Г. Н.

Дранник

КЛИНИЧЕСКАЯ
ИММУНОЛОГИЯ
и
АЛЛЕРГОЛОГИЯ

Одесса
«АстроПринт»
1999
Моим слушателям,
которые вдохновляли меня,
и моей семье, которая, я надеюсь,
все еще любит меня
 Автор с удовольствием выражает свою искреннюю благодарность со-
трудникам кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом
детской клинической иммунологии и аллергологии НМУ и сотрудникам
лаборатории иммунологии Института урологии и нефрологии АМН
Украины В. Е. Казмирчук, Т. С. Монтаг, А. И. Курченко, А. А. Нако-
нечной, Е. В. Свидро, Г. В. Федорук, И. Ю. Муратовой за помощь в
подготовке отдельных разделов рукописи, а также за моральную под-
держку в период работы над книгой. Особая благодарность автора
Р. Е. Сухину, Н. В. Михайленко, Я. В. Пивовару за огромную тех-
ническую помощь, оказанную на всех этапах работы над рукописью.
Автор выражает искреннюю признательность Институту иммуно-
логических исследований Новой Англии, США (директор проф.
Л. ДуБаски) за помощь, оказанную в подготовке и издании книги.
Author sincerity thanks the Immunology Research Institute of New
England (I. R. I. N. E.), U. S. A. (director prof. L. DuBuske) for assistance
rendered in preparation and publishing of the book.
Автор благодарит фирмы "Биотехнолог", "Solvay Pharma", "Glaxo
Wellcome", "Novartis", "Mucos Pharma", "Pierre-Fabre Medicament", "Lek",
"Polfa-Grodzisk", "Teva", "Shering-Plough" за спонсорскую помощь.
 ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие...! 11

Часть первая. ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Глава 1. Основные задачи и проблемы клинической иммунологии 13v

Глава 2. Врожденный неспецифический (естественный) иммунитет 18
Глава 3. Система комплемента 31»
3.1. Классический путь активации системы комплемента 32-
3.2. Альтернативный путь активации системы комплемента 35>
3.3. Биологические последствия активации системы комплемента 37
Глава 4. Антигены 43*
Глава 5. Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет 48
5.1. Основные сведения о структуре и функции специфического (адаптивного)
иммунитета 50
5.1.1. Созревание Т- и В-лимфоцитов 52
5.1.2. Отбор (селекция) лимфоцитарного набора (репертуара); отбор
лимфоцитов, не реагирующих на собственные (self) антигены. Создание
толерантности 54
5.2. Т-лимфоциты 56
5.2.1. Апоптоз 69-
5.2.2. Т-лимфоциты-супрессоры 72
5.3. В-лимфоциты 73
5.3.1. Т-независимая продукция антител 75
5.3.2. Т-зависимая продукция антител 76
5.4. Дифференцировка Т-лимфоцитов 78
5.5. Дифференцировка В-лимфоцитов 80
Глава 6. Иммуноглобулины 81 ,
6.1. Иммуноглобулин М 85
6.2. Иммуноглобулин G 87
6.3. Иммуноглобулин А 88
6.4. Иммуноглобулин Е 89
6.5. Иммуноглобулин D 91
Глава 7. Иммунные комплексы 91
Глава 8. Цитокины — регуляторы и эффекторы иммунной системы 96
8.1. Интерлейкины 98
8.2. Ростовые факторы 101
8.3. Опухольнекротизирующие факторы 102-
8.4. Хемокины 103
8.5. Краткая характеристика наиболее важных хемокинов 104
Глава 9. Интерфероны 106
Глава 10. Молекулы клеточной адгезии (адгезивные молекулы) 108
Глава 11. Иммунная система слизистых оболочек •. 111
11.1. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудком и кишечником 113
11.2. Миграция лимфоцитов при развитии иммунного ответа в области
слизистых оболочек 119
11.3. Толерантность, индуцируемая введением антигена per os 121
11.4. Секреция IgA 122
11.5. Транспорт секреторного IgA 124
11.6. Функциональное значение секреторного IgA 124
11.7. Гамма-, дельта-Т-лимфоциты 125
Глава 12. Главный комплекс гистосовместимости: структура и функции 127
12.1. Взаимосвязь антигенов системы HLA с предрасположенностью к за-
болеваниям 140
12.2. Определение HLA-фенотипа 142

Часть вторая. ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Раздел I. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ 147

Глава 1 3. Первичные иммунодефициты 148
13.1. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета 149
13.2. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета 152
13.3. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты 153
13.4. Дефицит системы фагоцитов : 155
13.5. Взаимосвязи между видом иммунодефицита, возбудителем и клиниче-
скими проявлениями 158
13.6. Дефицит компонентов системы комплемента 160
13.6.1. Врожденный ангионевротический отек 162
13.6.2. Приобретенный ангионевротический отек 164
13.6.3. Лечение и профилактика врожденного ангионевротического отека 166
Глава 14. Вторичные иммунодефициты 166
14.1. Классификация вторичных иммунодефицитов 168
14.2. Причины развития вторичных иммунодефицитов 169

6
14.3. Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита 172
14.4. План иммуно-лабораторного обследования 174
Глава 15. Резюме к главам о первичных и вторичных иммунодефицитах 177
15.1. Нарушения гуморального иммунитета 177
15.2. Нарушения клеточного иммунитета 180
15.3. Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента 182
15.4. Нарушения системы фагоцитоза 185
Глава 16. Взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем (нейро-
иммуноэндокринология) 186
Глава 17. Экологический иммунодефицит 189
Глава 1 8. Синдром повышенной утомляемости 191
Глава 19. Синдром хронической усталости 193
Глава 20. Иммунитет и инфекция 202
20.1. Врожденный неспецифический иммунитет 204
20.2. Специфический адаптивный иммунитет 207
20.3. Вирусы и иммунный ответ 209
20.4. Прямое действие вирусов 213
20.5. Механизмы уклонения вирусов от иммунной реакции 214
20.6. Повреждения, вызванные иммунным ответом на вирусную инфекцию ... 216
20.7. Бактерии и иммунный ответ 218
20.8. Механизмы уклонения бактерий от иммунной защиты 220
20.9. Повреждения, вызванные иммунным ответом на бактериальную
инфекцию 221
Глава 2 1. Аутоиммунные заболевания 224
21.1. Системная красная волчанка 238-
21.2. Тяжелая миастения 251
21.3. Рассеянный множественный склероз 255
21.4. Ревматоидный артрит 263.
Глава 22. Трансплантационный иммунитет 278
22.1. Селекция пары донор — реципиент 278
22.2. Механизмы отторжения аллотрансплантата 282
22.3. Иммунологический мониторинг реципиента после трансплантации 286
22.4. Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации 287
22АЛ. Неадекватная иммуносупрессия и инфекционные осложнения
у реципиентов аллотрансплантата 289
Глава 23. Иммунология опухолей 290
23.1. Опухольассоциированные антигены 292
23.2. Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией 293
23.2.1. Собственно иммунотерапия опухолей 293
Глава 24. Иммунология репродукции 294
24.1. Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности... 294-

7
24.2. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия 300 '
24.2.1. Вторичный иммунодефицит у женщины как один из факторов
риска бездетности в семье '. 302-
24.2.2. Местный иммунный конфликт, обусловленный антигаметным
иммунитетом 304
24.2.2.1. Антиспермальные антитела и их функциональные особенности 306
24.2.2.2. Аутоиммунитет к женским половым клеткам 308
24.2.3. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе спонтанных
абортов 309
24.3. Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических особенностей
супругов при бесплодии в браке 311
24.3.1. Механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX 313
24.4. Методы лечения бесплодия в браке при повышенной гистосовместимо-
сти супругов по HLA 315
24.5. Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития
вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов 316
24.5.1. Конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом ... 318
24.5.2. Тромбоцитопения новорожденных 320
Глава 25. Иммунотропные препараты 320
25.1. Продукты физиологического (биологического) происхождения 322
25.2. Продукты микробного происхождения 335
25.3. Синтетические иммунотропные препараты 347,
25.4. Витамины, витаминные препараты и антиоксидантные комплексы 351
25.5. Растительные препараты 362
25.6. Иммуносупрессоры 365,
25.7. Интерфероны , 375
25.8. Энтеросорбенты 382
25.9. Некоторые рекомендации по принципам применения иммунотропных
препаратов " 390

Раздел II. АЛЛЕРГОЛОГИЯ 392

Глава 26. Механизмы развития аллергических реакций 392
Глава 27. Аллергены .• 406
27.1. Неинфекционные аллергены 406
21.1.1. Пыльцевые аллергены 406
27.1.2. Пищевые аллергены 407
27.1.3. Бытовые аллергены 410
27.1.4. Эпидермальные аллергены 410
27.1.5. Инсектные аллергены 411
27.1.6. Лекарственные аллергены 412
27.1.7. Промышленные аллергены 412
27.2. Инфекционные аллергены 412
27.2.1. Бактериальные аллергены 412
27.2.2. Вирусные аллергены 412
27.2.3. Аллергены грибов 413
27.2.4. Аллергены гельминтов 413
Глава 28. Факторы, способствующие развитию аллергии 413

Глава 29. Общие вопросы диагностики аллергических заболеваний 416

Глава 30. Гистамин и антигистаминные препараты 423

Глава 31. Лекарственная аллергия 433

31.1. Аллергия к пенициллину 446
31.2. Аллергия к йодсодержащим радиоконтрастным веществам 456
31.3. Аллергия к аспирину и нестероидным противовоспалительным препа-
ратам 459
31.4. Аллергия к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента 462
31.5. Аллергия к бета-блокаторам 463
31.6. Аллергия к мышечным релаксантам 465

Глава 32. Бронхиальная астма : 467

32.1. Клиника 469
32.2. Факторы риска 469
32.3. Иммунные механизмы развития бронхиальной астмы 472
32.4. Патоморфология 475
32.5. Классификация и диагностика 475
32.6. Определение тяжести бронхиальной астмы 484
32.7. Профилактика 485
32.8. Лечение 486
32.8.1. Ступенчатый подход к фармакотерапии 492
32.8.2. Способы введения лекарственных средств 494

Глава 33. Анафилактический шок 502

33.1. Патоморфология 503
33.2. Патогенез 503
33.3. Клиника и лечение 506
33.4. Анафилактические реакции на введение аллергенных экстрактов при
кожном тестировании и проведении специфической иммунотерапии 519
33.5. Анафилактические реакции на пищевые продукты 522

Глава 34. Поллиноз 524

34.1. Патогенез : 528
34.2. Клиническая картина '. 529
34.3. Диагностика 532

Глава 35. Ринит 533

35.1. Определение и классификация ринитов 534
35.2. Патогенез 535
35.3. Клиника '. 535
35.4. Диагностика 537
35.5. Лечение 538
35.5.1. Элиминация (удаление) пыльцевых аллергенов 538
35.5.2. Фармакотерапия 538
Г л а в а 36. Специфическая иммунотерапия 545
Глава 37. Крапивница и ангионевротический отек 552
37.1. Патогенез и классификация 553
37.2. Острые крапивница и ангионевротический отек 556
37.3. Хронические крапивница и ангионевротический отек 557
37.4. Диагностика и лечение 562
Глава 38. Механизмы противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов. 568
38.1. Рецепторы к глюкокортикоидам 568
38.2. Усиление транскрипции противовоспалительных генов 572
38.3. Подавление транскрипции провоспалительных генов 572
38.4. Влияние ингаляционных кортикостероидов на функцию клеток-мише-
ней в дыхательных путях 574
38.5. Тканевая гиперреактивность 577
38.6. Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов и возможности
снижения их системного действия 577
38.7. Механизмы резистентности к глюкокортикоидам 578
38.7.1. Первичная стероидная резистентность 578
38.7.2. Вторичная стероидная резистентность 580
38.8. Современные тенденции в тактике использования ингаляционных
кортикостероидов 580
Краткий словарь иммунологических терминов 586
Список рекомендуемой литературы 602
 ПРЕДИСЛОВИЕ

Иммунология сегодня представляет собой бурно развивающуюся

дисциплину, в которой за последние годы накоплено огромное коли-
чество фактов, позволяющих по-новому взглянуть на многие пробле-
мы в биологии и медицине. Накопление новых знаний подчас идет
так быстро, что даже ученым-иммунологам трудно уследить за ними.
Клиническая иммунология представляет собой прикладную дисцип-
лину, которая, используя достижения фундаментальной иммунологии,
позволяет добиться лучшего понимания механизмов болезней челове-
ка, улучшить их диагностику и лечение. В настоящее время установле-
но, что в патогенезе огромного числа болезней принимают участие
иммунные механизмы, вот почему базисные иммунологические зна-
ния нужны не только клиническому иммунологу, но и фактически всем
врачам, занимающимся лечебной практикой. Сегодня ни у кого нет
сомнений, что иммунология вносит и будет вносить существенный
вклад в решение многих задач здравоохранения.
Становление клинической иммунологии как самостоятельной дис-
циплины, возрастающее понимание ее важной роли во многих облас-
тях медицины поставило вопрос о необходимости ее преподавания сту-
дентам и практикующим врачам. В Украине и в бывшем СССР было
издано несколько хороших учебников, освещающих общие вопросы
иммунологии, однако учебника (или хотя бы учебного пособия) по
клинической иммунологии для высших медицинских учебных заведе-
ний, который можно было бы использовать в учебном процессе, к со-
жалению, пока нет. Настоящая книга — попытка заполнить пустую-
щую нишу. При ее написании автор основывался на собственном опыте
чтения лекций врачам лечебного профиля в период с 1987 по 1994 гг.,
а с 1994 г. — на опыте преподавания дисциплины на первой в Украине
кафедре клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской
клинической иммунологии. Материал, представленный в книге, осве-
11
щает основные вопросы программы по курсу клинической иммуноло-
гии и аллергологии (1998) и состоит из двух частей — в первой части
изложены общие вопросы иммунологии и аллергологии, во второй —
прикладные.
В общей части даны базовые знания, без которых сегодня невоз-
можно понять сложный механизм функционирования иммунной систе-
мы и ее роль в развитии иммунозависимых патологий. В доступной
форме приведены современные данные, касающиеся: 1) строения и
функции главного комплекса гистосовместимости (система HLA), его
роли в иммунном ответе; 2) механизмов распознавания чужеродных
антигенов с участием Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-кил-
леров/супрессоров; 3) цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул;
4) факторов врожденного неспецифического иммунитета; 5) созрева-
ния Т- и В-лимфоцитов и роли антигенраспознающих рецепторов в
реализации их функции; 6) строения и функции иммуноглобулинов;
7) структуры и особенностей иммунной системы слизистых оболочек;
8) особенностей механизмов IgE-опосредованных аллергических ре-
акций немедленного типа.
В специальной прикладной части рассматриваются: 1) первичные
и вторичные иммунодефициты; 2) инфекция и иммунитет; 3) взаимо-
связь между нервной, иммунной и эндокринной системами; 4) синд-
ром быстрой утомляемости и синдром хронической усталости; 5) ауто-
иммунные заболевания; 6) трансплантационный иммунитет; 7) имму-
нология опухолей; 8) иммунология репродукции; 9) общие вопросы
развития и диагностики аллергических заболеваний; 10) лекарствен-
ная аллергия; 11) анафилактический шок; 12) бронхиальная астма;
13) врожденный и аллергический ангионевротический отек; 14) кра-
пивница; 15) антигистаминные препараты первого и второго поколе-
ния; 16) классификация иммунотропных препаратов и некоторые ре-
комендации по их применению; 17) поллинозы; 18) риниты; 19) меха-
низм противовоспалительного действия глюкокортикоидов.
Поскольку при изложении материала уже с первых страниц исполь-
зуются иммунологические термины, которые могут затруднить вос-
приятие материала непосвященным читателем, книга снабжена крат-
ким толковым словарем иммунологических терминов.
Автор с благодарностью примет все замечания и рекомендации по
улучшению содержания книги.

12
 Часть первая
ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Глава 1

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ

КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ
Благодаря исключительным успехам в области фундаментальной
иммунологии за прошедшие 30—40 лет во всем мире в последнее вре-
мя резко возросло понимание важной роли клинической иммуноло-
гии как самостоятельной научной и практической дисциплины.
На сегодняшний день в большинстве экономически развитых стран
определено место клинической иммунологии в системе охраны здоро-
вья. Интенсивное развитие в этих странах клинической иммунологии,
существование системы подготовки кадров — клинических иммуно-
логов, высокий уровень образования позволяют решать огромное ко-
личество вопросов, важных для клинической практики, легко внедрять
достижения клинической иммунологии в клиниках любого профиля.
В странах с высокоразвитой промышленностью постоянно растет
количество иммунозависимых и аллергических заболеваний.
По прогнозам ВОЗ, в XXI веке аллергические и иммунодефицит-
ные заболевания и состояния по распространенности выйдут на пер-
вое место.
Принято считать, что наиболее подверженным развитию иммуно-
зависимых заболеваний является городское население.
К основным причинам роста иммунозависимых заболеваний и со-
стояний относятся: экологические загрязнения, полипрагмазия, приме-
нение вакцин и сывороток, стрессовые ситуации, курение, злоупотреб-
ление алкоголем, прием наркотиков, ВИЧ-инфекция. Таким образом,
вполне очевидно, что роль клинической иммунологии будет постоянно
возрастать.
В 1993 г. в Украине в номенклатуру врачебных специальностей впер-
вые были включены специальности "врач-клинический иммунолог",
"врач-педиатр иммунолог" и "врач-лаборант иммунолог".
Согласно общепринятому на сегодня определению, клиническая им-
мунология — это клиническая и лабораторная дисциплина, которая за-
13
нимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболе-
ваниями или патологическими процессами, развивающимися в резуль-
тате нарушения иммунных механизмов, а также теми случаями, когда
иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или
профилактики (коммюнике экспертов ВОЗ, МСИО, МААКИ, 1993).
Выделяют четыре основные группы заболеваний, являющиеся пре-
рогативой клинической иммунологии:
1. Связанные со снижением функции иммунной системы — генети-
чески обусловленным или приобретенным (так называемые иммуно-
дефициты, в том числе СПИД);
2. Развивающиеся в результате того, что специфические антитела
и/или сенсибилизированные лимфоциты непосредственно сами или с
помощью разных ассоциированных эффекторных систем приводят к
повреждению тканей хозяина (аллергия и аутоиммунитет);
3. Случаи, когда повреждение тканей хозяина может быть результа-
том действия иммунной системы при защите хозяина против микроорга-
низмов (инфекция и иммунитет) или при отторжении органов и клеток;
4. Заболевания, лечение которых включает применение иммуноге-
нетики и иммунотропной терапии.
Клинический иммунолог — это врач, который имеет базовое обра-
зование, как правило, по внутренним болезням (для взрослого населе-
ния) или по педиатрии (для детей). Кроме базового последипломного
образования, такой врач проходит специальное обучение, длитель-
ность которого в большинстве случаев составляет не менее 2 лет.
У врача-лаборанта иммунолога (или иммунопатолога) базовое об-
разование может быть не только медицинским, но и биологическим.
Длительность специального образования в этом случае составляет не
менее 3 лет.
Таким образом, по специальности "клиническая иммунология" нуж-
ны не менее двух видов специалистов:
1) врачи, работающие с пациентами и непосредственно курирую-
щие их (для взрослого и детского населения);
2) врачи, работающие в лаборатории.
Эти специалисты работают в тесном контакте с врачами другой
врачебной специализации в зависимости от профиля заболевания (на-
пример с ревматологом при лечении ревматоидного артрита, с дерма-
товенерологом — при иммунозависимых кожных заболеваниях, хирур-
гом, урологом, офтальмологом и т. д.); назовем такого специалиста
"врач лечебного профиля, который проявляет интерес к иммуноло-
гии". В идеальном варианте все три врача обязаны работать рядом, а
врач-лаборант-иммунолог и клинический иммунолог, кроме того, обя-
14
заны быть взаимозаменяемыми и в диагностическом и, желательно, в
лечебном процессе.
Таким образом, клиническая иммунология — это дисциплина, ко-
торая базируется на достижениях фундаментальной иммунологии и мо-
жет применяться в разных областях медицины, и в которой лаборатор-
ный компонент является неотъемлемой частью.
Международный опыт развития клинической иммунологии был из-
ложен в совместном Коммюнике трех международных организаций:
иммунологического отдела Всемирной организации здравоохранения,
Международного союза иммунологических обществ и Международ-
ной ассоциации аллергологии и клинической иммунологии, которое
было опубликовано в 1993 г. под названием "Клиническая иммуноло-
гия: руководство по организации, тренингу и сертификации. Взаимо-
связь с аллергологией и другими медицинскими дисциплинами". В этом
документе обобщен опыт развития клинической иммунологии и ал-
лергологии более чем в 30 странах и даны рекомендации о возможных
путях развития этих дисциплин в тех странах, где они только начина-
ют развиваться. Подчеркивается важность подготовки клинических
иммунологов и аллергологов по вопросам фундаментальной и лабо-
раторной иммунологии для формирования у клиницистов соответству-
ющего мышления. Делается вывод, что общей тенденцией в развитии
клинической иммунологии и аллергологии является сближение этих
практических медицинских специальностей с появлением в будущем
единого специалиста — врача иммунолога-аллерголога.

Программа базовых знаний при подготовке

клинического иммунолога-аллерголога
1. Знания по иммунной системе:
— анатомия и клеточные элементы;
— механизмы иммунного ответа;
— механизмы гиперчувствительности;
— цитокины и иммуномодуляторы;
— иммунорегуляция;
— трансплантационная иммунология;
— онкоиммунология;
— иммунотоксикология;
— иммунотерапия;
— иммунология репродукции.
2. Знание лабораторных методов и умение провести иммунологическое обсле-
дование.
Ниже перечисляются основные виды патологий, в диагностике и
лечении которых требуется участие клинического иммунолога-аллер-
голога.
15
 Основные виды патологических состояний, в диагностике и лечении
которых необходимо участие клинического иммунолога-аллерголога
1. Иммунодефициты:
— первичные;
— вторичные;
— ВИЧ-индуцированные.
2. Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма).
3. Болезни коллагена и соединительной ткани:
— васкулиты;
— большие коллагенозы;
— синдром Шегрена;
— эозинофильный фасциит.
4. Иммунные эндокринопатии:
— тиреоидит;
— тиреотоксикоз;
— сахарный диабет I типа (инсулинзависимый);
— первичная адреналовая недостаточность;
— полиэндокринопатия.
5. Болезни крови:
— аутоиммунная гемолитическая анемия;
— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
— пернициозная анемия (Аддисона-Бирмера анемия);
— болезни плазматической клетки;
— амилоидоз.
6. Болезни нервной системы:
— множественный склероз;
— синдром Гулиана-Барре;
— тяжелая миастения.
7V Опухоли иммунной системы:
— лимфомы;
— неоплазия, которая ассоциируется с иммунодефицитом.
8. Иммуноопосредованная патология кожи.
9. Иммуноопосредованная патология почек.
10. Иммуноопосредованная патология органов пищеварения.
11. Болезни иммунных комплексов.
12. Иммунотерапия при злокачественных опухолях.
13. Пересадка органов и костного мозга.
Очень важную роль в правильной оценке иммунного статуса и на-
значении соответствующей иммунотропной терапии играет специаль-
ное иммунологическое обследование больного. Приводим перечень
принципиальных лабораторных методов, применяемых сегодня в кли-
нической иммунологии.
Принципиальные лабораторные методы,
применяемые в клинической иммунологии и аллергологии
1. Определение специфических антител к:
— микробным антигенам;
16
 — аутоантигенам;
— аллоантигенам;
— аллергенам;
2. Иммунохимические:
— определение цитокинов и их растворимых рецепторов;
— определение иммуноглобулинов, их фрагментов, иммунных комплексов;
— определение продуктов иммунных эффекторных клеток и воспалительных
реакций;
— определение компонентов комплемента;
— определение белков острой фазы;
— определение других белков (например, микроглобулин, неоптерин).
3. Клеточные:
— определение популяций и субпопуляций лимфоцитов;
— определение пролиферации in vitro, продукции Ig;
— определение функциональной активности популяций и субпопуляций лим-
фоцитов;
— определение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов;
— определение функциональной активности мастоцитов, базофилов и эозино-
филов.
4. Иммуногистологические.
5. Иммуногенетические:
— HLA-типирование (серологическое и ДНК);
— определение аллотипов белка;
— пренатальная диагностика генетически детерминированных расстройств им-
мунной системы.

Основные задачи учреждений клинической иммунологии:

— выявление иммунозависимых и аллергических заболеваний и со-
стояний;
— оценка иммунного статуса;
— лечение иммунозависимых и аллергических заболеваний;
— диспансерное наблюдение за больными с тяжелыми формами им-
мунозависимой патологии;
— иммунопрофилактика и иммунореабилитация;
— специализированная консультативная помощь лечебным учреж-
дениям;
— методическая работа по учету иммунозависимых и аллергиче-
ских заболеваний и состояний;
— пропаганда достижений клинической иммунологии и аллерго-
логии среди медицинских работников и популяризация необхо-
димых знаний среди населения;
Отсюда вытекают и основные задачи врача-клинического имму-
нолога-аллерголога:
— диагностика иммунозависимых и аллергических состояний и за-
болеваний;

17
 — оценка иммунного статуса;
— лечение больных и профилактика иммунозависимых заболева-
ний;
— иммунореабилитация;
— организация учета больных, определение потребности в диагно-
стических и лечебных препаратах;
— разработка плана мероприятий по улучшению специализирован-
ной помощи больным, направление больных на стационарное
лечение, на ВКК и МСЭК;
— изучение распространенности иммунозависимых и аллергических
заболеваний;
— определение зависимости возникновения заболеваний от клима-
тических, экологических, социально-экономических особенно-
стей региона и условий жизни.
На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Зем-
ле природа создала сложную, но надежную систему, получившую на-
звание иммунной, или иммунокомпетентной. Основной задачей этой
системы является создание условий для того, чтобы конкретный орга-
низм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контро-
лем иммунной системы находится функционирование очень многих
органов и систем организма. Однако прежде всего было важно, чтобы
организм не погибал от инфекционных заболеваний, которые разви-
ваются под влиянием экзогенных инфекционных возбудителей, либо
тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сап-
рофитам.
Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отде-
ла (части, подсистемы), совместное функционирование которых созда-
ет очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный
неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факто-
ры естественной резистентности) и приобретенный специфический (адап-
тивный) иммунитет.

