Дранник
КЛИНИЧЕСКАЯ
ИММУНОЛОГИЯ
и
АЛЛЕРГОЛОГИЯ
Одесса
«АстроПринт»
1999
Моим слушателям,
которые вдохновляли меня,
и моей семье, которая, я надеюсь,
все еще любит меня
Автор с удовольствием выражает свою искреннюю благодарность со-
трудникам кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом
детской клинической иммунологии и аллергологии НМУ и сотрудникам
лаборатории иммунологии Института урологии и нефрологии АМН
Украины В. Е. Казмирчук, Т. С. Монтаг, А. И. Курченко, А. А. Нако-
нечной, Е. В. Свидро, Г. В. Федорук, И. Ю. Муратовой за помощь в
подготовке отдельных разделов рукописи, а также за моральную под-
держку в период работы над книгой. Особая благодарность автора
Р. Е. Сухину, Н. В. Михайленко, Я. В. Пивовару за огромную тех-
ническую помощь, оказанную на всех этапах работы над рукописью.
Автор выражает искреннюю признательность Институту иммуно-
логических исследований Новой Англии, США (директор проф.
Л. ДуБаски) за помощь, оказанную в подготовке и издании книги.
Author sincerity thanks the Immunology Research Institute of New
England (I. R. I. N. E.), U. S. A. (director prof. L. DuBuske) for assistance
rendered in preparation and publishing of the book.
Автор благодарит фирмы "Биотехнолог", "Solvay Pharma", "Glaxo
Wellcome", "Novartis", "Mucos Pharma", "Pierre-Fabre Medicament", "Lek",
"Polfa-Grodzisk", "Teva", "Shering-Plough" за спонсорскую помощь.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие...! 11
6
14.3. Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита 172
14.4. План иммуно-лабораторного обследования 174
Глава 15. Резюме к главам о первичных и вторичных иммунодефицитах 177
15.1. Нарушения гуморального иммунитета 177
15.2. Нарушения клеточного иммунитета 180
15.3. Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента 182
15.4. Нарушения системы фагоцитоза 185
Глава 16. Взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем (нейро-
иммуноэндокринология) 186
Глава 17. Экологический иммунодефицит 189
Глава 1 8. Синдром повышенной утомляемости 191
Глава 19. Синдром хронической усталости 193
Глава 20. Иммунитет и инфекция 202
20.1. Врожденный неспецифический иммунитет 204
20.2. Специфический адаптивный иммунитет 207
20.3. Вирусы и иммунный ответ 209
20.4. Прямое действие вирусов 213
20.5. Механизмы уклонения вирусов от иммунной реакции 214
20.6. Повреждения, вызванные иммунным ответом на вирусную инфекцию ... 216
20.7. Бактерии и иммунный ответ 218
20.8. Механизмы уклонения бактерий от иммунной защиты 220
20.9. Повреждения, вызванные иммунным ответом на бактериальную
инфекцию 221
Глава 2 1. Аутоиммунные заболевания 224
21.1. Системная красная волчанка 238-
21.2. Тяжелая миастения 251
21.3. Рассеянный множественный склероз 255
21.4. Ревматоидный артрит 263.
Глава 22. Трансплантационный иммунитет 278
22.1. Селекция пары донор — реципиент 278
22.2. Механизмы отторжения аллотрансплантата 282
22.3. Иммунологический мониторинг реципиента после трансплантации 286
22.4. Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации 287
22АЛ. Неадекватная иммуносупрессия и инфекционные осложнения
у реципиентов аллотрансплантата 289
Глава 23. Иммунология опухолей 290
23.1. Опухольассоциированные антигены 292
23.2. Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией 293
23.2.1. Собственно иммунотерапия опухолей 293
Глава 24. Иммунология репродукции 294
24.1. Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности... 294-
7
24.2. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия 300 '
24.2.1. Вторичный иммунодефицит у женщины как один из факторов
риска бездетности в семье '. 302-
24.2.2. Местный иммунный конфликт, обусловленный антигаметным
иммунитетом 304
24.2.2.1. Антиспермальные антитела и их функциональные особенности 306
24.2.2.2. Аутоиммунитет к женским половым клеткам 308
24.2.3. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе спонтанных
абортов 309
24.3. Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических особенностей
супругов при бесплодии в браке 311
24.3.1. Механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX 313
24.4. Методы лечения бесплодия в браке при повышенной гистосовместимо-
сти супругов по HLA 315
24.5. Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития
вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов 316
24.5.1. Конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом ... 318
24.5.2. Тромбоцитопения новорожденных 320
Глава 25. Иммунотропные препараты 320
25.1. Продукты физиологического (биологического) происхождения 322
25.2. Продукты микробного происхождения 335
25.3. Синтетические иммунотропные препараты 347,
25.4. Витамины, витаминные препараты и антиоксидантные комплексы 351
25.5. Растительные препараты 362
25.6. Иммуносупрессоры 365,
25.7. Интерфероны , 375
25.8. Энтеросорбенты 382
25.9. Некоторые рекомендации по принципам применения иммунотропных
препаратов " 390
12
Часть первая
ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ
Глава 1
17
— оценка иммунного статуса;
— лечение больных и профилактика иммунозависимых заболева-
ний;
— иммунореабилитация;
— организация учета больных, определение потребности в диагно-
стических и лечебных препаратах;
— разработка плана мероприятий по улучшению специализирован-
ной помощи больным, направление больных на стационарное
лечение, на ВКК и МСЭК;
— изучение распространенности иммунозависимых и аллергических
заболеваний;
— определение зависимости возникновения заболеваний от клима-
тических, экологических, социально-экономических особенно-
стей региона и условий жизни.
На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Зем-
ле природа создала сложную, но надежную систему, получившую на-
звание иммунной, или иммунокомпетентной. Основной задачей этой
системы является создание условий для того, чтобы конкретный орга-
низм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контро-
лем иммунной системы находится функционирование очень многих
органов и систем организма. Однако прежде всего было важно, чтобы
организм не погибал от инфекционных заболеваний, которые разви-
ваются под влиянием экзогенных инфекционных возбудителей, либо
тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сап-
рофитам.
Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отде-
ла (части, подсистемы), совместное функционирование которых созда-
ет очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный
неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факто-
ры естественной резистентности) и приобретенный специфический (адап-
тивный) иммунитет.
Глава 2
ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(ЕСТЕСТВЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ
При возникновении необходимости защитить организм, например
при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь
"в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета.
18
Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естествен-
ного) иммунитета, какие факторы и системы?
Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факто-
ры, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в
организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секре-
ты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт
между разнообразными патогенами и организмом. К факторам есте-
ственной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту
и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению
микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпи-
телия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей.
К неспецифическим факторам резистентности можно отнести та-
кие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые
также способствуют элиминации патогенных агентов из организма.
Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как темпе-
ратура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот по-
следний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. На-
пример увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспали-
тельные процессы и снижает резистентность организма к инфекции.
Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах
отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими
дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чув-
ствительность к инфекционным агентам.
Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подав-
ляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты
с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных же-
лез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фер-
мент лизоцим, который содержится в различных секретах организма
и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии;
низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятству-
ющих колонизации организма различными микроорганизмами. На-
пример кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока под-
держивает способность противостоять патогенным микроорганизмам.
Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета явля-
ется клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (моно-
циты, тканевые макрофаги), гранулоциты — нейтрофилы, эозинофи-
лы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки),
а также киллерные клетки — естественные (ЕК-клетки), просто киллер-
ные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).
Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макро-
фагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С од-
19
ной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от
чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антите-
лозависимого киллинга. Эти функции моноцитов и тканевых макро-
фагов реализуются в рамках врожденного неспецифического иммуните-
та. С другой стороны, клетки моноцитарно-макрофагальной системы
способны взаимодействовать с лимфоидными, "включая" и регулируя
механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции
моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способно-
сти презентировать (представлять) чужеродный антигенный матери-
ал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины.
Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происхо-
дят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, мо-
ноциты в течение 2—3 суток расселяются в ткани, где они превраща-
ются в тканевые макрофаги.
Тканевые макрофаги — производные моноцитов
1. Плевральные и пердтонеальные макрофаги.
2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени.
3. Альвеолярные макрофаги.
4. Интердигитарные клетки лимфатических узлов.
5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).
6. Костномозговые макрофаги.
7. Остеокласты.
8. Синовиальные клетки (тип А).
9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.
10. Мезангиальные клетки почек.
11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.
12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.
13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.
Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровя-
ное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% — пе-
чень; 14,9 — легкие; 7,6 — брюшная полость; 21,1% — другие ткани.
Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток.
Одной из основных особенностей тканевых макрофагов явля-
ется наличие гранул — лизосом диаметром 0,25—0,5 мкм, в которых
содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфа-
таза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катеп-
сины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также
катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые мак-
рофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают уча-
стие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воз-
действий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время
доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту имму-
20
ноглобулинов классов А, М, Е и разным субклассам иммуноглобули-
на G, различным лимфокинам, гормонам и регуляторным пептидам, а
также ко многим компонентам комплемента — СЗ, Clq, C4b, C5b, C5a.
На мембране зрелых макрофагов выявлены различные дифференци-
ровочные антигены. Тканевые макрофаги также несут дополнительно
тканеспецифические антигены.
Тканевые макрофаги обладают локомоторными функциями — ми-
грацией и хемотаксисом. В отличие от ненаправленной миграции, хе-
мотаксис макрофагов является целенаправленным, а ориентиром, оп-
ределяющим направление движения, служит хемотаксическое веще-
ство— хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты
системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а так-
же продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В
процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления, последо-
вательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает
перманентность поступления новых макрофагов из сосудистого русла.
Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов, задержи-
вают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интер-
ферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы
трипсиноподобных протеиназ и др. Саморегуляторный механизм вос-
паления заключается в том, что одновременно с хемотаксическим при-
влечением макрофагов в очаг воспаления и их иммобилизацией начи-
нается накопление ингибиторов хемотаксиса и миграции макрофагов.
Весьма важной в регуляции гомеостаза является секреторная функ-
ция макрофагов. К секреторным продуктам макрофагов относятся
ферменты (нейтральные протеазы и кислые гидролазы), компоненты
комплемента, ингибиторы ферментов, реактогенные метаболиты кис-
лорода, биоактивные липиды (простагландины, лейкотриены, факто-
ры хемотаксиса для лейкоцитов).
Одной из основных функций тканевых макрофагов и, одновремен-
но, чрезвычайно важным механизмом врожденного иммунитета явля-
ется фагоцитоз — процесс поглощения чужеродного материала, его
разрушение и выведение из организма. Клетками, ответственными за
эту функцию, являются моноциты и нейтрофилы. Точнее, они являют-
ся главными клетками, осуществляющими процесс фагоцитоза.
Процесс завершенного фагоцитоза включает несколько эта-
пов: 1) активацию фагоцитирующей клетки; 2) хемотаксис, т. е. ее про-
движение по направлению к объекту, который вызвал ее активацию;
3) прикрепление к данному объекту (адгезия); 4) собственно заглаты-
вание этого объекта; 5) переваривание, или процессинг, поглощенного
объекта. При отсутствии последнего этапа фагоцитоз нарушается и
21
носит название незавершенного. При этом фагоцитированные мик-
роорганизмы выживают и могут длительно оставаться во вторичных
лизосомах. После достаточно тесного прикрепления фагоцитирующей
клетки к клетке-мишени (адгезии) она поглощает объект фагоцитоза.
При этом образуется так называемая фагосома, или фагоцитарная ва-
куоль, которая формируется за счет мембраны фагоцитирующей клет-
ки вокруг поглощаемой частицы. Такая фагосома продвигается внутри
цитоплазмы клетки по направлению к лизосоме, и мембраны этих двух
вакуолей сливаются в одну вакуоль — фаголизо«ому. После образо-
вания фаголизосомы начинается процесс переваривания поглощенного
чужеродного материала. Содержимое лизосомальных гранул весьма
важно для разрушения поглощенного материала и уничтожения мик-
роорганизмов. Лизосомальные гранулы бывают двух типов: а) пер-
вичные, которые содержат много гидролитических ферментов, миело-
пероксидазу, лизоцим и катионные белки; б) вторичные (специфиче-
ские), которых больше, чем первичных и которые содержат щелочную
фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Содержимое первичных и вторич-
ных гранул при разрушении клеток-фагоцитов может попадать в ин-
терстициальное (межуточное) пространство. Этот процесс называется
экзоцитозом, он характеризуется повреждением тканей и воспалением.
Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разру-
шать чужеродные вещества двумя механизмами.
Первый из них — кислороднезависимый механизм —включа-
ет гидролитические ферменты — протеиназы, катионные белки, лизо-
цим, который является мукопептидазой, способной разрушать пепти-
догликаны бактериальной клетки, и лактоферрин — белок, который
активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.
Второй— кислородзависимый механизм разрушения микро-
организмов — осуществляется при участии миелопероксидазы, кото-
рая катализирует развитие токсического воздействия на различные
микроорганизмы перекисями водорода; а также перекиси водорода,
супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных ра-
дикалов, атомарного хлора.
Кроме внутриклеточного разрушения поглощенных микроорганиз-
мов, фагоцитирующие клетки, прежде всего тканевые макрофаги, спо-
собны секретировать большое количество цитокинов — биологически
активных веществ, обладающих регуляторными и защитными свой-
ствами. Прежде всего к ним нужно отнести факторы, влияющие на
клеточную дифференцировку и пролиферацию, например, гранулоци-
тарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Далее следуют
различные цитотоксические факторы, прежде всего, опухольнекроти-
22
зирующий, или фактор некроза опухолей (ФНО). Следующий важней-
ший фактор— интерлейкин-1 (ИЛ-1; старое название— эндогенный
пироген) синтезируется макрофагами и относится к факторам, кото-
рые имеют принципиально важное значение в развитии как специфи-
ческих, так и неспецифических иммунных реакций. Далее к числу био-
логически активных веществ, обладающих защитным действием, от-
носятся компоненты комплемента. И, наконец, такой фактор, как
альфа-интерферон, который также важен как для поддержания неспе-
цифических факторов защиты, так и развития специфического иммун-
ного ответа. Характеристике различных цитокинов (про- и антивос-
палительных) посвящен специальный раздел книги. Здесь же следует
отметить, что цитокины, которые продуцируют макрофаги при встрече
с чужеродными агентами, играют важную роль в поддержании резис-
тентности организма.
Метаболические изменения, которые развиваются в клетке, вовле-
ченной в процесс фагоцитоза, получили название респираторного взры-
ва. Он характеризуется следующими моментами: увеличением потреб-
ления кислорода, стимуляцией гексозомонофосфатного шунта, уве-
личением продукции перекиси водорода, супероксидного аниона и
синглетного кислорода. Супероксидный анион является чрезвычайно
токсичным для бактерий и тканей, однако он очень нестабилен и под
влиянием супероксидцисмутазы быстро превращается в перекись во-
дорода, которая все еще продолжает быть токсичной по отношению к
бактериям. Сама же перекись водорода разрушается под действием
фермента каталазы. Вещества, реализующие кислородзависимый ме-
ханизм разрушения микроорганизмов, могут действовать как сами по
себе, так и синергически, образуя в конечном итоге гипохлорид, кото-
рый является одним из наиболее сильных антимикробных агентов.
Процесс фагоцитоза можно наблюдать, например, со стороны ней-
трофилов, даже в том случае, если они будут находиться в физиологи-
ческом растворе. Однако, если фагоцитирующие клетки поместить в
сыворотку или плазму крови, то процесс фагоцитоза естественно уси-
лится. Такое усиление получило название опсонизации, а вещества, ко-
торые усиливают фагоцитоз, — опсонинов. Какие же вещества мо-
гут быть опсонинами и усиливать процесс фагоцитоза? Прежде всего,
это активированный 3-й компонент комплемента — СЗв. Фагоцити-
рующие клетки, в частности нейтрофилы и макрофаги, имеют на сво-
ей поверхности рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или
какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности компле-
мент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать
более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизма-
23
ми или таким материалом. Сильными опсонинами являются также
иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на
своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, вза-
имодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать
развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фа-
гоцитирующим клеткам легче будет связываться через Fc-рецептор с
такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами.
Наиболее селективными в этом процессе являются IgGl и IgG3. Опре-
деленный вклад в опсонизацию микробов вносит IgA.
Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсо-
низации, является фибронектин — гликопротеин, который связы-
вается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофи-
лов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связыва-
ние микроорганизмов, обработанных фибронектином.
Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают
также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт рас-
щепления молекулы IgG, обладающий способностью стимулировать
хемотаксис и фагоцитарную активность.
В последние годы много внимания уделяется маннозосвязыва-
ющему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации
микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе ком-
племента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже).
Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцито-
зом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и
способность оказывать повреждающее действие на различные клетки-
мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной
и антителозависимой цитотоксичности).
Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага
показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью
"клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функ-
ций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех
формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточ-
ных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и
иммунологической толерантности и вполне оправдывает название
"клетки-диспетчера" (И. С. Фрейдлин, 1986). В настоящее время обще-
признано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перераба-
тывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) имму-
ногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности
вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса
II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих гла-
вах). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфо-
24
Дитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими ан-
тигенпредставляющими клетками получил название процессинга.
Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации
клеточных реакций врожденного иммунитета принимают участие гра-
нулоциты. Эти клетки играют первостепенную роль в процессах им-
мунного воспаления, повреждения тканей, а также фагоцитоза.
Гранулоциты — это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирую-
щие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клет-
ки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три
типа гранулоцитов — нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.
Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наи-
большую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные
функции нейтрофилов — хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для вы-
полнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализо-
ванные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных
частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных
комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов
происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы
являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредствен-
ное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах.
Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено
следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотокси-
ческих факторов; 2) высокой чувствительностью ко всевозможным
локальным изменениям гомеостаза; 3) способностью, накапливаясь в
очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением ци-
тотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе
эффектор-ингибитор; 4) появлением при секреции нейтрофилов био-
логически активных веществ, активирующих предшественники меди-
аторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в ок-
ружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные про-
теазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую
и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непос-
редственное повреждающее воздействие на структурные белки окру-
жающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализа-
ции иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых
цитотоксических реакциях.
Эозинофильные гранулоциты (эозинофллы) помогают орга-
низму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые фи-
зически не могут быть фагоцитированы. Эти клетки крови, как и ней-
трофилы, относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, но отличаются
от них тем, что содержат в цитоплазме специальные гранулы. Способ-
25
ность гранул интенсивно окрашиваться кислыми красителями прида-
ет эозинофилам характерный вид при микроскопии. Гранулы состоят
из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов,
а в матриксе — катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в грану-
лах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза D и гистаминаза,
обладающие противоаллергической активностью. Активированные
эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период
полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 ч.
Кроме того, на поверхности эозинофилов имеются рецепторы к Fc-
фрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активирован-
ному СЗЬ, при связывании с которым в этих клетках активируется кис-
лородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов
кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему
комплемента по альтернативному пути с образованием СЗЬ, это по-
зволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет
своего рецептора к СЗЬ. Активируясь таким образом, эозинофилы
высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают
внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способ-
ностью к хемотаксису и фагоцитозу.
Следующими важными представителями врожденного иммунитета
являются базофильные гранулоциты (базофилы) периферической
крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много об-
щего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной си-
стеме и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы цир-
кулируют в крови, где они составляют 0,1—1% лейкоцитов. Тканевые
базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и со-
единительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количе-
ство находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами
(тучными клетками) и базофилами периферической крови существует
тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества
клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофи-
лы обоих типов являются основным депо гистамина, который содер-
жится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме
гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базо-
филах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафи-
лаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток облада-
ют способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной
особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецеп-
торов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE свя-
зываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в орга-
низм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта
26
реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов
обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных
компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции).
Так запускается один из мощнейших защитных механизмов —реакция
гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции
тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с
выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах
"поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что
приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникнове-
нию зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют
стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибрино-
лизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тром-
боцитов за счет продукции специфического фактора.
Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиато-
ров аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным
свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейт-
рофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетка-
ми сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тром-
боцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме
этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метабо-
литы арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация
и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами
аллергических реакций и процессов иммунного воспаления.
Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение
в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки.
К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки); просто киллер-
ные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки).
Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизиро-
вать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отли-
чает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологиче-
ски естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью
и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гра-
нулярным лимфоцитам (БГЛ).
Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все яд-
росодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки про-
являют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам.
Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется уча-
стия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил
название спонтанной клеточно-опосредованноп цитотоксичности (СКЦ
ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ин-
терферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).
27
По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в орга-
низме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных за-
болеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До
недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-
лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолево-
го процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь
Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчи-
вость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекци-
онных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При
анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты
как единственно возможной, становится очевидным, что одних толь-
ко Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно
справедливо предполагали существование широко реагирующей си-
стемы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на по-
сторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор,
пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвеча-
ющая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоя-
щий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соот-
ветствует системе, которая может играть важную роль в первичной
иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от
разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных
агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.
Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и ре-
гуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические ак-
тивные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлей-
кины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточ-
ной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная —
простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.
На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспоз-
нающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобу-
линов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антитело-
зависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверх-
ности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор
(КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В
последнее время получены доказательства того, что на поверхности
ЕК-клеток имеются также киллингингибирующие рецепторы (КИР),
которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности
клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом
для всех ядросодержащих клеток организма человека являются анти-
гены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов
28
врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллер-
н ы е — К - к л е т к и . Они несут на своей поверхности рецепторы к Fc-
фрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной опосре-
дованной цитотоксичнбсти. Открытию этих киллерных лимфоцитов
предшествовали наблюдения Е. МбПег (1965), доказавшего, что клет-
ки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических ан-
тител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться
несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемен-
та. Этот феномен получил название антителозависимой клеточно-опо-
средованной цитотоксичности (АЗКОЦ) и является своеобразным от-
ражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммун-
ной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли
"наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чуже-
родные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве
клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтро-
филы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях
АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших
на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетка-
ми-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит
пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный меха-
низм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных ус-
ловиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень,
чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно раз-
рушить несколько клеток-мишеней.
В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки
принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний —
системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепа-
тита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способно-
стью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная
роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических забо-
леваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в
основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосре-
дованных антителами и К-клетками.
И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммуните-
та участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки.
К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы
под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллин-
говый эффект.
Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естест-
венного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нор-
мальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать
29
многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь
присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти
естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микро-
бами, способствуют активации системы комплемента и разрушению та-
ких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки
состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а
внутренний — пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эс-
теразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактери-
альной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который при-
сутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой.
Важным гуморальным (сывороточным) фактором врожденного (ес-
тественного) иммунитета является пропердин — белок, который отли-
чается от естественных антител и комплемента. Он активирует систе-
му комплемента по альтернативному пути.
Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-ли-
зин — антибактериальный белок, который высвобождается из тром-
боцитов при их разрушении. Он является активным первичным за-
щитным фактором против грамположительных бактерий.
Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном имму-
нитете играют иптерфероны — белки, которые продуцируются виру-
синфицированными клетками и защищают другие клетки данной об-
ласти от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной
клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию анти-
вирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной
м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса.
Различают три типа интерферонов: альфа-интерферон, который
секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетиче-
скими полинуклеотидами; бета-интерферон, секретируемый фибро-
бластами и продуцируемый под влиянием вирусов'или синтетических
полинуклеотидов; гамма-интерферон, или иммунный, который сек-
ретируется Т-лимфоцитами (хелперами 1-го типа) после стимуляции
специфическим антигеном.
Более подробно механизм противовирусного действия интерферо-
нов описан в соответствующей главе.
Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цито-
токсическую активность естественных киллерных клеток.
Еще одним фактором, который определяет антимикробную гумо-
ральную активность, является л актоферрин. Это белок, обладающий
способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бак-
териальной клетки. Подобным образом "работает" и трансферрин —
сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.
30
В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лакто-
пероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе,
являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим, который
имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма — сле-
зах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает боль-
шой активностью по отношению к различным бактериям.
К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно
отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чу-
жеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного
иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффек-
тов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью
приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и
поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается им-
мунологической памяти.
Глава 3
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
Система комплемента — одна из важнейших защитных систем орга-
низма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности.
Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая,
которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией систе-
мы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают
патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом
процесс фагоцитоза.
Второй важной функцией системы комплемента является участие в
воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активи-
рованные компоненты комплемента приводят к выделению из ткане-
вых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови
биологически активных веществ, в том числе гистамина, который сти-
мулирует воспалительную реакцию.
Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая,
или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы
комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комп-
лекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует
мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позво-
ночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мемб-
ран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были
31
получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и дру-
гие биологические функции этого фактора, который позднее назвали
комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсониза-
ции, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток)
таких биологически активных аминов как гистамин, серотонин, бра-
дикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, на-
конец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, сни-
жение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное при-
липание и другие феномены.
Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс
белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредова-
нию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее
время известно, что систему комплемента составляют 9 основных бел-
ков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу фермен-
тативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нераство-
римых ферментов и комплексов, способных вызывать различные био-
логические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комп-
лемента обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми
номерами от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при
расщеплении компонентов комплемента, обозначаются порядковыми
номерами с малыми буквами (например С2а, СЗЬ и т. д.). Активирован-
ную форму комплемента, обладающую ферментолитической активно-
стью, обозначают штрихом сверху над указанием компонента компле-
мента с его субкомпонентами (например Cl, C142 и т. д.). Если активи-
рованный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность,
то для обозначения этого добавляется буква i (например СЗЫ). Компо-
ненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Ак-
тивация системы комплемента может осуществляться двумя путями —
классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым.
С4а
ИК + СпБ
C3tw
Фактор
ИК + С14Ь2аЗЬ
С6789
ИК + С14Ь2аЗЬ5Ь6789
34
клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5Ь678 значительно
усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс
С5Ь6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки
цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8—12 мм, что
позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембра-
ну внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.
Схема 2
Альтернативный путь активации комплемента
Ва
C3b D
~t СЗЬВ • СЗЬВЬ Р
Г
в \ /
С 5 а
РСЗЬВЬ • СЗ
СЗЬРСЗЬВЬ • С5
I
С5Ь
I
С6 — 7 — 8 — 9
35
бующий немедленной защиты до того, как образуются специфические
иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.
Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов
альтернативного пути, представлена в организме группой белков, име-
ющих буквенное обозначение, — факторами D и В. Ф а к т о р D нахо-
дится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для
которого является ф а к т о р В. Расщепление последнего под влиянием
фактора D сопровождается образованием активного фрагмента —
фактора ВЬ. Однако фактор D не оказывает протеолитического воз-
действия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его про-
теолиз только после связывания фактора В с активированным фраг-
ментом комплемента СЗЬ. Последний образуется в организме в резуль-
тате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ.
Только после связывания активированного СЗЬ комплемента, имею-
щегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D
может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся ком-
плекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в раство-
ренное состояние, и ВЬ, который в комплексе с СЗЬ приобретает свой-
ства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации (см. схему 2). Таким
образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для клас-
сического пути активации — С4Ь2а, другая для альтернативного пу-
ти — СЗЬВЬ. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин
(Р), соединяясь с СЗЬВЬ, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает
его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернатив-
ного пути активации. РСЗЬВЬ активирует СЗ с последующим образо-
ванием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего ком-
плекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента
при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути ак-
тивации комплемента.
Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющих-
ся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации.
Прежде всего это С 1 - и н г и б и т о р . Он относится к плазменным аль-
фам-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментатив-
ную активность активированного С1 комплемента путем диссоциа-
ции его на первоначальные субкомпоненты Clq, С1ги Cls. Кроме того,
С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина,
калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора 11. Из-
вестно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию
врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонен-
там комплемента относится также ф а к т о р I (или СЗЬ-инактиватор),
36
который представляет собой инактиватор активированного СЗЬ ком-
племента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗЬ на
неактивные продукты — СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван
ф а к т о р о м Н.Он представляет собой бета-1-глобулин, который функ-
ционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщеп-
ление альфа-цепи от СЗЬ, что приводит к потере ферментативной ак-
тивности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗЫ. Существуют
еще и так называемые и н а к т и в а т о р ы а н а ф и л о т о к с и н о в , кото-
рые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сво-
дится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа,
С4а и С5а.
37
Схема 3
Этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути, биологические последствия
Конвертаза СЗЬВЬ
альтернативного пути
С6
Фактор D
Биологические последствия ембрано
активации комплемента: СЗЬВ
такующий
1) сокращение гладкой мускулатуры С7 комплекс
(СЗа, С5а);
2) увеличение проницаемости сосудов Фактор В СЗЬ
(СЗа, С4а, С5а);
3) дегрануляция базофилов (СЗа, С5а); С8
4) агрегация тромбоцитов (СЗа, С5а);
5) опсонизация и фагоцитоз (СЗЬ); Лизис
6) активация кининовой системы (С2Ь); Альтернативный путь С9
7) МАК (мембраноатакующий комплекс), (активаторы: продукты мембран
лизис; бактериальных клеток,
8) хемотаксис (С5а) агрегированные иммуноглобулины
анафилактической активности под влиянием инактиватора анафило-
токсинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую актив-
ность и способность активировать нейтрофилы.
Следующий биологически активный компонент — СЗЬ. Его обра-
зование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее
важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗЬ иг-
рает важнейшую роль в активации альтернативного пути системы ком-
племента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности
фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-
клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗЬ уси-
ливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активиру-
ет процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗЬ-связан-
ных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам,
получило название феномена иммунного прикрепления.
Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗЬ, обла-
дает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного моз-
га, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.
Необходимо упомянуть о существовании так называемого СЗ-не-
фритического фактора, который представляет собой антитела против
активированного СЗЬВЬ, т. е. СЗ-эстеразы альтернативного пути ак-
тивации комплемента. Эти антитела, связываясь с СЗ-эстеразой, при-
водят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангио-
капиллярным гломерулонефритом.
Среди биологически активных компонентов комплемента следует
отметить комплекс С5Ь67, обладающий хемотаксической активностью.
Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверж-
дать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.
Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщеп-
ления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субком-
понент С4Ь остается на мембране клетки-мишени, на которой проис-
ходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от ак-
тивированного С1. Эти два компонента комплемента— С1 и С4 —
обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав ко-
торого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной актив-
ности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности
С4Ь), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мише-
ни. С 4 а — еще один фрагмент активации С4, который переходит в
растворимое состояние, также как СЗа и С5а, обладает анафилоток-
сической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базо-
филов обоих типов.
Следующий компонент комплемента — С2. Известно, что при его
39
расщеплении С2Ь переходит в растворимое состояние и тесно связан с
продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь уси-
ливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускула-
туры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионев-
ротического отека — заболевания, которое контролируется присут-
ствием в организме ингибитора С1.
Следующий фактор — это фактор В альтернативного пути актива-
ции комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и ВЬ. Фраг-
мент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемо-
таксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент ВЬ активирует
макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на
поверхности клеток.
Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактерио-
лиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав
иммунных комплексов.
Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней
иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элими-
нации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплек-
сов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает усло-
вия для длительной активации системы комплемента, приводит к от-
ложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.
В заключении раздела о системе комплемента следует более подроб-
но охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключитель-
но важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.
Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микро-
организму различных молекул, выступающих впоследствии в роли ли-
гандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеар-
ные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лиган-
дам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в
1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались не-
известными. В настоящее время этот процесс представляется доволь-
но сложным, в нем участвуют по меньшей мере две большие группы
опсонинов: 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-ий ком-
понент комплемента (СЗ).
На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоци-
тирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами
иммуноглобулинов. Так, например, Fc-raMMa-Rl-рецептор на моно-
нуклеарных клетках связывается с Ig G,, G 3 и G 4 . Другой рецептор —
Fc-raMMa-R2 с низкой афинностью имеется на многих типах клеток,
включая нейтрофилы; он распознает Ig G 3 и G 4 и связывается с ними.
Имеется также рецептор Fc-raMMa-R3. Он также отличается низкой
40
афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодей-
ствует с Fc-фрагментом Ig G, и G3. Недавно был описан Fc-альфа-
рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может свя-
зываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,.
Таким образом, первая большая группа опсонинов'— это молеку-
лы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.
Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ ком-
понентом комплемента. В настоящее время описано по крайней ме-
ре три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток
(табл. 1), — CR,, CR2 и CR3. Доказано, что CR, связывается с активи-
рованным СЗ (СЗЬ); CR2 с C3d, a CR3 — с инактивированным СЗ (СЗЫ).
Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцито-
за опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия
между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами
на клетках представляют собой главный защитный механизм, кото-
рый играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела
и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действу-
ют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компен-
сируя недостаточность друг друга.
Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека
Рецептор
Тип клеток
CR, CR ; CR,
Эритроциты + - -
Моноциты + - +
Эозинофилы + - -
Нейтрофилы + - +
Глава 4
АНТИГЕНЫ
Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммун-
ного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного спе-
цифического иммунитета является понимание того, какое вещество
может претендовать на название антиген.
К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ-
ными свойствами: 1) иммуиогенностъю — способностью индуцировать
специфический иммунный ответ, в результате чего продуцируются ан-
титела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью — способностью
специфически реагировать с антителами или клетками, которые про-
дуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества
всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда спо-
собны быть иммуногенами.
Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гапте-
нов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им-
мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но
они способны с ними реагировать. Кроме того гаптены, представляю-
щие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь-
ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при со-
единении с большой белковой молекулой (которая в данном случае
называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Но-
сителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или син-
тетические полипептиды.
43
Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпи-
топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминан-
та) — это место на антигене или внутри него, которое специфически
реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфич-
ность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы
чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных
или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. име-
ют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из кото-
рых в организме продуцируются свои специфические антитела. Анти-
генные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавле-
ния или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным
путем. Классическим примером в клинике является аллергическая ре-
акция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пени-
цилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белка-
ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на та-
кой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и
белки организма, при последующем введении пенициллина может вы-
зывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.
Эпитопы на антигенах могут быть л и н е й н ы м и , т . е. представлять
собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или
к о н ф о р м а ц и о н н ы м и , образующимися в результате свертывания мо-
лекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигура-
ции белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные де-
терминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, рас-
положенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются
при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или
при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура).
Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформа-
ционные эпитопы.
Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуноген-
ность антигенов.
Иммуногенность может быть выражена как совокупность следую-
щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со-
става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.
Чужеродность антигена является одним из основных условий, оп-
ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа-
ют аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кро-
ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены,
которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,
гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежден-
ные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются
44
чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ.
В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный
ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а
при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов
органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления.
Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный
ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.
Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) явля-
ется его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки,
построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющие-
ся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпи-
топами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка.
Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются силь-
ными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отли-
чаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.
Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не-
полные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным
химическим различием, а также, как правило, очень быстро разруша-
ются после попадания в организм. Однако полисахариды все же мо-
гут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные суб-
станции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие про-
тективного иммунного ответа.
Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон-
стрирована наличием антител к антигенам групп крови.
Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свой-
ствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны
роста, инсулин.
Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами,
однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании" в
цепи, они могут выступать как иммуногены.
Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них
нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у
больных системной красной волчанкой часто продуцируются антите-
ла к нуклепротеинам.
Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуно-
генами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены,
например кардиолипин.
Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность
можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер
молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны ис-
ключения.
45
Как правило, молекулы с массой менее 5 • 103 D не являются имму-
ногенами.
Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-
первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка уве-
личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз-
мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а
значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более
активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан-
тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-
муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не
может быть представлена информация об этих молекулах для после-
дующего развития иммунного ответа.
Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо
упомянуть об адъювантах.
Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифиче-
скую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных мо-
лекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью ко-
торых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не
известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой
как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из
классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейн-
да, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.
Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться
с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп-
лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи-
нитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи
между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами моле-
кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-
пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин-
тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро-
статичные и др.), и тем выше аффинитет.
Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой
сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото-
рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею-
щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф-
финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.
Важным свойством антигенности является специфичность антиге-
н о в — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от
друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви-
д о в а я специфичность обеспечивает отличие представителей одного
вида организмов от особей другого вида. Примером г р у п п о в о й спе-
46
цифичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-
специфичность обусловлена антигенными различиями между клет-
ками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером
органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой —
основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, суще-
ствует еще так называемая органоидная специфичность антигенов —
отражающая антигенные различия между отдельными клеточными ор-
ганоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.
Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирую-
щие, антигены, которые по своей специфичности являются общими
для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-
мана (открытый им в 1911 г.) — общий для тканей морской свинки и
эритроцитов барана.
Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов,
некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека
(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов
с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении
механизмов развития аутоиммунных заболеваний.
Своеобразной разновидностью антигенов являются так называе-
мые промежуточные, или комплексные. Они возникают при ин-
теграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей
экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс-
ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против кле-
ток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатоло-
гического процесса.
Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга,
вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми-
руется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все
введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун-
ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это
явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти-
генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан-
тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз-
ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре-
имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной
конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление
характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак-
теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.
При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с
иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое рас-
познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-,
47
так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, вы-
работка антител к которым осуществляется В-клетками без участия
Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены
В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-
клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена
является жесткость структуры и множество тождественных друг другу
эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мульти-
гаптенную обойму.
Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на ко-
торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-
ров и макрофагов.
Большинство известных природных и синтетических антигенов яв-
ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан-
тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу-
жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.
Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до-
статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгу-
тиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает вы-
сокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то
же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он
уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность
стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.
Глава 5
ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ
Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализу-
ется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента
(звена): гуморальный и клеточный.
Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцита-
ми и продуцируемыми ими иммуноглобулинами.
Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-
лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.
Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-
лимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенрас-
познающими рецепторами, с помощью которых осуществляется про-
цесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self)
от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз-
48
Схема 4
Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия
{по Playfair, 1998 в нашей модификации)
Специфические
антигены
(бактерии, вирусы,
грибы и т. д.)
Врожденный, Приобретенный
естественный, (адаптивный)
неспецифический иммунитет
Цитотоксич ность
""*• (вирусы)
О Т-лимфоцит
Рециркуляция
В-лимфоцит :
Плазматическая
клетка
Тромбоциты
С J Эритроцит
Примечание:
ЛСтКл — лимфоидная стволовая
клетка;
ГСтКл -— гемопоэтическая ство-
ловая клетка; Тканевой
базофил
ЭрСтКл — эритроидная стволо- (тучная
вая клетка; клетка)
ГМСтКл — гранулоцитарно-мо-
ноцитарная стволовая клетка;
МК — мегакариоцитарная ство-
ловая клетка
ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой стромы и ло-
кальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые ре-
гулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки.
Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной
стволовой клетки:
1. При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клет-
ка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направ-
лении — дифференцировочное деление;
2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клет-
ки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция.
Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (напри-
мер, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул
стволовой клетки.
Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы —
способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно
в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обя-
зательным событием не только для разных этапов ранней стадии раз-
вития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы
при реализации функции иммунного надзора.
5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ
Константный
домен
в
П р и м е ч а н и е . С целью упрощения
"картинки" на последующих рисунках
будет использоваться только стилизо-
ванное изображение Т-лимфоцита с его
антигенраспознающим рецептором (в);
с этой целью на схеме CD3 структура
изображена в виде трех, а не пяти пеп-
тидов.
Антиген
Базофильные
(макрофаг) гранулоциты
-"
ИЛИ 2 Наивный
Т-лимфоцит-хелпер
ТхО
Гамма-интерферон
Активирвван- CD8+
ный макрофаг Цитотоксический ) ( В-лимфоцит Плазматиче-
ЕК-клетки Т-лимфоцит ская клетка
Вирус
ГКГИ
Инфици-
рованная
клетка
Пептид
ТАГРР
5.2.1. АПОПТОЗ
Термин "апоптоз" появился в литературе в 1972 г. для обозначения
особого типа гибели клеток, отличного от некроза. Установлено, что
в клетках организма существует генетическая программа, которая обес-
печивает определенный по времени жизненный цикл и при определен-
ных физиологических или патологических условиях включает програм-
му гибели клетки.
Таким образом, апоптоз, или программированная (физиологиче-
ская) смерть клетки, является тем механизмом, посредством которого
осуществляется генетическая программа клеточной гибели. Морфологи-
чески апоптоз характеризуется конденсацией хроматина, фрагментаци-
ей ДНК и изменением мембраны клетки. В конце концов клетка фраг-
ментируется и подвергается фагоцитированию без развития воспаления.
Апоптоз играет важную роль в следующих нормальных биологи-
ческих процессах: эмбриональном развитии; регуляции состава и чис-
ленности клеточных популяций в тканях взрослого организма (напри-
мер в обновлении клеток иммунной системы); различного рода гор-
мональных перестройках организма (например атрофия эндометрия у
женщин в процессе менструального цикла).
Важна роль апоптоза и при различных патологических процессах.
Наиболее полно она изучена при опухолевом росте. С одной стороны,
развитие опухоли (гиперплазия в широком смысле) в некоторых случаях
может быть следствием не усиления митоза, а ослаблением апоптоза. С
другой стороны, усиление апоптоза имеет значение при регрессии опу-
холей — сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей.
Таким образом, апоптоз является общим механизмом регулируемой
(программированной) гибели клеток в нормальных и патологических
процессах.
Какие же структуры со стороны иммунной системы и со стороны
клетки-мишени участвуют во включении механизма апоптоза?
69
Одним из мембранных клеточных рецепторов, ответственных за
контролируемый тканевой гомеостаз и иммунный ответ, является бе-
лок с молекулярной массой 45 KD, получивший название Fas-рецепто-
ра (CD95/APO-1). Он экспрессируется на клетках многих тканей, в том
числе селезенки, лимфатических узлов, печени, легкого, почки, яични-
ков и др.
Роль этого рецептора в "судьбе", в частности, гемопоэтических кле-
ток чрезвычайно важна, поскольку связана со скоростью созревания
и восстановления пула клеток. У мышей с отсутствием на мембране
иммунных клеток Fas-рецептора развивались генерализованная лим-
фаденопатия, лимфоцитоз, сплено- и гепатомегалия.
Кроме Fas-рецептора, на поверхности многих клеток, в том числе
Т-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, тимоцитов и др., имеется
еще один мембранный белок с молекулярной массой 4,0 • 104 D — Fas-
лиганд (FASL). Он принадлежит к семейству опухольнекротизирующе-
го фактора и впервые был обнаружен на мембране активированных Т-
лимфоцитов. Впоследствии было установлено, что FasL может экспрес-
сироваться на самых различных типах клеток (помимо указанных) в
ответ на разнообразные стимулы, например на макрофагах, инфици-
рованных ВИЧ-инфекцией, гепатоцитах, обработанных химиопрепа-
ратами, а также на иных клетках при их опухолевой трансформации.
Fas-Лиганд имеет растворимую форму в виде белка с молекуляр-
ной массой 1,7 • 104 D.
Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом приводит к включению
механизмов апоптоза. При этом мембранносвязанная форма FasL вклю-
чает сигнал апоптоза при прямом контакте клетки с клеткой, тогда как
растворимая форма FasL ответственна за киллинг клеток по типу ауто-
кринного самоубийства или паракринной смерти близлежащей клетки.
Возвращаясь к специфическим Т-лимфоцитам-киллерам, следует
подчеркнуть, что они реализуют свою киллинговую функцию, вклю-
чая апоптоз, двумя независимыми путями.
П е р в ы й путь индукции апоптоза — внедрение в клетку-мишень
перфорин-гранзимсодержащих гранул (рис. 3).
После специфического распознавания CD8+ Т-клеткой за счет сво-
его антигенраспознающего рецептора чужеродного пептида, который
находится на мембране клетки-мишени в составе молекулы гистосов-
местимости класса I, в CD8+ клетке (киллере) образуется специаль-
ный белок перфорин, способный формировать поры в мембране клет-
ки-мишени. Кроме того, в CD8+ клетке образуется целое семейство
сериновых протеаз, собранных в гранулы и названных гранзимами;
наиболее важную роль из них играет г р а н з и м В. На этапе летального
70
удара ("поцелуя смерти") при взаимодействии Т-киллера и клетки-ми-
шени перфорин повреждает ("пунктирует") мембрану клетки-мишени
и растворимые гранзимы попадают внутрь клетки. Здесь они активи-
руют целую серию цистеиновых протеаз — каспаз (сегодня их известно
10). В результате включается механизм апоптоза, который заканчива-
ется активацией эндонуклеаз и фрагментацией ядра (см. рис. 3).
Т-лимфоцит-киллер
Клетка-мишень
Цитохром С
Ядро
Эндонуклеазы
5.2.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ-СУПРЕССОРЫ
5.3. В-ЛИМФОЦИТЫ
Глава 6
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Иммуноглобулины (Ig), выполняющие в организме функцию анти-
тел, синтезируются плазматическими клетками, которые являются ко-
нечным этапом дифференцировки В-лимфоцита, наступившей в резуль-
тате антигенного стимула и хелперного сигнала.
Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при
электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффуз-
ную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их
гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным
белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически
распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные анти-
гены); 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками,
имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему
комплемента. Структуры, ответственные за различные функции им-
муноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков.
В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобу-
линов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.
На рис. 5 представлена структура молекулы иммуноглобулина G.
Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов
иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ.
heavy — тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light — лег-
кий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалент-
ными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представле-
81
Fab ч
Константная область
Папаин
Пепсин
6.2. ИММУНОГЛОБУЛИН G
5
Иммуноглобулин G имеет молекулярную массу 1,5 • 10 D и, в отли-
чие от Ig других классов, способен проникать через плаценту, защищая
организм новорожденного от инфекции в первые месяцы жизни. Он
составляет до 70% всех сывороточных иммуноглобулинов (см. табл. 3).
Концентрация IgG в сыворотке крови находится в пределах от 7 до
18 г/л. Он является основным антителом вторичного иммунного отве-
та. Период полураспада IgG самый продолжительный — 21 день. Ос-
новная биологическая функция иммуноглобулинов этого класса — за-
щита организма от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедея-
тельности за счет активации комплемента, опсонизации и активации
фагоцитоза. Однако не все субклассы IgG человека одинаково связы-
вают комплемент: он легко соединяется с IgG, и IgG,, слабо — с IgG 2 и
совсем не связывается с IgG 4 .
Являясь тимусзависимыми, IgG вырабатываются лишь при обяза-
тельном участии Т-лимфоцитов. Поэтому облучение, как и действие
различных иммунодепрессантов, не только нарушает синтез IgG, но
может подавить его полностью.
Максимальный синтез IgG наблюдается после повторного введения
антигена с соблюдением определенного интервала, иногда до 30—35
дней. Характер процессов, происходящих на каждом этапе формиро-
вания иммунитета, влияет на конечный результат иммунизации, т. е.
на завершенность иммунного ответа, его полноценность и появление
клеток иммунологической памяти. Эти обстоятельства явились обо-
снованием схем иммунизации — доз антигенов и интервалов их вве-
дения. В них учтены характер антигенов и особенности вызываемых
ими процессов. Изменения разработанных и обоснованных схем им-
мунизации, если это не оправдано иммунологически, могут привести
к нарушению синтеза Ig и формирования клеток иммунологической
памяти, а следовательно, и всего эффекта иммунизации, вплоть до его
"извращения" — сенсибилизации.
Уровень IgG в организме регулируется двояко: антигенной стимуля-
цией, вызывающей его синтез, и разрушением Ig. Конечная концентра-
ция IgG зависит от соотношения процессов его синтеза и деструкции.
При недостаточном уровне IgG его разрушение замедляется.
87
Таким образом, IgG представляют собой наиболее многочислен-
ный класс Ig. Обладая высокой специфичностью, они активно уча-
ствуют в иммунном ответе и одновременно регулируют его, влияя на
активность других механизмов иммунного ответа — клеточных и гу-
моральных, определяя в конечном итоге полноценность иммунного
ответа.
В значительной степени IgG осуществляют контроль за образовани-
ем Ig по типу обратной связи.
6.3. ИММУНОГЛОБУЛИН А
6.4. ИММУНОГЛОБУЛИН Е
Иммуноглобулин Е был обнаружен в 1966 г. у больных атопиче-
скими заболеваниями одновременно двумя учеными — К. Ишизака в
Америке и Г. Йоханссоном в Швеции. Было установлено, что при реак-
ции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляют-
ся специфические антитела (реагины), обладающие способностью сен-
сибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из
известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный
ими белок, который имел активность реагинов, был назван IgE. Кон-
центрация IgE в сыворотке крови здоровых людей составляет в сред-
нем 0,25 мг/л, а у больных с атопическими заболеваниями — в десятки
и даже сотни раз больше (см. табл. 3). Период полужизни IgE — 2—3
дня, скорость биосинтеза — 0,02 мг/кг массы тела в сутки. IgE являет-
ся белком (гамма 1-гликопротеидом) с молекулярной массой 1,9 • 105 D.
