica. Dado los resultados poco
favorables de las terapias psicosociales, el desarrollo de nuevos enfoques de tratamiento para el
CUD es de gran interés. Como tal, las intervenciones farmacológicas se están estudiando
activamente. El potencial terapéutico de los medicamentos para tratar la CUD incluyen los
síntomas de abstinencia, la adherencia al tratamiento psicosocial, la prevención de recaídas y la
comorbilidad (consumo de cannabis y otros trastornos psiquiátricos) (Sherman et al., 2017).

En Colombia los estudios del Observatorio de Drogas de Colombia (ODC) muestran que el
consumo de sustancias se está incrementando en el país, no solo porque las personas las
consumen, sino porque el mercado es cada vez más amplio y diverso. La prevalencia de uso alguna
vez en la vida pasó del 8,8% en 2008 al 12,2% en 2013, y la prevalencia en el último año pasó del
2,6% al 3,6% en los mismos años (ODC, 2017).

Al igual que en el resto del mundo, en Colombia la marihuana es la sustancia de mayor consumo,
seguida de la cocaína, el basuco y el éxtasis. Aunque el consumo de estas dos sustancias tiene
prevalencias bajas, genera alto impacto en la salud pública. El Sistema de Alertas Tempranas del
ODC a diciembre de 2016 había reportado la detección de 28 nuevas sustancias psicoactivas (NSP)
en el país, que en su mayoría corresponden a drogas de origen sintético. El Informe Mundial de
Drogas 2017 de UNODC resalta la aparición de 739 NSP a nivel mundial (ODC, 2017).

El “craving” es un estado intermitente de intenso deseo de consumo de sustancias. La inclusión de

este síntoma en los criterios de diagnóstico del DSM-5 lo convirtió en un constructo clínico clave
para la evaluación y el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias (SUD). Recientes
evidencias neurobiológicas y observaciones clínicas han justificado nuevas investigaciones
científicas sobre terapias enfoques para el control del “craving” (McClure E et al., 2014).

La alteración en la liberación de dopamina, el desequilibrio de las conexiones prefrontales

desequilibrado y las respuestas aumentadas de las vías estriado-límbicas son las principales
alteraciones biológicas involucradas con el comportamiento de búsqueda de drogas que es
activada por algunas señales (“cues”) o detonantes Los estudios de neuroimagen también han
corroborado estos hallazgos y muestran la activación de la amígdala y regiones prefrontales junto
con hipocampo, ínsula y el área tegmental ventral (VTA) en diferentes escenarios clínicos de
“craving” (Sinha et al., 2005). Las vías de neurotransmisión involucradas en estas alteraciones son
las de la dopamina y el glutamato con desregulación de sus concentraciones a nivel cerebral, por
esto los agentes que restauran este balance son claves en el tratamiento de estos trastornos de
adicción y permiten la adherencia a otros tratamientos importantes como las intervenciones
psicosociales y farmacológicas. (Dean, Giorlando & Berk, 2011).

7
El trastorno por consumo de cannabinoides (CUD) es un patrón persistente de consumo de
cannabis que resulta en un deterioro funcional clínicamente significativo en un periodo de 12
meses; deterioro que es evidente en dos o más dominios a nivel físico y social. Las manifestaciones
típicas incluyen el deterioro a nivel escolar o laboral, renunciar a las actividades sociales y
recreativas anteriormente disfrutadas y uso de cannabis en situaciones potencialmente peligrosas,
por ejemplo, mientras se conduce. El contenido de THC del cannabis se ha incrementado
significativamente en todo el mundo desde finales de la década de 1960, de aproximadamente 1 a
5 por ciento hasta el actual 15 por ciento, junto con una disminución en cannabidiol (CBD). Este
aumento en la concentración de THC puede contribuir al aumento de la tasa de efectos adversos
relacionados con los cannabinoides. El CUD es el producto de las acciones farmacológicas del THC
a nivel cerebral promoviendo el desbalance en las concentraciones de neurotransmisores; este es
un agonista parcial de dos tipos de receptores acoplados a proteína G: CB1 y CB2. Los receptores
CB1 se distribuyen por todo el cerebro y en otras partes del cuerpo, incluidos el endotelio
vascular, el hígado y el tejido adiposo. Los receptores CB2 están presentes en las células inmunes
de todo el cuerpo (incluida la microglia cerebral) y en algunas neuronas. El THC activa los
receptores CB1 en el vía dopaminérgica mesolímbica, lo que produce una liberación
desproporcionada de dopamina presináptica. Tal activación del llamado "sistema de recompensa
del cerebro" tiene la hipótesis de mediar efectos positivos de refuerzo y recompensa de casi todas
las drogas de abuso. (Solinas, Goldberg & Piomelli, 2009)