Глава 2
ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(ЕСТЕСТВЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ
При возникновении необходимости защитить организм, например
при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь
"в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета.
18
 Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естествен-
ного) иммунитета, какие факторы и системы?
Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факто-
ры, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в
организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секре-
ты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт
между разнообразными патогенами и организмом. К факторам есте-
ственной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту
и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению
микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпи-
телия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей.
К неспецифическим факторам резистентности можно отнести та-
кие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые
также способствуют элиминации патогенных агентов из организма.
Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как темпе-
ратура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот по-
следний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. На-
пример увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспали-
тельные процессы и снижает резистентность организма к инфекции.
Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах
отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими
дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чув-
ствительность к инфекционным агентам.
Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подав-
ляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты
с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных же-
лез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фер-
мент лизоцим, который содержится в различных секретах организма
и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии;
низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятству-
ющих колонизации организма различными микроорганизмами. На-
пример кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока под-
держивает способность противостоять патогенным микроорганизмам.
Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета явля-
ется клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (моно-
циты, тканевые макрофаги), гранулоциты — нейтрофилы, эозинофи-
лы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки),
а также киллерные клетки — естественные (ЕК-клетки), просто киллер-
ные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).
Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макро-
фагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С од-
19
ной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от
чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антите-
лозависимого киллинга. Эти функции моноцитов и тканевых макро-
фагов реализуются в рамках врожденного неспецифического иммуните-
та. С другой стороны, клетки моноцитарно-макрофагальной системы
способны взаимодействовать с лимфоидными, "включая" и регулируя
механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции
моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способно-
сти презентировать (представлять) чужеродный антигенный матери-
ал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины.
Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происхо-
дят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, мо-
ноциты в течение 2—3 суток расселяются в ткани, где они превраща-
ются в тканевые макрофаги.
Тканевые макрофаги — производные моноцитов
1. Плевральные и пердтонеальные макрофаги.
2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени.
3. Альвеолярные макрофаги.
4. Интердигитарные клетки лимфатических узлов.
5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).
6. Костномозговые макрофаги.
7. Остеокласты.
8. Синовиальные клетки (тип А).
9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.
10. Мезангиальные клетки почек.
11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.
12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.
13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.
Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровя-
ное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% — пе-
чень; 14,9 — легкие; 7,6 — брюшная полость; 21,1% — другие ткани.
Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток.
Одной из основных особенностей тканевых макрофагов явля-
ется наличие гранул — лизосом диаметром 0,25—0,5 мкм, в которых
содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфа-
таза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катеп-
сины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также
катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые мак-
рофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают уча-
стие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воз-
действий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время
доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту имму-
20
ноглобулинов классов А, М, Е и разным субклассам иммуноглобули-
на G, различным лимфокинам, гормонам и регуляторным пептидам, а
также ко многим компонентам комплемента — СЗ, Clq, C4b, C5b, C5a.
На мембране зрелых макрофагов выявлены различные дифференци-
ровочные антигены. Тканевые макрофаги также несут дополнительно
тканеспецифические антигены.
Тканевые макрофаги обладают локомоторными функциями — ми-
грацией и хемотаксисом. В отличие от ненаправленной миграции, хе-
мотаксис макрофагов является целенаправленным, а ориентиром, оп-
ределяющим направление движения, служит хемотаксическое веще-
ство— хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты
системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а так-
же продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В
процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления, последо-
вательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает
перманентность поступления новых макрофагов из сосудистого русла.
Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов, задержи-
вают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интер-
ферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы
трипсиноподобных протеиназ и др. Саморегуляторный механизм вос-
паления заключается в том, что одновременно с хемотаксическим при-
влечением макрофагов в очаг воспаления и их иммобилизацией начи-
нается накопление ингибиторов хемотаксиса и миграции макрофагов.
Весьма важной в регуляции гомеостаза является секреторная функ-
ция макрофагов. К секреторным продуктам макрофагов относятся
ферменты (нейтральные протеазы и кислые гидролазы), компоненты
комплемента, ингибиторы ферментов, реактогенные метаболиты кис-
лорода, биоактивные липиды (простагландины, лейкотриены, факто-
ры хемотаксиса для лейкоцитов).
Одной из основных функций тканевых макрофагов и, одновремен-
но, чрезвычайно важным механизмом врожденного иммунитета явля-
ется фагоцитоз — процесс поглощения чужеродного материала, его
разрушение и выведение из организма. Клетками, ответственными за
эту функцию, являются моноциты и нейтрофилы. Точнее, они являют-
ся главными клетками, осуществляющими процесс фагоцитоза.
Процесс завершенного фагоцитоза включает несколько эта-
пов: 1) активацию фагоцитирующей клетки; 2) хемотаксис, т. е. ее про-
движение по направлению к объекту, который вызвал ее активацию;
3) прикрепление к данному объекту (адгезия); 4) собственно заглаты-
вание этого объекта; 5) переваривание, или процессинг, поглощенного
объекта. При отсутствии последнего этапа фагоцитоз нарушается и
21
носит название незавершенного. При этом фагоцитированные мик-
роорганизмы выживают и могут длительно оставаться во вторичных
лизосомах. После достаточно тесного прикрепления фагоцитирующей
клетки к клетке-мишени (адгезии) она поглощает объект фагоцитоза.
При этом образуется так называемая фагосома, или фагоцитарная ва-
куоль, которая формируется за счет мембраны фагоцитирующей клет-
ки вокруг поглощаемой частицы. Такая фагосома продвигается внутри
цитоплазмы клетки по направлению к лизосоме, и мембраны этих двух
вакуолей сливаются в одну вакуоль — фаголизо«ому. После образо-
вания фаголизосомы начинается процесс переваривания поглощенного
чужеродного материала. Содержимое лизосомальных гранул весьма
важно для разрушения поглощенного материала и уничтожения мик-
роорганизмов. Лизосомальные гранулы бывают двух типов: а) пер-
вичные, которые содержат много гидролитических ферментов, миело-
пероксидазу, лизоцим и катионные белки; б) вторичные (специфиче-
ские), которых больше, чем первичных и которые содержат щелочную
фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Содержимое первичных и вторич-
ных гранул при разрушении клеток-фагоцитов может попадать в ин-
терстициальное (межуточное) пространство. Этот процесс называется
экзоцитозом, он характеризуется повреждением тканей и воспалением.
Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разру-
шать чужеродные вещества двумя механизмами.
Первый из них — кислороднезависимый механизм —включа-
ет гидролитические ферменты — протеиназы, катионные белки, лизо-
цим, который является мукопептидазой, способной разрушать пепти-
догликаны бактериальной клетки, и лактоферрин — белок, который
активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.
Второй— кислородзависимый механизм разрушения микро-
организмов — осуществляется при участии миелопероксидазы, кото-
рая катализирует развитие токсического воздействия на различные
микроорганизмы перекисями водорода; а также перекиси водорода,
супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных ра-
дикалов, атомарного хлора.
Кроме внутриклеточного разрушения поглощенных микроорганиз-
мов, фагоцитирующие клетки, прежде всего тканевые макрофаги, спо-
собны секретировать большое количество цитокинов — биологически
активных веществ, обладающих регуляторными и защитными свой-
ствами. Прежде всего к ним нужно отнести факторы, влияющие на
клеточную дифференцировку и пролиферацию, например, гранулоци-
тарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Далее следуют
различные цитотоксические факторы, прежде всего, опухольнекроти-
22
зирующий, или фактор некроза опухолей (ФНО). Следующий важней-
ший фактор— интерлейкин-1 (ИЛ-1; старое название— эндогенный
пироген) синтезируется макрофагами и относится к факторам, кото-
рые имеют принципиально важное значение в развитии как специфи-
ческих, так и неспецифических иммунных реакций. Далее к числу био-
логически активных веществ, обладающих защитным действием, от-
носятся компоненты комплемента. И, наконец, такой фактор, как
альфа-интерферон, который также важен как для поддержания неспе-
цифических факторов защиты, так и развития специфического иммун-
ного ответа. Характеристике различных цитокинов (про- и антивос-
палительных) посвящен специальный раздел книги. Здесь же следует
отметить, что цитокины, которые продуцируют макрофаги при встрече
с чужеродными агентами, играют важную роль в поддержании резис-
тентности организма.
Метаболические изменения, которые развиваются в клетке, вовле-
ченной в процесс фагоцитоза, получили название респираторного взры-
ва. Он характеризуется следующими моментами: увеличением потреб-
ления кислорода, стимуляцией гексозомонофосфатного шунта, уве-
личением продукции перекиси водорода, супероксидного аниона и
синглетного кислорода. Супероксидный анион является чрезвычайно
токсичным для бактерий и тканей, однако он очень нестабилен и под
влиянием супероксидцисмутазы быстро превращается в перекись во-
дорода, которая все еще продолжает быть токсичной по отношению к
бактериям. Сама же перекись водорода разрушается под действием
фермента каталазы. Вещества, реализующие кислородзависимый ме-
ханизм разрушения микроорганизмов, могут действовать как сами по
себе, так и синергически, образуя в конечном итоге гипохлорид, кото-
рый является одним из наиболее сильных антимикробных агентов.
Процесс фагоцитоза можно наблюдать, например, со стороны ней-
трофилов, даже в том случае, если они будут находиться в физиологи-
ческом растворе. Однако, если фагоцитирующие клетки поместить в
сыворотку или плазму крови, то процесс фагоцитоза естественно уси-
лится. Такое усиление получило название опсонизации, а вещества, ко-
торые усиливают фагоцитоз, — опсонинов. Какие же вещества мо-
гут быть опсонинами и усиливать процесс фагоцитоза? Прежде всего,
это активированный 3-й компонент комплемента — СЗв. Фагоцити-
рующие клетки, в частности нейтрофилы и макрофаги, имеют на сво-
ей поверхности рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или
какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности компле-
мент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать
более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизма-
23
ми или таким материалом. Сильными опсонинами являются также
иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на
своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, вза-
имодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать
развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фа-
гоцитирующим клеткам легче будет связываться через Fc-рецептор с
такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами.
Наиболее селективными в этом процессе являются IgGl и IgG3. Опре-
деленный вклад в опсонизацию микробов вносит IgA.
Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсо-
низации, является фибронектин — гликопротеин, который связы-
вается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофи-
лов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связыва-
ние микроорганизмов, обработанных фибронектином.
Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают
также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт рас-
щепления молекулы IgG, обладающий способностью стимулировать
хемотаксис и фагоцитарную активность.
В последние годы много внимания уделяется маннозосвязыва-
ющему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации
микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе ком-
племента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже).
Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцито-
зом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и
способность оказывать повреждающее действие на различные клетки-
мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной
и антителозависимой цитотоксичности).
Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага
показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью
"клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функ-
ций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех
формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточ-
ных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и
иммунологической толерантности и вполне оправдывает название
"клетки-диспетчера" (И. С. Фрейдлин, 1986). В настоящее время обще-
признано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перераба-
тывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) имму-
ногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности
вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса
II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих гла-
вах). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфо-
24
Дитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими ан-
тигенпредставляющими клетками получил название процессинга.
Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации
клеточных реакций врожденного иммунитета принимают участие гра-
нулоциты. Эти клетки играют первостепенную роль в процессах им-
мунного воспаления, повреждения тканей, а также фагоцитоза.
Гранулоциты — это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирую-
щие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клет-
ки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три
типа гранулоцитов — нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.
Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наи-
большую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные
функции нейтрофилов — хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для вы-
полнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализо-
ванные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных
частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных
комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов
происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы
являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредствен-
ное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах.
Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено
следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотокси-
ческих факторов; 2) высокой чувствительностью ко всевозможным
локальным изменениям гомеостаза; 3) способностью, накапливаясь в
очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением ци-
тотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе
эффектор-ингибитор; 4) появлением при секреции нейтрофилов био-
логически активных веществ, активирующих предшественники меди-
аторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в ок-
ружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные про-
теазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую
и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непос-
редственное повреждающее воздействие на структурные белки окру-
жающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализа-
ции иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых
цитотоксических реакциях.
Эозинофильные гранулоциты (эозинофллы) помогают орга-
низму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые фи-
зически не могут быть фагоцитированы. Эти клетки крови, как и ней-
трофилы, относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, но отличаются
от них тем, что содержат в цитоплазме специальные гранулы. Способ-
25
ность гранул интенсивно окрашиваться кислыми красителями прида-
ет эозинофилам характерный вид при микроскопии. Гранулы состоят
из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов,
а в матриксе — катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в грану-
лах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза D и гистаминаза,
обладающие противоаллергической активностью. Активированные
эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период
полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 ч.
Кроме того, на поверхности эозинофилов имеются рецепторы к Fc-
фрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активирован-
ному СЗЬ, при связывании с которым в этих клетках активируется кис-
лородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов
кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему
комплемента по альтернативному пути с образованием СЗЬ, это по-
зволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет
своего рецептора к СЗЬ. Активируясь таким образом, эозинофилы
высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают
внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способ-
ностью к хемотаксису и фагоцитозу.
Следующими важными представителями врожденного иммунитета
являются базофильные гранулоциты (базофилы) периферической
крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много об-
щего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной си-
стеме и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы цир-
кулируют в крови, где они составляют 0,1—1% лейкоцитов. Тканевые
базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и со-
единительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количе-
ство находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами
(тучными клетками) и базофилами периферической крови существует
тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества
клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофи-
лы обоих типов являются основным депо гистамина, который содер-
жится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме
гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базо-
филах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафи-
лаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток облада-
ют способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной
особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецеп-
торов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE свя-
зываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в орга-
низм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта
26
реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов
обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных
компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции).
Так запускается один из мощнейших защитных механизмов —реакция
гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции
тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с
выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах
"поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что
приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникнове-
нию зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют
стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибрино-
лизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тром-
боцитов за счет продукции специфического фактора.
Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиато-
ров аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным
свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейт-
рофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетка-
ми сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тром-
боцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме
этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метабо-
литы арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация
и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами
аллергических реакций и процессов иммунного воспаления.
Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение
в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки.
К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки); просто киллер-
ные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки).
Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизиро-
вать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отли-
чает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологиче-
ски естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью
и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гра-
нулярным лимфоцитам (БГЛ).
Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все яд-
росодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки про-
являют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам.
Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется уча-
стия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил
название спонтанной клеточно-опосредованноп цитотоксичности (СКЦ
ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ин-
терферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).
27
 По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в орга-
низме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных за-
болеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До
недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-
лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолево-
го процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь
Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчи-
вость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекци-
онных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При
анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты
как единственно возможной, становится очевидным, что одних толь-
ко Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно
справедливо предполагали существование широко реагирующей си-
стемы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на по-
сторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор,
пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвеча-
ющая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоя-
щий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соот-
ветствует системе, которая может играть важную роль в первичной
иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от
разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных
агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.
Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и ре-
гуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические ак-
тивные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлей-
кины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточ-
ной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная —
простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.
На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспоз-
нающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобу-
линов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антитело-
зависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверх-
ности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор
(КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В
последнее время получены доказательства того, что на поверхности
ЕК-клеток имеются также киллингингибирующие рецепторы (КИР),
которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности
клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом
для всех ядросодержащих клеток организма человека являются анти-
гены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов
28
врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллер-
н ы е — К - к л е т к и . Они несут на своей поверхности рецепторы к Fc-
фрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной опосре-
дованной цитотоксичнбсти. Открытию этих киллерных лимфоцитов
предшествовали наблюдения Е. МбПег (1965), доказавшего, что клет-
ки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических ан-
тител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться
несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемен-
та. Этот феномен получил название антителозависимой клеточно-опо-
средованной цитотоксичности (АЗКОЦ) и является своеобразным от-
ражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммун-
ной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли
"наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чуже-
родные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве
клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтро-
филы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях
АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших
на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетка-
ми-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит
пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный меха-
низм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных ус-
ловиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень,
чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно раз-
рушить несколько клеток-мишеней.
В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки
принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний —
системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепа-
тита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способно-
стью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная
роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических забо-
леваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в
основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосре-
дованных антителами и К-клетками.
И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммуните-
та участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки.
К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы
под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллин-
говый эффект.
Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естест-
венного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нор-
мальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать
29
многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь
присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти
естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микро-
бами, способствуют активации системы комплемента и разрушению та-
ких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки
состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а
внутренний — пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эс-
теразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактери-
альной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который при-
сутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой.
Важным гуморальным (сывороточным) фактором врожденного (ес-
тественного) иммунитета является пропердин — белок, который отли-
чается от естественных антител и комплемента. Он активирует систе-
му комплемента по альтернативному пути.
Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-ли-
зин — антибактериальный белок, который высвобождается из тром-
боцитов при их разрушении. Он является активным первичным за-
щитным фактором против грамположительных бактерий.
Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном имму-
нитете играют иптерфероны — белки, которые продуцируются виру-
синфицированными клетками и защищают другие клетки данной об-
ласти от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной
клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию анти-
вирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной
м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса.
Различают три типа интерферонов: альфа-интерферон, который
секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетиче-
скими полинуклеотидами; бета-интерферон, секретируемый фибро-
бластами и продуцируемый под влиянием вирусов'или синтетических
полинуклеотидов; гамма-интерферон, или иммунный, который сек-
ретируется Т-лимфоцитами (хелперами 1-го типа) после стимуляции
специфическим антигеном.
Более подробно механизм противовирусного действия интерферо-
нов описан в соответствующей главе.
Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цито-
токсическую активность естественных киллерных клеток.
Еще одним фактором, который определяет антимикробную гумо-
ральную активность, является л актоферрин. Это белок, обладающий
способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бак-
териальной клетки. Подобным образом "работает" и трансферрин —
сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.
30
 В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лакто-
пероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе,
являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим, который
имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма — сле-
зах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает боль-
шой активностью по отношению к различным бактериям.
К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно
отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чу-
жеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного
иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффек-
тов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью
приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и
поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается им-
мунологической памяти.

Глава 3

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
Система комплемента — одна из важнейших защитных систем орга-
низма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности.
Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая,
которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией систе-
мы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают
патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом
процесс фагоцитоза.
Второй важной функцией системы комплемента является участие в
воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активи-
рованные компоненты комплемента приводят к выделению из ткане-
вых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови
биологически активных веществ, в том числе гистамина, который сти-
мулирует воспалительную реакцию.
Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая,
или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы
комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комп-
лекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует
мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позво-
ночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мемб-
ран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были
31
получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и дру-
гие биологические функции этого фактора, который позднее назвали
комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсониза-
ции, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток)
таких биологически активных аминов как гистамин, серотонин, бра-
дикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, на-
конец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, сни-
жение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное при-
липание и другие феномены.
Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс
белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредова-
нию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее
время известно, что систему комплемента составляют 9 основных бел-
ков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу фермен-
тативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нераство-
римых ферментов и комплексов, способных вызывать различные био-
логические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комп-
лемента обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми
номерами от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при
расщеплении компонентов комплемента, обозначаются порядковыми
номерами с малыми буквами (например С2а, СЗЬ и т. д.). Активирован-
ную форму комплемента, обладающую ферментолитической активно-
стью, обозначают штрихом сверху над указанием компонента компле-
мента с его субкомпонентами (например Cl, C142 и т. д.). Если активи-
рованный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность,
то для обозначения этого добавляется буква i (например СЗЫ). Компо-
ненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Ак-
тивация системы комплемента может осуществляться двумя путями —
классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым.

3.1. КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Отличия классического пути активации системы комплемента (схе-

ма 1) от альтернативного прежде всего состоят в следующем:
1. Для активации системы комплемента по классическому пути не-
обходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или
IgM) и иммунных комплексов, что требует определенного времени;
2. Классический путь активации системы комплемента начинается с
первых, так называемых ранних, компонентов комплемента: С1, кото-
рый состоит из трех субкомпонентов (Clq, Clr, Cls), и далее С4, С2 и СЗ.
32
 Схема I
Классический путь активации комплемента

Имунный комплекс С1-ингибитор

(ИК): клетка-мишень +
IgG или IgM

С4а

ИК + СпБ

C3tw
Фактор

ИК + С14Ь2аЗЬ

С6789
ИК + С14Ь2аЗЬ5Ь6789

Для активации системы комплемента иммунным комплексом не-

обходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы
IgG; для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью
при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG,, IgG 2 , IgG 3 . Ак-
тивация системы комплемента происходит при связывании Clq со спе-
цифическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуногло-
булинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM — это СН4-домен, кото-
рый входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.
Как упоминалось, система комплемента активируется по каскад-
ному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента
комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов ос-
тается на поверхности клетки, которая участвует в образовании им-
мунного комплекса, а второй компонент является растворимым и "ухо-
дит" в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который
остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фер-
мента и способность воздействовать на последующие компоненты ком-
племента, активируя их.
Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1)
начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который
фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле
33
Clq возникают конформационные изменения, что дает возможность
фиксироваться к нему Clr, который, в свою очередь, приобретает спо-
собность фиксировать и активировать С Is. В результате образуется
активный комплекс из составных частей С1, который приобретает спо-
собность активировать С4.
Образованию активного С1 препятствует С 1 - и н г и б и т о р . Его
роль очень важна для контроля за активностью, с которой активиру-
ется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците
(количества или функции) С1-ингибитора развивается болезнь, полу-
чившая название ангионевротического отека (см. специальный раздел).
Образование активированного С1 приводит к активации С4, кото-
рый распадается на два фрагмента — С4а, переходящий в растворен-
ное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клет-
ки, входящей в состав иммунного комплекса, и приббретает свойства
фермента эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся
активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на
два фрагмента — С2а и С2Ь. При этом С2а присоединяется к С4Ь и
образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами, —
конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути актива-
ции. Образовавшаяся СЗ-конвертаза (С4Ь2а) расщепляет СЗ на СЗа и
СЗЬ. СЗа переходит в растворенное состояние, а СЗЬ является ключе-
вым как для классического, так и для альтернативного пути активации
комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента схо-
дятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе также
действует инактиватор (СЗЬ-инактиватор), который называют еще
фактором I. Он препятствует избыточной активации СЗ комплемента.
При этом СЗЬ расщепляется на неактивные фрагменты — СЗс и C3d.
Активированный СЗЬ, связываясь с комплексом С4Ь и 2а, превра-
щается в новый фермент — конвертазу 5-го компонента комплемента.
С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компо-
нентов системы комплемента С5 — С9, которые в конце концов фор-
мируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5-
конвертазы (С4Ь2аЗЬ) происходит расщепление С5 на С5а — мелкий
фрагмент и С5Ь — более крупный. С5а переходит в растворенное со-
стояние, а С5Ь является первым компонентом мембраноатакующего
комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки
в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся ком-
плекс С5Ь67 приобретает способность прикрепляться к мембране клет-
ки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активиро-
ванному комплексу С5Ь67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом
случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки

34
клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5Ь678 значительно
усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс
С5Ь6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки
цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8—12 мм, что
позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембра-
ну внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

3.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Отличия альтернативного пути активации системы комплемента
(схема 2) от классического состоят в следующем:
1. Для активации системы комплемента не требуется образования
иммунных комплексов, поэтому не уходит время на продукцию имму-
ноглобулинов;
2. Альтернативный путь не требует участия первых компонентов
комплемента — С1, С 4 и С2;
3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения ан-
тигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полиса-
хариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхно-
сти клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агре-
гированные иммуноглобулины.
Таким образом, альтернативный путь активации системы компле-
мента является своего рода "скорой помощью", которая включается в
работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, тре-

Схема 2
Альтернативный путь активации комплемента

Ва
C3b D

~t СЗЬВ • СЗЬВЬ Р
Г
в \ /
С 5 а

РСЗЬВЬ • СЗ
СЗЬРСЗЬВЬ • С5

I
С5Ь

I
С6 — 7 — 8 — 9
35
бующий немедленной защиты до того, как образуются специфические
иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.
Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов
альтернативного пути, представлена в организме группой белков, име-
ющих буквенное обозначение, — факторами D и В. Ф а к т о р D нахо-
дится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для
которого является ф а к т о р В. Расщепление последнего под влиянием
фактора D сопровождается образованием активного фрагмента —
фактора ВЬ. Однако фактор D не оказывает протеолитического воз-
действия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его про-
теолиз только после связывания фактора В с активированным фраг-
ментом комплемента СЗЬ. Последний образуется в организме в резуль-
тате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ.
Только после связывания активированного СЗЬ комплемента, имею-
щегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D
может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся ком-
плекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в раство-
ренное состояние, и ВЬ, который в комплексе с СЗЬ приобретает свой-
ства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации (см. схему 2). Таким
образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для клас-
сического пути активации — С4Ь2а, другая для альтернативного пу-
ти — СЗЬВЬ. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин
(Р), соединяясь с СЗЬВЬ, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает
его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернатив-
ного пути активации. РСЗЬВЬ активирует СЗ с последующим образо-
ванием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего ком-
плекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента
при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути ак-
тивации комплемента.
Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющих-
ся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации.
Прежде всего это С 1 - и н г и б и т о р . Он относится к плазменным аль-
фам-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментатив-
ную активность активированного С1 комплемента путем диссоциа-
ции его на первоначальные субкомпоненты Clq, С1ги Cls. Кроме того,
С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина,
калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора 11. Из-
вестно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию
врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонен-
там комплемента относится также ф а к т о р I (или СЗЬ-инактиватор),
36
который представляет собой инактиватор активированного СЗЬ ком-
племента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗЬ на
неактивные продукты — СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван
ф а к т о р о м Н.Он представляет собой бета-1-глобулин, который функ-
ционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщеп-
ление альфа-цепи от СЗЬ, что приводит к потере ферментативной ак-
тивности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗЫ. Существуют
еще и так называемые и н а к т и в а т о р ы а н а ф и л о т о к с и н о в , кото-
рые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сво-
дится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа,
С4а и С5а.

3.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ

СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Из приведенных выше данных видно, что активация системы ком-

племента приводит к образованию большого количества биологиче-
ски активных компонентов. Какие же они? На схеме 3 представлены
этапы активации комплемента по классическому и альтернативному
пути и приведены ее основные биологические последствия. Прежде
всего следует упомянуть о биологически активных компонентах, ко-
торые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафило-
токсинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде
всего г и с т а м и н а , из тканевых базофилов (тучных клеток) и базо-
фильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается со-
кращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемо-
сти. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать
сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капил-
ляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов
обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект дей-
ствия СЗа и С5а — прямой и опосредованный через тканевые базофи-
лы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как
иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную
активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцирован-
ном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли
хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по на-
правлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепле-
ние нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом,
приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в
них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать
продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей

37
 Схема 3
Этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути, биологические последствия

С4а (анафило- С2- С2Ь (предшест- СЗа (анафилотоксин)

токсин) венник кининов) Дегрануляция базофилов
/ СЗЬ инакт (фактор i)
С1 ингиб C1r + C1s С4 — - C4b — - С2а4Ь • СЗ- сзь
Нейтрализа- Конвертаза
ция вирусов классического/
пути
С5- — С5а
Классический путь (анафилотоксин,
(активаторы: IgG, IgM) СЗЬВЬР хемотаксический фактор)
Дегрануляция базофилов
Фактор Р С5Ь

Конвертаза СЗЬВЬ
альтернативного пути
С6
Фактор D
Биологические последствия ембрано
активации комплемента: СЗЬВ
такующий
1) сокращение гладкой мускулатуры С7 комплекс
(СЗа, С5а);
2) увеличение проницаемости сосудов Фактор В СЗЬ
(СЗа, С4а, С5а);
3) дегрануляция базофилов (СЗа, С5а); С8
4) агрегация тромбоцитов (СЗа, С5а);
5) опсонизация и фагоцитоз (СЗЬ); Лизис
6) активация кининовой системы (С2Ь); Альтернативный путь С9
7) МАК (мембраноатакующий комплекс), (активаторы: продукты мембран
лизис; бактериальных клеток,
8) хемотаксис (С5а) агрегированные иммуноглобулины
анафилактической активности под влиянием инактиватора анафило-
токсинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую актив-
ность и способность активировать нейтрофилы.
Следующий биологически активный компонент — СЗЬ. Его обра-
зование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее
важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗЬ иг-
рает важнейшую роль в активации альтернативного пути системы ком-
племента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности
фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-
клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗЬ уси-
ливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активиру-
ет процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗЬ-связан-
ных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам,
получило название феномена иммунного прикрепления.
Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗЬ, обла-
дает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного моз-
га, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.
Необходимо упомянуть о существовании так называемого СЗ-не-
фритического фактора, который представляет собой антитела против
активированного СЗЬВЬ, т. е. СЗ-эстеразы альтернативного пути ак-
тивации комплемента. Эти антитела, связываясь с СЗ-эстеразой, при-
водят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангио-
капиллярным гломерулонефритом.
Среди биологически активных компонентов комплемента следует
отметить комплекс С5Ь67, обладающий хемотаксической активностью.
Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверж-
дать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.
Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщеп-
ления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субком-
понент С4Ь остается на мембране клетки-мишени, на которой проис-
ходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от ак-
тивированного С1. Эти два компонента комплемента— С1 и С4 —
обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав ко-
торого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной актив-
ности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности
С4Ь), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мише-
ни. С 4 а — еще один фрагмент активации С4, который переходит в
растворимое состояние, также как СЗа и С5а, обладает анафилоток-
сической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базо-
филов обоих типов.
Следующий компонент комплемента — С2. Известно, что при его
39
расщеплении С2Ь переходит в растворимое состояние и тесно связан с
продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь уси-
ливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускула-
туры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионев-
ротического отека — заболевания, которое контролируется присут-
ствием в организме ингибитора С1.
Следующий фактор — это фактор В альтернативного пути актива-
ции комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и ВЬ. Фраг-
мент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемо-
таксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент ВЬ активирует
макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на
поверхности клеток.
Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактерио-
лиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав
иммунных комплексов.
Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней
иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элими-
нации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплек-
сов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает усло-
вия для длительной активации системы комплемента, приводит к от-
ложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.
В заключении раздела о системе комплемента следует более подроб-
но охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключитель-
но важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.
Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микро-
организму различных молекул, выступающих впоследствии в роли ли-
гандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеар-
ные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лиган-
дам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в
1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались не-
известными. В настоящее время этот процесс представляется доволь-
но сложным, в нем участвуют по меньшей мере две большие группы
опсонинов: 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-ий ком-
понент комплемента (СЗ).
На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоци-
тирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами
иммуноглобулинов. Так, например, Fc-raMMa-Rl-рецептор на моно-
нуклеарных клетках связывается с Ig G,, G 3 и G 4 . Другой рецептор —
Fc-raMMa-R2 с низкой афинностью имеется на многих типах клеток,
включая нейтрофилы; он распознает Ig G 3 и G 4 и связывается с ними.
Имеется также рецептор Fc-raMMa-R3. Он также отличается низкой
40
афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодей-
ствует с Fc-фрагментом Ig G, и G3. Недавно был описан Fc-альфа-
рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может свя-
зываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,.
Таким образом, первая большая группа опсонинов'— это молеку-
лы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.
Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ ком-
понентом комплемента. В настоящее время описано по крайней ме-
ре три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток
(табл. 1), — CR,, CR2 и CR3. Доказано, что CR, связывается с активи-
рованным СЗ (СЗЬ); CR2 с C3d, a CR3 — с инактивированным СЗ (СЗЫ).
Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцито-
за опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия
между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами
на клетках представляют собой главный защитный механизм, кото-
рый играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела
и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действу-
ют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компен-
сируя недостаточность друг друга.
Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека
Рецептор
Тип клеток
CR, CR ; CR,
Эритроциты + - -
Моноциты + - +

Эозинофилы + - -
Нейтрофилы + - +

Эпителиальные клетки почечных клубочков + - -

В-лимфоциты + + +

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы

открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отноше-
ние к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязыва-
ющий белок является кальцийзависимым лектином, который секрети-
руется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека.
При полимеризации, по структуре ,он начинает напоминать первый
субкомпонент системы комплемента— Clq. Подобно Clq, маннозо-
связывающий белок способен взаимодействовать с Clr и Cls комп-
лемента и активировать классический путь активации комплемента
независимо от присутствия антител. Происходит это следующим об-
разом: на мембране довольно большого количества различных инфек-
ционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобак-
41
терий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к
которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводород-
ной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоеди-
няться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза.
Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозо-
связывающий белок, который, как указано выше, структурно напо-
минает Clq, присоединяет C l r n C l s n таким образом запускает клас-
сический путь активации комплемента, что в конце концов приводит
к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.
В настоящее время считается, что активация классического пути
комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой
яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы,
в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения
в защитных реакциях организма. Например в раннем послеродовом пе-
риоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в
организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным
различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточ-
ный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень IgG,
являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, кото-
рый способен активировать систему комплемента и усилить опсониче-
ский эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень
маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором
риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного
рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних
дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.
Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышен-
ной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка
появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут спо-
собны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих
опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекци-
онных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться.
Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (кон-
кретно в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в
достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобули-
нов и манозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей
частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен прибли-
зительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четы-
рех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть
недостаточности классического пути активации комплемента. Уста-
новлено, что продукты генного локуса С4Ь функционально работают
в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локу-
42
сом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым про-
дуктам С4Ь локусов будет реализовываться у детей в виде различных
инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.
Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сыворо-
точной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной
из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах,
что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвя-
зывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозо-
связывающего белка у больных кодирует дефективный белок.
В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвя-
зывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы
и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как
ИЛ-1иИЛ-6.

Глава 4

АНТИГЕНЫ
Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммун-
ного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного спе-
цифического иммунитета является понимание того, какое вещество
может претендовать на название антиген.
К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ-
ными свойствами: 1) иммуиогенностъю — способностью индуцировать
специфический иммунный ответ, в результате чего продуцируются ан-
титела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью — способностью
специфически реагировать с антителами или клетками, которые про-
дуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества
всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда спо-
собны быть иммуногенами.
Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гапте-
нов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им-
мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но
они способны с ними реагировать. Кроме того гаптены, представляю-
щие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь-
ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при со-
единении с большой белковой молекулой (которая в данном случае
называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Но-
сителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или син-
тетические полипептиды.
43
 Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпи-
топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминан-
та) — это место на антигене или внутри него, которое специфически
реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфич-
ность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы
чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных
или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. име-
ют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из кото-
рых в организме продуцируются свои специфические антитела. Анти-
генные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавле-
ния или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным
путем. Классическим примером в клинике является аллергическая ре-
акция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пени-
цилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белка-
ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на та-
кой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и
белки организма, при последующем введении пенициллина может вы-
зывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.
Эпитопы на антигенах могут быть л и н е й н ы м и , т . е. представлять
собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или
к о н ф о р м а ц и о н н ы м и , образующимися в результате свертывания мо-
лекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигура-
ции белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные де-
терминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, рас-
положенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются
при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или
при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура).
Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформа-
ционные эпитопы.
Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуноген-
ность антигенов.
Иммуногенность может быть выражена как совокупность следую-
щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со-
става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.
Чужеродность антигена является одним из основных условий, оп-
ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа-
ют аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кро-
ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены,
которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,
гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежден-
ные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются
44
чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ.
В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный
ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а
при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов
органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления.
Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный
ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.
Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) явля-
ется его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки,
построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющие-
ся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпи-
топами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка.
Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются силь-
ными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отли-
чаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.
Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не-
полные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным
химическим различием, а также, как правило, очень быстро разруша-
ются после попадания в организм. Однако полисахариды все же мо-
гут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные суб-
станции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие про-
тективного иммунного ответа.
Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон-
стрирована наличием антител к антигенам групп крови.
Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свой-
ствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны
роста, инсулин.
Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами,
однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании" в
цепи, они могут выступать как иммуногены.
Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них
нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у
больных системной красной волчанкой часто продуцируются антите-
ла к нуклепротеинам.
Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуно-
генами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены,
например кардиолипин.
Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность
можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер
молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны ис-
ключения.
45
 Как правило, молекулы с массой менее 5 • 103 D не являются имму-
ногенами.
Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-
первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка уве-
личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз-
мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а
значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более
активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан-
тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-
муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не
может быть представлена информация об этих молекулах для после-
дующего развития иммунного ответа.
Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо
упомянуть об адъювантах.
Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифиче-
скую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных мо-
лекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью ко-
торых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не
известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой
как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из
классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейн-
да, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.
Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться
с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп-
лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи-
нитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи
между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами моле-
кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-
пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин-
тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро-
статичные и др.), и тем выше аффинитет.
Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой
сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото-
рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею-
щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф-
финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.
Важным свойством антигенности является специфичность антиге-
н о в — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от
друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви-
д о в а я специфичность обеспечивает отличие представителей одного
вида организмов от особей другого вида. Примером г р у п п о в о й спе-
46
цифичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-
специфичность обусловлена антигенными различиями между клет-
ками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером
органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой —
основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, суще-
ствует еще так называемая органоидная специфичность антигенов —
отражающая антигенные различия между отдельными клеточными ор-
ганоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.
Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирую-
щие, антигены, которые по своей специфичности являются общими
для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-
мана (открытый им в 1911 г.) — общий для тканей морской свинки и
эритроцитов барана.
Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов,
некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека
(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов
с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении
механизмов развития аутоиммунных заболеваний.
Своеобразной разновидностью антигенов являются так называе-
мые промежуточные, или комплексные. Они возникают при ин-
теграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей
экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс-
ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против кле-
ток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатоло-
гического процесса.
Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга,
вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми-
руется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все
введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун-
ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это
явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти-
генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан-
тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз-
ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре-
имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной
конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление
характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак-
теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.
При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с
иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое рас-
познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-,
47
так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, вы-
работка антител к которым осуществляется В-клетками без участия
Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены
В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-
клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена
является жесткость структуры и множество тождественных друг другу
эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мульти-
гаптенную обойму.
Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на ко-
торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-
ров и макрофагов.
Большинство известных природных и синтетических антигенов яв-
ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан-
тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу-
жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.
Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до-
статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгу-
тиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает вы-
сокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то
же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он
уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность
стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

Глава 5
ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ
Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализу-
ется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента
(звена): гуморальный и клеточный.
Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцита-
ми и продуцируемыми ими иммуноглобулинами.
Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-
лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.
Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-
лимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенрас-
познающими рецепторами, с помощью которых осуществляется про-
цесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self)
от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз-
48
 Схема 4
Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия
{по Playfair, 1998 в нашей модификации)

Вирусы Подавление Лизис бактерий Нейтрализация (инактивация)

репликаций препятствие генерализации
Интерферон Лизоцим
Активация,..--}. Антитела
Бактерии

Специфические
антигены
(бактерии, вирусы,
грибы и т. д.)

Врожденный, Приобретенный
естественный, (адаптивный)
неспецифический иммунитет
Цитотоксич ность
""*• (вирусы)

Клеточные факторы: Фагоцитоз Цитотоксичность Клеточные факторы: Гуморальные факторы:

1. Моноциты- Т-лимфоциты 1. В-лимфоциты;
макрофаги (МФ); Гуморальные Факторы: — киллеры; 2. Плазматические
2. Нейтрофилы (НФ); 1. Комплемент; Миелоидные клетки Лимфоциты — хелперы; клетки;
3. Базофилы; 2. Лизоцим; — супрессоры 3. Ig M, G, А, Е (специ-
4. Эозинофилы; 3. Естественные антитела; фические антитела)
5. ЕК-клетки; 4. Интерферон;
СО 6. К-клетки 5. Фактор некроза опухолей (ФНО-а)
мы продукции антител — иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-кил-
леров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам,
вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной
реакции остается специфическая иммунологическая память, существо-
вание которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагиро-
вать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.
Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень
тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают ра-
боту друг друга. На схеме 4 представлены факторы врожденного и при-
обретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

5.1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ

И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный им-

мунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и перифериче-
ские (вторичные).
К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа
(тимус) и костный мозг; к периферическим •— селезенка, лимфатиче-
ские узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых обо-
лочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в перифериче-
ской крови.
Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диф-
фузный орган, объединенный общей функцией; масса его около 1,5—
2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах 1—2 • 10'2.
Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, защи-
та организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки ге-
нетически чужеродной информации (Р. В. Петров, 1982).
Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови) про-
исходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотен-
тной стволовой клетки (схема 5).
Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка в свою очередь
происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у
эмбриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной пече-
ни. После рождения местом ее пребывания является костный мозг. Ге-
мопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфо-
идной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а
также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам,
гранулоцитам и моноцитам.
Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается
в прикостной части костного мозга в тесном контакте со специализиро-
50
 Схема 5
Основные сведения о структуре иммунной системы

Костный мозг Кровь

О Т-лимфоцит

Рециркуляция

В-лимфоцит :

Плазматическая
клетка
Тромбоциты
С J Эритроцит

Примечание:
ЛСтКл — лимфоидная стволовая
клетка;
ГСтКл -— гемопоэтическая ство-
ловая клетка; Тканевой
базофил
ЭрСтКл — эритроидная стволо- (тучная
вая клетка; клетка)
ГМСтКл — гранулоцитарно-мо-
ноцитарная стволовая клетка;
МК — мегакариоцитарная ство-
ловая клетка
ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой стромы и ло-
кальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые ре-
гулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки.
Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной
стволовой клетки:
1. При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клет-
ка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направ-
лении — дифференцировочное деление;
2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клет-
ки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция.
Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (напри-
мер, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул
стволовой клетки.
Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы —
способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно
в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обя-
зательным событием не только для разных этапов ранней стадии раз-
вития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы
при реализации функции иммунного надзора.