Способность к образованию IgE в большей степени, чем других Ig,
связана с наследственными факторами. Принято считать, что услови-
ем развития атопического заболевания является наследственно пере-
дающаяся предрасположенность к повышенной продукции IgE. В ре-
зультате длительных наблюдений за большой популяцией людей ус-
тановлено, что вероятность заболеть аллергическим заболеванием
прямо пропорциональна содержанию IgE в сыворотке крови новорож-
денного. Содержание IgE в крови меняется с возрастом. У детей до
1 года оно составляет приблизительно 10% от уровня, регистрируемо-
го у здоровых людей среднего возраста. Само по себе повышение уров-
ня IgE не обязательно свидетельствует о наличии аллергического за-
болевания. Повышенный уровень IgE к наиболее распространенным
антигенам обнаружен у 15% вполне здоровых лиц.
Иммуноглобулин Е не связывает комплемент, не проходит через
плаценту; быстро и прочно связывается с тканевыми базофилами и с
Fc-рецепторами на других "клетках воспаления". В результате взаи-
модействия фиксированного на поверхности этих клеток IgE со спе-
цифическим антигеном происходит их дегрануляция с выделением во
внеклеточное пространство биологически активных веществ, обуслов-
ливающих клинические проявления аллергического воспаления. До-
казано, что IgE-антитела принимают участие в связывании антигенов
на слизистой оболочке.
Иммуноглобулин Е продуцируется плазматическими клетками се-
лезенки, миндалин, аденоидов, слизистых оболочек дыхательных пу-
тей, желудка и кишок. Продукция IgE начинается у плода очень рано.
В отличие от других иммуноглобулинов, IgE термолабилен (разруша-
ется при 56 °С). Одна из защитных функций IgE — участие в иммуни-
тете против гельминтов.
Представление о том, что IgE в основном являются причиной мно-
гих аллергических заболеваний, не полностью отражает их значение в
физиологии и патологии иммунологических процессов. На самом деле
IgE, которые действительно участвуют в развитии ряда аллергичес-
ких реакций, вместе с тем представляют одну из главных линий защи-
ты именно слизистых оболочек, контактирующих с окружающей сре-
дой, — верхних и нижних отделов дыхательных путей, кишок.
Инфекционные агенты или чужеродные вещества, прорвавшие "пер-
вую линию обороны", которую осуществляют, как правило, IgA, свя-
зываются специфическим IgE на поверхности тканевых базофилов. Ре-
зультатом этого взаимодействия является следующий этап защиты —
высвобождение из тканевых базофилов, эозинофилов и базофилов кро-
ви вазоактивных аминов и веществ, которые обладают хемотаксиче-
ской активностью. Это усиливает приток в очаг воспаления других
защитных факторов, клеточных и гуморальных: IgG, комплемента,
миграцию нейтрофилов, эозинофилов и т. д.
90
6.5. ИММУНОГЛОБУЛИН D
Глава 7
ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ
Одной из важнейших биологических функций Ig является связыва-
ние антигена и образование иммунного комплекса (ИК), представля-
ющее собой физиологический процесс, перманентно протекающий в
организме человека и направленный на поддержание постоянства его
внутренней среды. Образование ИК — один из компонентов нормаль-
ного иммунного ответа. Оно должно заканчиваться нейтрализацией
или элиминацией антигена. Однако при определенных условиях ИК
могут фиксироваться в сосудах и вызывать воспалительную реакцию.
Локализация ИК зависит от места их формирования и циркуляции с
91
последующим отложением в тканях; в последнем случае, если процесс
приобретает генерализованный характер, это может привести к раз-
витию иммунокомплексной патологии.
Формирование, "судьба" и биологическая активность ИК зависят
от многих факторов, и, прежде всего, от природы антител и антигена,
входящих в состав ИК, а также от их соотношения. Особенности ИК
зависят от свойств антител (класс, аффинность, валентность, способ-
ность связывать комплемент, скорость синтеза) и антигена (размер,
валентность, заряд, растворимость, пространственное распределение
и плотность эпитопов — антигенных детерминант).
Важной характеристикой ИК является их величина. Установлено,
что ИК, образованные при избытке антител, хотя и способны связы-
вать комплемент, однако имеют большие размеры, нерастворимы,
быстро фагоцитируются, обладают ограниченной патогенностью. Наи-
большим патологическим потенциалом обладают растворимые ИК
средних размеров, сформированные при некотором избытке антиге-
на, способные активировать комплемент.
В развитии иммунокомплексной патологии большое значение име-
ют также степень выраженности антигенемии и длительность персис-
тенции антигена. Если продолжительность циркуляции последнего в
организме невелика, то даже при условии образования иммунных ком-
плексов поражение тканей и клинические проявления будут транзи-
торными. Напротив, если антиген длительное время циркулирует в
организме (хроническая инфекция, аутоантиген), то поддерживаются
условия для продолжительного формирования ИК и поражения тка-
ней-мишеней.
Способность активировать систему комплемента и взаимодейство-
вать с рецепторами к Fc-фрагменту, расположенными на мембране раз-
личных клеток, является важнейшей способностью ИК, определяющей
их роль в развитии воспаления и регуляции функциональной активно-
сти иммунной системы.
Роль комплемента в' развитии иммунокомплексного процесса дво-
яка. С одной стороны, активация иммунными комплексами системы
комплемента сопровождается описанными выше биологическими из-
менениями и является ведущим фактором развития иммунного воспа-
ления. С другой стороны, комплемент способен растворять ИК, при-
водить даже к исчезновению комплексов, отложившихся в тканях. Воз-
можно, это объясняется тем, что при включении СЗЬ в решетку ИК не
только изменяются первичные связи антигена и антитела, но может
происходить ее перестройка путем разрыва неспецифических межмо-
лекулярных связей за счет конкурентного связывания СЗЬ, обладаю-
92
щего большим сродством к тем Fc- или Fab-детерминантам IgG, ко-
торые формируют эти связи.
ИК, взаимодействуя с клеточными рецепторами, способны акти-
вировать разнообразные клетки: Т-, В-лимфоциты, моноциты, макро-
фагоциты, гранулоциты (нейтрофильные, эозинофильные и базофиль-
ные), тромбоциты, эритроциты, имеющие на мембране рецепторы к
Fc-фрагменту IgG. Кроме того, В-лимфоциты, моноциты, макрофаго-
циты и нейтрофильные гранулоциты имеют также рецептор к СЗЬ.
Тромбоциты человека в ответ на воздействие ИК выделяют вазо-
активные амины, фосфолипидный прокоагулянт, факторы 3 и 4 тром-
боцитов, что увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет ИК
откладываться в базальных мембранах стенок сосудов.
При контакте ИК с нейтрофильными гранулоцитами из последних
выделяются гранулы, содержащие протеолитические ферменты и ос-
новные пептиды. Указанные вещества также увеличивают сосудистую
проницаемость, стимулируют тканевые базофилы и образуют тром-
бопластины, что в конечном итоге приводит к активации системы свер-
тывания крови.
Эозинофильные гранулоциты, активированные ИК, обладают ци-
тотоксическими свойствами.
Базофильные гранулоциты способны связывать IgE, которые фик-
сируются на их поверхности. При взаимодействии антител с антиге-
ном выделяется содержимое гранул базофильных гранулоцитов: гис-
тамин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, ана-
филаксический фактор хемотаксиса эозинофильных гранулоцитов и
фактор, активирующий тромбоциты. Эти изменения способствуют
повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего создаются
благоприятные условия для отложения ИК в тканях.
В результате взаимодействия ИК с моноцитами и макрофагоцита-
ми отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контак-
те ИК с рецептором к Fc-фрагменту или СЗЬ, экспрессированными на
мембране этих клеток, возникают различные реакции: в первом слу-
чае секретируются гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз
ИК; во втором — ИК прикрепляются к макрофагоцитам, но поглоще-
ния их при этом не происходит.
Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регу-
ляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызы-
вать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших — угнетать. Подавле-
ние иммунного ответа возможно также за счет повышения активности
Т-супрессоров под влиянием больших концентраций ИК, в частности,
содержащих IgG. ИК способны подавлять активность К- и ЕК-клеток.
93
Большое значение в регуляции иммунного ответа придается иммунным
комплексам, содержащим идиотип-антиидиотипические антитела.
Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых
ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (по-
давляя) или стимулируя (усиливая) его.
Влияние ИК на гуморальный иммунитет
Супрессия
1. Маскировка или защита антигена.
2. Взаимодействие ИК с антигеном и Fc-рецептором на В-лимфоцитах (анти-
генспецифическая супрессия).
3. Взаимодействие ИК с Fc-рецептором на В-лимфоцитах (антигеннеспецифи-
ческая супрессия).
4. Высвобождение супрессорных факторов из В-лимфоцитов.
5. Блокада клеток-эффекторов.
6. Активация Т-супрессоров.
7. Блокада антигенных рецепторов на Т-лим"фоцитах.
8. Блокада взаимодействия Т- и В-клеток.
9. Влияние ИК на макрофагоциты.
Усиление
1. Увеличение синтеза ДНК в В-лимфоцитах.
2. Быстрая локализация антигена в лимфатических фолликулах.
3. Усиление связывания антигена клетками, несущими рецептор к антигену.
4. Усиление обработки антигена макрофагоцитами.
5. Обработка антител и высвобождение Fc-фрагментов с адьювантнодобной
активностью.
6. Стимуляция Т-хелперов.
7. Усиление контакта взаимодействующих клеток за счет Fc- и СЗ-рецепторов.
Влияние ИК на клеточный иммунитет
1. Ингибиция или усиление антитеяозависимой клеточно-опосредованной
цитотоксичности.
2. Блокада клетояно-опосредованных лимфоцитарных реакций.
3. Блокада замедленной гиперчувствительности.
4. Нарушение транспорта лимфоцитов.
ИК взаимодействуют не только с клетками крови, но и с клетками
различных тканей, несущими Fc- и СЗ-рецепторы (эпителиоциты, эн-
дотелиоциты, гепатоциты, фибробласты, мезангиальные клетки и др.).
Вполне возможно, что наличие подобных рецепторов в тканях явля-
ется определяющим моментом при локализации ИК.
Большая часть ИК, особенно крупных и комплементсвязывающих,
выводится из сосудистого русла фагоцитами и, прежде всего, звездча-
тыми ретикулэндотелиоцитами. Комплексы небольшого размера или
не способные связывать комплемент частично удаляются селезенкой
или фиксируются в клубочках почечного тельца, легочной ткани, стен-
94
ках кровеносных сосудов или сосудистых сплетениях. Интересно, что
захват ИК, включающих IgM и СЗЬ, происходит преимущественно в
печени, в то время как очищение эритроцитов, нагруженных IgG, — в
селезенке. Как правило, ИК, отложившиеся в тканях, бесследно исче-
зают в результате местной активации комплемента и последующего
фагоцитоза местными тканевыми фагоцитами. Если же циркулирую-
щие ИК по той или иной причине вовремя не элиминируются систе-
мой мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной си-
стемой) печени и селезенки, то большое их количество попадает в тка-
ни. При функциональной недостаточности или перегрузке местных
защитных факторов активируется система комплемента с развитием
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, образова-
нием фибриновых тромбов, "привлечением" циркулирующих моноци-
тов, макрофагоцитов и возникновением воспалительной реакции.
Таким образом, снижение активности системы комплемента, бло-
када моноцитарно-макрофагальной системы, повышение проницае-
мости сосудов, снижение функциональной активности местных защит-
ных факторов — основные причины, которые приводят к отложению
большого количества ИК в тканях.
В последние годы установлено, что болезней, ассоциирующихся с
ИК, очень много: аутоиммунные, гломерулонефрит, опухоли, инфек-
ционные заболевания бактериальной, вирусной и паразитарной этио-
логии, некоторые кожные, легочные, глазные заболевания и др. Это
послужило причиной, побудившей к поиску методов определения ИК
в биологических жидкостях. К настоящему времени их предложено
более 30. Все ОНРГ делятся на две большие группы.