En relación a lo anterior, se mencionan a continuación los diagnósticos relacionados con el uso de

cannabinoides, sin mencionar las patologías relacionadas con las consecuencias del uso del mismo:
La interrupción del uso de marihuana da como resultado una pérdida de la activación agonista
(exógena), dejando los receptores CB1 en un estado hipoactivo que presumiblemente media los
síntomas de abstinencia. Con el tiempo, los receptores vuelven a su estado normal previa a la
exposición (regulación positiva), modificación que solo se logra con la abstinencia prolongada. El
síndrome de abstinencia a cannabinoides tiene impacto clínico cuando los síntomas son intensos o
interfieren con las funciones cognitivas es decir cuando el “craving” es altamente incapacitante y
es en ese momento cuando se requiere intervención médica, psicológica y/o farmacológica (Allsop
et al., 2012).

5. JUSTIFICACIÓN Y MARCO NORMATIVO

El marco político de las acciones en reducción del consumo de drogas está fundamentado en el
Plan Nacional de Desarrollo Todos por un Nuevo País 2014-2018, el Plan Decenal de Salud Pública
2014- 2021, la Política Nacional para la Reducción del Consumo de Drogas y su Impacto, formulada
desde 2007, y el Plan Nacional de Promoción de la Salud y Prevención y Atención del Consumo de
Sustancias Psicoactivas 2014-2021. (ODC, 2017).

Todas estas son propuestas y regulaciones que al final buscan definir rutas para la atención en un
plan integral de salud, El componente del tratamiento del Plan Nacional tiene como objetivo
mejorar la oferta, el acceso, la oportunidad y la calidad de la prestación de servicios de atención a
los consumidores de sustancias psicoactivas. El país ha logrado importantes avances en el

8
desarrollo de instrumentos normativos y técnicos para garantizar el cumplimiento del derecho
fundamental a la salud establecido en la Ley Estatutaria 1751 de 2015 y la Ley 1566 de 2012,
respecto a las personas con consumo problemático de drogas.

El Ministerio de protección social, desde una perspectiva de derechos humanos y salud pública, ha
definido como objetivo estratégico reducir las brechas de atención al consumo de drogas en el
marco del sistema de salud a través del desarrollo de instrumentos de política coherentes con los
enfoques enunciados y estrategias de detección temprana, que permitan dar una respuesta
oportuna y minimizar el riesgo de cronicidad, transiciones a patrones de uso dependientes y
altamente problemáticos y mayor daño en la salud mental y física de quienes usan sustancias
psicoactivas. (ODC, 2017).

Los servicios de atención a los consumidores de sustancias psicoactivas fueron incluidos en el

Sistema Obligatorio de Garantía de Calidad a partir del 25 de abril de 2006, con la entrada en
vigencia de la Resolución 1315, sancionada como respuesta a la necesidad de ofrecer opciones de
tratamiento accesibles, oportunas, adecuadas y ajustadas a la realidad del consumo y sus
consecuencias. Dicha norma fue posteriormente modificada y actualmente se encuentra vigente la
Resolución 2003 de 2014, en la cual están clasificados los servicios para atención a consumidores
de SPA. Todo este marco normativo hace énfasis en el tratamiento como uno de los pilares para
una atención integral y en consecuencia con estas necesidades, el desarrollo de nuevas formas de
tratamiento y la accesibilidad y permanencia en los tratamientos propuestos es vital, y aunque
regulatoriamente existen las rutas claras, el énfasis de los métodos utilizados para el tratamiento
aún no se ha establecido, y por eso es de vital importancia que se demuestren científicamente
formas aplicables de mejorar la atención y de esta manera lograr mitigar la demanda de SPA y
disminuir los otros componentes de la cadena involucrados.