5.1.1. СОЗРЕВАНИЕ Т- И В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую же-

лезу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов; другая их часть остает-
ся в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания
(дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая
клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лим-
фоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили назва-
ние антигеннезависимой дифференцировки.
Первый этап —это появление на стволовой клетке структур, ука-
зывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов)
пойдет ее развитие; он происходит еще в костном мозге.
Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране
так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а
ранний предшественник Т-лимфоцитов — гликопротеин с молекуляр-
4
ной массой 3,3 • 10 D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с
бета-цепью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.
Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопо-
этической стволовой клетки, игр'ают важную роль: 1) задают путь диф-
ференцировки Т- и В-лимфоцитов; 2) передают сигнал ранним пред-
шественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их проли-
ферация.
52
 Например, на этапе появления суррогатной L-цепи и ГП-33 таких
клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по 3—5 • 106.
Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в 10—100 раз
и составляет 5-10 7 — 108 клеток. Таким образом, наличие суррогат-
ной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого
количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня.
В т о р о й э т а п дифференцировки лимфоцитов—это появление не-
зрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов.
Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов ан-
тигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфо-
циты после этого этапа дифференцировки приобретают способность
распознавать антигены.
Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) яв-
ляется мембранный IgM, а для Т-лимфоцита (ТАГРР) — специальная
димерная молекула, имеющая альфа- и бета-цепи, и относящаяся к су-
персемейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих
рецепторах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах).
Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки,
о которых здесь не упоминается.
Таким образом, появление на поверхности ранних предшественни-
ков лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит
тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в спе-
цифическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки-
предшественники мигрируют в определенную область центральных
иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим мик-
роокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произош-
ла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткой-
предшественником, в стромальных клетках локального микроокруже-
ния в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые
направлены на "обучение" (коммитирование) клеток-предшественни-
ков для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию.
Показано, что клетки-предшественники в тесном контакте с их стро-
мальным клеточным микроокружением сохраняют очередную стадию
дифференцировки до тех пор, пока имеется достаточно пространства
в соответствующей зоне (компартменте) центрального органа имму-
нитета (тимуса или костного мозга), и пока соответствующий цито-
кин, ответственный за пролиферацию и дифференцировку продуци-
руется в данной зоне.
Таким образом, отсутствие контакта со стромальными клетками и
потеря сигнала через цитокиновый рецептор являются теми условия-
ми, при которых клетка-предшественник переходит к дальнейшей ста-
53
дии дифференцировки. Это позволяет ей осуществить новый контакт
в следующем, новом месте микроокружения.

5.1.2. ОТБОР (СЕЛЕКЦИЯ) ЛИМФОЦИТАРНОГО НАБОРА (РЕПЕРТУАРА);

ОТБОР ЛИМФОЦИТОВ, НЕ РЕАГИРУЮЩИХ НА СОБСТВЕННЫЕ (SELF)
АНТИГЕНЫ. СОЗДАНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется

тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфо-
цитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов
(ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собствен-
ные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенци-
ально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при оп-
ределенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантно-
сти и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап
развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула
Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы
не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли
способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап
антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток —разви-
тие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отно-
шению к аутоантигенам.
Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и ВАГРР на предше-
ственниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью пере-
дается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных
клеток, реагирующих на ауто-АГ.
Вторичная функция ТАГРР и ВАГРР— участие в иммунном
ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.
Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.
1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, об-
ладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная
селекция; происходит в центральных органах иммунитета.
2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных
клеток. Этот путь селекции реализуется н^ периферии, лимфоциты при
этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению
к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки
в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но
при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореаги-
рующие рецепторы.
Поскольку этот период является периодом формирования толерант-
ности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужерод-
ным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм.
54
 3. Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном моз-
ге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуци-
рует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток полу-
чается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация кле-
ток не наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.
Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерант-
ности за счет формирования на периферии активной супрессии в ре-
зультате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелпе-
ров 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.
Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные
Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать при-
чиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.
На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоци-
тов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и
являются так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются суб-
популяции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-килле-
ры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).
На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференци-
ровки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и кост-
ный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) перифериче-
ских органов иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называ-
ются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу.
Все они находятся в G(0) фазе клеточного цикла.
Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрес-
сируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распоз-
нать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит диффе-

ренцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лим-
фоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде —
печень, во взрослом организме — костный мозг.
Различают следующие основные этапы развития и дифференциров-
ки Т- и В-лимфоцитов.
П е р в ы й э т а п — продуцирование большого числа Т- и В-лимфо-
цитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том
числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две
важные стадии:
1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности буду-
щего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина,
а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов
ТАГРР);
55
 2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах
появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности
Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.
В т о р о й э т а п — элиминация из громадного количества зрелых
предшественников тех клеток, которые являются реактивными по от-
ношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения"
иммунной системы развивается состояние толерантности.
Т р е т и й э т а п —дозревание оставшихся лимфоидных клеток и пре-
вращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реа-
гировать на чужеродные антигены.
Далее более подробно рассматриваются морфологические и функ-
циональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реали-
зующих приобретенный (специфический) иммунитет.

5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволо-

вых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (ти-
мус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего
эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммуноком-
петентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфо-
цитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последова-
тельно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое
вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний.
У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации
и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхималь-
ной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе че-
ловека на 13—14-й гестационной неделе. Т и м у с — источник Т-лим-
фоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч
~ 20 млн. лимфоцитов.
Созревает тимус к 12—15 годам, после чего начинается так назы-
ваемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового ве-
щества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме
возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще
акцидентальную, обратимую, инволюцию тимуса, которая может раз-
виться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском воз-
расте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоци-
ональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как
и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития
вторичной иммунологической недостаточности.
Тимус продуцирует несколько гормонов, из них наиболее изучены
следующие:
56
 1. Тимозин (фракция 5) содержит около 30 термостабильных поли-
пептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свой-
ствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины — альфа-1, альфа-5 и
альфа-7 (изоэлектр. точка — < 5,5); 2) бета-тимозины — бета-3 и бета-
4 (5,5—7,0); 3) гамма-тимозины (> 7,0).
Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения ти-
моцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные
гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса — аль-
фа-1, 5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.
Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоци-
топоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование,
противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и
киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса,
повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.
2. Тимопоэтин — I и II — различаются по двум аминокислотным ос-
таткам. Активный центр тимопоэтина — пептид, соответствующий
20—41-й позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фраг-
мент (32—36-я позиции аминокислот), сохраняющий активность тимо-
поэтина, — ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфо-
цитах повышается уровень цАМФ, а в периферических — цГМФ. На
В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин — иммуномодулятор, по-
скольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Ви-
димо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще ка-
кие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает
иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.
3. Тимический гуморальный фактор (ТГФ) — термолабильный по-
3
липептид, массой 3,2 • 10 D, имеет 31 аминокислотный остаток.
Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина
(РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на
фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-кле-
ток, отменяет вастинг-синдром у тимэктомированных животных, уси-
ливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для него — Т-лимфо-
цит. Механизм действия типичный для пептидных гормонов — через
аденилатциклазную систему.
4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), — вы-
делен из сыворотки крови; молекулярная м а с с а — 8,57-102 D. Полу-
чен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ дер-
жится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает.
Нужен цинк для его синтеза. В сыворотке крови есть специальный
белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Уча-
ствует в дифференцировке как претимических, так и посттимиче-
57
ских лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и
Т-хелперов.
Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их
участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на
разных его этапах.
Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из ти-
муса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество
(ЛСВ)— низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из
2 групп веществ с молекулярной массой 6—7'• 102 D и 1,5—2-102 D.
ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония
сульфатом. Основная функция ЛВС — индукция пролиферации Т-лим-
фоцитов как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной
регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тиму-
се) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под
влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов — киллеры, суп-
рессоры и хелперы. Эффект — дозозависимый. Малые дозы стимули-
руют, большие — угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа
Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ — усиливать функцию
Т-лимфоцитов-супрессоров — легло в основу механизма действия пре-
парата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого
при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции
реагиновых (IgE) антител.
После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в
тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антиге-
ном, через кровоток расселяются в определенных областях перифери-
ческой лимфатической системы. Эти места получили название тимус-
зависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся
паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапилляр-
ными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а так-
же периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки
(белая пульпа).
Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется
специальный инструмент, с помощью которого происходит распозна-
вание чужеродного материала — Т-клеточный антигенраспознающий
рецептор (ТАГРР) (рис. 1).
Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух
полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора
находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельно-
го (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепто-
ры, состоящие из альфа- и бета-цепей (рис. 1, а). Иногда такие Т-лим-
фоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный
58
 а-цепь
р-цепь
Вариабель-
CD3 ный домен
структура

Константный
домен

в
П р и м е ч а н и е . С целью упрощения
"картинки" на последующих рисунках
будет использоваться только стилизо-
ванное изображение Т-лимфоцита с его
антигенраспознающим рецептором (в);
с этой целью на схеме CD3 структура
изображена в виде трех, а не пяти пеп-
тидов.

Рис. 1. Схематическое изображение строения Т-клеточного антиген-

распознающего рецептора (ТАГГР) (объяснение в тексте)

домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов раз-

ной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный
материал, попавший в организм. Обязательным условием является
наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), спо-
собного распознать только один антиген. Уже после распознавания
для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит
подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-
лимфоцита образуется целый клон (группа) клеток, обладающих той
же специфичность, что и первоначальный Т-лимфоцит.
У всех Т-лимфоцитов, несущих ТАГРР, последний нековалентно
связан в единый комплекс с пятью трансмембранными белками: гам-
ма (у), дельта (8), эпсилон (е), дзета (Q, эта (г\) (см. рис. 1, б), которые в
настоящее время обозначаются как единая дифференцировочная мо-
лекула CD3. Важнейшая функциональная роль молекулы CD3 состо-
ит в том, что она участвует в передаче сигнала от собственно распоз-
нающих антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс
ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР
представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и моле-
кулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс
следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В со-
59
ответствии с международной классификацией все основные антиген-
ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведе-
ны в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD
(claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдель-
ной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).
Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее:
1. На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР
с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того,
встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;
2. Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает
новый этап в жизни Т-лимфоцита— этап антигензависимой диф-
ференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в
тимусе);
3. Распознавание специфического антигена приводит к активации
Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся по-
явлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов оп-
ределенной специфичности, способной реализовывать иммунный ответ.
Процесс распознавания чужеродного материала Т-лимфоцитом
своеобразный, и отличается от процесса распознавания В-лимфоци-
том. Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирус-
ная и другие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам не-
обходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая ан-
тиген-представляющая клетка специальным образом "подготавливает"
чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки
носит название процессиига (переваривания) и заключается в фермента-
тивном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного мате-
риала/Образующиеся в результате процессинга отдельные блоки, или
пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные
остатки — эпитопы чужеродного антигена. Именно эти пептиды и спо-
собны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают
на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса
гиспювместимости (ГКГ), или трансплантационными антигенами.
Более подробно механизмы распознавания будут описаны в специ-
альной главе.
Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно
рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том,
что длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15—
20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди попу-
ляции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммун-
ной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные послед-
ствия. Например удаление тимуса в период онтогенеза приводит к
60
нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточ-
ных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов
(антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в пе-
риферической крови приходится 55—75% от общего числа лимфоци-
тов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%.
Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются:
— рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отожде-
ствляют с СР2-структурой);
— рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок раститель-
ного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;
— рецепторы к интерлейкину 1, 2 (ИЛ-1, ИЛ-2);
— трансплантационные антигены класса I.
Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся
на поверхности Т-лимфоцитов.
Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рам-
ках иммунного ответа организма, связано с существованием различ-
ных субпопуляций Т-лимфоцитов, "запрограммированных" на реали-
зацию конкретной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза.
Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 под-
разделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки
имеют только один из этих белков — л и б о CD4, либо CD8, но не оба.
В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе,
могут быть одновременно CD4- и СО8-прложительными (двупозитив-
ными CD4+ CD8+).
CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индук-
торы, их количество в периферической крови достигает 55—60% от об-
щего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы Т-лимфоцитами-
киллерами/супрессорами, их содержание в периферической крови со-
ставляет 20—30%. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так
называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в ор-
ганизме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым дан-
ным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детермини-
ровано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято
считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет 1,5—3,5.
Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными гликопро-
теинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и
участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса
гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь
лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредстав-
ляющих клеток при антигенном распознавании.
CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функ-
61
цию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах
CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою
основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам
превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку;
во-вторых, CD8+ лимфоцитам — в зрелую цитотоксическую Т-клетку;
в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности
замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реа-
лизуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две суб-
популяции — 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функ-
ции за счет продукции разных цитокинов — интерлейкинов.
Т-Лимфоциты-хелперы 1-го типа (Txl) продуцируют гамма-ин-
терферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор
(ОНФ). Указанные цитокины активируют макрофаги, ЕК-клетки, со-
зревание цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров, обеспечивая пре-
имущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе,
при внутриклеточной инфекции.
Напротив, Т-лимфоциты-хеллеры 2-го типа (Тх2) продуцируют
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые отвечают за развитие гумораль-
ного ответа, в том числе, за продукцию IgE. Кроме того, ИЛ-10 обла-
дает ингибирующим эффектом по отношению к Txl.
Txl и Тх2 различаются не только по способности продуцировать
различные цитокины, но и по наличию на своей поверхности различ-
ных активационных маркеров. Так, после активации на мембране Тх2
экспрессируется CD30 (молекула, относящаяся к семейству рецепто-
ров для опухольнекротизирующего фактора), а на поверхности акти-
вированных Txl появляется LAG-3 (молекула, относящаяся к суперсе-
мейству иммуноглобулинов).
Одним из важнейших регуляторных цитокинов, поддерживающих
баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, является ИЛ-12, который
продуцируется макрофагами. ИЛ-12 увеличивает количество Т-хел-
перов 1-го типа, помогая таким образом хозяину защититься против
микроорганизмов, которые контролируются клеточным иммунным
ответом. Другой важный регуляторный компонент — это гамма-ин-
терферон, который подавляет функционирование Т-хелперов 2-го типа.
Со своей стороны, Т-хелперы 2-го типа могут продуцировать ИЛ-10,
который является супрессивным интерлейкином и подавляет функцию
Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В настоящее время принято счи-
тать, что цитокины, которые продуцируются Txl и Тх2, используют-
ся как аутокринные факторы, и как факторы, способные вызывать ре-
ципрокную супрессию (взаимное подавление функции).
На схеме 6 представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го
62
 Схема 6
Дифференцировка Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа (Txl и Тх2)

Антиген

Базофильные
(макрофаг) гранулоциты
-"
ИЛИ 2 Наивный
Т-лимфоцит-хелпер
ТхО

Гамма-интерферон

аОНФ/ I Гамма- \ ИЛ-2 ИЛ-5

интерферон ИЛ-4
ИЛ-13

Активирвван- CD8+
ный макрофаг Цитотоксический ) ( В-лимфоцит Плазматиче-
ЕК-клетки Т-лимфоцит ская клетка

типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки. Как вид-

но из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием ИЛ-12,
который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), диф-
ференцировка ТхО идет преимущественно в сторону созревания Txl,
которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ.
В случае воздействия на ТхО ИЛ-4, который продуцируется тканевы-
ми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами
крови, ТхО начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой
цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Гамма-ИНФ и
ИЛ-10 способны рецикпрокно подавлять функционирование Txl и Тх2.
ИЛ-12 обладает способностью не только влиять на созревание Txl,
но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точ-
но так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифферен-
цировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их
пролиферации.
Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных
иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция
Txl преобладает при развитии множественного (рассеянного) склеро-
за, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреои-
дита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата, при-
63
вычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2
преобладает при нормально протекающей беременности, трансплан-
тационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, про-
грессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных
с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергиче-
ской патологии.
Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа представ-
ляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функциональ-
ного баланса которых зависит направленность иммунного ответа в
норме и особенности клинических проявлений при развитии иммуно-
патологии. На этом основании Т-хелперы получили название "дири-
жеры иммунного ответа". В табл. 2 приведена сравнительная характе-
ристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.
Таблица 2. Сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа
Свойства Txl Тх2
Продукция ИЛ-2, ИНФ, альфа-ОНФ + -
Продукция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 - +

Усиление клеточного иммунитета и гипер-

+ -
чувствительности замедленного типа
Усиление продукции антител - +

Стимуляция под влиянием ИЛ-12 + -

Стимуляция под влиянием ИЛ-4 - +

Другая субпопуляция Т-лимфоцитов, меньшая по количеству, не-

сет на своей поверхности отличительный признак в виде молекулы
CD8 и относится, как уже упоминалось, к Т-лимфоцитам-киллерам/су-
прессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция
Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитоток-
сический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные
функции в зависимости от потребностей организма.
До недавнего времени безоговорочно признавалось существование
CD8+ супрессорных клеток, которые вместе с CD4+ клетками относи-
лись к иммунорегуляторным субпопуляциям. Однако, данные после-
дних лет, особенно открытие Т-хелперов 1-го и 2-го типа, внесли неко-
торые сомнения в существование постулированных ранее супрессор-
ных CD8+ клеток, хотя функциональных доказательств предостаточно.
В связи с этим предполагается, что способность Т-лимфоцитов-хелпе-
ров 2-го типа продуцировать супрессорный ИЛ-10 и является тем мо-
ментом, который позволяет Т-лимфоцитам-хелперам 1-го и 2-го типа
без участия других клеток реализовывать регуляторный потенциал
иммунного ответа.
64
 Будущие исследования покажут, существует ли морфологически
очерченный тип Т-лимфоцитов-супрессоров, или иммунорегуляторная
роль будет полностью закреплена за соотношением субпопуляций Т-
лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа. Тем не менее, сегодня продол-
жают считать, что GD8+ клетки киллеры/супрессоры существуют, а
соотношение Тх:Тс является важным иммунорегуляторным индексом,
играющим существенную роль в поддержании нормального иммун-
ного ответа. Более того, недавно получены доказательства о существо-
вании морфологической структуры на поверхности CD8+ клеток, с
помощью которой эту субпопуляцию можно разделить на две, функ-
ционально отличающиеся между собой группы клеток: киллеры и суп-
рессоры. По имеющимся данным, для Т-киллеров характерен поверх-
ностный фенотип CD8+CD28+, а для Т-супрессоров — CD8+CD28-
(М. Е. North и соавторы, 1998).
Итак, прежде всего, охарактеризуем CD8+ лимфоциты, выполня-
ющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специ-
фические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах
отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разруша-
ют вирусинфицированные и опухолевые клетки.
Таким образом, Т-лимфоцит-киллер — основная эффекторная клет-
ка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет ли-
зис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней сре-
ды организма.
Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоид-
ных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, — так называе-
мая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее
дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять кил-
линговый эффект, требуется несколько условий. Во-первых, нужно рас-
познать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для созда-
ния клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый
эффект. Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ клетки, так
же, как и у CD4+, есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор
в комплексе с СОЗ-структурой. Точно так же, как и в случае с CD4+
клеткой (хелпером), CD8+ клетка (киллер) распознает не весь чуже-
родный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды,
которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в
сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное
различие в "работе" CD4+ клеток (хелперов) и CD8+ клеток (киллеров)
при распознавании антигенов.
Так, CD4+ клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чуже-
родный пептид только в том случае, если он находится в сочетании
65
(презентируется) с молекулами гистосовместимости класса II на поверх-
ности антигенпрезентирующей клетки. В норме в организме таких кле-
ток немного — это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и дендритные
клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм
чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помо-
щью целого ряда ферментов, разрезая антиген на блоки — пептиды,
а затем транспортировать их из глубины клетки на ее поверхность в
сочетании с молекулами гистосовместимости класса II. Только после
этого CD4+ клетка (хелпер) сможет распознать эти чужеродные, так
называемые экзогенные, пептиды; это повлечет за собой активацию и
пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на
Т-хелперы 1-го и 2-го типа, о чем уже упоминалось.
Совсем иначе осуществляется распознавание пептидов CD8+ клет-
кой (Т-лимфоцитом-киллером). Основное отличие состоит в том, что
пептид подается для распознавания (презентируется) в составе молеку-
лы гистосовместимости класса I, а не класса II, как для хелперов. Это
очень важный момент, поскольку молекулы гистосовместимости класса
I присутствуют на всех ядерных клетках организма. Исходя из этого,
все изменения гомеостаза организма, происходящие на внутриклеточ-
ном уровне, будут отражаться на мембране клетки в виде так называе-
мых эндогенных пептидов, находящихся в составе молекул гистосовме-
стимости класса I. То или иное изменение гомеостаза клетки превра-
щает ее в чужеродную (например мутация, поражение вирусом и др.),
CD8+ клетка (киллер) распознает это по пептидам, проактивируется
и разрушит такую измененную клетку. Таким образом, CD8+ Т-клетка
(киллер), распознающая эндогенные пептиды в составе молекул гисто-
совместимости класса I, которые имеются на мембране всех ядерных
клеток организма, выполняет своеобразную цензорную функцию, по-
зволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством
внутренней среды организма. Следует добавить, что с помощью моле-
кул гистосовместимости класса I презентируются также экзогенные пеп-
тиды, "сделанные" из внутриклеточных паразитов, например, вирусов.
Существует еще одно условие, необходимое для созревания цито-
токсических CD8+ клеток: после распознавания чужеродного пепти-
да эти клетки должны получить дополнительный сигнал от CD4+ кле-
ток (хелперов), который позволит им делиться (пролиферировать), в
результате чего из одной клетки образуется целый клон (группа) кле-
ток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциа-
лом для реализации клеточного иммунного ответа. Отсюда ясно, на-
сколько важна способность клеток пролиферировать. Сигнал к про-
лиферации CD4+ клетка (хелпер) подает с помощью ИЛ-2, который
66
она продуцирует; для восприятия этого сигнала на CD8+ клетке (кил-
лере) есть рецептор к ИЛ-2. Более точная хронология событий состо-
ит в следующем.
После поглощения антигена, активированный макрофаг среди про-
чего продуцирует ИЛ-1, одна из основных задач которого заключает-
ся в том, чтобы "заставить" Т-лимфоциты-хелперы продуцировать
ИЛ-2. Одновременно под влиянием ИЛ-1 на поверхности лимфоци-
тов появляется рецептор к ИЛ-2. В том случае, если иммунный ответ
пойдет по клеточному пути, то Т-лимфоцит-киллер после распознава-
ния чужеродного пептида получит дополнительный сигнал в виде ИЛ-2
и начнет пролиферировать.
Рассмотрим цитотоксическую реакцию на примере разрушения ви-
русинфицированных клеток (рис. 2). При появлении в организме ви-

Вирус
ГКГИ
Инфици-
рованная
клетка

Пептид

ТАГРР

Рис. 2. Этапы "созревания" цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+ клетки)

при вирусной инфекции (объяснение в тексте).
67
русифицированных клеток, CD8+ Т-лимфоциты (киллеры) распозна-
ют вирусный антиген, который представляется им совместно с моле-
кулой ГКГ класса I на поверхности этой клетки. В свою очередь CD4+
Т-лимфоцит (хелпер) распознает вирусный антиген, который представ-
ляется ему с молекулой ГКГ класса II антигенпредставляющей клетки
(АПК), например макрофага. Одновременно макрофаг продуцирует
ИЛ-1, что запускает интерлейкиновый каскад. Хелперный Т-лимфо-
цит секретирует ИЛ-2, который позволяет предшественнику CD8+ ци-
тотоксической Т-клетки пролиферировать, что приводит к образовы-
ванию клона вирусспецифических клеток-киллеров. В последующем
эти цитотоксические Т-клетки разрушают вирусинфицированные клет-
ки. Одновременно с клеточным ответом на вирус развивается и гумо-
ральный ответ, заканчивающийся продукцией специфических анти-
тел. Здесь также очень важна роль CD4+ клеток (хелперов). Более под-
робно об этом будет сказано ниже.
Механизм цитолитического действия Т-лимфоцитов-киллеров в
настоящее время представляется следующим образом: на первом эта-
п е (программирования лизиса) между клеткой-эффектором (киллером)
и клеткой-мишенью устанавливается специфический контакт; на вто-
ром этапе (летального удара) клетки-киллеры оказывают литиче-
ское действие на клетки-мишени; на третьем (заключительном) эта-
пе осуществляется непосредственное повреждение клеток-мишеней. В
цитотоксической реакции разрушаются только клетки-мишени: кил-
лерные клетки после летального удара отделяются от клеток-мише-
ней. Таким образом, Т-киллеры только запускают цитолитическую ре-
акцию, но не участвуют в непосредственном разрушении клеток-ми-
шеней. Сама киллерная клетка может участвовать в последовательном
разрушении нескольких клеток-мишеней, оставаясь при этом непов-
режденной и функционально активной.
Убитые вирусные вакцины не активируют CD8+ Т-клетки (килле-
ры) потому, что в этом случае вирус не реплицируется в пораженной
клетке, и, следовательно, вирусные эпитопы (пептиды) не презентиру-
ются в ассоциации с молекулами ГКГ класса I и не распознаются CD8+
клетками.
Следует учитывать, что активирование Т-клетки не является про-
стой функцией "включения-выключения". Связывание эпитопов (пеп-
тидов) Т-клеточным распознающим рецептором может приводить либо
к полной активации Т-клеток, либо к частичной, либо, наконец, не
вызывать активацию. Все это зависит от того, на каком этапе преры-
ваются сигналы трансдукции, идущие внутрь клетки, т. е. насколько
данный пептид-эпитоп может индуцировать этот сигнал трасдукции.
68
 Для большей стабилизации взаимодействующих между собой Т-
лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток в иммунном ответе не-
обходимы также так называемые ко-стимулирующие сигналы. Они со-
стоят в следующем: на Т-лимфоцитах имеется белок LFA-1, который
связывается с соответствующим белком ICAM-1 на антигенпрезенти-
рующей клетке. Кроме того, на поверхности Т-лимфоцитов есть бе-
лок CD28, который соединяется с белком CD80 на антигенпрезенти-
рующих клетках. Для полной активации Т-лимфоцитов связь CD28 и
CD80 крайне необходима. Если этого контакта не будет, то наступит
анергия или апоптоз Т-лимфоцита.

5.2.1. АПОПТОЗ
Термин "апоптоз" появился в литературе в 1972 г. для обозначения
особого типа гибели клеток, отличного от некроза. Установлено, что
в клетках организма существует генетическая программа, которая обес-
печивает определенный по времени жизненный цикл и при определен-
ных физиологических или патологических условиях включает програм-
му гибели клетки.
Таким образом, апоптоз, или программированная (физиологиче-
ская) смерть клетки, является тем механизмом, посредством которого
осуществляется генетическая программа клеточной гибели. Морфологи-
чески апоптоз характеризуется конденсацией хроматина, фрагментаци-
ей ДНК и изменением мембраны клетки. В конце концов клетка фраг-
ментируется и подвергается фагоцитированию без развития воспаления.
Апоптоз играет важную роль в следующих нормальных биологи-
ческих процессах: эмбриональном развитии; регуляции состава и чис-
ленности клеточных популяций в тканях взрослого организма (напри-
мер в обновлении клеток иммунной системы); различного рода гор-
мональных перестройках организма (например атрофия эндометрия у
женщин в процессе менструального цикла).
Важна роль апоптоза и при различных патологических процессах.
Наиболее полно она изучена при опухолевом росте. С одной стороны,
развитие опухоли (гиперплазия в широком смысле) в некоторых случаях
может быть следствием не усиления митоза, а ослаблением апоптоза. С
другой стороны, усиление апоптоза имеет значение при регрессии опу-
холей — сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей.
Таким образом, апоптоз является общим механизмом регулируемой
(программированной) гибели клеток в нормальных и патологических
процессах.
Какие же структуры со стороны иммунной системы и со стороны
клетки-мишени участвуют во включении механизма апоптоза?
69
 Одним из мембранных клеточных рецепторов, ответственных за
контролируемый тканевой гомеостаз и иммунный ответ, является бе-
лок с молекулярной массой 45 KD, получивший название Fas-рецепто-
ра (CD95/APO-1). Он экспрессируется на клетках многих тканей, в том
числе селезенки, лимфатических узлов, печени, легкого, почки, яични-
ков и др.
Роль этого рецептора в "судьбе", в частности, гемопоэтических кле-
ток чрезвычайно важна, поскольку связана со скоростью созревания
и восстановления пула клеток. У мышей с отсутствием на мембране
иммунных клеток Fas-рецептора развивались генерализованная лим-
фаденопатия, лимфоцитоз, сплено- и гепатомегалия.
Кроме Fas-рецептора, на поверхности многих клеток, в том числе
Т-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, тимоцитов и др., имеется
еще один мембранный белок с молекулярной массой 4,0 • 104 D — Fas-
лиганд (FASL). Он принадлежит к семейству опухольнекротизирующе-
го фактора и впервые был обнаружен на мембране активированных Т-
лимфоцитов. Впоследствии было установлено, что FasL может экспрес-
сироваться на самых различных типах клеток (помимо указанных) в
ответ на разнообразные стимулы, например на макрофагах, инфици-
рованных ВИЧ-инфекцией, гепатоцитах, обработанных химиопрепа-
ратами, а также на иных клетках при их опухолевой трансформации.
Fas-Лиганд имеет растворимую форму в виде белка с молекуляр-
ной массой 1,7 • 104 D.
Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом приводит к включению
механизмов апоптоза. При этом мембранносвязанная форма FasL вклю-
чает сигнал апоптоза при прямом контакте клетки с клеткой, тогда как
растворимая форма FasL ответственна за киллинг клеток по типу ауто-
кринного самоубийства или паракринной смерти близлежащей клетки.
Возвращаясь к специфическим Т-лимфоцитам-киллерам, следует
подчеркнуть, что они реализуют свою киллинговую функцию, вклю-
чая апоптоз, двумя независимыми путями.
П е р в ы й путь индукции апоптоза — внедрение в клетку-мишень
перфорин-гранзимсодержащих гранул (рис. 3).
После специфического распознавания CD8+ Т-клеткой за счет сво-
его антигенраспознающего рецептора чужеродного пептида, который
находится на мембране клетки-мишени в составе молекулы гистосов-
местимости класса I, в CD8+ клетке (киллере) образуется специаль-
ный белок перфорин, способный формировать поры в мембране клет-
ки-мишени. Кроме того, в CD8+ клетке образуется целое семейство
сериновых протеаз, собранных в гранулы и названных гранзимами;
наиболее важную роль из них играет г р а н з и м В. На этапе летального
70
удара ("поцелуя смерти") при взаимодействии Т-киллера и клетки-ми-
шени перфорин повреждает ("пунктирует") мембрану клетки-мишени
и растворимые гранзимы попадают внутрь клетки. Здесь они активи-
руют целую серию цистеиновых протеаз — каспаз (сегодня их известно
10). В результате включается механизм апоптоза, который заканчива-
ется активацией эндонуклеаз и фрагментацией ядра (см. рис. 3).
Т-лимфоцит-киллер

Клетка-мишень

Цитохром С

Ядро

Эндонуклеазы

Рис. 3. Летальный удар ("поцелуй смерти") Т-лимфоцита-киллера

Гранзимы, в частности, гранзим В, активирует каспазу 10; взаимодействие Fas и FasL
активирует каспазу 8; взаимодействие О Н Ф а и рецептора ОНФ активирует каспа-
зу 2. Все они, в свою очередь, способны активировать каспазу 3. Эту каспазу активи-
рует также цитохром С. Каспаза 3 активирует каспазу 7, которая активирует ядерные
эндонуклеазы, что заканчивается гибелью клетки. Кроме того, гранзим В способен
напрямую активировать каспазу 3 и каспазу 7.

Таким образом, описанная выше дегрануляция цитотоксических

Т-лимфоцитов и перфорининдуцированный апоптоз клеток являются
конечным этапом специфического процесса, который требует пред-
варительного взаимодействия Т-клеточного рецептора и комплекса
(молекула ГКГ + пептид) для распознавания специфической клетки-ми-
шени. До настоящего времени этот механизм разрушения клеток под
71
влиянием Т-лимфоцитов-киллеров считается классическим при раз-
витии реакции отторжения аллогенных трансплантатов, аутоиммунной
патологии, разрушении вирусинфицированных и опухолевых клеток.
В т о р о й путь индукции апоптоза — связывание Fas-лиганда, име-
ющегося на поверхности CD8+ клетки (киллера), с Fas-рецептором на
поверхности соответствующей клетки-мишени.
Одновременно с первым, специфическим, механизмом киллинга, Т-
киллер включает и второй, неспецифический, за счет связывания свое-
го Fas-лиганда с Fas-рецептором клетки-мишени. Это также приводит
к активации цйстеиновых протеаз и включению механизма апоптоза.
Подобный механизм гибели клетки развивается также под влия-
нием ЕК-клеток, фактора некроза опухолей-альфа и цитохрома С (по-
следний высвобождается митохондриями стрессированной клетки-
мишени) (см. рис. 3).