1. Антигеннеспецифические методы, предназначены для обнаруже-
ния ИК вне зависимости от природы присутствующего в них антиге-
на. Эти методы базируются на физических свойствах или биологиче-
ской активности ИК.
2. Антигенспецифические методы, позволяют избирательно разру-
шать ИК, содержащие антиген, с последующей его идентификацией.
ВОЗ рекомендует следующие, наиболее чувствительные, специфич-
ные и воспроизводимые методы: 1) связывания Clq в твердой и жид-
кой фазе; 2) основанный на изменении содержания Clq; 3) с использо-
ванием моноклонального ревматоидного фактора, бычьего конглю-
тинина и клеток Раджи.
Однако даже при одновременном применении нескольких из ука-
занных методов нет уверенности в правильности результата. Более
достоверным методом обнаружения ИК, фиксированных в тканях, яв-
ляется иммунофлюоресцентная микроскопия.
95
Следует различать аутоиммунные и иммунокомплексные заболева-
ния. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний имеют суще-
ственные отличия, о чем будет сказано ниже. В то же время это не зна-
чит, что оба процесса не перекрещиваются. Так, развившееся аутоим-
мунное заболевание может стать причиной выраженной и длительной
антигенемии, что создаст условия для формирования ИК и присоеди-
нения иммунокомплексного компонента, отягощающего течение болез-
ни. И наоборот, патологический процесс, вызванный отложением ИК
в каком-либо органе, при несвоевременном купировании может при-
вести к формированию измененных аутоантигенов, нарушению гормо-
нально-иммунных взаимоотношений, срыву естественной толерантно-
сти и развитию аутоиммунной реакции. Примером такого процесса
может быть гломерулонефрит, возникший после стрептококковой ин-
фекции, — заболевание с выраженным иммунокомплексным механиз-
мом. При хроническом течении процесса у таких больных выявляются
противопочечные аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты.
Важная роль в персистенции иммунных комплексов и в развитии
на этой основе аутоиммунного процесса отводится врожденным или
приобретенным нарушениям в системе комплемента, в частности, не-
достаточности первых компонентов комплемента (С1, С4, С2).
Глава 8
ЦИТОКИНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ
И ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Под термином "цитокины" объединяются так называемые росто-
вые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку
и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.
Цитокины секретируются, главным образом, клетками крови и
иммунной системы и оказывают аутокринное и паракринное воздей-
ствие.
Для осуществления своей функции цитокины связываются со спе-
цифическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися
при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою оче-
редь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецеп-
тора на своей мембране, обладает способностью контролировать дей-
ствие цитокинов.
Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е.
действует на различные клетки-мишени, другая — оказывает специ-
96
Схема 7
Влияние цитокинов на дифференцировку клеток крови
ИЛ-2 ИЛ-10
ИЛ-4 ИЛ-12 Т-лимфоцит
ИЛ-5
ИЛ-6 ПП[
ИЛ-7
у-Интерферон
В-лимфоцит
ИЛ-1 ИЛ-10 (плазматическая
ИЛ-2 ИЛ-11 клетка)
ИЛ-4 ИЛ-13
ИЛ-6 ПП!
ИЛ-7
ИЛ-2
ИЛ-4 DDf Базофильный
ИЛ-5 гранулоцит
Эозиноф ильный
гранулоцит
Нейтрофильный
ГМ-КСФ гранулоцит
ил-з
ИЛ-6
Моноцит
Примечание: Тромбоцит
ГСтКл — гемопоэтическая стволо-
вая клетка;
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моно- Эритропоэтин
цитарный колониестимулирующии ИЛ-4 Эритроцит
фактор ИЛ-13 oar.
фическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние ци-
токинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней под-
чиняется определенной последовательности; немаловажным также яв-
ляется концентрация и комбинация действующих цитокинов.
Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:
1. Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом
клеток;
2. Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;
3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;
4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функ-
цию у конкретно взятого типа клеток.
На схеме 7 показано участие цитокинов в дифференцировке клеток
крови (обведены специфически действующие цитокины).
Цитокины можно разделить на несколько "семейств": интерлейки-
ны, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформиру-
ющие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др.
8.1.ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
103
8.5. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ
Глава 9
ИНТЕРФЕРОНЫ
Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, ко-
торые делятся на два типа.
Тип I в свою очередь подразделяется на альфа- и бета-интерферо-
ны. Семейство альфа-интерферона состоит из ~ 20 белков, которые
продуцируются в основном лейкоцитами и макрофагами, поэтому аль-
фа-интерферон еще называют лейкоцитарным.
Бета-интерферон продуцируется в основном фибробластами, по-
этому получил название фибробластного. Известно два бета-интер-
ферона: бета1 и бета2. В настоящее время бета2-интерферон иденти-
фицируют с интерлейкином-6. Способностью продуцировать альфа,
бета-интерфероны обладают также Т- и В-лимфоциты, эндотелиаль-
ные и эпителиальные клетки, ЕК-клетки.
Тип II интерферонов получил название гамма-интерферона. Он
продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа
и ЕК-клетками.
Различают следующие биологические эффекты интерферонов:
а) противовирусный; б) антипролиферативный (противоопухолевый);
в) иммуномодулирующий; г) антибактериальный.
Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме 8.
Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуци-
рует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые за-
канчиваются:
1). Активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к раз-
рушению вирусной РНК;
2). Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
3). Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект,
приводя к подавлению репликации вируса.
Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферо-
нов объясняется следующими механизмами:
1. Активацией цитотоксических клеток;
2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;
3. Модуляцией продукции антител;
106
Схема 8
Противовирусный эффект интерферона
Активация латентной
2'5'-Олигоаде- Образование 2'5'- эндорибонуклеазы.
нилатсинтетаза олигоаденилатов Разрушение вирусной РНК
Глава 10
МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ
(АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)
Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной си-
стемы является их способность к миграции, что позволяет им осуще-
ствлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к
миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной
адгезии, или адгезивных молекул.
Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что
они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при
выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо
постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на
ней в ответ на специфический стимул.
В настоящее время адгезивные молекулы делят.на три большие группы.
I. Суперсемейство иммуноглобулинов
1. ICAM-1 — intercellular adhesion molecule — молекула межклеточ-
ной адгезии.
2. LFA-3 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула
сосудистых клеток.
4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула
нейрональных клеток.
II. Интегрины
1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
2. VLA-1 — very late activation antigen— антиген поздней стадии
активации.
3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.
4. МАС-1 — monocyte adhesion complex — адгезивный комплекс мо-
ноцитов.
108
III. Селектины
1. LECAM-1 — lectin-like cell adhesion molecule — лектинподобная
клеточная адгезивная молекула.
2. GMP-140 — granule membrane protein — гранулярный мембран-
ный протеин.
3. ELAM-1 — endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиаль-
но-лейкоцитарная адгезивная молекула.
4. РЕСАМ — platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци-
тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.
Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:
Для лейкоцитов:
1. Прикрепление к сосудистому эндотелию;
2. Трансмиграцию через эндотелий;
3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин,
ламинин, коллаген).
Для лимфоцитов:
1. Прикрепление друг к другу;
2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в пери-
ферических лимфоидных органах);
3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.
Для тромбоцитов:
1. Прикрепление к лейкоцитам;
2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.
При осуществлении своих основных функций для реализации им-
мунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в коо-
перативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические
лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4
приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их
функциональное назначение и распределение на клетках.
109
Продолжение табл. 4
Молекулы Функциональное назначение Экспрессия
CD4 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (хелперы/
плекса гистосовместимости класса II индукторы), моноциты
CD8 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (киллеры/
плекса гистосовместимости класса I супрессоры)
CD45 Общий антиген лейкоцитов Все лейкоциты
CD45 RA Маркер Т-клеток памяти (CD45 с "Наивные" и покоящие-
высокой молекулярной массой) ся Т-клетки памяти
CD45 RO Маркер Т-клеток памяти (CD45 с Активированные
низкой молекулярной массой) Т-клетки памяти
LFA-1 Антиген, ассоциируемый с функцией Все лейкоциты
( C D l l a , CD18) лимфоцитов; лиганд для ICAM-1-
молекулы межклеточной адгезии
ICAM-1 Молекула межклеточной адгезии; Индуцируется под влия-
(CD54) эндотелиальные клетки; лиганд для нием активации клеток
LFA-1-антигена, ассоциируемого с
функцией лимфоцитов
LFA-3 (CD58) Антиген, ассоциируемый с функцией все клетки (лейкоциты,
лимфоцитов; лиганд для СЕ)2-рецеп- эритроциты, эндотели-
тора к эритроцитам барана альные и эпителиальные
клетки, фибробласты)
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Все ядерные клетки;
ного комплекса для цитозольных, эндогенных пепти- экспрессия усиливается
гистосовмести- дов, а также для вирусных пептидов под влиянием интерфе-
мости класса I рона
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Антигенпредставляющие
ного комплекса для эндосомальных, экзогенных пеп- щие клетки (макрофаги,
гистосовмести- тидов В-лимфоциты, дендрит-
мости класса II ные клетки); экспрессия
усиливается под влияни-
ем интерферона
CD25 Рецептор низкой аффинности для Активированные Т- и
ИЛ-2 В-лимфоциты
VCAM Адгезивная молекула сосудистых Активированные эндоте-
клеток; лиганд для VLA-4 — антиге- лиальные клетки, макро-
на поздней стадии активации фаги, дендритные клетки
CD14 Рецептор для ЛПС Моноциты-макрофаги
CD19 Маркер В-лимфоцитов В-лимфоциты
CD71 Рецептор для трансферрина Активированные Т-, В-
лимфоциты, ЕК-клетки,
моноциты, макрофаги
CD16 Маркер ЕК-клеток ЕК-клетки
III этап
Глава 11
ИММУННАЯ СИСТЕМА
СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
Известно, что в пище, которую мы потребляем, в воде и в воздухе,
содержится большое количество различного рода экзогенных бакте-
рий, которые при попадании в организм могут вызвать его заболева-
ние. Первым барьером, который принимает на себя основной удар при
контакте с этими микроорганизмами, является поверхность слизистых
111
оболочек нашего организма: глаз (конъюнктива), полости носа, ды-
хательных путей, пищеварительного канала и мочеполовых путей.
Существует большое количество неспецифических и специфических
механизмов, которые берут участие в предотвращении заболевания.
Об этом шла речь в одной из первых глав настоящей книги. Неспеци-
фические факторы защиты включают механизмы, которые влияют на
рост микроорганизмов или их способность прикрепляться к поверх-
ности эпителия и проникать через него в организм. Слюна, желудоч-
ный сок (кислотность), желчь, слизь, перистальтика кишок — все это
относится к неспецифическим факторам, которые помогают поддер-
живать гомеостаз организма.
Главным специфическим механизмом для защиты указанных повер-
хностей слизистых оболочек является продукция антигенспецифиче-
ского секреторного IgA. Эти антитела локализуются, главным образом,
вдоль поверхности слизистых оболочек и на ней и практически не пред-
ставлены в сыворотке крови. Оптимальная стимуляция продукций сек-
реторного IgA требует другого пути иммунизации, других доз антиге-
на, других адъювантов, отличающихся от тех, хорошо известных и
высокоэффективных, которые используются при системной иммуниза-
ции. При парентеральном введении антигенов индивидууму развива-
ется сильный иммунный ответ в виде продукции IgG и IgM, которые
определяются в сыворотке крови, — то, что называют системным им-
мунитетом. Однако при этом фактически, очень мало или почти не
продуцируется секреторный IgA. Следовательно, хотя парентеральное
введение антигена является эффективным для индукции потенциально-
го протективного системного иммунного ответа в виде продукции IgG,
однако это неэффективно для индукции выработки секреторного IgA
на поверхности слизистых оболочек против такого антигена.
Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный ба-
рьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздейст-
вия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Защит-
ные механизмы на уровне слизистых оболочек протекают при развитии
минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровож-
даются повреждением тканей, чему во многом способствует то обсто-
ятельство, что IgA не активирует систему комплемента. Слизистые
оболочки имеют общую поверхность более чем 400 м2 (тогда как ко-
жа — 1,8 м2), а их иммунная система может быть условно разделена на
два участка: индуктивный и эффекторный.
В индуктивном участке происходят процессы иммунологического
распознавания, презентации антигена и формируется небольшая по-
пуляция антигенспецифических лимфоидных клеток.