Dado el alto índice de consumo a nivel nacional y basado en los programas del MSPS que buscan
disminuir la carga en salud y que se ejerza una adecuada adherencia a los tratamientos integrales
en una patología con alta tasa de fallo terapéutico hace que adoptar una opción terapéutica como
la NAC que mejora tanto la adherencia al tratamiento psicosocial, como otras terapias
farmacológicas y disminuye el deseo de búsqueda de droga, mitigando las manifestaciones
psicológicas y neurológicas asociadas al consumo sea indispensable (ODC, 2017).

6. FARMACOLOGÍA DEL MEDICAMENTO

5.1 Farmacocinética

La N-acetil cisteína es un profármaco, es una fuente de cisteína un precursor del glutatión que es
un importante antioxidante a nivel celular, fue introducido como antídoto para la intoxicación por
acetaminofén y como agente mucolítico desde 1970. (Santus, 2014)

La absorción oral de NAC parece ser rápida, con concentraciones máximas plasmáticas a los 30-90
minutos después de la ingestión. La biodisponibilidad de NAC oral suele ser baja cercana al 10%

9
debido a la importante extracción de primer paso o al metabolismo hepático. Con un efecto de
primer paso tan importante y el hecho de que el órgano diana del acetaminofén es el hígado, la
relevancia clínica de su baja biodisponibilidad explica los múltiples márgenes de seguridad que se
calcularon cuando el programa de dosificación para el régimen oral para tratar la toxicidad por
acetaminofén fue propuesto. El volumen de distribución de NAC inalterado se ha estimado en 0.3-
0.5 L / kg lo cual también explica su margen de seguridad, tras su distribución total alcanza niveles
cerebrales a las 2 horas tras su administración oral. (Olsson, 1988)

5.2 Farmacodinamia

NAC es un profármaco de cisteína que ejerce sus acciones terapéuticas por propiedades
antioxidantes a través de la activación del sistema XC- un sistema de cotransporte que se
encuentra principalmente en células de la glía y neuronas de los circuitos dopaminérgicos, y en
especial el núcleo accumbens (NA), el área tegmental ventral (VTA) y la corteza prefrontal,
regiones cerebrales implicadas en los trastornos adictivos. (McClure E et al., 2014)

La NAC entra en las células después de su conversión a cisteína y se oxida rápidamente a cistina
(una molécula de dos cisteínas unidas por un enlace simple), principalmente a través de
transportadores de cisteína. Una vez transportado por el sistema XC- a las células, la cistina se
reduce a cisteína para la síntesis posterior de glutatión (GSH) a nivel intracelular. Las altas
concentraciones de GSH en el tejido cerebral promueve la liberación de glutamato desde el
cotransportador que regula la expresión de los receptores de este neurotransmisor en la neurona
postsináptica. (McClure E et al., 2014)

Tras la abstinencia de cannabinoides y de cocaína, el sistema XC- se reduce tanto en función como
en contenido; la NAC restaura el sistema que intercambia cistina extracelular por glutamato
intracelular en una relación 1:1, elevando así el glutamato no sináptico y restaurando los niveles.
Este aumento en el glutamato no sináptico contrarresta los niveles extrasinápticos reducidos
después de la abstinencia de una droga de abuso. La restauración del glutamato luego activa el
receptor mGluR2 presináptico, que posteriormente reduce la liberación sináptica de glutamato
que se traduce clínicamente en la resolución del “craving”, la búsqueda de drogas y con una
función cerebral restaurada a un estado similar anterior al consumo no hay reinserción en el
mismo y se logra la reducción del consumo por un periodo prolongado de tiempo. (Schmaal et al.,
2012)

7. USO DE LA NAC EN ADICCIONES A NIVEL INTERNACIONAL

Actualmente el manejo del trastorno por uso de cannabinoides a nivel mundial se centra en un
manejo interdisciplinario, sin embargo hay evidencia clara que el manejo de terapia psicosocial
por sí solo no es adecuado para lograr un cese en el consumo, disminuir los síntomas de la

10
abstinencia, prevenir recaídas y lograr la adherencia al tratamiento integral, dado que en el
momento las estrategias son variables es necesario, adoptar nuevas medidas para lograr ese
objetivo, ante esta problemática existen algunas organizaciones que se encargan de lograr
encontrar medidas adecuadas en pro de lograr una adecuada adherencia.