5.2.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ-СУПРЕССОРЫ

Чрезвычайно важной регуляторной функцией Т-лимфоцитов явля-

ется подавление (супрессия) иммунного ответа — наиболее противо-
речивая из функций лимфоцитов в настоящее время. Как упоминалось
выше, в настоящее время подвергается сомнению существование Т-лим-
фоцитов-супрессоров как морфологически очерченной субпопуляции
Т-клеток. Тем не менее, признается, что определенные Т-клетки могут
супрессировать (подавлять) иммунный ответ, в частности, продукцию
антител. Нарушение такой регуляторной функции может приводить к
неограниченной продукции антител по отношению к собственным ан-
тигенам и в конечном итоге явиться причиной аутоиммунного забо-
левания. Относительно конкретных субпопуляций, реализующих суп-
рессорные функции, имеются доказательства, что в некоторых ситуа-
циях супрессорную функцию могут выполнять CD8+ клетки, однако
ингибиторные лимфокины, которые продуцируются субпопуляциями
Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа также могут играть роль в
подавлении иммунного ответа. Если продуцируется ИЛ-10 хелперами
2-го типа, то будет подавляться клеточный иммунный ответ, а если
гамма-интерферон хелперами 1-го типа — гуморальный ответ.
В любом случае, при развитии дисбаланса в количестве или актив-
ности CD4+ и CD8+ клеток, механизмы иммунного ответа будут на-
рушены. Так, при лепроматозной лепре имеется неограниченная реп-
ликация микобактерий лепры, что отражает недостаток замедленной
гиперчувствительности по отношению к микробным антигенам, и ста-
ло быть недостаточность клеточного иммунитета по отношению к это-
му организму. При этом же наблюдается избыток CD8+ клеток. До-
72
казано, что удаление определенного количества этих клеток может
восстановить клеточный иммунитет у таких больных и лимитировать
развитие лепроматозных бактерий.
При ВИЧ-индуцированном синдроме приобретенного иммуноде-
фицита соотношение CD4+ и CD8+ клеток снижено вследствие разру-
шения у больных CD4+ клеток под влиянием вируса, вызвавшего
заболевание. При этом возрастает количество CD8+ клеток. Такой
дисбаланс в иммунорегуляторных субпопуляциях — снижение хел-
перной активности и повышение супрессорной — является причиной
повышенной чувствительности больных СПИДом к оппортунисти-
ческой инфекции и развитию опухолей.

5.3. В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоциты способны выполнять две важные функции: 1) диф-

ференцироваться в плазматические клетки и продуцировать антитела;
2) выступать в роли антигенпредставляющих клеток.
Как упоминалось, в процессе эмбриогенеза стволовая клетка, из
которой образуются В-лимфоциты, мигрирует в костный мозг, где и
продолжает оставаться в течение всей жизни конкретного человека.
Таким образом, после рождения у человека В-лимфоциты образуются
из стволовой клетки в костном мозге
под влиянием костномозгового мик- Легкие цепи
роокружения и в отличие от Т-лим-
фоцитов не требуют для своего созре-
вания прохождения через тимус.
Созревание В-лимфоцитов проис-
ходит в две фазы.
П е р в а я ф а з а — антигеннезави- Тяжелые
симая; проходит в костном мозге и цепи
заканчивается образованием зрелого
покоящегося В-лимфоцита, отличи-
тельной особенностью которого яв-
ляется наличие на поверхности анти-
генраспознающего рецептора (рис. 4).

Рис. 4. Схематическое изображение В-кле-

точного антигенраспознающего рецептора:
Fab — антигенсвязывающий фрагмент; Fc —
кристаллизующийся (константный) фрагмент.
73
 Он представляет собой мономерный IgM, в отличие от циркулиру-
ющего в крови IgM, который является пентамером. Строение В-клеточ-
ного антигенраспознающего рецептора традиционно для молекулы Ig
и характеризуется наличием тяжелых и легких цепей, соединенных меж-
ду собой дисульфидными мостиками. Легкие и часть тяжелых цепей
формируют антигенсвязывающие фрагменты (Fab), с помощью кото-
рых происходит распознавание и связывание антигена. В отличие от
Т-клеточного антигенраспознающего рецептора, В-клеточный рецеп-
тор не требует превращения антигена в пептиды, а может распознать
цельный антиген. Для передачи сигнала (трандукции) в ядро после свя-
зывания антигена по бокам от Fc-фрагмента В-клеточного антигенрас-
познающего рецептора имеются белковые молекулы, получившие на-
звание Ig-альфа и Ig-бета. Они выполняют такую же функцию, как и
CD3-CTpyKTypa у Т-клеточного антиген-распознающего рецептора.
Свидетельством зрелости В-лимфоцита является наличие на его по-
верхности IgD, который в некоторых случаях может выполнять функ-
ции рецептора для антигена.
В-лимфоциты обладают способностью трансформироваться в лим-
фобласты (т. е. пролиферировать) под влиянием поликлональных сти-
муляторов. Избирательным митогеном для В-клеточной популяции
лимфоцитов является липополисахарид (ЛПС). Специфическими мем-
бранными маркерами В-лимфоцитов являются рецепторы к Fc-фраг-
менту Ig и активированному третьему компоненту комплемента (СЗЬ).
В циркулирующей периферической крови количество В-лимфоци-
тов достигает приблизительно 30% от общего количества лимфоци-
тов, продолжительность их жизни невелика, она исчисляется днями
или неделями. Каждый день в периферической крови появляется при-
близительно 107—109 новых В-лимфоцитов. В лимфатических узлах
В-лимфоциты локализованы в герминативных центрах, в селезенке
они обнаруживаются в белой пульпе (В-зоны); выявлены В-лимфоци-
ты также и в сгруппированных лимфоидных фолликулах (пейеровых
бляшках) кишечника.
Каждый иммунологически зрелый В-лимфоцит имеет на своей по-
верхности антигенраспознающий рецептор, который реагирует толь-
ко с одним антигеном или с группой близкородственных антигенов.
Таким образом, в организме каждого индивидуума имеется прибли-
зительно 107—109 различных специфичностей В-лимфоцитов. Взаимо-
действуют с В-лимфоцитами только те антигены, которые имеют очень
близкое сродство с иммуноглобулиновыми рецепторами на поверх-
ности В-лимфоцита.
Находящиеся на поверхности зрелого покоящегося В-лимфоцита
74
иммуноглобулиновые молекулы могут слущиваться и циркулировать
в периферической крови, составляя в совокупности довольно большой
пул по количеству (~ 5 • 1016 в 1 мл) и специфичности естественных ан-
тител. При попадании в организм любого антигена (бактерии, виру-
сы, растворимые антигены и др.) ему в циркулирующей крови немед-
ленно противостоят эти естественные антитела. Некоторые из этих
антител обладают достаточной специфичностью к попавшему антигену
и могут связываться с ним, образуя иммунный комплекс. Иммуногло-
булин, входящий в состав иммунного комплекса, связывает и активи-
рует систему комплемента, что приводит к активации фагоцитоза и, в
конечном итоге, к разрушению антигена. Таким образом, можно ска-
зать, что уже на этом этапе В-лимфоциты "помогают" более эффектив-
но функционировать защитным факторам врожденного иммунитета.
Одновременно с этим другая часть антигена связывается с мемб-
ранным В-клеточным антигенраспознающим рецептором.
После связывания антигенов В-клетки активируются, начинают про-
лиферировать и формировать клон специфических плазматических кле-
ток. Такая селекция В-лимфоцитов и превращение их в плазматиче-
ские клетки с последующей секрецией специфических антител приво-
дит к накоплению этих антител в периферической крови. С этого
момента начинается в т о р а я ф а з а дифференцировки В-лимфоци-
тов — антигензависимая. Во время продукции иммуноглобулинов про-
исходит переключение с одного класса иммуноглобулина на другой.
Например после продукции IgM начинает продуцироваться IgG, за-
тем IgA и IgE. При этом надо помнить, что антигенная специфичность
при переключении одного класса иммуноглобулина на другой не из-
меняется. Сказанное выше иллюстрирует функцию В-лимфоцитов в
качестве клеток, продуцирующих антитела.
Как правило, для продукции антител В-лимфоцитами требуется
участие Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) — так называемый
Т-зависимый иммунный ответ. Однако в некоторых случаях В-лимфо-
циты способны продуцировать антитела на антигены без участия Т-
хелперов. Такой иммунный ответ называется Т-независимым. Только
часть антигенов вызывает Т-независимый иммунный ответ — это преж-
де всего капсулярные полисахариды бактериальных клеток.

5.3.1. Т-НЕЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

Независимая от Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) стимуля-

ция В-лимфоцитов — быстрый способ увеличения количества есте-
ственных антигенспецифических антител, представленных только од-
ним классом иммуноглобулинов — IgM.
75
 Стимуляция В-лимфоцитов без участия Т-клеток-хелперов. может
произойти в том случае, если внедрившийся в организм агент имеет
достаточно ригидную мембрану, а на ней — повторяющиеся одинако-
вые антигенные детерминанты. Хорошим примером Т-независимого
антигена являются поверхностные полисахаридные структуры капсу-
лы бактериальной клетки.
Подсчитано, что один В-лимфоцит имеет на своей поверхности 10 4 —
5
10 копий антигенраспознающего рецептора (т. е. мембранной мо-
лекулы IgM). Попавший в организм Т-независимый антиген за счет
своеобразия своих повторяющихся одинаковых антигенных детерми-
нант оккупирует одновременно большое количество расположенных
рядом на мембране антигенраспознающих рецепторов. Образовавший-
ся крупный комплекс (кластер) даст сильный сигнал в ядро В-лимфо-
цита, что будет достаточным для его активации и последующего деле-
ния (хотя активация В-клетки происходит без участия Т-хелперов, но
для пролиферации В-лимфоцитов необходимы цитокины, продуциру-
емые макрофагами).
Установлено, что в течение 5—6 дней, которые уходят на развитие
первичного иммунного ответа, в организме образуется клон специфи-
ческих В-лимфоцитов в количестве 10" клеток. Образовавшиеся 106
В-лимфоцитов в течение одного дня смогут продуцировать 10 1 3 —10 й
антигенспецифических молекул IgM.
Таким образом, независимая от Т-клеток-хелперов (CD4+ клеток)
стимуляция В-лимфоцитов имеет следующие особенности: 1) индуци-
руется за счет одновременного связывания большого числа В-клеточ-
ных антиген-распознающих рецепторов повторяющимися.одинаковы-
ми антигенными детерминантами возбудителя; 2) не требует для акти-
вации В-клеток поглощения такого антигена и его процессинга.
К недостаткам такого иммунного ответа относится: 1) продукция
антител, принадлежащих только к одному классу иммуноглобули-
нов — IgM; 2) отсутствие иммунологической памяти. После одной-
двух недель пролиферативная способность В-лимфоцитов снижается
и секретирующие клетки погибают.

5.3.2. Т-ЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антиген-

представляющие клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические
клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном
ответе В-лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами
связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосо-
ме В-лимфоцитов антиген подвергается перевариванию. Пептиды, по-
76
лученные из такого антигена, возвращаются на поверхность В-лим-
фоцитов в ассоциации с молекулами гистосовместимости класса II.
Здесь они распознаются Т-клеточным распознающим рецептором, ко-
торый имеется на поверхности CD4+ клетки. Это приводит к стиму-
ляции CD4+ лимфоцита (хелпера) и продукции ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5.
Образовавшиеся интерлейкины стимулируют В-клеточную пролифе-
рацию и дифференцировку с превращением, в конце концов, в антите-
лопродуцирующую плазматическую клетку. Следует учитывать, что
поглощение антигена (интернализация) само по себе не способно выз-
вать активацию В-клетки. Необходимо, чтобы произошла продукция
соответствующих интерлейкинов. Но и этого для запуска дифференци-
ровки В-лимфоцитов недостаточно. Требуется, чтобы помимо продук-
ции интерлейкинов, связывались соответствующие белки, имеющиеся,
с одной стороны, на поверхности В-клеток, с другой, — на поверхности
Т-клеток, — так называемые костимуляционные молекулы (факторы).
Одним из таких белков, имеющихся на активированных Т-лимфоци-
тах-хелперах, является лиганд CD40 (CD40L), который взаимодействует
с белком, расположенным на поверхности покоящегося В-лимфоци-
та, — белком CD40. Связывание CD40L с CD40 приводит к стимуляции
В-клеток, и эти клетки под влиянием такого стимула дифференциру-
ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.
Таким образом, при Т-зависимом иммунном ответе для созревания
клона В-лимфоцитов необходимы следующие этапы синергично дей-
ствующих сигналов: 1) связывание антигена В-клеточным антигенрас-
познающим рецептором; 2) поглощение, процессирование антигена и
подача его на поверхность клетки в виде пептида в сочетании с моле-
кулой ГКГ класса И; 3) распознавание пептида Т-клеточным антиген-
распознающим рецептором CD4+ лимфоцита (хелпера); 4) продукция
Т-лимфоцитом-хелпером интерлейкинов 2, 4, 5 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5),
действующих на В-лимфоцит; 5) связывание костимуляционных моле-
кул CD40L (Т-лимфоциты) с CD40 (В-лимфоциты).
Вначале В-клетки продуцируют и секретируют только IgM. Одна-
ко в отличие от Т-независимой стимуляции, здесь В-лимфоциты пере-
ключают синтез с IgM на IgG и далее на IgA и IgE. Таким образом,
при Т-зависимом иммунном ответе индуцируется продукция иммуно-
глобулинов всех классов.
Продукция IgG с более высоким аффинитетом делает защитную
стратегию иммунной системы более разнообразной и эффективной.
Например, усиление аффинитета помогает в комплементопосредован-
ном лизисе антигена. Кроме того, связываясь с рецептором к Fc-фраг-
менту, IgG способен "вооружать" макрофаги, придавая им специфич-
77
ность по отношению к антигенам. В силу своей более низкой молеку-
лярной массы IgG может проникать в те области организма, куда не
проникает IgM и где может находиться возбудитель и т. д.
Кроме того, важной отличительной чертой Т-зависимого иммун-
ного ответа является то, что он оставляет после себя иммунологиче-
скую память.
Подсчитано, что плазматические клетки секретируют тысячи мо-
лекул антител в секунду в течение нескольких дней, а затем погибают.
Однако некоторая часть активированных В-клеток превращается в В-
клетки памяти, которые сохраняют память об антигене, вызвавшем
их активацию, и при последующем, через какое-то время, контакте с
ними способны быстро активироваться и быстро начинать продук-
цию антител. На поверхности В-клеток памяти имеется рецептор к IgG,
а не к IgM. Некоторое количество IgM тоже есть на поверхности В-кле-
ток памяти. При повторном попадании антигена в организм, Т-клет-
ки памяти начинают продуцировать интерлейкины, которые усили-
вают продукцию антител В-клетками памяти.

Учитывая важность и сложность материала, касающегося диффе-

ренцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов ниже более четко выде-
лены и детально рассмотрены основные этапы этого процесса.

5.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в т^шус, превра-

щается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокруже-
ния в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию
чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е.
осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать толерантность по отно-
шению к собственным (self) антигенам. Тимус играет главную роль в
этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит ан-
тигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генериро-
вание) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антиген-рас-
познающих Т-клеточных рецепторов.
Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую
зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита.
Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-,
CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего
рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 струк-
тура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.
78
 Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического
микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний пред-
шественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фено-
тип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+.
Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка
способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;
2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее актива-
ции с помощью CD3 структуры; 3) превратиться как в CD4+ (хелпер),
так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена им-
мунного ответа.
На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник
Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается
тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших
события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким об-
разом минимизируется возможность развития аутоиммунного забо-
левания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуля-
ции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забы-
вать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и
CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.
Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находят-
ся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны перифе-
рических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется
следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные
антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью мо-
лекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть им-
мунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство ауто-
логичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул
на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию ауто-
иммунного ответа.
Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распоз-
навать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты)
либо подвергаются делеции (разрушению) в периферических органах,
либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и
реализации эфферентной части иммунного ответа).
Т-Лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпо-
пуляциями: т. н. н у л е в ы м и Т-хелперами (ТхО), которые дифферен-
цируются в Т-хелперы 1-го т и п а (Txl) и 2-го т и п а (Тх2). В этой
дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интер-
ферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.
Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании ан-
тигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ
79
класса II. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим до-
полнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается спе-
циальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпе-
ра. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная
молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если GD4+ Т-
лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо
анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Сле-
дует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также
имеют на мембране молекулу CD4.
Т-Лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки) участвуют в распознавании
антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул
ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса I имеется специальное ме-
сто (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть
молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56 (lck)). Связывание мо-
лекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является до-
полнительным, костимуляционным, сигналом, приводящим к актива-
ции CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотокси-
ческий Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным
сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт меж-
ду ТАГРР и пептидом.
Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и моле-
кул ГКГ класса II АПК необходим дополнительный, костимуляцион-
ный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28
(Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще
нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию кле-
ток: 1) ICAM-1 (АПК) и LFA-1 (Т-клетка), в результате чего усилива-
ется продукция ИЛ-1, гамма-интерферона и ОНФ; 2) LFA-3 (АПК) и
CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана,
наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для поста-
новки метода розеткообразования и подсчета, таким образом, коли-
чества Т-лимфоцитов. Его связывание с LFA-3 играет вспомогатель-
ную роль для реализации функций при связывании пары молекул
LFA-1/ICAM-1.

5.5. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть стволовых гемопоэтических клеток не покидает костный

мозг, а здесь же, под влиянием костномозгового микроокружения и
различных цитокинов дифференцируется в В-лимфоциты.
При этом стволовые'гемопоэтические клетки проходят несколько
этапов дифференцировки: 1) раннего предшественника В-лимфоцита;
80
2) незрелого предшественника В-лимфоцита; 3) зрелого покоящегося
В-лимфоцита.
Этапы дифференцировки связаны с появлением на поверхности В-
лимфоцита антигенраспознающего рецептора. Зрелый В-клеточный
антигенраспознающий рецептор представляет собой комплекс, распо-
ложенный на мембране клетки и состоящий из мономерной молекулы
IgM (в отличие от пентамерного IgM, циркулирующего в крови) и двух
трансмембранных белков — Ig-альфа и Ig-бета, которые располага-
ются по бокам IgM. Указанные Ig-альфа и Ig-бета играют такую же
роль, как молекула CD3 для Т-лимфоцитов: они участвуют в передаче
сигнала (трансдукции) внутрь В-лимфоцита после его связывания с
антигеном.

Глава 6

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Иммуноглобулины (Ig), выполняющие в организме функцию анти-
тел, синтезируются плазматическими клетками, которые являются ко-
нечным этапом дифференцировки В-лимфоцита, наступившей в резуль-
тате антигенного стимула и хелперного сигнала.
Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при
электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффуз-
ную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их
гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным
белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически
распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные анти-
гены); 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками,
имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему
комплемента. Структуры, ответственные за различные функции им-
муноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков.
В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобу-
линов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.
На рис. 5 представлена структура молекулы иммуноглобулина G.
Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов
иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ.
heavy — тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light — лег-
кий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалент-
ными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представле-
81
 Fab ч
Константная область
Папаин
Пепсин

Шарнирная область 'Fc

S
I •
~Fc

Fab Гипервариабельные участки

Рис. 5. Структура молекулы иммуноглобулина G и функциональные свойства

ее различных частей (по И. Ройту, 1991):

Fab — специфический участок, антигенсвязывающий фрагмент; Fc — неспецифиче-

ский участок, функционально активная часть молекулы Ig: фиксация на мембранах
клеток, связывание комплемента, проникновение через мембраны.

ны двумя типами: лямбда (X) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) — пя-

тью: альфа (а), мю (д), гамма (у), дельта (б) и эпсилон (е). Тяжелые
цепи определяют класс иммуноглобулинов — А, М, G, D, и Е.
Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3 • 104 D
и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взя-
тая молекула иммуноглобулина любого класса может содержать иден-
тичные либо каппа-, либо лямбда- цепи, но никогда — обе.
Тяжелые цепи имеют молекулярную массу приблизительно вдвое
большую (0,005—1 • 104 D) и состоят примерно из 400 аминокислот-
ных остатков.
Как видно из рис. 5, молекулы иммуноглобулинов состоят из двух
видов фрагментов: Fab {fragment antigen binding, англ.) — антигенсвя-
зывающего и Fc {fragment crystalline, англ.) — кристаллизующегося.
Если на молекулу IgG воздействовать папаином, она распадется на
три фрагмента: два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Область, в
которой соединяются Fab- и Fc-фрагменты молекул иммуноглобули-
нов, называется шарнирной. За счет шарнирной области субъедини-
цы молекул иммуноглобулинов (цепи) обладают способностью к вра-
82
щению по отношению друг к другу, что обусловливает гибкость мо-
лекул иммуноглобулинов.
По первичной структуре тяжелых цепей Ig делятся на подклассы. У
человека обнаружено четыре подкласса IgG и два подкласса IgM и
IgA. У каждого человека одновременно могут присутствовать все клас-
сы и подклассы Ig, что само по себе уже обусловливает гетерогенность
всей популяции Ig, не касающейся, однако, их специфичности к анти-
генам.
В то же время между L- и Н-цепями есть определенное сходство,
очень важное для всего комплекса иммунологических реакций: обе они
имеют вариабельную и константную область (см. рис. 5).
Вариабельная область Ig состоит из легких и тяжелых цепей, раз-
лична для разных Ig, и именно она отвечает за специфичность Ig в
отношении определенного антигена. Принадлежность Ig к тому или
иному классу не влияет на их специфичность к антигенам, но степень
специфичности различна у разных классов Ig: наиболее специфичны
IgG, менее IgA и еще меньше IgM.
После соединения с антигеном и образования иммунного комплек-
са (ИК) молекула Ig сохраняет достаточно выраженную активность за
счет второго, неспецифического, участка молекулы — Fc. Fc-констант-
ная область молекулы Ig состоит только из тяжелых цепей, не имеет
отношения к специфичности, но обусловливает ряд важных биологи-
ческих свойств Ig, получивших название э ф ф е к т о р н ы х .
Сложная и многогранная роль Ig, их функциональная неоднознач-
ность еще раз заставляют обратить внимание на особенности их син-
теза. Как указывалось выше, синтез иммуноглобулинов, осуществляе-
мый В-лимфоцитами, напрямую с действием какого-либо антигена не
связан. Так, в организме еще до появления того или иного антигена
существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать
разнообразные по специфичности Ig. Синтез Ig происходит постоянно
и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигена.
При расщеплении молекул иммуноглобулина пепсином образуют-
ся два фрагмента: F(ab)2 и Fc. Двухвалентный Р(аЬ)2-фрагмент вслед-
ствие своей двухвалентности действует как полное антитело и облада-
ет способностью преципитировать или агглютинировать специфиче-
ские антигены.
Специфичность антител обусловлена первичной последовательно-
стью расположения аминокислот в вариабельной области Fab-фрагмен-
та, которая, собственно, и обеспечивает связь с антигеном и поэтому
считается активным центром молекулы Ig. Зоны повышенной изменчи-
83
вости аминокислот в вариабельных областях тяжелых и легких цепей
названы гипервариабельными участками ("горячие точки") (см. рис. 5).
Считается, что этим обеспечивается разнообразие спектра специфич-
ности антител.
В Fc-фрагменте молекул Ig расположены центры, ответственные за
их разнообразные биологические функции: 1)фиксацию на лимфоци-
тах и фагоцитах; 2) связывание первого компонента системы компле-
мента; 3)транспорт через плаценту и другие биологические мембраны.
Способность Ig связываться с антигенами характеризуется следу-
ющими их свойствами: авидностью и аффинностью (или аффини-
тетом).
Прочность связи антитела с соответствующим антигеном называет-
ся авидностью. Авидность (жадность) антител в процессе иммунного
ответа меняется и зависит от их валентности. В свою очередь, валент-
ность антител зависит от числа их активных центров. Так, например,
молекула IgG двухвалентна, a IgM — десятивалентна. Антитела с дву-
мя валентностями более полноценно связывают антиген, в отличие от
моновалентных антител (неполных или блокирующих), которые не
способны самостоятельно вызвать агглютинацию или преципитацию
антигенов.
Точность совпадения (сродства) пространственной конфигурации
активного центра иммуноглобулина с конфигурацией антигенной де-
терминанты обозначается термином "аффинитет", или "аффинность
антитела". Ее определяют как сумму межмолёкулярных сил притяже-
ния и отталкивания, возникающих при взаимодействии антигенсвя-
зывающего центра антител и антигенной детерминанты. Аффинность
антител в процессе иммунизации нарастает и обеспечивает более пол-
ную связь с антигеном.
Таким образом, прочность связи антител зависит как от аффинно-
сти, так и от валентности, приходящейся в среднем на одну молекулу
иммуноглобулинов. При равной аффинности авидность IgM будет
больше, чем IgG, поскольку молекула IgM десятивалентна, a IgG —
двухвалентна.
Разнообразие иммуноглобулинов вытекает из особенности их струк-
туры. Иммуноглобулины имеют изотипические, аллотипические и идио-
типические характеристики.
Изотипы отражают классоспецифические особенности иммуногло-
булина данного биологического вида. Изотипические различия им-
муноглобулинов обусловлены структурой тяжелых цепей, что как уже
говорилось, позволяет выделить пять классов иммуноглобулинов раз-
ных изотипов: М, G, А, Е и D.
84
 6.1. ИММУНОГЛОБУЛИН М
5
Иммуноглобулин М имеет молекулярную массу 9,6-10 D, состав-
ляет 5—10% всех сывороточных иммуноглобулинов (табл. 3).
Таблица 3. Основные характеристики иммуноглобулинов
Количество Период
Доля от общего
Ig в сыворотке
количества Ig, %
Функция полураспада,
крови дни
IgM 0,4—2,2 г/л = 10 Вырабатываются у плода. Ран- Около 4—5
ние антитела против вирусов
и грамотрицательных бакте-
рий; активируют комплемент,
усиливают фагоцитоз
IgG = 70 Поздние антитела против по- Около 21
лисахаридных антигенов бак-
IgG, 60 от общего терий (G 2 >G,); активируют
количества IgG комплемент (G3 > G 2 > G,), уси-
ливают фагоцитоз, проникают
IgG2 7—18 г/л 30 через плаценту, нейтрализуют
токсины
IgG3 7
IgG 4 3
IgA 0,8—3,7 г/л = 15 Защищают слизистые оболоч- Около 5—6
ки (секреторный IgA), нейтра-
лизуют вирусы и бактериаль-
ные токсины
IgE ~ 0,25 мг/л < 5 Индуцируют аллергию, анафи- Около 2—3
лаксию; реализуют защиту от
паразитов; активируют ткане-
вые базофилы
IgD 3—170мг/л < 1 Дифференцировка лимфоцитов Около 2—3

В сыворотке крови содержится 0,4—2,2 г/л Ig M, период его полу-

распада 4—5 дней. Антитела класса IgM относятся к "ранним", пред-
ставляют собой основную массу антител, продуцируемых организмом
новорожденных при инфицировании и вакцинации, обладают высо-
кой авидностью, активируют комплемент по классическому пути, за-
щищают организм от вирусов и бактерий, не проходят через плацен-
ту. На каждый "новый" для организма антиген образуются антитела
класса IgM. К 4—6-му дню после иммунизации биосинтез антител "пе-
реключается" на IgG.
Иммуноглобулины М по своей структуре являются наиболее круп-
номолекулярными — их молекула состоит из пяти мономеров, соеди-
ненных специальной связью в единую структурную форму, т. е. имеет
десять активных центров.
85
 Мы уже писали, что в организме человека IgM определяются еще
до встречи с антигеном: именно они формируют пул естественных ан-
тител и в мономерной форме являются антигенраспознающими рецеп-
торами В-лимфоцитов.
Вследствие того, что IgM не проходит через плаценту, обнаруже-
ние в крови новорожденного IgM-антител к инфекционному возбуди-
телю подтверждает инфицированность самого ребенка, поскольку IgM
не могут путем пассивного переноса передаваться от матери (если от-
сутствует патология сосудов плаценты).
К IgM относятся холодовые гемагглютинины, антистрептокковые
антитела, ревматоидный фактор, изогемагглютинины групп крови —
анти-А и анти-В.
Очень важными свойствами IgM являются привлечение ими фаго-
цитирующих клеток в места расположения антигена или в очаг инфек-
ции и активация фагоцитоза. Опсонизируя антигенный раздражитель,
в частности, микроорганизмы, и усиливая фагоцитоз, IgM, с одной
стороны, снижают антигенную нагрузку, а с другой стороны, опсони-
зируя возбудитель — антиген, повышают продуктивность фагоцито-
за. По мере увеличения синтеза IgG и нарастания его титра резко тор-
мозится синтез малоспецифичных IgM , который регулируется только
уровнем соответствующего ему по специфичности IgG.
Синтез IgM, поскольку в нем не участвуют Т-лимфоциты, резис-
тентен к действию иммунодепрессантов и облучению.
Длительный синтез исключительно (или преимущественно) IgM —
признак нарушения регуляторной функции Т-лимфоцитов-хелперов.
Гипериммуноглобулинемия М — один из первичных иммунодефици-
тов, обусловленный отсутствием на Т-лимфоцитах-хелперах CD40
лиганда и в связи с этим — невозможностью передачи костимуляци-
онного сигнала В-лимфоцитам для переключения синтеза IgM на син-
тез Ig другого класса.
Об особенностях Т-независимого иммунного ответа уже упомина-
лось выше. В этой связи интересен тот факт, что грамотрицательные
микробы (например все возбудители кишечных инфекций) вызывают
выработку только IgM без последующего образования клеток иммуно-
логической памяти. Это позволяет понять, почему вакцинация препа-
ратами, полученными из этих микроорганизмов, не дает длительного
иммунитета.
Являясь слабоспецифичными, IgM могут связывать сразу пять мо-
лекул антигена. Это ведет к образованию крупных иммунных комп-
лексов и способствует более быстрому выведению антигенов из цирку-
ляции, а также предотвращает возможность их прикрепления к клеткам
и инициации патологического процесса. Подсчитано, что агглютини-
рующая и комплементсвязывающая способности IgM в сотни раз ак-
тивнее, чем у IgG. Следует помнить, что часть IgM продуцируется ло-
кально и относится к секреторным.

6.2. ИММУНОГЛОБУЛИН G
5
Иммуноглобулин G имеет молекулярную массу 1,5 • 10 D и, в отли-
чие от Ig других классов, способен проникать через плаценту, защищая
организм новорожденного от инфекции в первые месяцы жизни. Он
составляет до 70% всех сывороточных иммуноглобулинов (см. табл. 3).
Концентрация IgG в сыворотке крови находится в пределах от 7 до
18 г/л. Он является основным антителом вторичного иммунного отве-
та. Период полураспада IgG самый продолжительный — 21 день. Ос-
новная биологическая функция иммуноглобулинов этого класса — за-
щита организма от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедея-
тельности за счет активации комплемента, опсонизации и активации
фагоцитоза. Однако не все субклассы IgG человека одинаково связы-
вают комплемент: он легко соединяется с IgG, и IgG,, слабо — с IgG 2 и
совсем не связывается с IgG 4 .
Являясь тимусзависимыми, IgG вырабатываются лишь при обяза-
тельном участии Т-лимфоцитов. Поэтому облучение, как и действие
различных иммунодепрессантов, не только нарушает синтез IgG, но
может подавить его полностью.
Максимальный синтез IgG наблюдается после повторного введения
антигена с соблюдением определенного интервала, иногда до 30—35
дней. Характер процессов, происходящих на каждом этапе формиро-
вания иммунитета, влияет на конечный результат иммунизации, т. е.
на завершенность иммунного ответа, его полноценность и появление
клеток иммунологической памяти. Эти обстоятельства явились обо-
снованием схем иммунизации — доз антигенов и интервалов их вве-
дения. В них учтены характер антигенов и особенности вызываемых
ими процессов. Изменения разработанных и обоснованных схем им-
мунизации, если это не оправдано иммунологически, могут привести
к нарушению синтеза Ig и формирования клеток иммунологической
памяти, а следовательно, и всего эффекта иммунизации, вплоть до его
"извращения" — сенсибилизации.
Уровень IgG в организме регулируется двояко: антигенной стимуля-
цией, вызывающей его синтез, и разрушением Ig. Конечная концентра-
ция IgG зависит от соотношения процессов его синтеза и деструкции.
При недостаточном уровне IgG его разрушение замедляется.
87
 Таким образом, IgG представляют собой наиболее многочислен-
ный класс Ig. Обладая высокой специфичностью, они активно уча-
ствуют в иммунном ответе и одновременно регулируют его, влияя на
активность других механизмов иммунного ответа — клеточных и гу-
моральных, определяя в конечном итоге полноценность иммунного
ответа.
В значительной степени IgG осуществляют контроль за образовани-
ем Ig по типу обратной связи.