112
В эффекторном участке продуцируется секреторный IgA (slgA) и
накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточ-
но-опосредованные формы защиты поверхности слизистых оболочек.
Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным пу-
тем и через пищеварительный канал, где и происходит их первичный
контакт с лимфоретикулярной тканью этих органов. Лимфоретику-
лярная ткань бронхов и кишок составляет значительную часть всей
иммунной системы слизистых оболочек. Антигенная стимуляция, не-
зависимо от того, где она произошла, в кишках или в бронхах, ведет к
последующей диссеминации антигенспецифических В- и Т-лимфоци-
тов во все эффекторные участки слизистых оболочек, включая желу-
док, кишечник, дыхательные и мочеполовые пути, а также различные
секреторные железы.
Сгруппированный
лимфоидный фолликул
(пейерова бляшка)
Мышечная пластинка слизистой оболочки
Подслизистая основа
Мышечная оболочка
У
Серозная оболочка
Пиноцитоз
антигена
М-клетками
Транспорт
с помощью Захват
вазикул антигена
|к лимфоцитом
Высвобожде-
ние антигена
в экстраклеточ-
ное пространство
Миграция
лимфоцита
СК + (lgA)2-J
Эпителиальная
клетка
СК + (lgA)2-j
СК СК СК СК СК
(igA)2-j
Плазматическая клетка
,(lgA)2-j
\
Ш а Собственная пластинка
Шг слизистой оболочки
Глава 12
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ:
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является
стержневым в фундаментальной и прикладной иммунологии. Выше
уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности, при
описании особенностей презентации чужеродного материала для рас-
познавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль мо-
лекул ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого че-
ловека абсолютно специфичен, они делают нас индивидуальными во
многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.
Первые работы, свидетельствующие о том, что у млекопитающих
существуют гены, детерминирующие выраженность трансплантацион-
ной реакции отторжения, появились более 40 лет тому назад, с на-
чалом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа генов
получила название "главный комплекс гистосовместимости" (Major
Histocompatibility Complex — МНС). Самим названием была подчер-
кнута их определяющая роль в развитии трансплантационного имму-
нитета. У человека этот комплекс генов получил название системы
HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ,
МНС и HLA для человека являются синонимами обозначения главно-
го комплекса гистосовместимости.
Действительно, до недавнего времени изучение проблем, связанных
с антигенами системы HLA (трансплантационными, или тканевыми,
антигенами), диктовалось в основном их очевидным практическим зна-
чением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки. Пер-
вичная биологическая функция трансплантационных антигенов была
неизвестна. Однако достижения последних лет в исследовании генети-
ческой структуры и биологической роли ГКГ позволили определить,
по крайней мере, две основные его функции, которые имеют общебио-
логическое значение. К ним относятся: 1) роль трансплантационных
127
антигенов в межклеточных взаимодействиях при реализации иммунно-
го ответа; 2) функция HLA-региона, связанная с иммунологической
реактивностью организма в целом. В первом случае речь идет о том,
что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых
осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для
последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим ре-
цептором. Во втором случае речь идет о существовании в HLA-регио-
не специального гена иммунного ответа (Ir — immune response), нали-
чие которого определяет способность данного организма развивать
иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-регио-
на связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.
Началом изучения антигенов гистосовместимости человека мож-
но считать работу G. Dausset (1957), в которой был описан первый
антиген гистосовместимости человека, названный Мае (сейчас это
HLA-A2).
Некоторые исследователи называют антигены ГКГ "иммунным
паспортом, группой белой крови", с помощью которых иммунная си-
стема способна различать "свое" —self от "чужого" —non-self. Индиви-
дуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом определяют силу
иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген.
Отметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором
тест-сывороток одинаково, а гетерозиготных — по разному, G. Dausset
высказал подтвердившееся впоследствии предположение о генетиче-
ской детерминированности антигенов гистосовместимости: т. е. о том,
что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое предста-
вительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессируемого на
мембране клетки.
В настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из наибо-
лее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических
структур в геноме человека.
Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента: 1) аб-
бревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий данную специфичность;
3) номер антигена (например HLA-B12). В том случае, когда генетичес-
кая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточ-
нена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop).
На рис. 10 представлена несколько упрощенная схема системы HLA
человека. Установлено, что гены HLA-системы расположены на ко-
ротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы: гены
гистосовместимости класса I, класса II и класса III; также сгруппиро-
ваны и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.
В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы
128
Центромера Теломера
В С Ё A G F
ЮоооосЯ-О
класс
Пептид, помещенный
в пептидсвязывающую
бороздку
сц-Домен а2-Домен
Антипараллельные
В-складки
а3-Домен
Участок связывания
с молекулой CD8
СООН (внутриплазма-
тический "хвост")
130
Альфа-цепи молекул класса I содержат приблизительно 340 амино-
кислотных остатков, которые формируют три внеклеточных домена
(альфа 1, альфа2, альфаЗ), одну трансмембранную часть и внутрицито-
плазматический "хвост". Они кодируются генами локусов А, В и С ком-
плекса HLA, расположенного на 6-ой хромосоме, и как упоминалось,
являются высокополиморфными. Бета-цепь молекулы класса I представ-
ляет собой бета-2-микроглобулин, который состоит из внеклеточного
домена, включающего 100 аминокислотных остатков, он кодируется
геном, расположенным на 15-ой хромосоме и является неполиморфным.
Серия работ, выполненная P. Bjorkman и др. (1987), впервые по-
зволила понять природу пространственного взаимодействия HLA-MO-
лекул и антигенных пептидов.
Оказалось, что взаимное расположение альфа 1- и альфа2-доменов
в молекуле HLA класса I создают некий "желоб", "карман", в форми-
ровании которого принимают участие две альфа-спирали — "стены"
и антипараллельные бета-складки — "дно"; эта структура получила
название "пептидсвязывающая бороздка". Определенная аминокислот-
ная последовательность этой бороздки служит своеобразным "якорем"
удержания в нем пептида. Именно таким образом HLA-молекула клас-
са I презентирует (представляет) специфический пептид для его даль-
нейшего распознавания альфа- и бета-цепями Т-клеточного антиген-
распознающего рецептора.
Как упоминалось выше, пептид представляет собой процессирован-
ный антиген (чужеродный или собственный), состоящий из неболь-
шого числа аминокислотных остатков. Так называемый линейный
пептид, который находится в пептидсвязывающей бороздке молеку-
лы HLA класса I, состоит всего из 4—9 аминокислотных остатков.
Несколько больше (до 20) их содержат пептиды, которые находятся в
"бороздках" молекул класса И. По сути дела пептид представляет со-
бой антигенную детерминанту — эпитоп. Сложный антиген может со-
держать сотни пептидов.
Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую
бороздку молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется
на поверхности клетки? Это стало понятным после обнаружения двух
новых локусов — LMP и ТАР, отнесенных к классу II (см. рис. 10).
Гены локуса LMP кодируют большой пептидазный комплекс, на-
званный протеасомой. Протеасома является внутриклеточным комп-
лексом, вовлеченным в протеолиз цитозольных белков, что обеспечи-
вает продукцию эндогенных пептидов (рис. 12).
В свою очередь, эти пептиды с помощью трансмембранных бел-
ков, которые контролируются генами локуса ТАР, доставляются в
131
Молекула HLA класса I
вместе с пептидом на
поверхности клетки
Цитозоль
комплекс Гольджи
Эндогенные белки
а,-Домен
Р г Домен
Антипараллель-
ные |3-складки
,-Домен
Участок связывания
с молекулой CD4
133
цепи состоят приблизительно из 230 аминокислотных остатков, каж-
дая из которых формирует два внеклеточных домена (альфа 1 и аль-
фа2, бета1 и бета2), трансмембранную часть и внутриплазматический
"хвост"; бета-цепь является высокополиморфной. Молекулы HLA клас-
са II также имеют пептидсвязывающую бороздку, в формировании
которой принимают участие поровну альфа 1 и бета1 домены альфа- и
бета-полипептидных цепей: их альфа-спирали ("стены" бороздки) и ан-
типараллельные бета-складки ("дно" бороздки).
В пептидсвязывающих бороздках антигенов системы HLA класса II
также имеются пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит
принципиально иной внутриклеточный механизм. В этом случае пеп-
тиды происходят из экзогенных антигенов, поглощенных антигенпред-
ставляющими клетками с помощью, например, эндоцитоза (рис. 14).
Фагоцитоз
экзогенного
антигена
135
Т-лимфоцит Т-лимфоцит
киллер/супрессор хелпер СР4+клетка
CDe+клетка
Сп
Раздел I
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
В первой части настоящей книги рассматривались общие вопросы
иммунологии, строения и функции иммунной системы в условиях нор-
мы. Становление клинической иммунологии, или иммунопатологии,
как самостоятельной дисциплины явилось результатом понимания
возможной роли нарушений нормальной деятельности иммунной си-
стемы в возникновении различного рода заболеваний и, что особенно
важно, возможности коррекции этих нарушений.
Таким образом, иммунопатология — это область иммунологии, изу-
чающая патологические процессы и заболевания, в патогенезе которых
принимают участие иммунные механизмы.
Болезни, обусловленные патологией иммунной системы, можно
разделить на следующие группы:
1. Болезни, обусловленные снижением функции иммунной системы —
иммунодефициты: а) первичные; б) вторичные;
2. Болезни, обусловленные особенностями реагирования иммунной
системы: а) аутоиммунные; б) аллергические;
3. Инфекции иммунной системы с непосредственной локализацией
возбудителя в лимфоцитах: а) СПИД; б) инфекционный мононуклеоз;
4. Опухоли иммунной системы: а) лимфогранулематоз; б) лимфома;
в) лимфосаркома;
5. Болезни иммунных комплексов;
6. Трансплантационная болезнь;
1. Иммунопатология репродукции;
8. Иммунопатология опухолей.
147
Глава 13
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Первичные иммунодефицита — это нарушения в иммунной систе-
ме, с которыми человек рождается. Они чаще всего проявляются в пер-
вые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возника-
ют в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых. Больные с
тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в
детском возрасте. При умеренных и легких клинических проявлениях
первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого воз-
раста. Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммуно-
дефицита прогноз неблагоприятный.
Таким образом, первичные иммунодефициты — это нарушения, свя-
занные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, ко-
торые рано или поздно приводят к тем или иным клиническим прояв-
лениям. Сегодня в Международной классификации болезней четко
выделены в качестве нозологических единиц 36 первичных иммуноде-
фицитов. Вместе с тем, по данным литературы, их описано около 80, и
для многих из них определен молекулярно-генетический дефект, ле-
жащий в основе нарушения функции иммунной системы. Это очень
важный момент с точки зрения верификации диагноза и прогнозиро-
вания заболевания на этапе эмбрионального развития.
Ниже приведена упрощенная классификация первичных иммуно-
дефицитов, основанная-на структурной локализации дефекта в том
или ином звене системы иммунитета.
158
2. Дефицит секреторного IgA.
Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки),
Haemophilus influencae, грамотрицательные бактерии, грибы, Giardia.
Клинико-лабораторные признаки: рецидивирующие инфекции слизистых обо-
лочек, дыхательных путей, желудка и кишок.
II. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета.
Возбудитель: внутриклеточные бактерии (Mycobacteria, Listeria, Legionella,
Salmonella, Nocardia, Chlamydia); грибы (Candida, Histoplasmosis, Mucor mycosis),
ДНК-содержащие вирусы (herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus,
papova), простейшие (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).
Клинико-лабораторные признаки: снижение количества Т-лимфоцитов и нару-
шение внутриклеточного киллинга патогенов; частые тяжелые инфекции легких,
центральной нервной системы, желудка и кишок, кожи.
III. Дефицит системы фагоцитов.
Возбудители: грамотрицательные кишечные и пиогенные бактерии (E.coli,
Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus), грибы (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).
Клинико-лабораторные признаки: нарушение хемотаксиса, кислородзависимого
метаболизма, фагоцитоза; септицемия, пневмония, бактериальный эндокардит,
аноректальные абсцессы.
100
2 3 4 5 6 7 89 1 2 3 4 5 6 789
Плод, мес. Ребенок, годы
159
стрирующий период созревания гуморального звена иммунитета. Как
видно из графика, уровень IgG и IgA в периферической крови дости-
гает показателей "взрослых" к 8—9-летнему возрасту.