La ASAM (American society of addiction medicine) tiene políticas principales en reducción de

riesgos y es la entidad más importante en Norteamérica en relación al diagnóstico y tratamiento
de trastornos adictivos, esta entidad publicó unos puntos a tener en cuenta en relación al manejo
de paciente con trastorno por uso de cannabinoides en estos puntos, se promueve el estudio de
nuevas medidas terapéuticas. Ante esto esta institución, recomienda el uso de N-acetil cisteína
junto a terapia psicosocial (terapia cognitivo conductual y motivacional) Para pacientes que no
pueden mantener la abstinencia con estas intervenciones si es adolescente o adulto joven (ASAM,
2017)

Si bien algunas investigaciones han demostrado el potencial terapéutico de la marihuana y los

cannabinoides, el uso de "marihuana medicinal" no es seguro. Los estados que han legalizado la
marihuana para uso medicinal están permitiendo la distribución de marihuana a un gran número
de personas con una amplia variedad de afecciones médicas. La marihuana que se distribuye no
está estandarizada ni es controlada por la calidad; las formas de dosificación no proporcionan una
dosis conocida y reproducible; y datos sobre la eficacia y los efectos adversos no se recopilan de
manera confiable. (ASAM, 2017)

Igualmente la ISAM (International Society of Addiction Medicine), promueve el uso de nuevas

opciones terapéuticas para lograr una adecuada reducción del consumo de marihuana a nivel
mundial, en relación a lo anterior esta sociedad recomienda el uso de N-acetil cisteína en
pacientes con trastorno por uso de cannabinoides en conjunto con terapia psicosocial (terapia
cognitivo conductual y motivacional) para control de la abstinencia y mejorar la adherencia al
tratamiento integral. (Carra et al., 2015)

8. REVISIÓN DE LA LITERATURA

El antioxidante NAC, un profármaco N-acetilo del aminoácido natural cisteína, se ha probado en el

tratamiento del trastorno por consumo de cannabis, que muestra una evidencia mixta de eficacia.
NAC está disponible como un medicamento de venta libre como un suplemento dietético y como
medicamento de uso aceptado en las agencias mundiales con indicación para sobredosis de
acetaminofén y fibrosis quística.

Desde el 2012 se ha iniciado una búsqueda de evidencia clara en relación al uso de esta sustancia
como agente farmacológico en conjunto con las terapias psicosociales, desde esta época varios
ensayos clínicos y revisiones sistemáticas que involucran participantes de diferentes edades han
producido diferentes resultados en aras de encontrar la evidencia necesaria para su aplicación,
con la mayoría de estudios a favor del uso del medicamento. Todos los estudios comparan

11
principalmente la probabilidad de mantener una prueba negativa en orina de cannabinoides que
se expresa clínicamente en reducción al consumo y mantenimiento de la abstinencia, además de
estudiar la reducción de síntomas como el “craving” y la abstinencia.

8.1 Uso de NAC en trastorno por uso de cannabinoides en adolescentes

Un ensayo asignó aleatoriamente a 116 adolescentes - jóvenes adultos dependientes de

marihuana (15 a 21 años) que buscaban tratamiento de manera voluntaria para recibir NAC (2400
mg diarios) o placebo durante ocho semanas. (Gray et al,. 2012) Todos los sujetos recibieron
asesoramiento semanal de apoyo individual y refuerzo semanal de adherencia y abstinencia por
medio de contingencia. El grupo de NAC, en comparación con placebo, tuvo mayores
probabilidades ajustadas de tener una prueba de orina negativa para THC durante el ensayo (OR =
2,4, IC 95% 1.1- 5.2) y una mayor proporción de muestras de orina con delta-9-THC negativo
durante el período de tratamiento (41 versus 27 %). La tasa de abstinencia de prevalencia puntual
de dos semanas al final del tratamiento mostró una tendencia a favorecer el tratamiento con NAC
(36,2 frente a 20,7 %)