6.3. ИММУНОГЛОБУЛИН А

Иммуноглобулин А имеет молекулярную массу 1,6-105 D (моно-

мер) и 5,0-105 D (полимер) и составляет до 15% всех сывороточных
иммуноглобулинов (см. табл. 3). IgA существует в двух формах — сы-
вороточной и секреторной.
Концентрация сывороточного IgA составляет 0,8—3,7 г/л, период
полураспада 5—6 дней; он способен обезвреживать микробы и токси-
ны, циркулирующие в крови, однако его действие слабее, чем секре-
торного IgA. Сывороточный IgA может активировать комплемент по
альтернативному пути. Инактивация сывороточного IgA может на-
ступить под влиянием IgA-протеаз, которые продуцируются некото-
рыми микроорганизмами (например Neisseria gonorhoeae).
Секреторный IgA отличается наличием дополнительного секретор-
ного компонента (S), синтезирующегося эпителиальными клетками
слизистых оболочек и присоединяющегося к молекуле IgA в момент
ее прохождения через эпителиальные клетки. S-компонент повышает
устойчивость молекулы иммуноглобулина к действию протеолитиче-
ских ферментов. Секреторный IgA остается на слизистых оболочках,
где нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, а так-
же стимулирует фагоцитоз, обеспечивая тем самым местную резистент-
ность к инфекции.
Секреторный IgA преобладает в слюне, слезах, секретах желудка и
кишок (особенно тонкой кишки), желчи, во влагалищном секрете и в
амниотической жидкости, в содержимом легких, бронхов, мочеполовых
путей. Богатым источником секреторного IgA является грудное моло-
ко и, особенно, молозиво, где его количество значительно превышает
содержание в крови. Благодаря этому обеспечивается достаточно вы-
раженная защита детей первых месяцев жизни при естественном вскар-
мливании. Это обстоятельство трудно переоценить, поскольку IgA от-
носится к тимусиезависимым Ig и самостоятельный его синтез в самом
раннем возрасте недостаточен для полноценной защиты. Поступление
88
IgA с молозивом и грудным молоком матери предупреждает раннее за-
селение кишечника ребенка грамотрицательными бактериями, в част-
ности кишечной палочкой, и способствует формированию грамположи-
тельной микрофлоры кишок, более благоприятной для новорожденного.
Известно, что грамположительные микроорганизмы являются анта-
гонистами возбудителей кишечных инфекций (грамотрицательных
бактерий кишечной группы). Это обеспечивает при естественном вскар-
мливании достаточно выраженный иммунитет у детей первых меся-
цев жизни к возбудителям кишечных инфекций. IgA, связывая микро-
организмы, предотвращает их прикрепление к слизистой оболочке пи-
щеварительного канала.
Таким образом, секреторный IgA, являясь важным элементом мест-
ного иммунитета, защищает слизистые оболочки как от поселения на
них патогенных микроорганизмов, так и от проникновения последних
во внутреннюю среду организма. Тем более важно наличие синергиз-
ма между IgA и механизмами неспецифической защиты — комплемен-
том, лизоцимом, фагоцитирующими клетками и их ферментами, что
способствует осуществлению антибактериальной защиты, повышая в
целом ее эффективность.

6.4. ИММУНОГЛОБУЛИН Е
Иммуноглобулин Е был обнаружен в 1966 г. у больных атопиче-
скими заболеваниями одновременно двумя учеными — К. Ишизака в
Америке и Г. Йоханссоном в Швеции. Было установлено, что при реак-
ции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляют-
ся специфические антитела (реагины), обладающие способностью сен-
сибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из
известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный
ими белок, который имел активность реагинов, был назван IgE. Кон-
центрация IgE в сыворотке крови здоровых людей составляет в сред-
нем 0,25 мг/л, а у больных с атопическими заболеваниями — в десятки
и даже сотни раз больше (см. табл. 3). Период полужизни IgE — 2—3
дня, скорость биосинтеза — 0,02 мг/кг массы тела в сутки. IgE являет-
ся белком (гамма 1-гликопротеидом) с молекулярной массой 1,9 • 105 D.
Способность к образованию IgE в большей степени, чем других Ig,
связана с наследственными факторами. Принято считать, что услови-
ем развития атопического заболевания является наследственно пере-
дающаяся предрасположенность к повышенной продукции IgE. В ре-
зультате длительных наблюдений за большой популяцией людей ус-
тановлено, что вероятность заболеть аллергическим заболеванием
прямо пропорциональна содержанию IgE в сыворотке крови новорож-
денного. Содержание IgE в крови меняется с возрастом. У детей до
1 года оно составляет приблизительно 10% от уровня, регистрируемо-
го у здоровых людей среднего возраста. Само по себе повышение уров-
ня IgE не обязательно свидетельствует о наличии аллергического за-
болевания. Повышенный уровень IgE к наиболее распространенным
антигенам обнаружен у 15% вполне здоровых лиц.
Иммуноглобулин Е не связывает комплемент, не проходит через
плаценту; быстро и прочно связывается с тканевыми базофилами и с
Fc-рецепторами на других "клетках воспаления". В результате взаи-
модействия фиксированного на поверхности этих клеток IgE со спе-
цифическим антигеном происходит их дегрануляция с выделением во
внеклеточное пространство биологически активных веществ, обуслов-
ливающих клинические проявления аллергического воспаления. До-
казано, что IgE-антитела принимают участие в связывании антигенов
на слизистой оболочке.
Иммуноглобулин Е продуцируется плазматическими клетками се-
лезенки, миндалин, аденоидов, слизистых оболочек дыхательных пу-
тей, желудка и кишок. Продукция IgE начинается у плода очень рано.
В отличие от других иммуноглобулинов, IgE термолабилен (разруша-
ется при 56 °С). Одна из защитных функций IgE — участие в иммуни-
тете против гельминтов.
Представление о том, что IgE в основном являются причиной мно-
гих аллергических заболеваний, не полностью отражает их значение в
физиологии и патологии иммунологических процессов. На самом деле
IgE, которые действительно участвуют в развитии ряда аллергичес-
ких реакций, вместе с тем представляют одну из главных линий защи-
ты именно слизистых оболочек, контактирующих с окружающей сре-
дой, — верхних и нижних отделов дыхательных путей, кишок.
Инфекционные агенты или чужеродные вещества, прорвавшие "пер-
вую линию обороны", которую осуществляют, как правило, IgA, свя-
зываются специфическим IgE на поверхности тканевых базофилов. Ре-
зультатом этого взаимодействия является следующий этап защиты —
высвобождение из тканевых базофилов, эозинофилов и базофилов кро-
ви вазоактивных аминов и веществ, которые обладают хемотаксиче-
ской активностью. Это усиливает приток в очаг воспаления других
защитных факторов, клеточных и гуморальных: IgG, комплемента,
миграцию нейтрофилов, эозинофилов и т. д.

90
 6.5. ИММУНОГЛОБУЛИН D

Иммуноглобулин D был обнаружен в 1965 г. в виде миеломного

белка. Он имеет молекулярную массу 1,8 • 105 D, концентрация в сыво-
ротке крови в среднем составляет от 3 до 170 мг/л, период полужиз-
ни — 3 дня (см. табл. 3). IgD не связывает комплемент, не проходит
через плаценту, не обладает тропностью к тканям. По современным
данным, IgD может выполнять роль антигенраспознающего рецепто-
ра В-лимфоцитов и играть важную роль в процессе их дифференци-
ровки под влиянием антигенной стимуляции. До настоящего времени
биологическая функция этого Ig не изучена.
Кроме описанных выше характеристик, отличающих молекулы Ig
одного класса (изотипа) от другого, есть еще два свойства, которые
позволяют отличить молекулы Ig внутри класса: это аллотипические
и идиотипические различия.
Аллотипические различия Ig обусловлены особенностями строения
тех участков его молекул, которыми этот белок одного индивида от-
личается от Ig такого же класса, но синтезированного другим индиви-
дом такого же вида. Аллотипические маркеры обнаруживаются в тя-
желых и легких цепях в их константных областях.
Идиотипические различия Ig определяются антигенной специфично-
стью какого-либо одного Ig, синтезируемого одним клоном лимфоидных
клеток определенного индивида. Идиотипические различия обусловлены
индивидуальной последовательностью расположения аминокислот в ва-
риабельных участках легких и тяжелых цепей, и, как считается, отража-
ют антигенные свойства активного центра молекулы антитела.

Глава 7

ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ
Одной из важнейших биологических функций Ig является связыва-
ние антигена и образование иммунного комплекса (ИК), представля-
ющее собой физиологический процесс, перманентно протекающий в
организме человека и направленный на поддержание постоянства его
внутренней среды. Образование ИК — один из компонентов нормаль-
ного иммунного ответа. Оно должно заканчиваться нейтрализацией
или элиминацией антигена. Однако при определенных условиях ИК
могут фиксироваться в сосудах и вызывать воспалительную реакцию.
Локализация ИК зависит от места их формирования и циркуляции с
91
последующим отложением в тканях; в последнем случае, если процесс
приобретает генерализованный характер, это может привести к раз-
витию иммунокомплексной патологии.
Формирование, "судьба" и биологическая активность ИК зависят
от многих факторов, и, прежде всего, от природы антител и антигена,
входящих в состав ИК, а также от их соотношения. Особенности ИК
зависят от свойств антител (класс, аффинность, валентность, способ-
ность связывать комплемент, скорость синтеза) и антигена (размер,
валентность, заряд, растворимость, пространственное распределение
и плотность эпитопов — антигенных детерминант).
Важной характеристикой ИК является их величина. Установлено,
что ИК, образованные при избытке антител, хотя и способны связы-
вать комплемент, однако имеют большие размеры, нерастворимы,
быстро фагоцитируются, обладают ограниченной патогенностью. Наи-
большим патологическим потенциалом обладают растворимые ИК
средних размеров, сформированные при некотором избытке антиге-
на, способные активировать комплемент.
В развитии иммунокомплексной патологии большое значение име-
ют также степень выраженности антигенемии и длительность персис-
тенции антигена. Если продолжительность циркуляции последнего в
организме невелика, то даже при условии образования иммунных ком-
плексов поражение тканей и клинические проявления будут транзи-
торными. Напротив, если антиген длительное время циркулирует в
организме (хроническая инфекция, аутоантиген), то поддерживаются
условия для продолжительного формирования ИК и поражения тка-
ней-мишеней.
Способность активировать систему комплемента и взаимодейство-
вать с рецепторами к Fc-фрагменту, расположенными на мембране раз-
личных клеток, является важнейшей способностью ИК, определяющей
их роль в развитии воспаления и регуляции функциональной активно-
сти иммунной системы.
Роль комплемента в' развитии иммунокомплексного процесса дво-
яка. С одной стороны, активация иммунными комплексами системы
комплемента сопровождается описанными выше биологическими из-
менениями и является ведущим фактором развития иммунного воспа-
ления. С другой стороны, комплемент способен растворять ИК, при-
водить даже к исчезновению комплексов, отложившихся в тканях. Воз-
можно, это объясняется тем, что при включении СЗЬ в решетку ИК не
только изменяются первичные связи антигена и антитела, но может
происходить ее перестройка путем разрыва неспецифических межмо-
лекулярных связей за счет конкурентного связывания СЗЬ, обладаю-
92
щего большим сродством к тем Fc- или Fab-детерминантам IgG, ко-
торые формируют эти связи.
ИК, взаимодействуя с клеточными рецепторами, способны акти-
вировать разнообразные клетки: Т-, В-лимфоциты, моноциты, макро-
фагоциты, гранулоциты (нейтрофильные, эозинофильные и базофиль-
ные), тромбоциты, эритроциты, имеющие на мембране рецепторы к
Fc-фрагменту IgG. Кроме того, В-лимфоциты, моноциты, макрофаго-
циты и нейтрофильные гранулоциты имеют также рецептор к СЗЬ.
Тромбоциты человека в ответ на воздействие ИК выделяют вазо-
активные амины, фосфолипидный прокоагулянт, факторы 3 и 4 тром-
боцитов, что увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет ИК
откладываться в базальных мембранах стенок сосудов.
При контакте ИК с нейтрофильными гранулоцитами из последних
выделяются гранулы, содержащие протеолитические ферменты и ос-
новные пептиды. Указанные вещества также увеличивают сосудистую
проницаемость, стимулируют тканевые базофилы и образуют тром-
бопластины, что в конечном итоге приводит к активации системы свер-
тывания крови.
Эозинофильные гранулоциты, активированные ИК, обладают ци-
тотоксическими свойствами.
Базофильные гранулоциты способны связывать IgE, которые фик-
сируются на их поверхности. При взаимодействии антител с антиге-
ном выделяется содержимое гранул базофильных гранулоцитов: гис-
тамин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, ана-
филаксический фактор хемотаксиса эозинофильных гранулоцитов и
фактор, активирующий тромбоциты. Эти изменения способствуют
повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего создаются
благоприятные условия для отложения ИК в тканях.
В результате взаимодействия ИК с моноцитами и макрофагоцита-
ми отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контак-
те ИК с рецептором к Fc-фрагменту или СЗЬ, экспрессированными на
мембране этих клеток, возникают различные реакции: в первом слу-
чае секретируются гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз
ИК; во втором — ИК прикрепляются к макрофагоцитам, но поглоще-
ния их при этом не происходит.
Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регу-
ляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызы-
вать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших — угнетать. Подавле-
ние иммунного ответа возможно также за счет повышения активности
Т-супрессоров под влиянием больших концентраций ИК, в частности,
содержащих IgG. ИК способны подавлять активность К- и ЕК-клеток.
93
Большое значение в регуляции иммунного ответа придается иммунным
комплексам, содержащим идиотип-антиидиотипические антитела.
Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых
ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (по-
давляя) или стимулируя (усиливая) его.
Влияние ИК на гуморальный иммунитет
Супрессия
1. Маскировка или защита антигена.
2. Взаимодействие ИК с антигеном и Fc-рецептором на В-лимфоцитах (анти-
генспецифическая супрессия).
3. Взаимодействие ИК с Fc-рецептором на В-лимфоцитах (антигеннеспецифи-
ческая супрессия).
4. Высвобождение супрессорных факторов из В-лимфоцитов.
5. Блокада клеток-эффекторов.
6. Активация Т-супрессоров.
7. Блокада антигенных рецепторов на Т-лим"фоцитах.
8. Блокада взаимодействия Т- и В-клеток.
9. Влияние ИК на макрофагоциты.
Усиление
1. Увеличение синтеза ДНК в В-лимфоцитах.
2. Быстрая локализация антигена в лимфатических фолликулах.
3. Усиление связывания антигена клетками, несущими рецептор к антигену.
4. Усиление обработки антигена макрофагоцитами.
5. Обработка антител и высвобождение Fc-фрагментов с адьювантнодобной
активностью.
6. Стимуляция Т-хелперов.
7. Усиление контакта взаимодействующих клеток за счет Fc- и СЗ-рецепторов.
Влияние ИК на клеточный иммунитет
1. Ингибиция или усиление антитеяозависимой клеточно-опосредованной
цитотоксичности.
2. Блокада клетояно-опосредованных лимфоцитарных реакций.
3. Блокада замедленной гиперчувствительности.
4. Нарушение транспорта лимфоцитов.
ИК взаимодействуют не только с клетками крови, но и с клетками
различных тканей, несущими Fc- и СЗ-рецепторы (эпителиоциты, эн-
дотелиоциты, гепатоциты, фибробласты, мезангиальные клетки и др.).
Вполне возможно, что наличие подобных рецепторов в тканях явля-
ется определяющим моментом при локализации ИК.
Большая часть ИК, особенно крупных и комплементсвязывающих,
выводится из сосудистого русла фагоцитами и, прежде всего, звездча-
тыми ретикулэндотелиоцитами. Комплексы небольшого размера или
не способные связывать комплемент частично удаляются селезенкой
или фиксируются в клубочках почечного тельца, легочной ткани, стен-
94
ках кровеносных сосудов или сосудистых сплетениях. Интересно, что
захват ИК, включающих IgM и СЗЬ, происходит преимущественно в
печени, в то время как очищение эритроцитов, нагруженных IgG, — в
селезенке. Как правило, ИК, отложившиеся в тканях, бесследно исче-
зают в результате местной активации комплемента и последующего
фагоцитоза местными тканевыми фагоцитами. Если же циркулирую-
щие ИК по той или иной причине вовремя не элиминируются систе-
мой мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной си-
стемой) печени и селезенки, то большое их количество попадает в тка-
ни. При функциональной недостаточности или перегрузке местных
защитных факторов активируется система комплемента с развитием
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, образова-
нием фибриновых тромбов, "привлечением" циркулирующих моноци-
тов, макрофагоцитов и возникновением воспалительной реакции.
Таким образом, снижение активности системы комплемента, бло-
када моноцитарно-макрофагальной системы, повышение проницае-
мости сосудов, снижение функциональной активности местных защит-
ных факторов — основные причины, которые приводят к отложению
большого количества ИК в тканях.
В последние годы установлено, что болезней, ассоциирующихся с
ИК, очень много: аутоиммунные, гломерулонефрит, опухоли, инфек-
ционные заболевания бактериальной, вирусной и паразитарной этио-
логии, некоторые кожные, легочные, глазные заболевания и др. Это
послужило причиной, побудившей к поиску методов определения ИК
в биологических жидкостях. К настоящему времени их предложено
более 30. Все ОНРГ делятся на две большие группы.
1. Антигеннеспецифические методы, предназначены для обнаруже-
ния ИК вне зависимости от природы присутствующего в них антиге-
на. Эти методы базируются на физических свойствах или биологиче-
ской активности ИК.
2. Антигенспецифические методы, позволяют избирательно разру-
шать ИК, содержащие антиген, с последующей его идентификацией.
ВОЗ рекомендует следующие, наиболее чувствительные, специфич-
ные и воспроизводимые методы: 1) связывания Clq в твердой и жид-
кой фазе; 2) основанный на изменении содержания Clq; 3) с использо-
ванием моноклонального ревматоидного фактора, бычьего конглю-
тинина и клеток Раджи.
Однако даже при одновременном применении нескольких из ука-
занных методов нет уверенности в правильности результата. Более
достоверным методом обнаружения ИК, фиксированных в тканях, яв-
ляется иммунофлюоресцентная микроскопия.
95
 Следует различать аутоиммунные и иммунокомплексные заболева-
ния. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний имеют суще-
ственные отличия, о чем будет сказано ниже. В то же время это не зна-
чит, что оба процесса не перекрещиваются. Так, развившееся аутоим-
мунное заболевание может стать причиной выраженной и длительной
антигенемии, что создаст условия для формирования ИК и присоеди-
нения иммунокомплексного компонента, отягощающего течение болез-
ни. И наоборот, патологический процесс, вызванный отложением ИК
в каком-либо органе, при несвоевременном купировании может при-
вести к формированию измененных аутоантигенов, нарушению гормо-
нально-иммунных взаимоотношений, срыву естественной толерантно-
сти и развитию аутоиммунной реакции. Примером такого процесса
может быть гломерулонефрит, возникший после стрептококковой ин-
фекции, — заболевание с выраженным иммунокомплексным механиз-
мом. При хроническом течении процесса у таких больных выявляются
противопочечные аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты.
Важная роль в персистенции иммунных комплексов и в развитии
на этой основе аутоиммунного процесса отводится врожденным или
приобретенным нарушениям в системе комплемента, в частности, не-
достаточности первых компонентов комплемента (С1, С4, С2).

Глава 8
ЦИТОКИНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ
И ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Под термином "цитокины" объединяются так называемые росто-
вые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку
и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.
Цитокины секретируются, главным образом, клетками крови и
иммунной системы и оказывают аутокринное и паракринное воздей-
ствие.
Для осуществления своей функции цитокины связываются со спе-
цифическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися
при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою оче-
редь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецеп-
тора на своей мембране, обладает способностью контролировать дей-
ствие цитокинов.
Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е.
действует на различные клетки-мишени, другая — оказывает специ-
96
 Схема 7
Влияние цитокинов на дифференцировку клеток крови

ИЛ-2 ИЛ-10
ИЛ-4 ИЛ-12 Т-лимфоцит
ИЛ-5
ИЛ-6 ПП[
ИЛ-7
у-Интерферон
В-лимфоцит
ИЛ-1 ИЛ-10 (плазматическая
ИЛ-2 ИЛ-11 клетка)
ИЛ-4 ИЛ-13
ИЛ-6 ПП!
ИЛ-7
ИЛ-2
ИЛ-4 DDf Базофильный
ИЛ-5 гранулоцит

Эозиноф ильный
гранулоцит

Нейтрофильный
ГМ-КСФ гранулоцит
ил-з
ИЛ-6
Моноцит

Примечание: Тромбоцит
ГСтКл — гемопоэтическая стволо-
вая клетка;
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моно- Эритропоэтин
цитарный колониестимулирующии ИЛ-4 Эритроцит
фактор ИЛ-13 oar.
фическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние ци-
токинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней под-
чиняется определенной последовательности; немаловажным также яв-
ляется концентрация и комбинация действующих цитокинов.
Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:
1. Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом
клеток;
2. Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;
3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;
4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функ-
цию у конкретно взятого типа клеток.
На схеме 7 показано участие цитокинов в дифференцировке клеток
крови (обведены специфически действующие цитокины).
Цитокины можно разделить на несколько "семейств": интерлейки-
ны, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформиру-
ющие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др.

8.1.ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор). Мо-

лекулярная масса— 17,5 KD. Продуцируется главным образом акти-
вированными макрофагами, хотя может продуцироваться и другими
клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фиброб-
ластами, кератиноцитами. Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и
ИЛ-1 бета, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что
гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета состав-
ляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором.
Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под его влия-
нием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хел-
перам 1-го типа последние начинают продуцировать ИЛ-2. Кроме того,
одновременно под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах начинает эксп-
рессироваться рецептор к ИЛ-2. Таким образом, создаются условия
для пролиферации лимфоцитов и созревания клона специфически ак-
тивированных клеток.
ИЛ-1 оказывает синергичный эффект с ИЛ-4 по усилению пролифе-
рации В-лимфоцитов и продукции антител. Вызывает продукцию гепа-
тоцитами белков острой фазы; воздействуя на ЦНС, способствует раз-
витию сонливости, анорексии. Повышает продукцию простагландина
Е2 и фосфолипазы А2, вследствие чего развивается лихорадка. Усили-
вает экспрессию адгезивных молекул, что приводит к повышению адге-
зии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Повышает продукцию дру-
98
гих провоспалительных цитокинов — гамма-интерферона, опухоль-не-
кротизирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-8. Активирует гранулоциты, фиб-
робласты, остеокласты, кератиноциты, ЕК-клетки. Индуцирует состо-
яние, подобное септическому шоку, особенно в комбинации с ОНФ.
ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток). Продуцируется активированными
Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. Индуцирует пролиферацию Т-
клеток, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, пролиферацию и
дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает функцию ЕК-клеток и
моноцитов, стимулирует продукцию гамма-интерферона, ОНФ, ИЛ-6,
ИЛ-8. Способствует созреванию антигеннеспецифических лимфоки-
нактивированных киллеров (ЛАК-клеток).
ИЛ-3 (колониестимулирующий фактор, полипоэтин). Продуцируется
активированными Т-хелперами, а также тканевыми базофилами, эпи-
телиальными клетками тимуса. Совместно с гранулоцитарным коло-
ниестимулирущим фактором (Г-КСФ) усиливает продукцию нейтро-
филов, а с эритропоэтином — эритроцитов.
ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется ак-
тивированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в
переключении синтеза IgGl на синтез IgG4 и IgE. Совместно с други-
ми цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Уси-
ливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-
фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию мо-
лекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом
гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8,
ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов.
Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-5 (эозинофильный фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами-
хелперами 2-го типа. Индуцирует дифференцировку, активацию и хе-
мотаксис эозинофилов, повышает их жизнеспособность. Усиливает
пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцированную
ИЛ-5. Повышает продукцию Ig E и экспрессию рецептора к нему на
эозинофилах. Усиливает продукцию IgA. Относится к антивоспали-
тельным цитокинам.
ИЛ-6. Продуцируется разными типами клеток —макрофагами, Т-
и В-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпидермальны-
ми и микроглиальными клетками, хондроцитами, остеоцитами. Об-
ладает более разнообразными эффектами, чем другие цитокины. Во
многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков ост-
рой фазы, кортикотропина, индуцирует лихорадку. Усиливает терми-
нальную дифференцировку В-клеток и продукцию антител. В коопе-
рации с другими цитокинами усиливает пролиферацию и дифферен-
99
цировку стволовых клеток, активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.
Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками,
Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клетками
тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль
в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лимфоцитов.
ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует Т-лимфоциты и
тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции IgE и IgG4.
ИЛ-10 (супрессорный фактор). Продуцируется, главным образом,
Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Подавляет функцию Т-хелперов
1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцито-
кинов (гамма-интерферон, ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-8); Усиливает пролифера-
цию В-лимфоцитов и тканевых базофилов.
Таким образом, ИЛ-10 является одним из важнейших регулятор-
ных цитокинов, во многом определяющих направленность иммунно-
го ответа: под влиянием ИЛ-10 подавляется клеточный ответ (регули-
руемый Т-хелперами 1-го типа) и стимулируется гуморальный ответ
(Т-хелперы 2-го типа). Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-11 (тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами
и стромальными клетками костного мозга. Основная функция — сти-
муляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).
ИЛ-12. Продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами.
Это важнейший цитокин, способствующий дифференцировке "наив-
ных" Т-хелперов (ТхО) в Т-хелперы 1-го типа. Усиливает генерацию
ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышает продукцию
гамма-интерферона Т-лимфоцитами и ЕК-клетками. Усиливает актив-
ность ЕК- и К-клеток. Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-13. Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.
Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, свя-
занные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает син-
тез IgE и IgG4, повышает экспрессию CD23 и молекул ГКГ класса II
на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофа-
гов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цито-
кинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-14. Продуцируется фолликулярными дендритными клетками и
Т-лимфоцитами. Повышает пролиферацию В-лимфоцитов, увеличи-
вает генерацию В-лимфоцитов памяти (клеток памяти). Подавляет
синтез иммуноглобулинов.
ИЛ-15. Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышечны-
ми клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.
ИЛ-16. Продуцируется Т-лимфоцитами, клетками микроглии моз-
100
га (глиальными макрофагами), тимуса, селезенки и поджелудочной
железы. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов. Инду-
цирует пролиферацию Т-клеток.
ИЛ-17. Продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами. Усиливает секрецию
ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирую-
щего фактора эпителиальными, эндотелиальными и фибробластны-
ми клетками.
ИЛ-18. Продуцируется моноцитами-макрофагами. Повышает про-
дукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами. Усиливает активность
ЕК-клеток.

8.2. РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Проду-
цируется стромальными клетками костного мозга, моноцитами-мак-
рофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых
и зрелых гранулоцитов.
M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор). Продуци-
руется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами. Усиливает рост,
дифференцировку и активацию незрелых и зрелых макрофагов.
GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий
фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофага-
ми. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зре-
лых гранулоцитов и моноцитов.
TGF-бета (трансформирующий фактор роста бета). Продуцируется
различными типами клеток, включая В- и Т-лимфоциты и моноциты-
макрофаги. Основной функцией этого фактора является подавление
роста и активности Т-клеток. Кроме того, может подавлять многие
функции макрофагов, В-клеток, нейтрофилов и естественных килле-
ров. Несмотря на то, что этот фактор получил название негативного
регулятора иммунного ответа, его повышенное образование в орга-
низме приводит к ускорению репаративных процессов при заживле-
нии ран вследствие усиления синтеза коллагенов под влиянием этого
фактора. Усиливает продукцию IgA.
Таким образом, основная роль TGF-бета заключается в подавле-
нии иммунного ответа тогда, когда более нет необходимости в его
развитии (например после ликвидации инфекции); способствует так-
же процессам репарации.
Кроме перечисленных факторов роста, выделены в отдельные се-
мейства эпидермальные, гепаринсвязывающие и инсулиноподобные
факторы роста, а также факторы роста нервов и др.
101
 8.3. ОПУХОЛЬНЕКРОТИЗИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ
Различают два опухольнекротизирующих фактора (ОНФ) — аль-
фа и бета.
Опухольнекротизирующий фактор-альфа (кахексин). Продуцирует-
ся различными типами клеток, включая моноциты-макрофаги, В- и Т-
лимфоциты. Относится к воспалительным цитокинам. Обладает боль-
шим разнообразием эффектов, которые зависят, прежде всего, от его
концентрации. В низких концентрациях ОНФ-альфа увеличивает син-
тез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что позволяет
нейтрофилам прикрепляться к стенке сосудов в местах воспаления.
Активирует респираторный взрыв в нейтрофилах, приводит к усиле-
нию киллинговой потенции фагоцитирующих клеток. Кроме того,
ОНФ-альфа усиливает синтез лимфокинов хелперными Т-лимфоцита-
ми и стимулирует рост В-клеток. В больших концентрациях он явля-
ется важным медиатором, приводящим к развитию эндотоксин-инду-
цированного септического шока. Липополисахарид (ЛПС), входящий
в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, связы-
вается со специальным плазменным белком (ЛПС-связывающий бе-
лок). Образовавшийся комплекс ЛПС+ЛПС-связывающий белок, при-
соединяется к CD 14, экспрессирующемуся на моноцитах-макрофагах,
что приводит к продукции ОНФ-альфа и развитию септического шока.
В больших концентрациях ОНФ-альфа известен как кахексин из-за его
способности подавлять липопротеиновую липазу жировой ткани, а,
следовательно, уменьшать утилизацию жирных кислот. Это приводит
к развитию кахексии. ОНФ-альфа, как это отражено в названии, яв-
ляется причиной некроза клеток определенных опухолей вследствие
развития под его влиянием внутрисосудистых тромбозов в пределах
опухолевой ткани, что приводит к инфарктам опухолевой ткани.
ОНФ-альфа способствует пролиферации Т- и В-лимфоцитов, акти-
вации ЕК-клеток и макрофагов. Усиливает продукцию простагланди-
нов (ПГЕ, и ПП 2 ), которые реализуют многие токсические эффекты
ОНФ-альфа.
ОНФ-альфа усиливает продукцию ИЛ-1, ИЛ-6 и экспрессию моле-
кул ГКГ класса I. Совместно с гамма-интерфероном усиливает эксп-
рессию молекул ГКГ класса II на макрофагах.
Опухольнекротизирующий фактор-бета (лимфотоксин). Продуциру-
ется активированными Т-лимфоцитами. Основная функция — индук-
ция апоптоза у клеток-мишеней. Кроме того, лимфотоксин обладает
эффектами, сходными с теми, которые опосредуются ОНФ-альфа, с
тем же рецептором, что и ОНФ-альфа.
102
 8.4. ХЕМОКИНЫ

Хемокины — это специальная разновидность цитокинов, контроли-

рующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы.
За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемоки-
нов (термин "хемокин" — производное двух понятий "хемотаксис" и
"цитокин"), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и
разделены на четыре семейства: 1) СХС (альфа-хемокины); 2) СС (бета-
хемокины); 3) С (гамма-хемокины); 4) СХЗС (дельта-хемокины). Раз-
деление хемокинов на семейства основано на сравнительной позиции
цистеиновых остатков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов
составляет от 8 до 12 K D , а процент гомологии по аминокислотным
остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти структурно родственные
молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролиру-
ют перемещение этих клеток при развитии воспаления.
В последние годы получены доказательства важной роли хемоки-
нов в различных патофизиологических процессах — хроническом и
остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-
генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых кле-
ток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демон-
страции того, что некоторые хемокиновые рецепторы функциониру-
ют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 является главным рецептором,
с которым связывается ВИЧ-1 своим поверхностным гликопротеином
(гп 120). Однако, сегодня доказано, что для инфицирования клетки
одного связывания гп 120 с молекулой CD4 недостаточно. Необходи-
мо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-рецеп-
торами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам.
Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит ре-
цептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-lbeta и RANTES. На Т-лимфоци-
тах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали
фузин) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на
поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспресси-
ровались указанные выше ко-рецепторы, такие лица были резистент-
ны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессированию заболевания. Это
открытие имеет очень важную практическую перспективу: искусствен-
ная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может
быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или
лечения больных СПИДом.

103
 8.5. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ

ИЛ-8, или NAP-1 (neutrofil activating protein-1, нейтрофилы активи-

рующий белок-1), относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, име-
ет молекулярную массу 6—8 K D , продуцируется клетками различных
типов, включая моноциты, лимфоциты и гранулоциты. Основная функ-
ция — активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, повышение экс-
прессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам.
Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов ангиоге-
неза и повышает экспрессию рецепторов к комплементу.
NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофилы активирующий бе-
лок-2). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцирует-
ся тромбоцитами. Основная функция — усиление хемотаксиса и акти-
вация нейтрофилов.
PF-4 (platelet factor 4, тромбоцитарный фактор 4). Относится к се-
мейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Ин-
дуцирует освобождение (либерацию) гистамина из базофилов, усили-
вает экспрессию рецептора к IgE на эозинофилах, повышает хемотак-
сис гранулоцитов и моноцитов.
GRO-alfa (growth regulated oncogene, рост регулирующий онкоген).
Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную
массу 7—11 K D , продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и зндо-
телиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клетками
меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опухолей.
IP-10 (интерферон-альфа, индуцибельный протеин-10). Относится к
семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 10—11 K D .
Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами и фибробластами, стро-
мальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активи-
рованных Т-лимфоцитов. Подавляет пролиферацию клеток эндотелия.
SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-1, продуцируемый стро-
мальными клетками). Относится к семейству СХС (альфа-) хемоки-
нов, имеет молекулярную массу 10 K D , продуцируется стромальными
клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-клеток.
Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.
MIG (monokin induced by IFN-gamma; монокин, индуцированный гам-
ма-интерфероном). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов;
молекулярная масса 14—15 K D . Продуцируется моноцитами и макро-
фагами, обработанными гамма-интерфероном. Основная функция —
усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.
МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарный хемоат-
104
трактант белок-1). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов с мо-
лекулярной массой 11—17 K D . Продуцируется разными типами кле-
ток, включая моноциты-макрофаги, фибробласты и клетки некоторых
опухолей. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотак-
сис и активацию моноцитов.
МСР-2 (monocyte chemoattractant protein-2, моноцитарный хемоат-
трактант белок-2). Отличается от МСР-1 только молекулярной мас-
с о й — 7,5—11 K D .
МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-3, моноцитарный хемоат-
трактант белок-3). Молекулярная масса 11 K D . Продуцируется теми
же клетками, что МСР-1 и МСР-2, усиливает хемотаксис эозинофилов
и Т-клеток. Индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.
MIP-lalfa (macrophage inflammatory protein-lalfa; макрофагальный
воспалительный белок-1альфа). Относится к семейству СС (бета-) хе-
мокинов; молекулярная масса 10 K D . Продуцируется разными типами
клеток, включая моноциты, лимфоциты, тканевые базофилы и клетки
стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет про-
лиферацию гемопоэтических стволовых клеток.
MIP-lbeta (macrophage inflammatory protein-1 beta; макрофагальный
воспалительный белок-1 бета). Продуцирование и функция такие же
как у предшествующего хемокина.
RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted;
регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток).
Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса
10 K D . Продуцируется разными типами клеток, включая Т-лимфоци-
ты, моноциты, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усилива-
ет хемотаксис Т-клеток (в частности, Т-хелперов), моноцитов, В-лим-
фоцитов, эозинофилов. Способствует освобождению (либерации) ги-
стамина из базофилов обоих типов.
Eotaxin (эотаксин). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов;
молекулярная масса 8—9 K D . Продуцируется эндотелиальными клетка-
ми, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких, кишечника,
тимуса, селезенки, печени, почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.
Lymphotactin (лимфотактин). Относится к семейству С (альфа-) хе-
мокинов; молекулярная масса 10 K D . Продуцируется тимоцитами и
активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.
Neurotactin (fractalkine, нейротактин). Относится к семейству СХЗС
(дельта-) хемокинов и представляет собой пока единственный хемо-
кин, связанный с мембраной клеток. Экспрессируется на мембране, в
основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрес-
сии неиротактина на эндотелиальных клетках указывает на его очень
105
важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов
из кровяного русла.