В настоящее время все большее внимание уделяется изучению роли
питания матери в развитии нарушений иммунной системы плода и
новорожденного, что может быть причиной возникновения иммуно-
патологии.
Установлено, что недостаточность питания матери в период внут-
риутробного развития плода приводит к нарушению развития иммун-
ной системы (прежде всего это отражается на размерах и функциях
тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причи-
ной негативных последствий для человека.
В период развития плода свыше 22 недель гестации под влиянием
пищевых аллергенов матери у эмбриона может развиться сенсибили-
зация, способная в будущем проявиться атопическими реакциями на
этот конкретный аллерген.
В период раннего постнатального созревания иммунная система ре-
бенка находится под благотворным влиянием грудного молока, кото-
рое содержит, кроме необходимых питательных веществ, различные ци-
токины и гормоны, контролирующие правильное развитие иммунной
системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. На
многих иммунокомпетентных клетках плода есть рецептор к пролак-
тину, относящийся к семейству рецепторов к ИЛ-2. Воздействие про-
лактина на клетки, имеющие рецептор к пролактину, усиливает функ-
цию ЕК-клеток, зависимую от Т-лимфоцитов активацию макрофагов,
способствует созреванию и усилению функции лимфоцитов, модулирует
дифференцировку интраэпителиальных гамма, дельта Т-лимфоцитов.
Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микро-
элементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к раз-
витию недостаточности иммунной системы новорожденного.
В период после отлучения от груди под влиянием пищевых продук-
тов происходит поляризация функции Т-хелперов 1-го и 2-го типа,
развивается толерантность к пищевым продуктам, закладывается ос-
нова для проявления атопии.
161
Продолжение табл. 8
Компонеты Клинические проявления
комплемента
С7 То же
С8 »
С9 Протекает асимптоматически
С1-ингибитор Ангионевротический отек
Фактор I (СЗЬ-
Рецидивирующая пиогенная инфекция
инактиватор)
Фактор Н То же
Пропердин Рецидивирующая гонококковая инфекция
163
го С1-ИНГ развивается активация системы комплемента, прежде всего,
С4 и С2, с дальнейшим развитием отека. В настоящее время считается,
что конкретным причинным фактором развития отека является бра-
дикинин, один из представителей кининов, образование которых ин-
дуцируется после активации второго компонента комплемента — С2.
Следует учитывать, что кроме врожденного ангионевротического
отека, существует приобретенный ангионевротический отек, который
характеризуется поздним началом и сниженным количеством С1-ИНГ
при его сохранной функции. Снижение количества С1-ИНГ обуслов-
лено либо различными заболеваниями, либо развитием аутоантител
против С1-ИНГ.
13.6.2. ПРИОБРЕТЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК
1. Вторичный дефицит количества С1-ИНГ наблюдается при:
а) лимфосаркоме; б) хронической лимфоцитарной лейкемии; в) мак-
роглобулинемии; г) множественной миеломе; д) некоторых солидных
опухолях; е) болезнях соединительной ткани (например, системной
красной волчанке); ж) криоглобулинемии.
Дефицит С1-ИНГ обусловлен повышенным его потреблением. Этот
дефицит декоменсируется в условиях повышенного образования им-
мунных комплексов и активации комплемента по классическому пути.
2. Продукция аутоантител к С1-ИНГ с последующим его разруше-
нием и нарушением в связи с этим функциональной активности. Коли-
чество С1-ИНГ в периферической крови снижено. У больных отсут-
ствуют опухоли или заболевания соединительной ткани.
Для лабораторной диагностики ангионевротического отека и диф-
ференциальной диагностики различных его форм определяют количе-
ство С1-ИНГ, С4, С2, СЗ и С1 (табл. 9).
Таблица 9. Дифференциальная диагностика ангионевротического отека по
лабораторным показателям
Компоненты Уровень компонентов комплемента при различных формах
комплемента ангионевротического отека
истинной вариантной приобретенной
С1-ИНГ < 30% нормы; актив- Нормальный или вы- < 30% нормы; актив-
ность нормальная ше нормы; активность ность нормальная
нарушена.
С4—С2 Сниженный Сниженный Сниженный
СЗ Нормальный Нормальный Нормальный
С1 Нормальный Нормальный Сниженный
165
13.6.3. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОГО
АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА
Глава 14
ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Согласно Международной классификации болезней (X пересмотр),
под термином "вторичный иммунодефицит" следует понимать нару-
шения иммунитета, возникающие в результате соматических и других
болезней, а также прочих факторов.
166
Мы даем следующее определение понятию вторичного иммуноде-
фицита:
Вторичный (приобретенный) иммунодефицит — это клинико-имму-
нологический синдром: а) развившийся на фоне ранее нормально функ-
ционировавшей иммунной системы; б) характеризующийся устойчивым
выраженным снижением количественных и функциональных показа-
телей специфических и/или неспецифических факторов иммунорезис-
тентности; в) являющийся зоной риска развития хронических инфекци-
онных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических болезней
и опухолевого роста.
Давая такое определение понятию вторичного иммунодефицита,
мы хотим подчеркнуть следующие его особенности.
Во-первых, нарушения в системе иммунитета действительно вто-
ричны и появляются на фоне ранее нормального здоровья как в кли-
ническом, так и в иммуно-лабораторном отношении. Это можно вы-
яснить в беседе с больным.
Во-вторых, нарушения в иммунной системе должны носить ус-
тойчивый и выраженный характер. Это важное условие, поскольку из-
вестно, что показатели иммунной системы лабильны, подвижны, что
позволяет различным ее звеньям взаимодополнять и "подстраховы-
вать" друг друга. Поэтому транзиторные, временные изменения пара-
метров иммунитета могут быть обусловлены особенностями ситуации
реагирования.
В-третьих, нарушения в иммунной системе должны носить не
только количественный характер, что само по себе, безусловно, важ-
но. Следует оценивать также функцию тех или иных клеток. Известны
случаи, когда снижения количества, например ЕК-клеток, компенси-
ровалось их повышенной функциональной активностью. Если же сни-
жение количества тех или иных клеток иммунной системы сопровож-
дается одновременным нарушением их функции — это безусловно важ-
нейший лабораторный признак иммунодефицита.
В-четвертых, нарушения в системе иммунитета могут затраги-
вать показатели как специфического (адаптивного) иммунитета, так
и неспецифической резистентности, т. е. врожденного (естественного)
иммунитета.
В-пятых, важно понимать следующее. Как правило, на прием к
врачу попадает больной, у которого уже имеются клинические при-
знаки вторичного иммунодефицита, например хроническая, резистент-
ная к традиционной терапии, инфекционно-воспалительная патоло-
гия. В этом случае требуется активное вмешательство клинического
иммунолога. Однако, с нашей точки зрения, очень важно нацелить
167
врача на то, что у некоторых, так называемых практически здоровых
лиц, могут быть выявлены иммуно-лабораторные признаки вторич-
ного иммунодефицита, сопровождающиеся лишь косвенными клиниче-
скими признаками, например хронической усталостью. В таком случае
следует помнить, что данный человек находится в зоне риска разви-
тия той или иной патологии, сопряженной с вторичным иммунодефи-
цитом: инфекционной, аутоиммунной, аллергической, онкологической
и т. д. Вместе с тем, принадлежность к "зоне риска" — это еще, к счас-
тью, обратимая ситуация, и такому человеку можно помочь путем про-
ведения иммунореабилитационных мероприятий. Здесь мы вправе го-
ворить о важности развития в рамках клинической иммунологии тако-
го направления, как "иммунология практически здорового человека".
Общепринятой классификации вторичных иммунодефицитов пока
нет. Ниже приведена классификация, которая, с нашей точки зрения,
наиболее полно отражает клинико-лабораторные особенности вторич-
ных иммунодефицитов.
1
14.2. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
1. Протозойные инвазии и гельминтозы(малярия, токсоплазмоз,
лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т. д.).
2. Бактериальные инфекции: стафилококковая, пневмококковая,
менингококковая, туберкулез и др.
3. Вирусные инфекции:
а) острые — корь, краснуха, грипп, вирусная паротитная болезнь
(эпидемический паротит), ветряная оспа, гепатиты, герпес и др.;
б) персистирующие — хронический гепатит В, подострый склеро-
зирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
в) врожденные — цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс).
4. Нарушения питания: белково-енергетическая недостаточность,
дефицит микроэлементов (Zn, Cu, Fe), витаминов — ретинола (А), ас-
корбиновой кислоты (С), альфа-токоферола (Е), фолиевой кислоты,
истощение, кахексия, потеря белка через кишечник, почки, врожден-
ные нарушения метаболизма, ожирение и др.
5. Злокачественные новообразования, особенно лимфопролифера-
тивные.
6. Аутоиммунные заболевания.
7. Состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток и
иммуноглобулинов (кровотечения, лимфоррея, ожоги, нефрит).
8. Экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреоток-
сикоз, декомпенсированный сахарный диабет).
9. Иммунодефицит после различных воздействий:
а) физических (ионизирующее излучение, СВЧ и др.);
б) химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостераи-
ды, наркотики, гербициды, пестициды и др.).
10. Нарушение нейрогормональной регуляции: стрессовые воздей-
ствия (тяжелая травма, операции, физические, в том числе спортив-
ные, перегрузки, психические травмы и др.).
Г1. "Естественные" иммунодефициты — ранний детский возраст, ге-
ронтологический возраст, беременность.
Следует еще раз подчеркнуть, что по клиническим признакам и ла-
1
Приведено по данным экспертов ВОЗ.
169
бораторным данным вторичные и первичные иммунодефициты весь-
ма сходны, вплоть до существования взаимосвязи между характером
иммунных нарушений и типом возбудителя, о чем уже говорилось в
разделе о первичных иммунодефицитах. Принципиальным различием
остается причина, лежащая в основе иммунных нарушений: при пер-
вичных это врожденный дефект, при вторичных— приобретенный.
Точно также, как и первичные, вторичные иммунодефициты могут
быть обусловлены нарушением функции одной из основных систем
иммунитета: гуморальной (В-системы), клеточной (Т-системы), систе-
мы фагоцитов, системы комплемента или нескольких (комбинирован-
ные дефекты).
Ниже приведены примеры ситуаций, которые могут сопровождаться
развитием вторичных нарушений фагоцитарного звена иммунитета (ней-
тропений, нарушений фагоцитоза и дефекта хемотаксиса фагоцитов).
Приобретенные нейтропении и возможные причины их развития
1. Поствирусные гранулоцитопении:
а) инфекционный мононуклеоз;
б) гепатит В;
в) корь.
2. Нейтропения, обусловленная наличием антилейкоцитарных антител:
а) синдром Фелти (ревматоидный артрит, нейтропения, сплено-
мегалия);
б) системная красная волчанка.
3. Лекарственно-индуцированный агранулоцитоз: хлорамфеникол,
препараты серы, полусинтетические пенициллины, фенилбутазон, про-
тивоопухолевые препараты, облучение, хлорпромазин, пропилтиоу-
рацил, фениндион, мепробамат, антиконвульсанты.
4. Нейтропения, обусловленная миелопролиферативными заболева-
ниями.
5. Лейкопения, индуцированная инфекционными заболеваниями (тубер-
кулез, тифоидная лихорадка, бруцеллез, туляремия, малярия, рикет-
сиозы), дефицитом железа и витаминов.
6. Циклическая нейтропения.
7. Нейтропения, обусловленная гиперспленизмом.
Приобретенные нарушения фагоцитоза и возможные причины
их развития
1. Снижение опсонизирующей активности:
а) снижение уровня тафтсина (спленэктомия);
б) снижение уровня комплемента (системная красная волчанка, цир-
роз печени, прием гликокортикостероидов);
170
в) снижение концентрации IgG/IgM (множественная миелома, не-
достаточность питания);
г) снижение уровня фибронектина;
д) болезнь (синдром) Шегрена (уменьшение IgG2, пневмококковая
инфекция);
е) селективный дефицит субклассов IgG;
ж) диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
2. Нарушение фиксации С1 и IgG к бактериям под влиянием IgM-
ревматоидного фактора.
3. Синдром гипериммуноглобулинемии А.
4. Нарушение прикрепления к возбудителю (гипергликемия).
5. Синдром дисфункции актина, гипофасфатемия.
6. Неизвестные механизмы нарушения фагоцитоза {ожоги, лейкемия).