Fig 1. Proporción de pruebas negativas de cannabinoides en orina a lo largo del tiempo entre
adolescentes dependientes de cannabis en un ensayo aleatorizado y controlado de N-acetilcisteína
(NAC)

Otro estudio que también se basa en la premisa del efecto benéfico de la NAC en el control de la
abstinencia y mejorar la adherencia al tratamiento psicosocial y otras medidas farmacológicas
además de mantener la prueba en orina negativa, evaluó a adolescentes dependientes de
cannabinoides en un ámbito hospitalario fue un ensayo clínico controlado en un periodo de ocho
semanas dirigido al cese en el consumo de marihuana. Todos los participantes recibieron terapia
de contingencia y asesoramiento para dejar de fumar, estos participantes se asignaron al azar a N-
acetilcisteína (1200 mg NAC dos veces al día, n = 45) o placebo (n = 44). Los síntomas de
abstinencia a marihuana incluyendo el craving, se midieron usando la forma abreviada del
Cuestionario de craving en marihuana (MCQ). Los resultados demostraron disminución
significativa en los puntajes de MCQ a lo largo del tiempo para la muestra total, tras un periodo de
8 semanas y un aumento en la proporción de pruebas negativas en orina durante el tiempo del
estudio. Este estudio demostró menor puntaje en el cuestionario en el grupo de NAC vs el grupo

12
de placebo, además que las pruebas de orina negativas se relacionaron con los puntajes más bajos
de MCQ (Δ= 3.2±1.0, p=0.003). (Roten, A 2013)

Fig 2. Puntuación total del cuestionario MCQ durante el tiempo por grupo de tratamiento.

Los adolescentes presentan un gran reto terapéutico en relación a que este es el grupo de mayor
impacto a tratar dado que el consumo temprano de cannabinoides se relaciones con peores
descenlaces académicos y cognitivos en la adultez, teniendo esto en cuenta y que la población es
altamente variable, una hipótesis es que pacientes que tuviesen altas tasas de impulsividad
previas al tratamiento o con trastornos de hiperactividad tendrían peores resultados en la
abstinencia y la adherencia al tratamiento. Un subgrupo de análisis del estudio ACCENT que se
empezó a desarrollar en 2014 evaluó las características pre tratamiento en relación a la
impulsividad con la hipótesis que la baja impulsividad daría una mayor respuesta al tratamiento
con NAC. (Bentzley, 2015)

En el análisis por intención de tratar la baja impulsividad previa al tratamiento, estar en el grupo
de tratamiento con NAC y tener una prueba negativa al inicio del tratamiento de manera
independiente aumentó las probabilidades de tener pruebas negativas de cannabinoides en orina
durante el tratamiento (OR = 2.1, 2.3, 5.3 respectivamente) En la muestra de participantes con

13
datos de adherencia (n = 54), la adherencia triplicó las probabilidades de abstinencia.
Notablemente, el efecto de la adherencia sobre la abstinencia fue solo observado en el grupo de
tratamiento NAC. Por último, aunque los participantes altamente impulsivos tuvieron tasas
reducidas de abstinencia, las personas altamente impulsivas se adhirieron a NAC el tratamiento
aumentó las tasas de abstinencia en comparación con las personas no adherentes. (Bentzley,
2015)

Fig 3. Proporción de pruebas negativas de cannabinoides en orina a lo largo del tiempo entre
adolescentes dependientes de cannabis analizados desde la perspectiva de trastorno de
impulsividad alto o bajo antes del tratamiento en un ensayo aleatorizado y controlado de N-
acetilcisteína LI ( Baja impulsividad), HI (alta impulsividad), NAC (N-acetil cisteína)

8.2 Diferencias entre género

Otro subanálisis del estudio ACCENT definió una hipótesis en relación a las diferencias del
tratamiento entre hombre y mujeres, basados en previa información que La evidencia reciente
sugiere que las mujeres tienen peores desenlaces que los hombres en los ensayos con
tratamientos farmacológicos. En este estudio se encontró que las mujeres informaron una mayor
intensidad de los síntomas de abstinencia (p < 0.001) y un mayor impacto negativo durante la
abstinencia (p < 0.001) predominantemente debido a síntomas fisiológicos y del estado de ánimo
así mismo Las mujeres eran más propensas a tener problemas médicos relacionados con el
cannabis (p <0.023) por lo cual el tratamiento con NAC fue más representativo desde el punto de

14
vista emocional y físico en esta población específica aunque en análisis los hombres y las mujeres
no difirieron en ninguna medida del consumo de cannabis en el inicio del estudio. (Sherman
2017).