Глава 9

ИНТЕРФЕРОНЫ
Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, ко-
торые делятся на два типа.
Тип I в свою очередь подразделяется на альфа- и бета-интерферо-
ны. Семейство альфа-интерферона состоит из ~ 20 белков, которые
продуцируются в основном лейкоцитами и макрофагами, поэтому аль-
фа-интерферон еще называют лейкоцитарным.
Бета-интерферон продуцируется в основном фибробластами, по-
этому получил название фибробластного. Известно два бета-интер-
ферона: бета1 и бета2. В настоящее время бета2-интерферон иденти-
фицируют с интерлейкином-6. Способностью продуцировать альфа,
бета-интерфероны обладают также Т- и В-лимфоциты, эндотелиаль-
ные и эпителиальные клетки, ЕК-клетки.
Тип II интерферонов получил название гамма-интерферона. Он
продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа
и ЕК-клетками.
Различают следующие биологические эффекты интерферонов:
а) противовирусный; б) антипролиферативный (противоопухолевый);
в) иммуномодулирующий; г) антибактериальный.
Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме 8.
Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуци-
рует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые за-
канчиваются:
1). Активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к раз-
рушению вирусной РНК;
2). Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
3). Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект,
приводя к подавлению репликации вируса.
Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферо-
нов объясняется следующими механизмами:
1. Активацией цитотоксических клеток;
2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;
3. Модуляцией продукции антител;
106
 Схема 8
Противовирусный эффект интерферона

Активация латентной
2'5'-Олигоаде- Образование 2'5'- эндорибонуклеазы.
нилатсинтетаза олигоаденилатов Разрушение вирусной РНК

Интер- Индукция Подавление син- Противовирус-

ферон специфиче- теза вирусной ный эффект
ских белков матричной РНК

Фосфорилирование Подавление синтеза

РНК-зависимые белков вирусной
фактора-2 инициа-
протеинкиназы оболочки
ции транскрипции

4. Ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;

5. Ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;
6. Замедлением клеточного цикла с переходом в фазу "покоя";
7. Стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;
8. Восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;
9. Торможением образования новых сосудов в опухоли;
10. Ингибицией метастазирования;
11. Биомодуляцией активности цитостатиков: а) изменением мета-
болизма; б) снижением клиренса.
12. Преодоление лекарственной резистентности за счет ингибиции
генов множественной лекарственной резистентности.
В настоящее время с помощью генной инженерии получено боль-
шое количество интерферонов, которые широко используются для ле-
чения при вирусных и онкологических заболеваниях.
Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов яв-
ляется иммуномодулирующий эффект. Установлено, что он опосреду-
ется следующими механизмами:
1. Усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II;
2. Регуляцией чувствительности к цитокинам;
3. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.
В последние годы показано, что интерфероны обладают также
антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность
интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в по-
раженной клетке:
1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению
внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, яв-
107
ляется причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением
метаболизма;
2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции NO — мощного
бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериаль-
ной клетки.

Глава 10
МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ
(АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)
Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной си-
стемы является их способность к миграции, что позволяет им осуще-
ствлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к
миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной
адгезии, или адгезивных молекул.
Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что
они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при
выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо
постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на
ней в ответ на специфический стимул.
В настоящее время адгезивные молекулы делят.на три большие группы.
I. Суперсемейство иммуноглобулинов
1. ICAM-1 — intercellular adhesion molecule — молекула межклеточ-
ной адгезии.
2. LFA-3 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула
сосудистых клеток.
4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула
нейрональных клеток.
II. Интегрины
1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
2. VLA-1 — very late activation antigen— антиген поздней стадии
активации.
3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.
4. МАС-1 — monocyte adhesion complex — адгезивный комплекс мо-
ноцитов.
108
 III. Селектины
1. LECAM-1 — lectin-like cell adhesion molecule — лектинподобная
клеточная адгезивная молекула.
2. GMP-140 — granule membrane protein — гранулярный мембран-
ный протеин.
3. ELAM-1 — endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиаль-
но-лейкоцитарная адгезивная молекула.
4. РЕСАМ — platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци-
тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.
Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:
Для лейкоцитов:
1. Прикрепление к сосудистому эндотелию;
2. Трансмиграцию через эндотелий;
3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин,
ламинин, коллаген).
Для лимфоцитов:
1. Прикрепление друг к другу;
2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в пери-
ферических лимфоидных органах);
3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.
Для тромбоцитов:
1. Прикрепление к лейкоцитам;
2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.
При осуществлении своих основных функций для реализации им-
мунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в коо-
перативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические
лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4
приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их
функциональное назначение и распределение на клетках.

Таблица 4. Молекулы кооперации основных лимфоидных клеток,

их функциональное назначение и распределение на клетках
Молекулы Функциональное назначение Экспрессия
CD2 Рецептор к эритроцитам барана; ли- Т-клетки
ганд для LFA-3 — антигена, ассоци-
ируемого с функцией лимфоцитов
CD3 Сигнальный комплекс Т-клеточного Т-клетки альфа, бета,
антигенраспознающего рецептора гамма, дельта
TCR альфа, Т-клеточный антигенраспознающий Т-клетки (большинство)
бета рецептор (альфа, бета)
TCR гамма, Т-клеточный антигенраспознающий Т-клетки (внутриэпите-
дельта рецептор (гамма, дельта) лиальные)

109
 Продолжение табл. 4
Молекулы Функциональное назначение Экспрессия
CD4 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (хелперы/
плекса гистосовместимости класса II индукторы), моноциты
CD8 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (киллеры/
плекса гистосовместимости класса I супрессоры)
CD45 Общий антиген лейкоцитов Все лейкоциты
CD45 RA Маркер Т-клеток памяти (CD45 с "Наивные" и покоящие-
высокой молекулярной массой) ся Т-клетки памяти
CD45 RO Маркер Т-клеток памяти (CD45 с Активированные
низкой молекулярной массой) Т-клетки памяти
LFA-1 Антиген, ассоциируемый с функцией Все лейкоциты
( C D l l a , CD18) лимфоцитов; лиганд для ICAM-1-
молекулы межклеточной адгезии
ICAM-1 Молекула межклеточной адгезии; Индуцируется под влия-
(CD54) эндотелиальные клетки; лиганд для нием активации клеток
LFA-1-антигена, ассоциируемого с
функцией лимфоцитов
LFA-3 (CD58) Антиген, ассоциируемый с функцией все клетки (лейкоциты,
лимфоцитов; лиганд для СЕ)2-рецеп- эритроциты, эндотели-
тора к эритроцитам барана альные и эпителиальные
клетки, фибробласты)
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Все ядерные клетки;
ного комплекса для цитозольных, эндогенных пепти- экспрессия усиливается
гистосовмести- дов, а также для вирусных пептидов под влиянием интерфе-
мости класса I рона
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Антигенпредставляющие
ного комплекса для эндосомальных, экзогенных пеп- щие клетки (макрофаги,
гистосовмести- тидов В-лимфоциты, дендрит-
мости класса II ные клетки); экспрессия
усиливается под влияни-
ем интерферона
CD25 Рецептор низкой аффинности для Активированные Т- и
ИЛ-2 В-лимфоциты
VCAM Адгезивная молекула сосудистых Активированные эндоте-
клеток; лиганд для VLA-4 — антиге- лиальные клетки, макро-
на поздней стадии активации фаги, дендритные клетки
CD14 Рецептор для ЛПС Моноциты-макрофаги
CD19 Маркер В-лимфоцитов В-лимфоциты
CD71 Рецептор для трансферрина Активированные Т-, В-
лимфоциты, ЕК-клетки,
моноциты, макрофаги
CD16 Маркер ЕК-клеток ЕК-клетки

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспале-

ния представляется следующим образом (рис. 6).
110
Эндотелий посткапиллярной венулы
этап

III этап

Рис. 6. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления

(объяснение в тексте).
I. Этап атаки. На этом этапе под влиянием цитокинов на поверх-
ности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селек-
тинов. Под их влиянием лейкоцит замедляет движение, приближается
к эндотелию и начинает "катиться" по его поверхности.
II. Этап адгезии {прикрепления). По мере приближения под влияни-
ем хемокинов к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию
(распластываются).
III. Этап трансмиграции. На этом этапе лейкоциты с помощью ин-
тегринов проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Глава 11
ИММУННАЯ СИСТЕМА
СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
Известно, что в пище, которую мы потребляем, в воде и в воздухе,
содержится большое количество различного рода экзогенных бакте-
рий, которые при попадании в организм могут вызвать его заболева-
ние. Первым барьером, который принимает на себя основной удар при
контакте с этими микроорганизмами, является поверхность слизистых
111
оболочек нашего организма: глаз (конъюнктива), полости носа, ды-
хательных путей, пищеварительного канала и мочеполовых путей.
Существует большое количество неспецифических и специфических
механизмов, которые берут участие в предотвращении заболевания.
Об этом шла речь в одной из первых глав настоящей книги. Неспеци-
фические факторы защиты включают механизмы, которые влияют на
рост микроорганизмов или их способность прикрепляться к поверх-
ности эпителия и проникать через него в организм. Слюна, желудоч-
ный сок (кислотность), желчь, слизь, перистальтика кишок — все это
относится к неспецифическим факторам, которые помогают поддер-
живать гомеостаз организма.
Главным специфическим механизмом для защиты указанных повер-
хностей слизистых оболочек является продукция антигенспецифиче-
ского секреторного IgA. Эти антитела локализуются, главным образом,
вдоль поверхности слизистых оболочек и на ней и практически не пред-
ставлены в сыворотке крови. Оптимальная стимуляция продукций сек-
реторного IgA требует другого пути иммунизации, других доз антиге-
на, других адъювантов, отличающихся от тех, хорошо известных и
высокоэффективных, которые используются при системной иммуниза-
ции. При парентеральном введении антигенов индивидууму развива-
ется сильный иммунный ответ в виде продукции IgG и IgM, которые
определяются в сыворотке крови, — то, что называют системным им-
мунитетом. Однако при этом фактически, очень мало или почти не
продуцируется секреторный IgA. Следовательно, хотя парентеральное
введение антигена является эффективным для индукции потенциально-
го протективного системного иммунного ответа в виде продукции IgG,
однако это неэффективно для индукции выработки секреторного IgA
на поверхности слизистых оболочек против такого антигена.
Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный ба-
рьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздейст-
вия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Защит-
ные механизмы на уровне слизистых оболочек протекают при развитии
минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровож-
даются повреждением тканей, чему во многом способствует то обсто-
ятельство, что IgA не активирует систему комплемента. Слизистые
оболочки имеют общую поверхность более чем 400 м2 (тогда как ко-
жа — 1,8 м2), а их иммунная система может быть условно разделена на
два участка: индуктивный и эффекторный.
В индуктивном участке происходят процессы иммунологического
распознавания, презентации антигена и формируется небольшая по-
пуляция антигенспецифических лимфоидных клеток.
112
 В эффекторном участке продуцируется секреторный IgA (slgA) и
накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточ-
но-опосредованные формы защиты поверхности слизистых оболочек.
Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным пу-
тем и через пищеварительный канал, где и происходит их первичный
контакт с лимфоретикулярной тканью этих органов. Лимфоретику-
лярная ткань бронхов и кишок составляет значительную часть всей
иммунной системы слизистых оболочек. Антигенная стимуляция, не-
зависимо от того, где она произошла, в кишках или в бронхах, ведет к
последующей диссеминации антигенспецифических В- и Т-лимфоци-
тов во все эффекторные участки слизистых оболочек, включая желу-
док, кишечник, дыхательные и мочеполовые пути, а также различные
секреторные железы.

11.1. ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ

С ЖЕЛУДКОМ И КИШЕЧНИКОМ

Как уже упоминалось, все поверхности слизистых оболочек защи-

щаются секреторным IgA. В этом разделе рассматривается иммунная
система желудка и кишечника как наиболее изученная. Она получила
название лимфоидной ткани, ассоциированной с желудком и кишечни-
ком (GALT — gut assochiated lymphoid tissue).
Выделяют также лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами
(BALT), лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (SALT) и др.
GALT — это организованная лимфоидная ткань, расположенная
вдоль поверхности желудка и кишок (в собственной пластинке), кото-
рая включает изолированные лимфоидные фолликулы и сгруппиро-
ванные (пейеровы бляшки), лимфоидную ткань червеобразного отрост-
ка, миндалины и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.
Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, под-
держивающий слой соединительной ткани — собственную пластинку
(lamina propria) и тонкий мышечный слой — мышечную пластинку,
которая расположена на поверхности подслизистой основы (рис. 7).
Ниже подслизистой основы находится мышечная оболочка, состо-
ящая из циркулярных (внутренних) и продольных (наружных) мышеч-
ных волокон. И, наконец, последний тонкий слой представляет собой
серозную оболочку.
В слизистой оболочке имеется много мелких лимфоидных фоллику-
лов (см. рис. 7), содержащих, главным образом, В-лимфоциты с неко-
торым количеством Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрес-
соров. Наибольшее количество таких собранных вместе лимфоидных
113
 Эпителий Интраэпителиальные •—Т-лимфоциты
у, 5 Т-лимфоциты
О—В-лимфоциты
Собственная
пластинка
сосудистой
оболочки
(lamina propria)

М-клетки Область купола

Сгруппированный
лимфоидный фолликул
(пейерова бляшка)
Мышечная пластинка слизистой оболочки
Подслизистая основа
Мышечная оболочка
У

Серозная оболочка

Рис. 7. Строение слизистой оболочки тонкой кишки и лимфоидного фолликула.

фолликулов обнаружено в тонкой кишке. Эти фолликулы получили

название сгруппированных (пейеровых бляшек) (см. рис. 7) и анато-
мически могут быть условно разделены на три основные зоны: купол,
В-клеточную и Т-клеточную зоны.
Зона купола представлена лимфоцитами, макрофагами и неболь-
шим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальными
эпителиальными образованиями, называемыми фолликулассоцииро-
ванным эпителием, или микроскладчатыми клетками (М-клетками;
см. рис. 7, 8), которые имеют короткие микроворсинки, небольшие ци-
топлазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки
ответственны за поглощение антигена из просвета кишок и транспорт
внутрь лимфоидного фолликула (рис. 8).
В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула
располагается под куполом и содержит большое число В-клеток, пред-
шественников продуцентовIgA.
114
 Антиген
Микроскладки Микроворсинки

Пиноцитоз
антигена
М-клетками
Транспорт
с помощью Захват
вазикул антигена
|к лимфоцитом
Высвобожде-
ние антигена
в экстраклеточ-
ное пространство

Миграция
лимфоцита

Рис. 8. Схематическое изображение транспорта антигена с помощью М-клеток из

просвета кишечника во внеклеточное пространство, где антиген захватывается
антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами (Owen, 1977).

Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лим-

фоцитов.
Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола)
антиген освобождается, захватывается антигенпредставляющими клет-
ками, переваривается и представляется Т-лимфоцитам, в результате
чего происходит распознавание антигена. В-лимфоциты, несущие по-
верхностный IgM, переключаются на синтез IgA.
Все типы иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ Т-клетки
(хелперы), CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), sIgA+ В-клет-
ки и антигенпредставляющие клетки (В-клетки, дендритные клетки и
макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы
115
слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного
ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, преж-
де всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболо-
чек, антигенспецифические Т- и В-лимфоциты являются источником
накопления эффекторных клеток, которые в последующем обеспечи-
вают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в эффек-
торном участке иммунной системы слизистых оболочек.
Червеобразный отросток также содержит лимфоидные фоллику-
лы, покрытые М-клетками. Считают, что миндалины и аденоиды тоже
являются частью организованной лимфоидной ткани (GALT), хотя их
роль в индукции секреторного иммунного ответа пока что не совсем
ясна. У больных, которым была произведена тонзилэктомия, уровень
сывороточного IgA существенно ниже, чем у тех, кому эта операция
не проводилась. Это является подтверждением интегральной роли
миндалин в гомеостазе IgA. Мезентериальные (брыжееные) лимфати-
ческие узлы также являются частью GALT и содержат, главным обра-
зом, В-лимфоциты, которые представляют собой клетки-предшествен-
ники продуцентов IgA. В них осуществляется распознавание антиге-
нов, поглощенных в просвете кишок.
Лимфоидные клетки слизистой оболочки, их функция. В пределах
собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным
образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнару-
живаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG
или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать
на антигены окружающей среды (это происходит приблизительно к
двухлетнему возрасту), в lamina propria в основном обнаруживаются
плазматические клетки, содержащие IgA. Такая же картина наблюда-
ется и у взрослых. Известно, что кишечная флора является очень важ-
ным фактором, стимулирующим продукцию плазматическими клет-
ками IgA. Это подтверждается пониженным содержанием плазмати-
ческих клеток в lamina propria у животных, которых выращивали в
безмикробной среде.
Лимфоциты в слизистой оболочке имеют специализированные фун-
кции и локализуются в специфических участках. В пределах эпители-
ального слоя они находятся между эпителиальными клетками и полу-
чили название интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ; по некоторым
авторам — интерэпителиальные).
И н т р а э п и т е л и а л ь н ы е Т - л и м ф о ц и т ы фенотипически и функ-
ционально отличаются от Т-лимфоцитов периферической крови. По-
чти все ИЭЛ имеют на своей поверхности антиген 1 лимфоцитов слизи-
стых оболочек человека (HML-1 — h u m a n mucosal lymphocyte anti-
116
gen 1), которого нет на Т-лимфоцитах периферической крови. Среди
интраэпителиальных Т-лимфоцитов большинство клеток имеет CD8
маркер (75%) и только 6% — CD4 маркер. Часть интраэпителиальных
Т-лимфоцитов относится к гамма-, дельта- Т-лимфоцитам (CD4-CD8-
Т-лимфоциты). (Подробней о гамма-, дельта- Т-лимфоцйтах сказано
в конце главы).
В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазмати-
ческих клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфоциты, ЕК-
клетки, тканевые базофилы и макрофаги. Количество Т-клеток в 4 раза
больше, чем В-клеток. Среди Т-клеток lamina propria, в противопо-
ложность интраэпителиальным, 80% имеют фенотип Т-хелперов (CD4)
и только 20% фенотип Т-киллеров (CD8). Следует отметить, что роли
интраэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих гамма-, дельта-Т-клеточ-
ный распознающий рецептор, как "сторожевых" клеток, расположен-
ных на территории слизистых оболочек, сегодня уделяется большое
внимание. Кроме интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов
CD8+ в слизистых оболочках имеются также интраэпителиальные В-
лимфоциты, но они располагаются, в основном, в пределах тех участ-
ков, где больше всего присутствуют М-клетки.
Лимфоциты, расположенные в собственной пластинке слизистых
оболочек, по функциональным особенностям сходны с лимфоцитами
периферической крови. 1. И те, и другие выполняют как стимулирую-
щую, так и супрессивную функцию при синтезе иммуноглобулинов.
2. Лимфоциты и той, и другой локализации, могут реализовывать ци-
тотоксическую активность. 3. На поверхности лимфоцитов, располо-
женных в lamina propria и в периферической крови, имеются одинако-
вые структуры и почти в тех же пропорциях. Так, соотношение CD4+
и CD8+ Т-лимфоцитов для клеток обоих типов составляет 2:1. Одна-
ко, нельзя сказать, что это одни и те же клетки, поскольку лимфоциты
периферической крови имеют несколько фенотипических поверхност-
ных признаков, отличающих их от лимфоцитов lamina propria. На-
пример функциональное отличие Т-лимфоцитов-хелперов lamina prop-
ria и Т-лимфоцитов-хелперов периферической крови состоит в том,
что только первые могут оказывать помощь В-лимфоцитам слизистых
оболочек в их продукции секреторного IgA; Т-лимфоциты-хелперы
периферической крови такой способностью не обладают.
Слизистая оболочка кишок в норме содержит активированные мак-
рофаги, которые отличаются от моноцитов сыворотки крови прежде
всего тем, что находятся в состоянии высокой степени активации фа-
гоцитоза и киллинговой способности. До сих пор не установлено, от-
чего это происходит: от большого количества инфекционных агентов
117
в кишках либо от лимфокинов, вырабатываемых лимфоидной попу-
ляцией в пределах lamina ргорпа. Действительно, присутствие микро-
организмов и их продуктов может усиливать высвобождение лимфо-
кинов лимфоидными клетками слизистой оболочки. Важнейшими фун-
кциями макрофагов lamina ргорпа является презентация антигенов и
продукция цитокинов в этом участке.
Что касается эозинофилов, то они чаще всего обнаруживаются в
lamina ргорпа тонкой кишки и играют важную роль в защите хозяина
от микроорганизмов, особенно паразитов. Количество нейтрофилов
(нейтрофильных гранулоцитов) в нормальном кишечнике невелико и
значительно увеличивается в эпителиальном слое только в период ос-
трого воспалительного ответа.
Тканевые базофилы (тучные клетки) присутствуют, главным обра-
зом, в подслизистой основе, но они могут обнаруживаться в неболь-
шом количестве и в Lamina propria. Эти клетки содержат рецепторы к
IgE и способны высвобождать свои гранулы после стимуляции специ-
фическим антигеном. Таким образом, высвобождение гранул из тка-
невых базофилов ассоциируется с аллергическими заболеваниями или
с наличием в организме паразитов.
К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек от-
носятся естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают
противовирусную защиту.
Процессинг антигена в GALT. В стимуляции иммунного ответа сли-
зистых оболочек принимают участие микробные антигены (в боль-
шей степени) и пищевые. Указанные антигены, находящиеся в просвете
желудка и кишок, поглощаются специализированными поверхност-
ными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими еди-
ничные (солитарные) и сгруппированные лимфоидные фолликулы
(см. рис. 7, 8). Как уже упоминалось, М-клетки формируют тонкий мем-
бранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок.
При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количе-
ство М-клеток на поверхности лимфоидной ткани кишечника было
сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишеч-
ной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоид-
ных фолликулов, так и специализированных М-клеток.
После захвата антигенов в просвете кишок М-клетками формиру-
ются везикулы (см. рис. 8), которые доставляются к месту расположе-
ния В-клеток. Эти клетки в лимфоидном фолликуле осуществляют
процессирование антигена с последующей стимуляцией иммунного
ответа слизистых оболочек. Способность М-клеток поглощать анти-
гены из просвета кишок может быть двоякой, т. е. как положитель-
118
ной, так и отрицательной. С одной стороны, после поглощения анти-
гена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секре-
торного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты
могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, кото-
рые их поглотили. Так, например, ротавирус может пролиферировать
после поглощения его М-клетками. Доказана также способность ши-
гелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фо-
кальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фол-
ликулов.

11.2. МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗВИТИИ

ИММУННОГО ОТВЕТА В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
Как уже упоминалось, попав в GALT, антиген контактирует с В-
лимфоцитом, который является специфическим предшественником
плазматической клетки — продуцента секреторного IgA, и различны-
ми иммунорегуляторными Т-лимфоцитами. Такие В-лимфоциты рас-
положены преимущественно в сгруппированных лимфоидных фолли-
кулах (пейеровых бляшках), мезентериальных (брыжеечных) лимфа-
тических узлах и червеобразном отростке. Несмотря на то, что такие
В-лимфоциты находятся в пределах GALT, они экспрессируют на сво-
ей поверхности в качестве антигенраспознающего рецептора IgM. Та-
ким образом, на поверхности В-лимфоцитов, которые являются пред-
шественниками плазматических клеток, продуцирующих секреторный
Ig А, в качестве антигенраспознающего рецептора присутствует IgM.
В-лимфоциты до их созревания и превращения в плазматические
клетки, продуцирующие секреторный IgA, должны пройти через не-
сколько дифференцировочных стадий. В этом им оказывают помощь
Т-клетки, которые секретируют факторы, опосредующие переключе-
ние продукции изотипов от IgM до IgA. После того, как на поверхно-
сти В-лимфоцита произойдет переключение изотипа иммуноглобули-
на и появится IgA, наступает клональная экспансия, или пролифе-
рация, таких клеток, их созревание и последующее превращение в
плазматические клетки, продуцирующие IgA. Этот этап также проис-
ходит при участии специфических Т-лимфоцитов. (Следует еще раз
подчеркнуть, что плазматические клетки продуцируют не секретор-
ный IgA, а просто IgA. Далее будет понятно как IgA, продуцирую-
щийся плазматическими клетками в lamina propria, превращается в
секреторный IgA).
В настоящее время доказано, что в процессах пролиферации и созре-
вания В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, принимают участие Т-лим-
119
фоциты-хелперы 2-го типа. О существовании Т-лимфоцитов-хелперов
1-го и 2-го типа уже упоминалось в соответствующих разделах. Здесь
следует лишь еще раз подчеркнуть, что для дифференцировки и созрева-
ния В-лимфоцитов в клетки, продуцирующие IgA, необходимы Т-лим-
фоциты-хелперы 2-го типа и цитокины, которые они продуцируют.
Цитокины, принимающие участие в регуляции синтеза IgA, могут
быть условно разделены на две группы: 1) оказывающие влияние на
процессы переключения синтеза с IgM-изотипа на IgA-изотип; 2) воз-
действующие на терминальные фазы дифференцировки sIgA+B-кле-
ток в плазматические клетки, секретирующие IgA.
Установлено, что трансформирующий фактор роста бета (ТФРбе-
та) способствует переключению синтеза иммуноглобулинов В-клетка-
ми селезенки мышей, активированных ЛПС, с IgM-изотипа на IgA-
изотип. В условиях in vivo ТФРбета способствует переключению син-
теза В-клеток на изотип IgA только в лимфоидной ткани слизистых
оболочек и практически не оказывает влияния на регуляцию синтеза
IgA в системных лимфоидных органах.
ИЛ-5 и ИЛ-6 активируют процессы терминальной фазы дифферен-
цировки В-клеток в IgA — плазматические клетки и усиливают секре-
цию IgA.
Вместе с тем, продукция и транспорт IgA являются довольно слож-
ными процессами, регуляция которых зависит не только от цитоки-
нов, продуцируемых Т-клетками. Например кишечная микрофлора
может оказывать значительное влияние на фенотип, экспрессируемый
В-клетками кишок.
Установлено, что спектр и динамика продуцируемых цитокинов
во многом определяются дозой антигена при оральной иммунизации.
ИЛ-4 играет более общую роль в инициации развития В-клеток и в
усилении экспрессии антигенов гистосовместимости класса II на их
поверхности.
Созревшие, подготовленные к продукции IgA, В-лимфоциты по-
кидают GALT и попадают в системную циркуляцию через лимфати-
ческие дренажные пути (сосуды) и грудной лимфатический проток и,
мигрируя, попадают в селезенку. Из селезенки они расселяются в соб-
ственную пластинку слизистых оболочек различных органов — слюн-
ных желез, бронхов, мочеполовых путей, пищеварительного канала,
конъюнктиву. При этом хотя В-лимфоциты, способные продуциро-
вать IgA, расселяются во многие органы, но все-таки большая часть
их поселяется на слизистой оболочке того органа, где произошла сен-
сибилизация В-лимфоцитов.
Способность В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, расселяться в
120
различные органы, имеющие слизистые оболочки, служит способом
вооружения большого количества слизистых поверхностей против
антигенов, которые находятся в окружающей среде. Например, погло-
щение через пищеварительный канал такого антигена, как респира-
торный вирус с последующим формированием секреторного IgA-от-
вета слизистой оболочки бронхов создает условия, при которых орга-
низм будет защищен еще до получения патогенной дозы такого живого
вируса при его вдыхании. Это особенно важно для новорожденных,
обладающих сравнительно слабой иммунной защитой, по сравнению
со взрослыми, и имеющих сравнительно небольшое количество плаз-
матических клеток в пределах пищеварительного канала. В этих усло-
виях миграция В-лимфоцитов во все слизистые оболочки будет иметь
протективный)эффект, защищая новорожденного от большого коли-
чества инфекционных агентов.

11.3. ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ИНДУЦИРУЕМАЯ

ВВЕДЕНИЕМ АНТИГЕНА per os
Известно, что иногда введение антигенов per os может вызывать
супрессию иммунного ответа против введенного антигена. Этот фе-
номен впервые был описан в 1911 г. Wells. Автор пытался иммунизи-
ровать морскую свинку с тем, чтобы вызвать у нее анафилактическую
реакцию. Оказалось, что если свинке скармливали в пищу этот же анти-
ген до иммунизации, то анафилактическая реакция у нее не развива-
лась. Это было связано с тем, что иммунный ответ на данный антиген
не возникал. Было обнаружено, что такое подавление иммунного отве-
та можно было достичь как животными, так и растительными антиге-
нами. Однако, если животное было сенсибилизировано задолго до пе-
рорального введения антигена, подавления анафилактического ответа
не происходило. В 1946 г. подобный феномен описал Chaes. Этот автор
скармливал морской свинке препарат под названием 1хлор-2,4динит-
робензол до сенсибилизации ее этим же гаптеном. Было обнаружено,
что клеточно-опосредованный иммунитет существенно супрессировал-
ся с помощью такого предварительного перорального скармливания
гаптена. Исходя из современных позиций иммунологии, результаты
этих ранних наблюдений объясняются тем, что при введении антиге-
на per os активируются специфические супрессорные Т-лимфоциты в
пределах GALT, и именно эти Т-лимфоциты-супрессоры ответствен-
ны за снижение иммунного ответа на этот же самый антиген, который
пытаются ввести парентерально с целью вызывания иммунного ответа.
Таким образом, после перорального введения антигена формиру-
121
ются антигенспецифические супрессорные Т-клетки в пределах GALT,
которые подавляют способность продуцировать IgG, IgM и IgE или
развивать клеточный иммунный ответ после последующего введения
соответствующего антигена. Эти антигенспецифические супрессорные
Т-клетки также мигрируют из GALT подобно миграции В-лимфоци-
тов. Так, например, в сгруппированных лимфатических фолликулах
(пейеровых бляшках) супрессорные Т-клетки обнаруживаются в тече-
нии первых 2—3 дней после поглощения антигена, в селезенке и дру-
гих системных лимфоидных органах — спустя 3 дня.
Проведенные в последние годы клинические исследования показы-
вают, что этот феномен может быть использован в клинике для дости-
жения толерантности при аутоиммунных заболеваниях.
Так, например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломие-
лит, индуцированный парентеральной иммунизацией крыс основным
белком миелина в сочетании с полным адъювантом Фрейнда, опосре-
дуется тем, что под влиянием такой иммунизации в организме появля-
ются аутореактивные Т-лимфоциты. Интересно, что пероральное вве-
дение основного белка миелина до или после индукции заболевания
приводило к тому, что клинические и неврологические признаки забо-
левания подавлялись. В настоящее время проводятся исследования, на-
правленные на изучение возможности предотвращения таких заболе-
ваний, как сахарный диабет I типа с помощью перорального введения
антигена. Следует еще раз подчеркнуть, что индукция толерантности
при пероральной иммунизации во многом зависит от дозы антигена.

11.4. СЕКРЕЦИЯ IgA

Синтез антигенспецифического IgA плазматическими клетками в

lamina propria происходит в сочетании с небольшим полипептидом,
названным joined-цепью (j-цепь), или соединительной цепью (рис. 9).
Кроме того, IgA такими плазматическими клетками секретируется в
димерной форме, т.е. в виде двух молекул IgA, соединенных j-цепью.
Образовавшийся комплекс — димерный IgA в сочетании с j-цепью —
соединяется с гликопротеином, имеющим молекулярную массу 60 KD —
секреторным компонентом (СК). Этот секреторный компонент проду-
цируется эпителиальными клетками и располагается на их базолате-
ральной поверхности. Продукция секреторного компонента поверхно-
стным эпителием представляет собой часть уникального взаимодейст-
вия лимфоидных и эпителиальных клеток. Высокогликозилированный
секреторный компонент придает стабильность секреторному IgA и
способствует тому, что последний не подвергается протеолитическо-
122
 Просвет кишки

СК + (lgA)2-J
Эпителиальная
клетка

СК + (lgA)2-j
СК СК СК СК СК

(igA)2-j

Плазматическая клетка
,(lgA)2-j
\
Ш а Собственная пластинка
Шг слизистой оболочки

Рис. 9. Схема образования секреторного IgA (объяснение в тексте).