8.3 Efectos generales en trastornos por uso de sustancias

La NAC ha mostrado grandes avances en la neurobiología de la adicción y desde que se demostró

este posible efecto los hallazgos preclínicos justificaron los ensayos clínicos de fase II en humanos.
Desde 2006, los estudios controlados aleatorios en las adicciones han mostrado diversos
resultados para la terapia NAC. Una revisión sistemática exploró estos estudios y sugirió una
resultado positivo para la terapia de NAC en craving por diferentes sustancias. (Asevedo., 2014)
Sin embargo este estudio no fue suficientemente fuerte por la ausencia de análisis cuantitativo y
por la falta de estudios; tres años después una nueva revisión sistemática encontró por medio de
un análisis cuantitativo y metanálisis una asociación fuerte en el beneficio de la NAC en el
trastorno por uso de sustancias. Este estudio indicó que la terapia con NAC fue superior al placebo
para los síntomas de ansiedad y craving por sustancias. El análisis de subgrupos también
fue llevado a cabo para los puntajes de gravedad de referencia, la edad, el tamaño de la muestra,
las dosis de NAC, el tipo de adicción y la estrategia de aumento. No hubo asociación entre ninguno
de estos posibles factores de confusión y el resultado principal. (Asevedo., 2014)

Estos hallazgos en el entorno clínico apoyan la evidencia de que la NAC puede actuar sobre la
neuropatología de síntomas de craving, lo que podría ser importante para la prevención de
recaídas y mantener la adherencia. (Asevedo., 2014)

Fig 4. Metanálisis de los estudios que usan NAC en el tratamiento de los síntomas de craving en
trastornos por uso de sustancias con resultados favorables para la NAC.

15
Las personas con trastorno por consumo de alcohol (AUD) no siempre responden a los
tratamientos actualmente disponibles, lo cual hace necesaria la evaluación de nuevas opciones
farmacológicas. La N-acetilcisteína (NAC), como se ha expuesto tiene un efecto significativo en el
tratamiento del uso por sustancias además muchos de los pacientes con AUD tienen comorbilidad
con CUD sin embargo existe poca investigación que haya evaluado sus ventajas como tratamiento
para el AUD. Dado lo anterior un análisis secundario del estudio ACCENT examinó los efectos de
NAC versus placebo en el consumo de alcohol entre los participantes con CUD. Ni el consumo de
alcohol ni el deseo de dejar de fumar fueron requisitos para la participación. Los participantes que
regresaron para al menos una visita de tratamiento y registraron datos de consumo de alcohol (es
decir, el total de bebidas por semana, días de bebida por semana y días de consumo excesivo de
alcohol por semana) se incluyeron en el análisis (n = 277). (Squeglia et al, 2018)

Este análisis demostró que en comparación con el grupo de placebo, los participantes en el grupo
de NAC tuvieron mayores probabilidades de tener menor consumo de alcohol (OR = 1.37; IC del
95% = 1.06-1.78; p = 0.019), menos bebidas por semana (RR = 0.67; 95% CI = 0,48-0,99; p = 0.045),
y menos días de consumo por semana (RR = 0.69; IC del 95% = 0.51-0.92; p = 0.014).

Los cambios en las cantidades de uso de cannabis comorbido no se correlacionaron con ninguna
de las variables de consumo de alcohol. Estos hallazgos indican que la NAC puede ser efectiva para
reducir el consumo de alcohol entre los adultos en busca de tratamiento con CUD, lo cual es
favorable dado que existe una alta incidencia de pacientes con consumo concomitante entre
alcohol y cannabinoides. (Squeglia et al, 2018)

Fig 4. Porcentaje de participantes que informaron el uso de alcohol durante el tratamiento entre
todos participantes.