му расщеплению ферментами, которые присутствуют в просвете ки-

шок. Образовавшийся комплекс — димерный IgA — joined-цепь —
секреторный компонент — упаковывается в цитоплазматические ве-
зикулы, которые транспортируются к верхушечной части эпителия и
затем появляются над эпителием, т. е. они транспортируются и высво-
бождаются на апикальной части эпителия. Специфическое взаимодей-
ствие секреторного компонента на базолатеральной поверхности эпи-
телиальных клеток с IgA опосредуется СН2 и СНЗ доменами Fc-фраг-
мента тяжелых цепей IgA.
Иммуноглобулин М транспортируется подобно секреторному IgA.
Секреторный компонент присутствует на базолатеральной поверхно-
сти эпителиальных клеток и связывается с IgM, после чего IgM транс-
портируется и высвобождается или секретируется в просвет кишок.
У больных с дефицитом IgA наблюдается компенсаторное увели-
чение IgM-содержащих плазматических клеток в lamina propria. Это в
определенной степени объясняет, почему у большинства IgA-дефицит-
ных больных (что является наиболее часто встречающейся врожден-
ной патологией — частота ее 1 на 700 человек; см. соответствующий
раздел по первичным иммунодефицитам) не возникает особых про-
блем с инфекцией слизистых оболочек. Вместе с тем, у них часто на-
блюдаются аллергические реакции. Если же дефицит IgA сочетается с
123
дефицитом субклассов IgG (например IgGj) это приводит к частому
возникновению инфекционных заболеваний.
Некоторые протеолитические бактериальные ферменты способны
разрушать секреторный IgA. Так, патогенные штаммы менингококков
(например Neisseria meningitis) и гонококков (Neisseria gonorrhea) про-
дуцируют такие ферменты, тогда как непатогенные не продуцируют.

11.5. ТРАНСПОРТ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Некоторое количество димерного IgA транспортируется в систем-
ную циркуляцию и может соединяться с секреторным компонентом,
который присутствует на цитоплазматической мембране гепатоцитов
или на эпителии желчных путей. Такие комплексы IgA и секреторного
компонента попадают в желчь и транспортируются через желчные
протоки для окончательной эвакуации в тонкую кишку. Гепатоциты
человека имеют так называемый асиалогликопротеиновый рецептор,
который может связывать IgA или комплекс, состоящий из IgA и ан-
тигена, и транспортировать этот комплекс. У больных с обструкцией
желчных путей уровень секреторного IgA в верхней части тонкой киш-
ки снижается приблизительно в 10 раз.

11.6. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Полимерный секреторный IgA (slgA) способен более эффективно
нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглю-
тинировать бактерии по сравнению с мономерной сывороточной фор-
мой IgA. SlgA проявляет активность в биологических средах с высо-
ким содержанием протеолитических ферментов. Резистентность slgA
к действию протеолитических ферментов обусловлена секреторным
компонентом.
Исключительная важность sIgA-антител в противовирусной защи-
те обусловлена тем, что они изначально присутствуют в местах пер-
вичного контакта вируса с эпителиальными клетками слизистых обо-
лочек организма хозяина. Антитела изотипа IgA способны распозна-
вать те же эпитопы гликопротеинов, что и IgG-антитела.
sIgA-Антитела способны частично блокировать процессы адгезии
вирусных частиц к эпителиальным клеткам слизистых оболочек, а в
высоких концентрациях блокируют прикрепление вируса к клеточной
стенке. В то же время низкие концентрации полимерных IgA-антител
способны ингибировать внутриклеточную репликацию вируса, не ока-
зывая при этом заметного влияния на его адгезивные свойства.
124
 В настоящее время доказано, что sIgA-антитела блокируют адгезию
к эпителиальным клеткам слизистых оболочек не только вирусных, но
и бактериальных микроорганизмов. Этот механизм не является стро-
го специфическим. Так, терминальный маннозасодержащий участок тя-
желой цепи молекулы IgA способен распознавать маннозаспецифиче-
ские лектины, представленные на фимбриях I типа. Эти взаимодействия
обеспечивают противоадгезивный эффект IgA в отношении широкого
спектра бактерий и не зависят от специфичности молекулы IgA. Эффект
slgA in vivo может зависеть от ряда других факторов, в том числе от
антибактериальных субстанций внешней секреции, таких, как лакто-
ферин, лактопероксидаза, лизоцим, а также от состояния нормальной
микрофлоры, колонизирующей поверхность слизистых оболочек.
sIgA-Антитела способны взаимодействовать с клетками, экспресси-
рующими рецепторы к Fc-фрагменту IgA, усиливая антибактериальную
активность фагоцитов, лимфоцитов в иммунной системе слизистых
оболочек и в периферических лимфоидных органах в реакции антите-
лозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). В
результате этого взаимодействия индуцируется выраженный цитоток-
сический эффект в отношении ряда патогенных бактерий, в частности
шигелл, сальмонелл.
Таким образом, основная роль секреторного IgA заключается в его
способности связывать антигены, имеющиеся в просвете кишок, и та-
ким образом предотвращать их попадание в организм, что следует
понимать в широком смысле. Здесь идет речь о пищевых антигенах
или аллергенах, попадание которых в организм может приводить к
его сенсибилизации и последующему развитию аллергических реак-
ций, а также об инфекционных агентах, которые, пройдя через эпите-
лиальный барьер, могут вызвать инфекционное заболевание. Основ-
ная роль секреторного IgA состоит в том, что он связывает эти анти-
гены и не позволяет им проникнуть в организм.

11.7. ГАММА-, ДЕЛЬТА-Т-ЛИМФОЦИТЫ

Говоря о Т-лимфоцитах, мы традиционно имеем в виду Т-лимфо-

циты, у которых антигенраспознающий рецептор имеет альфа- и бета-
цепи. Это так называемые альфа- и бета-Т-лимфоциты: именно их мы
определяем в периферической крови. Они могут быть Т-хелперами
(CD4+) и Т-киллерами (CD8+). Распознавание чужеродного антигена
осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гисто-
совместимости класса I и класса П. Между тем существует еще одна
популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых
125
имеет гамма- и дельта-цепи; это так называемые гамма- и дельта-Т-
лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они об-
наруживаются, в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем по-
лучили название интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов.
В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В
покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфо-
циты не имеют маркеров CD4 или CD8, однако после стимуляции они
могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (CD4+ клетки), либо в
Т-киллеры (CD8+ клетки). После антигенной активации интраэпите-
лиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты продуцируют соответствую-
щие цитокины, в том числе гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Оказалось, что
для распознавания антигена гамма-, дельта-Т-лимфоцитам не нужны
молекулы гистосовместимости; антигенная презентация для них осу-
ществляется, в основном, белками теплового шока (HSP — Heat shok
proteins). К настоящему времени сформировалось представление об
интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитах, как о сторожевых
клетках эпителиальных тканей (первой линии защиты), способных
распознать и разрушить как возбудитель, в том числе внутриклеточ-
ный, так и собственную эпителиальную клетку, стрессовое состояние
которой достигло критического уровня, не совместимого с продолже-
нием нормального функционирования. Есть данные о том, что гам-
ма-, дельта-Т-лимфоциты способны выделять соответствующие цито-
кины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "за-
латывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных
клеток).
Постулируется, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты в хронологиче-
ском порядке первыми реагируют на внедрение различного рода воз-
будителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда
мигрируют альфа-, бета-Т-лимфоциты из периферической крови. Рас-
познавание антигена, активация гамма-, дельта-Т-лимфоцитов, про-
дукция цитокинов, привлечение гранулоцитов, моноцитов — все это
этапы первой линии защиты, естественной резистентности организ-
ма. Вслед за этим при участии антигенпрезентирующих клеток и аль-
фа-, бета-Т-лимфоцитов развиваются реакции специфического (адап-
тивного) иммунитета.
Получены данные о повышении количества гамма-, дельта-Т-лим-
фоцитов у больных с аллергическим ринитом, туберкулезом и спон-
дилоартропатией. Интересно, что у больных хроническим тонзилли-
том количество гамма-, дельта-Т-лимфоцитов оказалось пониженным.
Предполагается, что в острой фазе заболевания количество гамма-,
дельта-Т-лимфоцитов в эпителиальной ткани увеличено; эти клетки
126
обеспечивают защиту от внедрившегося возбудителя и, одновремен-
но, удаляют стрессированные собственные эпителиальные клетки. Если
заболевание принимает затяжной, хронический характер, их количе-
ство уменьшается. Не исключено, что изначально хронизация заболе-
вания может быть обусловлена первичной слабостью интраэпители-
альных гамма, дельта-Т-лимфоцитов.

Глава 12
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ:
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является
стержневым в фундаментальной и прикладной иммунологии. Выше
уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности, при
описании особенностей презентации чужеродного материала для рас-
познавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль мо-
лекул ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого че-
ловека абсолютно специфичен, они делают нас индивидуальными во
многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.
Первые работы, свидетельствующие о том, что у млекопитающих
существуют гены, детерминирующие выраженность трансплантацион-
ной реакции отторжения, появились более 40 лет тому назад, с на-
чалом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа генов
получила название "главный комплекс гистосовместимости" (Major
Histocompatibility Complex — МНС). Самим названием была подчер-
кнута их определяющая роль в развитии трансплантационного имму-
нитета. У человека этот комплекс генов получил название системы
HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ,
МНС и HLA для человека являются синонимами обозначения главно-
го комплекса гистосовместимости.
Действительно, до недавнего времени изучение проблем, связанных
с антигенами системы HLA (трансплантационными, или тканевыми,
антигенами), диктовалось в основном их очевидным практическим зна-
чением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки. Пер-
вичная биологическая функция трансплантационных антигенов была
неизвестна. Однако достижения последних лет в исследовании генети-
ческой структуры и биологической роли ГКГ позволили определить,
по крайней мере, две основные его функции, которые имеют общебио-
логическое значение. К ним относятся: 1) роль трансплантационных
127
антигенов в межклеточных взаимодействиях при реализации иммунно-
го ответа; 2) функция HLA-региона, связанная с иммунологической
реактивностью организма в целом. В первом случае речь идет о том,
что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых
осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для
последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим ре-
цептором. Во втором случае речь идет о существовании в HLA-регио-
не специального гена иммунного ответа (Ir — immune response), нали-
чие которого определяет способность данного организма развивать
иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-регио-
на связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.
Началом изучения антигенов гистосовместимости человека мож-
но считать работу G. Dausset (1957), в которой был описан первый
антиген гистосовместимости человека, названный Мае (сейчас это
HLA-A2).
Некоторые исследователи называют антигены ГКГ "иммунным
паспортом, группой белой крови", с помощью которых иммунная си-
стема способна различать "свое" —self от "чужого" —non-self. Индиви-
дуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом определяют силу
иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген.
Отметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором
тест-сывороток одинаково, а гетерозиготных — по разному, G. Dausset
высказал подтвердившееся впоследствии предположение о генетиче-
ской детерминированности антигенов гистосовместимости: т. е. о том,
что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое предста-
вительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессируемого на
мембране клетки.
В настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из наибо-
лее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических
структур в геноме человека.
Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента: 1) аб-
бревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий данную специфичность;
3) номер антигена (например HLA-B12). В том случае, когда генетичес-
кая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточ-
нена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop).
На рис. 10 представлена несколько упрощенная схема системы HLA
человека. Установлено, что гены HLA-системы расположены на ко-
ротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы: гены
гистосовместимости класса I, класса II и класса III; также сгруппиро-
ваны и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.
В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы
128
Центромера Теломера
В С Ё A G F
ЮоооосЯ-О
класс

CYP21 С4В CYP21 С4А Bf C2 HSP70 ВАТ TNF

Ring CoHLA DP LMP TAP DO DQ DR

-ц—H~н~н—\r
II класс

Рис. 10. Схематическое изображение генного комплекса HLA

на С6 хромосоме.

В, С, Е, A, G, F (по направлению к теломере). Часть из них — локусы

В, С и А — относят к так называемым "классическим", кодирующим
традиционные трансплантационные антигены. Что касается недавно
открытых локусов Е, G, F, то биологическая функция их самих и их
продуктов в настоящее время уточняется. Возможно, некоторые из них
принимают участие в презентации антигена для распознавания интра-
эпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими гамма-, дель-
та-цепи в антиген-распознающем рецепторе; другие определяют взаи-
моотношения в системе "мать-плод" (например антигены локуса G).
В норме "классические" антигены системы HLA класса I присутству-
ют на всех ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности
их экспрессии. Доказано наиболее низкое содержание их на миокарди-
оцитах, скелетных мышцах, эндотелии роговицы; не установлено их
присутствие на нитях трофобласта. Степень выраженности антигенов
системы HLA как I, так и II класса — непостоянна и зависит от воздей-
ствия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модифика-
ции иммунного ответа, к которым относят интерлейкины, интерферо-
ны, опухольнекротизирующий фактор, простагландины и др.
Одной из важнейших характеристик генов системы HLA является
их разнообразие и полиморфизм, т. е. существование в пределах каж-
дого локуса большого количества различных специфичностей HLA-
генов (или множественных аллельных вариантов), отличающихся меж-
ду собой по аминокислотным последовательностям, входящим в вари-
абельный участок ДНК, что определяет их полиморфизм. В настоящее
время описано более 40 специфичностей в локусе А, более 60 специ-
129
фичностей в локусе В и около 20 — в локусе С (R. Lechler, 1994). Кро-
ме того, показано, что некоторые специфичности (гены) имеют по не-
сколько аллельных вариантов. Так, например, HLA-A2 специфичность
имеет 12 аллелей, В35 — 6, а В27 — 7 аллелей. Наличие аллельного
полиморфизма HLA молекул лежит в основе строгой индивидуализа-
ции набора трансплантационных антигенов у каждого конкретного
человека, делая его неповторимым в этом плане.
Очень важным этапом в развитии учения о системе HLA и в пони-
мании функции молекул HLA класса I стали работы, в которых было
описано их тонкое строение.
На рис. 11 представлено схематическое изображение структуры
молекулы (антигена) HLA класса I (I. Roitt, 1994). По современным
представлениям, молекула HLA класса I является гетеродимером, со-
стоящим из тяжелой альфа-полипептидной цепи и нековалентно свя-
занной с ней легкой бета-полипептидной цепи.

Пептид, помещенный
в пептидсвязывающую
бороздку

сц-Домен а2-Домен

Антипараллельные
В-складки
а3-Домен
Участок связывания
с молекулой CD8

СООН (внутриплазма-
тический "хвост")

Рис. 11. Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса I

(объяснение в тексте).

130
 Альфа-цепи молекул класса I содержат приблизительно 340 амино-
кислотных остатков, которые формируют три внеклеточных домена
(альфа 1, альфа2, альфаЗ), одну трансмембранную часть и внутрицито-
плазматический "хвост". Они кодируются генами локусов А, В и С ком-
плекса HLA, расположенного на 6-ой хромосоме, и как упоминалось,
являются высокополиморфными. Бета-цепь молекулы класса I представ-
ляет собой бета-2-микроглобулин, который состоит из внеклеточного
домена, включающего 100 аминокислотных остатков, он кодируется
геном, расположенным на 15-ой хромосоме и является неполиморфным.
Серия работ, выполненная P. Bjorkman и др. (1987), впервые по-
зволила понять природу пространственного взаимодействия HLA-MO-
лекул и антигенных пептидов.
Оказалось, что взаимное расположение альфа 1- и альфа2-доменов
в молекуле HLA класса I создают некий "желоб", "карман", в форми-
ровании которого принимают участие две альфа-спирали — "стены"
и антипараллельные бета-складки — "дно"; эта структура получила
название "пептидсвязывающая бороздка". Определенная аминокислот-
ная последовательность этой бороздки служит своеобразным "якорем"
удержания в нем пептида. Именно таким образом HLA-молекула клас-
са I презентирует (представляет) специфический пептид для его даль-
нейшего распознавания альфа- и бета-цепями Т-клеточного антиген-
распознающего рецептора.
Как упоминалось выше, пептид представляет собой процессирован-
ный антиген (чужеродный или собственный), состоящий из неболь-
шого числа аминокислотных остатков. Так называемый линейный
пептид, который находится в пептидсвязывающей бороздке молеку-
лы HLA класса I, состоит всего из 4—9 аминокислотных остатков.
Несколько больше (до 20) их содержат пептиды, которые находятся в
"бороздках" молекул класса И. По сути дела пептид представляет со-
бой антигенную детерминанту — эпитоп. Сложный антиген может со-
держать сотни пептидов.
Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую
бороздку молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется
на поверхности клетки? Это стало понятным после обнаружения двух
новых локусов — LMP и ТАР, отнесенных к классу II (см. рис. 10).
Гены локуса LMP кодируют большой пептидазный комплекс, на-
званный протеасомой. Протеасома является внутриклеточным комп-
лексом, вовлеченным в протеолиз цитозольных белков, что обеспечи-
вает продукцию эндогенных пептидов (рис. 12).
В свою очередь, эти пептиды с помощью трансмембранных бел-
ков, которые контролируются генами локуса ТАР, доставляются в
131
 Молекула HLA класса I
вместе с пептидом на
поверхности клетки

Цитозоль

комплекс Гольджи
Эндогенные белки

Загрузка пептида и транспорт

Транспортные белки через комплекс Гольджи на
(ТАР-1.ТАР-2 мембрану клетки
Пептиды
Эндоплазматическая сеть
(ШГОШ
Протеосомаль- 4 /
ные ферменты I /
J
* Образование эндогенных Формирование (сборка) Синтез молекулы
пептидов с помощью про- молекулы HLA класса I HLA класса I
теосомальных ферментов

Рис. 12. Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса I (объяснение в тексте).
* В цитозоле, кроме эндогенных пептидов, образуются также некоторые экзогенные
пептиды, в частности вирусные.

эндоплазматическую сеть и там "загружаются" в пептидсвязывающую

бороздку антигенов системы HLA класса I, затем транспортируются
на поверхность клетки и далее представляются для распознавания пред-
шественникам Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров (CD8+ клетки).
Важно помнить, что к антигенам, подвергающимся воздействию про-
теасом, относятся не только собственные цитозольные белки, но и про-
дукты многих вирусных, бактериальных или протозойных патогенов,
которые индуцируют развитие клеточного ответа и созревание Т-лим-
фоцитов-киллеров (CD8+ клеток).
Таким образом, пептиды, презентируемые молекулами HLA клас-
са I, несут информацию о всех цитозольных эндогенных белках, как
нормальных, так и измененных либо в результате мутации, либо вслед-
ствие модификации вирусами, а также иными внутриклеточными па-
разитами. Поскольку "классические" антигены ГКГ класса I представ-
лены, как уже упоминалось, на всех клетках организма, становится
понятным насколько важен подобный цензорный механизм за изме-
132
ненными клетками организма, индуцирующий активацию цитотокси-
ческих Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ клетки).
Гены системы HLA класса II (см. рис. 10) расположены непосред-
ственно вблизи центромеры и включают несколько локусов, часть из
которых — DR, DP, DQ — можно отнести к "классическим", транс-.
плантационным или непосредственно принимающим участие в презен-
тации чужеродного антигена при его распознавании; другие же несут
хоть и чрезвычайно важную, но все же вспомогательную функцию.
Антигены, кодируемые генами системы HLA класса II локусов DR,
DP и DQ, экспрессируются, в противоположность молекулам HLA
класса I, не столь широко. Они обнаружены в норме лишь на В-лим-
фоцитах, макрофагах и дендритных клетках (т. е. на клетках, способ-
ных презентировать антиген). При воздействии таких цитокинов, как
гамма-интерферон, молекулы HLA класса II могут экспрессироваться
и на других клетках, например Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпи-
телиальных клетках.
Молекулы HLA класса II (рис. 13) несколько отличаются по струк-
туре от молекул HLA класса I. Являясь гетеродимерами, альфа- и бета-
Пептид, помещенный в пептид-
связывающую бороздку

а,-Домен
Р г Домен

Антипараллель-
ные |3-складки
,-Домен
Участок связывания
с молекулой CD4

' СООН (внутри- СООН

плазматический "хвост")
Рис. 13. Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса II
(объяснение в тексте).

133
цепи состоят приблизительно из 230 аминокислотных остатков, каж-
дая из которых формирует два внеклеточных домена (альфа 1 и аль-
фа2, бета1 и бета2), трансмембранную часть и внутриплазматический
"хвост"; бета-цепь является высокополиморфной. Молекулы HLA клас-
са II также имеют пептидсвязывающую бороздку, в формировании
которой принимают участие поровну альфа 1 и бета1 домены альфа- и
бета-полипептидных цепей: их альфа-спирали ("стены" бороздки) и ан-
типараллельные бета-складки ("дно" бороздки).
В пептидсвязывающих бороздках антигенов системы HLA класса II
также имеются пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит
принципиально иной внутриклеточный механизм. В этом случае пеп-
тиды происходят из экзогенных антигенов, поглощенных антигенпред-
ставляющими клетками с помощью, например, эндоцитоза (рис. 14).

Транспорт молекулы HLA класса II вместе с пептидом

на поверхность АПК для последующей презентации

Потеря ИЦ и загрузка пептида в освободившуюся пеп-

тидсвязывающую бороздку молекулы HLA класса II

Транспорт молекулы HLA класса II с ИЦ в эндо-

сомально-лизосомальный компартмент клетки

Фагоцитоз
экзогенного
антигена

Процессинг антигена Формирование Синтез мо-

лизосомальными ферментами молекулы HLA лекулы HLA
(образование экзогенных класса II с инвариант- класса II
пептидов) ной цепью (ИЦ)

Рис. 14. Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса II (объяснение в тексте).

После эндоцитоза чужеродный антиген подвергается деградации

(протеолизу) в ранних и поздних эндосомах (лизосомах), в результате
чего образуются пептиды. Однако "загрузка" этих пептидов в пептид-
связывающую бороздку молекул HLA класса II происходит не в эн-
доплазматической сети. Дело в том, что хотя сборка молекул HLA
класса II и происходит в эндоплазматической сети, но в этом компарт-
134
менте клетки указанные молекулы имеют дополнительную цепь, на-
званную инвариантной цепью (ИЦ), которая как бы "прикрывает" со-
бой пептидсвязывающую бороздку. Такой комплекс — молекулы HLA
класса II + инвариантная цепь — транспортируется через комплекс
Гольджи в эндосомальный компартмент клетки, где находится пеп-
тид, образовавшийся из чужеродного антигена. Здесь под влиянием
катепсинов В и D происходит разрушение инвариантной цепи и "за-
грузка" пептидов в открывшуюся пептидсвязывающую бороздку. На
следующем этапе образовавшийся комплекс — молекула HLA класса
II + пептид — транспортируется на поверхность клетки и представля-
ется для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам). Ак-
тивированные таким образом Т-лимфоциты-хелперы в свою очередь
участвуют в реализации иммунного ответа.
Говоря об основной роли молекул HLA класса I и II в реализации
иммунного ответа, следует подчеркнуть их необходимость для антиген-
ной активации Т-клеток. В отличие от В-клеток, которые непосредст-
венно распознают антиген за счет своих иммуноглобулиновых рецепто-
ров, Т-клетки могут распознавать его только в том случае, если анти-
ген в виде пептида экспрессирован на клеточной мембране в комплексе
с собственной HLA-молекулой — феномен HLA-рестрикции (ограни-
чение распознавания антигенных пептидов молекулами HLA; рис. 15).
Установлено, что субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+
клетки) распознают чужеродный пептид, который презентируется мо-
лекулами HLA класса II, а субпопуляция Т-лимфоцитов-киллеров/суп-
рессоров (CD8+ клетки) распознает пептид, который презентируется
молекулами HLA класса I (поэтому говорят, что функция Т-хелперов
ограничена (рестриктирована) молекулами HLA класса II, а функция
Т-киллеров/супрессоров — молекулами HLA класса I). Доказано, что
структуры CD4 и CD8, имеющиеся на Т-хелперах и Т-киллерах/суп-
рессорах соответственно, представляют собой дополнительные, адге-
зивные, молекулы, которые стабилизируют присоединение Т-клеток
хелперов и киллеров к антигенпредставляющим клеткам с помощью
специфического взаимодействия с неполиморфными частями соответ-
ственно молекул HLA класса II (бета2-домен) и класса I (альфаЗ-до-
мен). Они специфически распознают аутологичные молекулы ГКГ и
как бы "удерживают" вместе антигенпредставляющую клетку и Т-лим-
фоцит, обеспечивая тем самым достаточный контакт клеток в процес-
се распознавания. Кроме того, CD4 и CD8 молекулы относятся к так
называемым костимуляционным молекулам, способствуя трансдукции
сигнала внутрь Т-лимфоцита. Еще одним важным костимуляционным
сигналом для активации Т-лимфоцита является взаимодействие его ре-

135
 Т-лимфоцит Т-лимфоцит
киллер/супрессор хелпер СР4+клетка
CDe+клетка
Сп

Рис. 15. Феномен HLA-рестрикции:

АГ-РР — антигенраспознающий рецептор.

цептора CD28 с белками на поверхности антигенпредставляющей клет-

ки, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого
взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в
результате чего происходит его активация. Без костимуляционных
сигналов активация Т-лимфоцитов не наступит; возможна его гибель
по механизмам апоптоза.
В табл. 5 приведена краткая сравнительная характеристика анти-
генов (молекул) системы HLA классов I и II.
Важным является также возможность изменения степени экспрес-
сии молекул HLA. Установлено, что молекулы класса И, имеющиеся в
норме только на антигенпредставляющих клетках, могут индуциро-
ваться на многих (если не на всех) клетках под влиянием инкубации с
гамма-интерфероном, который включает транскрипцию генов II класса
в этих клетках. Кроме того, обработка гамма-интерфероном клеток,
на которых обычно обнаруживаются молекулы HLA класса II, будет
усиливать их экспрессию, тогда как простагландин Е будет снижать
этот эффект. Отсюда следует, что количественная и качественная экс-
прессия молекул HLA классов I и II может критически зависеть от
различных регуляторных механизмов, которые способны ее как уси-
ливать, так и ослаблять. Это обстоятельство имеет важное значение.
136
 Таблица 5. Краткая характеристика классических антигенов системы HLA
класса I и II
Характеристика Класс I Класс II
Генетические локусы HLA —А, В, С HLA — DP, DQ, DR
Распределение в тканях Все ядросодержащие В-лимфоциты, моноциты- -
клетки макрофаги, дендритные клет-
ки, активированные Т-лимфо-
циты, эпителиальные и эндо-
телиальные клетки
Участие в презентации Для Т-киллеров Для Т-хелперов (CD4+)
пептидов для Т-клеток (CD8+)
Связывание с поверхност- С молекулой CD8 С молекулой CD4
ными молекулами Т-кле-
ток

Так, клетки, являющиеся в норме класс-П-негативными, в присутствии

гамма-интерферона (продуцируемого активированными Т-клетками-
хелперами) могут становиться класс-И-позитивными и приобретать
способность индуцировать антигенспецифический ответ. Поскольку
степень Т-клеточной активации (до определенного предела) прямо
пропорциональна концентрации HLA-молекул, количественные вариа-
ции в экспрессии молекул HLAI и II классов могут оказывать иммуно-
регуляторное воздействие, усиливая (или ослабляя) иммунный ответ.
Гены системы HLA класса III (см. рис. 10) занимают на 6-ой хро-
мосоме промежуточное положение между генами класса I и класса II.
Они не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их
продукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций.
Одним из генов системы HLA класса III, привлекающих наиболь-
шее внимание, является ген CYP21, основной функцией которого яв-
ляется контроль активности ферментов цитохрома Р450. Дефект это-
го гена приводит к развитию синдрома конгенетальной адреналовой
гиперплазии, частота которой составляет в популяции европеоидов
1/10000. "Нормально" функцию ферментов кодирует ген CYP21; то-
гда как CYP21P является псевдогеном.
Гены С4 (С4А и С4В) кодируют 4-й компонент комплемента.
В популяции европеоидов наличие "С4А нулевой аллели" в боль-
шинстве случаев ассоциировано с предрасположенностью к систем-
ной красной волчанке и другой аутоиммунной патологии. Что каса-
ется ассоциации системной красной волчанки с HLA гаплотипом (со-
вокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то
наиболее сильная связь с предрасположенностью к системной крас-
ной волчанке установлена для гаплотипа HLA-A1, В8, Cw4, DR3.
Ген В (Bf) функционирует в значительной степени совместно с ге-
137
ном С2, принимая участие в "запуске" альтернативного пути актива-
ции. Дефицит гена В описан только в гетерозиготе. В гомозиготе де-
фицит этого гена не описан и, по-видимому, является летальным.
Дефицит С2 является наиболее частой формой недостаточности си-
стемы комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиготе
1:10000). У 40% больных системной красной волчанкой обнаружен
дефицит С2.
Следующим после локуса С2 в сторону от центромеры является
локус генов теплового шока 70 (HSP70). Белковые продукты этих ге-
нов обладают протективной функцией при развитии так называемого
клеточного стресса (повышение температуры тела, изменение рН и ос-
мотичности внутри- и внеклеточной среды). Не исключено, что про-
дукты этих генов могут обусловливать ассоциацию определенных ал-
лельных вариантов HLA-генов с заболеваниями человека.
Крайним в сторону теломеры среди генов системы HLA класса III
является локус опухолънекротизирующего фактора (TNF), состоящий
из двух генов А и В, которые кодируют ОНФ-адьфа и ОНФ-бета. Оба
белка секретируются активированными макрофагами и Т-лимфоци-
тами и оказывают плейотропное действие на различные типы клеток,
включая различные субпопуляции лимфоцитов, нейтрофилы и эндо-
телиоциты сосудов.
Указанные механизмы действия белков ОНФ, а также их влияние
на воспалительный процесс, опосредованный ими цитолитический и
цитотоксический эффект против раковых клеток, обеспечивает важ-
нейшую биологическую функцию ОНФ. Помимо этого, белки ОНФ
участвуют в регуляции экспрессии антигенов HLA класса I на эндоте-
лии сосудов, что свидетельствует об участии ОНФ в развитии аутоим-
мунной патологии и реакции отторжения трансплантации.
HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, что означает оди-
наковое проявление у гибридов аллоантигенов, определяемых обоими
родительскими аллелями данного локуса. Поскольку каждый инди-
видуум получает от своих родителей по одной хромосоме, у человека
имеется два гаплотипа, которые в совокупности составляют генотип.
Антигены, выявленные при изучении клеток конкретного челове-
ка, составляют его фенотип; такое лабораторное обследование назы-
вают фенотипированием. В отличие от фенотипа в генотипе известна
последовательность расположения генов на хромосоме. Генотип (два
гаплотипа) может быть определен с помощью семейных исследований,
при которых выявляются фенотипы родителей и детей (родные сестры
и братья — сибсы). Таким образом, определяя фенотипы членов се-
мьи, можно установить гаплотипы.
138
 Для решения важных вопросов, связанных с изучением ГКГ чело-
века, организуются и проводятся Международные рабочие совещания
(Международные воркшопы). Решение об упорядочении специфично-
стей, особенно об отмене "w", принимается при корреляции всех дан-
ных рабочего совещания (результатов исследований локальных лабо-
раторий, с одной стороны, и данных, полученных при окончательном
компьютерном анализе, — с другой).
Эксперименты на животных, а также результаты, полученные преж-
де всего после пересадки аллогенных органов, показали, что в целом
млекопитающие по способности развивать иммунный ответ на кон-
кретный антиген делятся условно на три группы: 1) респондеры
(to respond — отвечать), развивающие сильную иммунную реакцию;
2) нонреспондеры — реагирующие на тот же антиген слабо; 3) часть
популяции, реагирующих средне. Было высказано предположение о
существовании гена иммунного ответа (Ir — Immune response), кото-
рый предопределяет индивидуальную специфику иммунного реагиро-
вания. Действительно, в 1972 г. McDevitt и соавт. сообщили о том, что
им удалось картировать ген иммунного ответа у мышей именно в
области ГКГ. Попытки обнаружить Ir-ген у человека пока не увенча-
лись успехом. Вместе с тем, достижения фундаментальной иммуноло-
гии последних лет позволили сформировать представление об 1г-гене
у человека, как о некой интегральной функции, в которой принимают
участие "главные действующие лица" процесса распознавания: чуже-
родный пептид, молекулы HLA класса I и II и Т-клеточный антиген-
распознающий рецептор. R. Lechler (1994) описывает участие упомя-
нутых структур в реализации интегральной функции иммунного рас-
познавания следующим образом:
В о - п е р в ы х , необходимо, чтобы антигенпредставляющая клетка
могла "сделать" оптимальное количество пептидов из чужеродного
антигенного материала, а ее пептидсвязывающие бороздки смогли свя-
зать эти пептиды; этот этап назван селекцией антигенных детерминант.
В о - в т о р ы х , необходимо, чтобы иммунная система конкретного
человека имела достаточный репертуар Т-лимфоцитов с антигенрас-
познающим рецептором, способным распознать чужеродный пептид.
Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют, (т. е. имеют место "дыры" в
репертуаре Т-лимфоцитов), то создаются условия, при которых иммун-
ная система не способна распознать некоторые экзогенные антигены.
В-третьих, предполагается, что на конечном этапе распознава-
ния включаются (с помощью все того же пептида) разные механизмы,
приводящие в одном случае к индукции иммунного ответа, а в дру-
гом — к его супрессии.
139
 На практике это подтверждается доказательством существования
двух субпопуляций Т-хелперов: 1-го и 2-го типов. Т-хелперы 1-го типа,
продуцируя ИЛ-2, гамма-интерферон, индуцируют клеточный ответ,
реализуемый специфическими Т-киллерами (CD8+ клетками). Т-Хел-
перы 2-го типа индуцируют гуморальный ответ за счет продукции
ИЛ-4, ИЛ-5. Интенсивность и клеточного, и гуморального ответа на-
ходится под контролем супрессорного цитокина— ИЛ-10, который
продуцируется Т-хелперами 2-го типа. По какому "сценарию" будет
развиваться иммунный ответ зависит от многих факторов, большин-
ство из которых пока неизвестно.
Еще раз подчеркнем, что информацию об антигене, представляе-
мую молекулами HLA класса I, "считывают" Т-лимфоциты-киллеры
(CD8+ клетки), а молекулами HLA класса II — Т-лимфоциты-хелпе-
ры (CD4+ клетки).
Весьма важно помнить, что "считывание" информации об антиге-
не Т-лимфоцитами (как CD8+, так и CD4+) возможно лишь в том слу-
чае, если она представляется им аутологичными HLA-молекулами. Эта
закономерность составляет основное правило иммунного распозна-
вания и сущность феномена HLA-рестрикции (т.е. ограничения функ-
ции распознавания собственными молекулами гистосовместимости).
За открытие феномена HLA-рестрикции была присуждена Нобелев-
ская премия американским ученым Дохерти и Цинкернагель.