Por último el estudio ACCENT en su objetivo primario de evaluar la respuesta de la NAC a los
síntomas de craving y adherencia al tratamiento psicosocial, asignó aleatoriamente a 302 adultos
dependientes del cannabis que buscaban tratamiento (18 a 50 años) a recibir NAC (2400 mg
diarios) o placebo durante 12 semanas. Todos los sujetos recibieron un breve asesoramiento
semanal de apoyo y gestión de contingencias dos veces por semana reforzando la adherencia y

16
abstinencia. Ambos grupos tuvieron la misma proporción de pruebas de drogas en orina negativas para
cannabinoides (22.3 versus 22.4 por ciento, odds ratio = 1.00, 95% CI 0.63-1.59). (Gray et al., 2017)

Sin embargo los estudios de análisis secundarios demostraron superioridad de la NAC con el
placebo en varios ámbitos y los resultados previos no se relacionaban debido a la amplia variedad
de la edad y en relación al patrón de uso de los cannabinoides que variaba ampliamente en los
participantes, además de las comorbilidades en los trastornos de personalidad que solo se
tuvieron en cuenta en la impulsividad con los adolescentes.

9. MARCO DE SEGURIDAD

La NAC fue bien tolerada en todos los ensayos. No se observaron diferencias entre los grupos en
las tasas de retención de tratamiento incluyendo los subanálisis del ACCENT (64 vs 57 % y 71.9 vs
68.5 %, en la mayoría de estudios) o la proporción de sujetos que informaron cualquier evento
adverso en comparación con placebo (41.4 vs 46.6 % y 26.8 vs 34.2 % ). Los eventos adversos más
comunes fueron infección de las vías respiratorias superiores (19 pacientes), sueños vívidos (3
pacientes) e insomnio (3 pacientes), aunque se reportaron eventos gastrointestinales en cerca de
15 pacientes no eran incapacitantes y resolvían sin tratamiento específico.

En embarazadas su uso es seguro con clasificación B, sin embargo en estos estudios no se

incluyeron mujeres embarazadas, sin embargo el racional indica que puede usarse dentro del
abordaje de estas patologías en esta población específica.

10. CONCLUSIONES

Teniendo en cuenta los estudios mencionados y la literatura que respalda dicho medicamento
podemos concluir que la NAC es un medicamento que se encuentra en el centro de estudio para el
tratamiento de trastornos por uso de sustancias psicoactivas,

Cuenta con un buen perfil de seguridad que permite incluirlo en el tratamiento de SUD desde
dependencia leve a severa y sobre todo cuando los tratamientos psicosociales no han dado los
resultados esperable a nivel de cese en el consumo y las recaídas son frecuentes El éxito de la
terapia es aún mayor cuando este medicamento se asocia a terapias psicológicas o charlas
motivacionales permanentes que refuerzan el abandono de los cannabinoides.

La dosis recomendada para la administración de la N-acetilcisteína es de 2400 mg al día, repartido

en dos o cuatro dosis según la tolerancia al medicamento, en un periodo de 8 a 12 semanas junto
a asesoramiento y manejo de contención y seguimiento de control biológico en orina de
cannabinoides al menos una vez por semana.

17
Los medicamentos para el tratamiento del SUD que se deben proponer para incluir como POS
desde el MSPS son los que fueron recomendados en el modelo de atención por parte de la UNDOC
en Colombia para el 2015 y fueron validados por el consenso de expertos, sin embargo no se debe
desestimar la posibilidad de añadir medicamentos que también son usados dentro de los que se
encuentran la N-Acetil cisteína, modafinil, baclofeno, bupropión, vareniclina risperidona,
buspirona y dexmedetomidina.

Teniendo en cuenta todos los argumentos anteriormente expuestos, solicitamos la aprobación de

la siguiente indicación para el producto referido:

“Indicado para aumentar la adherencia al tratamiento en pacientes con trastorno por uso de
sustancias.”

“Indicado en el manejo farmacológico de la ansiedad y los síntomas de abstinencia en pacientes

con trastorno por uso de sustancias”

18
11. REFERENCIAS

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