12.1. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ HLA С

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ЗАБОЛЕВАНИЯМ
Изучение связей HLA-системы с некоторыми заболеваниями (табл. 6)
имеет важное значение для эпидемиологии, нозологии, диагностики,
прогноза и лечения.
История исследования связи антигенов системы HLA с некоторы-
ми заболеваниями включает два этапа. Первый состоит из исследова-
ний связи между локусами А и В и болезнями. Сейчас можно считать
доказанным, что антигены локуса В чаще связаны с предрасположен-
ностью к заболеваниям. Второй этап включает изучение связей забо-
леваний с антигенами DR-локуса. Отмечено, что при многих изучен-
ных ранее болезнях связь с локусом DR более высока, чем ранее выяв-
ленная для локусов А и В.
Для объяснения механизмов включения продуктов HLA-комплек-
са в патогенез заболеваний выдвинуто несколько гипотез.
1. Рецепторная гипотеза, согласно которой определенные антиге-
ны системы HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими
140
 Таблица 6. HLA-зависимые болезни
(по Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавт., 1996; Menard, EI-Aminl, 1996)

Заболевание Антиген, на который развивается HLA

иммунный ответ
Целиакия Альфа-глиадин DR3; DR7
Синдром Гудпасчера Коллаген базальной мембраны DR2
клубочков почки
Болезнь Грейвса Тиротропиновый рецептор DR3; DR5
Зоб Хашимото Тироглобулин DR3; DR5
Инсулинзависимый сахар- Декарбоксилаза глутаминовой ки- DR3; DR4
ный диабет слоты (ДГК-65 и ДГК-67); инсули-
новый рецептор; тирозин-фосфа-
таза IA-2 альфа и lA-2 бета
Рассеянный склероз Основный белок миелина DR3; DR4
Тяжелая миастения Рецептор к ацетилхолину DR3
Болезнь Бехтерева Неизвестен В27
Синдром Рейтера Неизвестен В27
Пернициозная анемия (ане- Н+/К+-АТФаза; внутренний DR5
мия Аддисона-Бирмера) фактор
Нарколепсия Неизвестен DR2;(DRwl5)
Системная склеродермия ДНК-топоизомераза; РНК-поли- DR5
(прогрессирующий систем- мераза
ный склероз)
Псориаз вульгарный Неизвестен DR7
Ревматоидный артрит Fc-фрагмент Ig; коллаген; каль- DR7; DR21
пастатин
Ювенильный ревматоид- Fc-фрагмент Ig; коллаген DR5
ный артрит
Системная красная волчанка Двухспиральная ДНК DR3; DR2
Витилиго Тирозиназа DR4
Герпетиформный дерматит Неизвестен DR3
(Дюринга болезнь)
Пузырчатка обыкновенная "Ре — V антигенный комплекс" DR4; DRw6

их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много

свидетельств в свою пользу,, однако есть аргументы и против. Напри-
мер, при таком заболевании, явно вирусной этиологии, как полио-
миелит, а также при инфекционном мононуклеозе, достоверной кор-
реляции с антигенами системы HLA не обнаруживается.
2. Гипотеза молекулярной "мимикрии", заключающаяся в том, что
некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности,
идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина. Поэтому раз-
вивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с чем
распознавание не происходит, развивается заболевание.
3. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего,
антигена (altered self), согласно которой модифицированный аутоло-
141
гичныи антиген распознается иммунной системой как чужеродный
(non-self), что приводит к срыву толерантности.
4. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположен-
ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,
наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опос-
редованной Т-лимфоцитами).
5. Гипотеза о влиянии "неклассических" HLA-генов, картирующихся
в пределах ГКГ. Например гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и
С2 ассоциируется с СКВ и пиогенной инфекцией.
Не исключено, что болезни, ассоциирующиеся с повышенной час-
тотой какого-либо одного антигена HLA-системы, имеют общие эти-
ологические и патогенетические механизмы развития. Это подтверж-
дает данные I. Bodmer (1980), который обнаружил связь аутоиммунных
заболеваний с аллелями DR2-DR3-DR4. То же можно сказать и о раз-
личных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов (бо-
лезнь Бехтерева, синдром Рейтера, ревматоидный артрит), которые
также имеют общий генетический маркер — антиген HLA-B27. На ос-
новании данных литературы и наших исследований можно заключить,
что у лиц с определенным HLA-фенотипом имеется предрасположен-
ность к тому или иному заболеванию, либо к группе таковых. Нельзя
утверждать, что HLA-система является единственной, обусловливаю-
щей повышенный риск к заболеваниям. Не исключено, что дальнейшие
исследования приведут к открытию других систем и факторов риска.

12.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-ФЕНОТИПА

На мембране клеток организма присутствуют продукты генов всех

локусов, размещенных на обеих нитях 6-й хромосомы. Это означает,
что HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, т. е. одну хро-
мосому ребенок наследует от матери, а другую — от отца. Как уже
упоминалось, совокупность генов, расположенных на одной хромосо-
ме, составляет гаплотип. Таким образом, у человека два гаплотипа и
каждая клетка организма несет на себе диплоидный набор антигенов
системы HLA, один из которых кодируется HLA-генами матери, а дру-
г о й — отца. Исключение составляют половые клетки (яйцеклетка и
сперматозоид), каждая из которых содержит в своем ядре только по
одному гаплотипу.
Антигены гистосовместимости, выявляемые на клетках конкретного
человека, составляют HLA-фенотип. Для его определения необходимо
произвести фенотипирование клеток индивида. Как правило, "типи-
руются" лимфоциты периферической крови. В данном случае не из-
142
вестно, какие именно HLA-антигены каким из двух гаплотипов роди-
телей кодируются. Чтобы это определить, необходимо произвести
типирование родителей, после чего можно установить гаплотипы об-
следуемого и, соответственно, его генотип — последовательность рас-
положения генов на хромосоме. На практике HLA-фенотип записы-
вают, соблюдая числовой порядок HLA-антигенов, согласно номенк-
латуре. Например:
HLA-фенотип субъекта — А 1,2; В5,12; DR2,5; DQ3,4.
В данном случае можно предположить 100 вариантов гаплотипов
родителей, 50 из которых принадлежат матери, а 50 — отцу. Опреде-
лить их, как уже указывалось, можно только посредством типирования.
Если в результате типирования определяется только один антиген
по какому-либо локусу, то это является следствием гомозиготности
индивида по данному гену. Следовательно, от отца и матери унасле-
дована аллель одинаковой специфичности.
До настоящего времени в большинстве лабораторий HLA-A, В, С
и DR-антигены определяют при помощи серологических методов, в ча-
стности, лимфоцитотоксического теста. Этот тест основан на способ-
ности анти-НЬА-антител в присутствии комплемента разрушать лим-
фоциты, несущие соответствующие антигенные детерминанты. Гибель
клеток демонстрируется при помощи добавления трипанового синего.
При этом мертвые поврежденные клетки окрашиваются, и под микро-
скопом учитывается их количество. Применяется также микрометод,
являющийся модификацией лимфоцитотоксического теста. Для его по-
становки используют всего лишь 1 мкл типирующих сывороток, а так-
же небольшое количество клеток. Микролимфоцитотоксический тест
является стандартным и используется во всех типирующих лаборато-
риях мира. Набор типирующих сывороток (типирующая панель) созда-
ется в результате кропотливых исследований из образцов сывороток,
содержащих анти-НЬА-антитела. Эти антитела могут индуцировать-
ся во время беременности, при гемотрансфузиях, а также в результате
пересадки аллотрансплантатов. Основными продуцентами типирую-
щих сывороток являются многорожавшие женщины, которые иммуни-
зируются HLA-продуктами мужа во время вынашивания плода.
Представления о строении системы HLA развивались и развива-
ются в течение всего периода ее изучения, однако за последние годы
произошел качественный скачок в развитии этой проблемы. Ранее,
когда основным объектом исследования служили только антигены
системы HLA, представления о комплексе генов HLA могли форми-
роваться в основном на анализе косвенных данных, включающих изу-
чение антигенов системы HLA в популяциях, семейном анализе, реак-
143
циях, субстратом которых были HLA-антигены. Теперь, благодаря
развитию молекулярной генетики и иммунохимии, появилась возмож-
ность не только проводить тонкий анализ HLA-антигенов, но и изучить
сами гены HLA. Особый прогресс в этом направлении был достигнут
после открытия и внедрения в исследования в области изучения систе-
мы HLA метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющего
анализировать необходимые для исследований участки ДНК, что, в
свою очередь, открыло широкие возможности для быстрого и точно-
го анализа молекулярного полиморфизма HLA.
Реакция амплификации ДНК in vitro основана на способности моле-
кул нуклеотидтрифосфатов в присутствии ДНК-полимеразы при со-
ответствующих условиях (рН, ионная сила раствора, температура)
образовывать на матрице (одноцепочечной ДНК) комплементарную
цепь. Необходимым условием синтеза является наличие праймера —
олигонуклеотида, который синтезируется искусственно.
Для повышения точности реакции и увеличения чувствительности,
как правило, используют пару праймеров. Управление ходом реак-
ции идет с помощью изменения температурных условий. При опреде-
ленной температуре (зависит от нуклеотидного состава ДНК) идет
расхождение двойной цепи Д Н К — п л а в л е н и е . Снижение темпера-
туры приводит к обратному процессу — соединению комплементар-
ных цепей — о т ж и г у . При избытке праймеров в растворе вероятность
отжига на ДНК-матрице праймера гораздо выше, чем присоединение
полной цепи. И, поскольку праймер меньше матрицы, начинается ак-
тивное достраивание (синтез) комплементарной цепи. Скорость дост-
ройки достигает нескольких сотен (иногда более тысячи) нуклеотидов
в секунду. Таким образом, в конце цикла имеется удвоенный набор
ДНК (точнее не всей ДНК, а участка, ограниченного праймерами).
Снова повышается температура — плавление — отжиг — синтез — и
в растворе уже 4 копии исходной матрицы. Количество копий (ампли-
фикатов) растет в геометрической прогрессии, и после 30—40 циклов
в растворе находится от 10 млн до 10 млрд копий исходной матрицы.
Причем, поскольку имеется пара праймеров, амплификаты будут стро-
го определенного размера. Такое количество ДНК можно визуально
обнаружить, например, при электрофорезе на агарозном геле с бро-
мидом этидия.
Существует несколько методик проведения полимеразной цепной
реакции.
SSO (sequence specific oligonucleotide) — неспецифическая амплифи-
кация исследуемого участка (локуса) ДНК с последующей специфи-
ческой гибридизацией с мечеными ДНК-зондами.
144
 RFLP (restriction fragment length polymorphism) — неспецифическая
амплификация с последующим переваром продуктов амплификации
набором рестриктаз. По длине полученных продуктов судят о нуклео-
тидном составе.
SSCP (single-strand conformation polymorphism) —различие аллелей
по электрофоретической подвижности одноцепочечных фрагментов
ДНК, обусловленной характерными элементами вторичной структуры.
SSP (sequence specific primer) — наиболее распространенная и тех-
нически простая методика, когда каждому аллельному варианту либо
группе аллелей соответствует своя пара праймеров. Разработана но-
вая модификация этой методики — MSSP (mixture of sequence specific
primer) — позволяющая за счет более рационального выбора прайме-
ров и режимов амплификации выявить сразу несколько специфично-
стей, используя одну пробирку и одну дорожку на геле. Длительность
определения — около 2,5—3 ч.
Как было сказано выше, для выявления классических антигенов
системы HLA локусов А, В, С и DR используется серологическая ре-
акция микролимфоцитотоксичности, в которой применяются специ-
альные антисыворотки, содержащие антитела к указанным антигенам.
Молекулярное же типирование позволяет с помощью метода ПЦР
выявлять различные аллели HLA на уровне ДНК. Это дает возмож-
ность выявлять те аллели генов HLA класса II, которые трудно выяв-
ляются с помощью серологического типирования, либо вовсе не вы-
являются. Так, например, с помощью серологической техники в локу-
се DR выявлено 14 антигенов, а с помощью ДНК-типирования — более
100 аллелей.
Установление новых, реально функционирующих аллелей застави-
ло пересмотреть ранее существовавшую номенклатуру HLA, и теперь
принято четырехзначное обозначение (например А0101 вместо А1). В
тех же случаях, когда установлено несколько аллелей, которые по пре-
жним представлениям кодировали различные субтипы одного анти-
гена (например в HLA-A2 было установлено 12 таких субтипов), то
теперь их обозначают как различные аллели, имеющие общие первые
цифры. Например от HLA0201 до HLA0212 или от HLAB2701 до
HLAB2707.
Вышесказанное прямо относится только к классу I HLA, где поли-
морфной является только одна цепь. В классе II из-за возможного по-
лиморфизма как бета, так и альфа генов, установленные аллели обо-
значают в зависимости от цепи, несущей вариабельный участок ДНК,
определяющий специфичности, например DQA1-0501 и DQB1-0501.
В настоящее время селекция донора и реципиента по HLA-антиге-
145
нам с использованием ДНК-типирования стала рутинным методом в
типирующих лабораториях трансплантационных центров. Данные
последних лет показывают, что выживаемость трупного почечного
аллотрансплантата в течение 1 года при подборе пары донор-реципи-
ент с помощью ДНК-типирования составила 90%. В то же время при
подборе пары с помощью серологического типирования эта же цифра
оказалась равной 68%.
Не менее важным является определение HLA-фенотипа с помощью
ДНК-типирования при решении вопроса о спорном отцовстве. В этом
довольно ответственном и деликатном вопросе использование ПЦР
также повышает точность анализа.
Наконец, немаловажным является практическое применение ПЦР
для идентификации ДНК микроорганизмов при проведении диагно-
стики инфекционной патологии. Опыт, накопленный за последнее вре-
мя, показывает огромные перспективы использования ПЦР в этой
области.
 Часть вторая
ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Раздел I
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
В первой части настоящей книги рассматривались общие вопросы
иммунологии, строения и функции иммунной системы в условиях нор-
мы. Становление клинической иммунологии, или иммунопатологии,
как самостоятельной дисциплины явилось результатом понимания
возможной роли нарушений нормальной деятельности иммунной си-
стемы в возникновении различного рода заболеваний и, что особенно
важно, возможности коррекции этих нарушений.
Таким образом, иммунопатология — это область иммунологии, изу-
чающая патологические процессы и заболевания, в патогенезе которых
принимают участие иммунные механизмы.
Болезни, обусловленные патологией иммунной системы, можно
разделить на следующие группы:
1. Болезни, обусловленные снижением функции иммунной системы —
иммунодефициты: а) первичные; б) вторичные;
2. Болезни, обусловленные особенностями реагирования иммунной
системы: а) аутоиммунные; б) аллергические;
3. Инфекции иммунной системы с непосредственной локализацией
возбудителя в лимфоцитах: а) СПИД; б) инфекционный мононуклеоз;
4. Опухоли иммунной системы: а) лимфогранулематоз; б) лимфома;
в) лимфосаркома;
5. Болезни иммунных комплексов;
6. Трансплантационная болезнь;
1. Иммунопатология репродукции;
8. Иммунопатология опухолей.

147
 Глава 13

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Первичные иммунодефицита — это нарушения в иммунной систе-
ме, с которыми человек рождается. Они чаще всего проявляются в пер-
вые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возника-
ют в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых. Больные с
тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в
детском возрасте. При умеренных и легких клинических проявлениях
первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого воз-
раста. Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммуно-
дефицита прогноз неблагоприятный.
Таким образом, первичные иммунодефициты — это нарушения, свя-
занные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, ко-
торые рано или поздно приводят к тем или иным клиническим прояв-
лениям. Сегодня в Международной классификации болезней четко
выделены в качестве нозологических единиц 36 первичных иммуноде-
фицитов. Вместе с тем, по данным литературы, их описано около 80, и
для многих из них определен молекулярно-генетический дефект, ле-
жащий в основе нарушения функции иммунной системы. Это очень
важный момент с точки зрения верификации диагноза и прогнозиро-
вания заболевания на этапе эмбрионального развития.
Ниже приведена упрощенная классификация первичных иммуно-
дефицитов, основанная-на структурной локализации дефекта в том
или ином звене системы иммунитета.

Классификация первичных иммунодефицитов

I. Дефицит гуморального иммунитета:
1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия
(Брутона);
2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-
погаммаглобулинемия);
3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный им-
мунологический старт);
4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобу-
линемия);
II. Дефицит клеточного звена иммунитета:
1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса);
2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.
III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты:
148
 1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит: а) Х-сцепленный;
б) аутосомно-рецессивный;
2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи — Бар);
3. Синдром Вискотта — Олдрича;
4. Имунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М
(сцепленный с Х-хромосомой);
5. Иммунодефицит с карликовостью.
IV. Дефицит системы фагоцитов:
1. Хронический гранулематоз;
2. Синдром Чедиака — Стейнбринка — Хигаси;
3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);
4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.
V. Дефицит системы комплемента.
Врожденный ангионевротический отек.

13.1. ДЕФИЦИТ ГУМОРАЛЬНОГО (В-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет 50—70% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия
(Брутона).
Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни всех Ig.
Дефект цитоплазматической тирозинкиназы (семейство Scr) — транс-
дуктора сигнала в ядро В-клетки для его активации и превращения в
плазматическую клетку.
Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3 — 22(b+k).
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими
гнойными инфекционными заболеваниями легких, приносовых пазух,
среднего уха, кожи, центральной нервной системы — синуситом, пнев-
монией, менингитом, отитом, вызванными Streptococcus, Haemophilus,
Staphilococcus, Pseudomonas и др. Начало заболевания, как правило,
регистрируется на 5—9-м месяце жизни, когда материнский IgG пере-
стает защищать организм ребенка.
Заболевание встречается редко (1:50000), имеет рецессивный тип
наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчи-
ки; при сборе семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли
подобных заболеваний у представителей мужской линии.
Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами. Важный ди-
агностический симптом — лимфатические узлы, селезенка, печень не
реагируют увеличением на воспалительный процесс. Возможно раз-
витие вялотекущего артрита, аллергических реакций на антибиотики,
149
медленно прогрессирующих неврологических заболеваний; злокаче-
ственной лимфомы.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) очень низ-
кие уровни всех классов Ig (G, M, A, D и Е); 2) отсутствие циркулиру-
ющих В-лимфоцитов; 3) отсутствие терминальных центров и плазма-
тических клеток в лимфатических узлах; 4) отсутствие или гипопла-
зию миндалин; 5) сохранную функцию Т-лимфоцитов.
При этом заболевании выявляются пре-В-клетки, но они не спо-
собны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты вследствие мута-
ции гена тирозинкиназы — важного белка, участвующего в трансдук-
ции сигнала при созревании В-лимфоцита.
Лечение. Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами
для внутривенного введения (ВИГ) в дозе 200—600 мг/кг массы тела в
месяц. Контроль эффективности — уровень IgG не менее 3 г/л. Анти-
бактериальная терапия.
2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-
погаммаглобулинемия).
Специфический дефект. Снижение уровня IgM, IgA, IgG. Количест-
во В-лимфоцитов в норме или несколько снижено. Дефицит антитело-
образования. Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов.
Локализация дефекта в хромосоме: 6р21.3.
Клинические особенности. По клинической картине очень напоми-
нает гипогаммаглобулинемию Брутона (рецидивирующая пиогенная
инфекция легких), однако основное отличие состоит в том, что нача-
ло заболевания отмечается не в детском возрасте, а, как правило, на
15—35-м году жизни. Наблюдаются болезни желудка и кишок. Боле-
ют представители обоего пола.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) нормальное
или несколько сниженное содержание циркулирующих В-лимфоцитов;
2) снижение синтеза и/или секреции иммуноглобулинов, что проявля-
ется снижением уровня сывороточных Ig; 3) Т-клеточное звено, как
правило, сохранное, однако в некоторых случаях отмечается сниже-
ние уровня Т-хелперов и повышение уровня Т-супрессоров.
В 25—30% случаев отмечаются следующие дополнительные симп-
томы: 1) мальабсорбция с частым нарушением всасывания цианкоба-
ламина (витамина В,,); 2) наличие лямблиоза; 3) непереносимость лак-
тозы; 4) аномалии ворсинок тонкой кишки.
У больных с общей вариабельной гипоиммуноглобулинемией час-
то развивается аутоиммунная патология.
Лечение симптоматическое. Внутривенное введение иммуноглобу-
лина — 200—400 мг/кг массы тела 1 раз в Ъ^А недели; антибактери-
150
альные препараты. Имеются данные об эффективности применения
миелопида.
3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (т. н. медленный
иммунологический старт).
Специфический дефект: низкие уровни Ig.
Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,
в семьях — часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3—5 месяцев
до 2—4 лет. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще все-
го 5—6-месячный) ребенок внезапно, без видимых причин начинает
болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почки, дыхатель-
ных путей. Обусловлено это тем, что материнский IgG, который ребе-
нок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизиро-
вался, а продукция собственного IgG "запаздывает". Такое "естествен-
ное иммунодефицитное состояние" встречается у 5—8% грудных детей
и обычно проходит к 1,5—4 годам. Характерно наличие неизменен-
ных лимфатических узлов и миндалин.
Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия ВИГ.
4. Избирательный (селективный) дефицит иммуноглобулинов (дис-
гаммаглобулинемия).
Специфический дефект: снижение уровня Ig.
Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в
сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig
при нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего
встречается селективный дефицит IgA (1:500—700 человек) и редко
IgG и IgM.
Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при сни-
жении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.
Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно, од-
нако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если
сочетается с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто на-
блюдается развитие аллергических заболеваний, аутоиммунной пато-
логии, рецидивирующей инфекционной патологии верхних дыхатель-
ных путей, хронической патологии органов пищеварительного трак-
та, злокачественных новообразований.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA
при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или по-
вышенный уровень сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов
в пределах нормы; 4) снижение количества Т-хелперов и повышение
Т-супрессоров у некоторых больных. Причина этого иммунодефи-
цита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG
на IgA.
151
 Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная те-
рапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов. При этом сле-
дует соблюдать осторожность из-за возможности развития анафилак-
тического шока, так как у таких больных могут продуцироваться анти-
IgA-антитела. Для заместительной терапии в таких случаях следует
использовать препараты, не содержащие IgA. Имеются данные об эф-
фективности миелопида.
Во всех случаях назначения заместительной терапии внутривенным
иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:
1. Доза препарата — 200—400 мг/кг массы тела при частоте введе-
ния 1 раз в 3—4 недели.
2. Контроль достаточности дозы — уровень IgG в периферической
крови больного должен быть не ниже 3 г/л.
3. Заместительное лечение должно быть длительным.

13.2. ДЕФИЦИТ КЛЕТОЧНОГО (Т-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет 5—10% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Синдром Ди Джоржи (пню-, аплазия тимуса).
Специфический дефект. Дисэмбриогенез: нарушение развития ти-
муса, щитовидной и паращитовидных желез. Снижение количества и
функции Т-лимфоцитов. Снижение способности продуцировать анти-
тела при нормальном количестве В-лимфоцитов.
Локализация дефекта в хромосоме: 22qII.
Клинические особенности. Синдром Ди Джорджи характеризуется,
прежде всего, глубоким нарушением функции Т-лимфоцитов, что про-
является рецидивирующими вирусными, паразитарными, некоторыми
бактериальными инфекциями и микозами. Однако уровень сывороточ-
ных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. Характерно так-
же наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез —
гипопаратиреоидизм. Снижение уровня ионов кальция сопровождается
развитием судорог — одного из самых ранних симптомов заболевания.
При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица —
неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонго-
лоидный разрез глаз. Такие дети могут давать необычные, вплоть до
смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуирован-
ными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ.
Зачастую у ребенка имеются и другие пороки развития: атрезия
пищевода, недоразвитие почек и мочеточников, полых вен. Могут на-
блюдаться психические отклонения.
152
 При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) лимфоцито-
пению; 2) снижение количества и пролиферативной активности Т-лим-
фоцитов; 3) снижение кожных реакций гиперчувствительности замед-
ленного типа. Уровень Ig в сыворотке крови в пределах нормы, одна-
ко способность продуцировать антитела на определенные антигены
снижена из-за отсутствия Т-хелперов. Количество В-лимфоцитов в
пределах нормы.
Лечение. Используются пересадка тимуса; введение гормонов ти-
муса с заместительной целью; симптоматическая терапия. Согласно
имеющимся наблюдениям, если ребенок дожил до пятилетнего возра-
ста, то проявления синдрома Ди Джорджи постепенно нивелируются.
2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.
Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на
Candida- антиген. Гуморальный ответ не нарушен.
Клинические особенности. Характеризуется хроническим поражени-
ем кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, выз-
ванным Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный де-
фект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального коли-
чества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на
фитогемагглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лим-
фоцитов активироваться и продуцировать лимфокины (в частности,
фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) в присутствии анти-
гена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть
не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа
на антиген Candida также отрицательны. Вместе с тем, гуморальный
ответ на антиген Candida не нарушен. Характерны аутоиммунные эн-
докринные заболевания.
В лечении используют симптоматическую противомикозную те-
рапию. Есть указания на применение трансфер-фактора и пересадки
тимуса.

13.3. КОМБИНИРОВАННЫЕ Т- И В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Ч а с т о т а — 10—25% общего количества первичных иммунодефи-

цитов.
1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит.
1.1. Х-сцепленный тип.
Специфический дефект. Нарушение дифференцировки стволовой
клетки в В- и Т-лимфоциты. Дефект гамма-цепи рецептора к ИЛ-2 на
Т-лимфоцитах. Гамма-цепь — трансдуктор сигнала при связывании
рецептора с ИЛ-2.
153
 1.2. Аутосомно-рецессивный тип.
Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 —
трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролифе-
рации. Характерно отсутствие CD8+ клеток в периферической крови.
Локализация дефекта в хромосоме: Xq 13-21.1.
Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболе-
вания, похудение, задержка развития. Характерны лимфопения и гипо-
плазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипо-
гаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кож-
ные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1—2 года
жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.
Лечение. Трансплантация костного мозга, антибиотикотерапия,
внутривенная иммуноглобулинотерапия, пересадка клеток эмбрио-
нальной печени и тимуса.
2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) (аутосомно-рецес-
сивный тип наследования).
Специфический дефект. Нарушения функции Т- и В-лимфоцитов.
Снижен уровень Ig A, Ig E и Ig G 2 . Гипоплазия тимуса, селезенки, лим-
фатических узлов, миндалин.
Локализация дефекта в хромосоме: Ilq 22.3 (atm).
Клинические особенности. Телеангиэктазия кожных покровов и глаз;
прогрессирующая мозжечковая атаксия; рецидивирующая инфекция
приносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; брон-
хоэктатическая болезнь; повышенный уровень альфа-фетопротеина.
В перспективе — поражение нервной, эндокринной, сосудистой сис-
тем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще всего диагностиру-
ется в 5—7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У
половины больных отмечается отставание в умственном развитии,
заторможенность, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые
больные доживают до 20 и даже 40 лет.
Лечение. Симптоматические средства. Пересадка костного мозга.
Гормоны тимуса. Внутривенная иммуноглобулинотерапия.
3. Синдром Вискотта-Олдрича (сцепленный с Х-хромосомой).
Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ кле-
ток. Нарушение продукции Ig M к капсулированным бактериям (пнев-
мококки). Уровень IgG в норме. Уровень Ig А и Ig E повышен. Изоге-
магглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов,
как правило, в норме.
Локализация дефекта в хромосоме: Хр. 11-11.3 (WASP).
Клинические особенности. Первые проявления возможны с 1,5-ме-
сячного возраста. Для синдрома характерна триада — экзема, тром-
154
боцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания, начина-
ющиеся, как правило, с 6-месячного возраста. Впоследствии развива-
ются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования,
геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения).
С возрастом возможна стабилизация состояния, но при сохранении
тромбоцитопении.
Лечение. Симптоматическая терапия, корректоры Т- и В-звена им-
мунитета. Пересадка костного мозга. Внутривенная иммуноглобули-
нотерапия.
4. Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М
(сцепленный с Х-хромосомой).
Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиган-
да. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов за счет контакта молекул
СБ40лиганд — CD40 является критическим событием, необходимым
для переключения В-клеток с синтеза Ig M на синтез иммуноглобули-
нов других изотипов и формирования клона плазматических клеток
соответствующей специфичности. Низкие уровни Ig G, А и Е.
Локализация в хромосоме: Xq 26.27.
Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерны рециди-
вирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортуни-
стических инфекций, в частности, вызванных Pneumocystis carinii.
Лечение. Заместительная терапия. Антибактериальные препараты.
Введение растворимого CD40 лиганда.
5. Иммунодефицит с карликовостью.
Клинические особенности. Синдром кишечной малабсорбции, ре-
цидивирующие инфекционные заболевания.

13.4. ДЕФИЦИТ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОВ

Ч а с т о т а — 10—12% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Хронический грануломатоз.
1.1. Специфический дефект: нарушение переваривающей активно-
сти нейтрофилов из-за нарушения кислородзависимого метаболизма;
снижения активности НАДФ-оксидазы.
Локализация дефекта в хромосоме: Iq25.
1.2. Специфический дефект: нейтрофильный цитоплазматический
фактор I и II цитохрома в 558.
Локализация дефекта в хромосоме: 7qII-23.
1.3. Специфический дефект: 91-кд бета-цепь мембранного компо-
нента цитохрома в 558.
155
 Локализация в хромосоме: Хр 21.1.
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими ин-
фекционными заболеваниями, вызванными различными грамотрица-
тельными (Escherichia, Serratia, Klebsiella) и грамположительными
(Staphylococcus aureus) микроорганизмами, Aspergillus fumigatus. Ви-
русные и паразитарные инфекции не характерны. В различных тканях
и органах (кожа, печень, легкие) формируются гранулемы, появление
которых обусловлено неспособностью нейтрофилов л тканевых мак-
рофагов разрушать поглощенные микроорганизмы. Это связано с на-
следственным дефектом нейтрофилов, неспособных генерировать Н2О,
и другие активные радикалы вследствие снижения активности НАДФ-
оксидазы. Кроме того, отсутствие цитохрома b приводит к снижению
продукции супероксидного аниона. Хронический грануломатоз может
проявиться впервые как у детей в раннем возрасте, так и у взрослых.
Одним из ранних клинических признаков хронического грануло-
матоза являются гнойничковые инфильтраты в коже и экзематозный
дерматит с типичной локализацией вокруг рта, ушей, носа. В последу-
ющем воспалительные гранулемы и абцессы могут возникать в лю-
бом органе, развивается гепато- и силеномегалия, увеличиваются лим-
фатические узлы. Чаще других органов поражаются легкие, где раз-
вивается затяжной гнойно-продуктивный процесс, патогномоничный
возбудитель — Aspergillus fumigatus.
При иммуно-лабораторном обследовании в НСТ-тесте выявляется
нарушение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Функция
В- и Т-клеток, а также уровень комплемента остаются в пределах
нормы.
Лечение симптоматическое, с использованием антибактериальных
препаратов с учетом чувствительности к ним причинных микроорга-
низмов. Одним из наиболее эффективных препаратов в последнее вре-
мя зарекомендовал себякотримоксазол. Получены данные об эффек-
тивности гамма-интерферона в лечении хронического грануломатоза.
В большинстве случаев заболевание связано с Х-хромосомой. Мо-
жет наследоваться по аутосомальному типу.
2. Синдром Чедиака — Стейнбринка — Хигаси.
Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высво-
бождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к сли-
янию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса.
Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточув-
ствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными ин-
фекциями, вызванными, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У
таких больных нейтрофилы содержат гигантские лизосомы, которые
156
сохраняют способность сливаться с фагосомами, но теряют способность
высвобождать содержащиеся в них ферменты. Как следствие этого раз-
вивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляется нарушение хе-
мотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов на фоне нормальной функции
В- и Т-клеток, а также уровня комплемента. Отмечается дефицит есте-
ственных киллеров. Нарушение хемотаксиса связано с нарушением
стабильности микротрубочек цитоскелета.
Лечение симптоматическое, с использованием соответствующих
антибиотиков. Прогноз неблагоприятный. Как правило, смерть насту-
пает не позже 7 лет от рано возникающих опухолей либо тяжелых бак-
териальных инфекций. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба).
Специфический дефект. Снижена продукция гамма-интерферона Т-
хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE; высвобождается гис-
тамин, который нарушает хемотаксис нейтрофилов.
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так
называемыми холодными стафилококковыми абсцессами, хронической
экземой, воспалением среднего уха. Абсцессы получили название хо-
лодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляется нарушение хе-
мотаксиса нейтрофилов при их сохранной поглотительной и перева-
ривающей активности. При этом уровень сывороточного IgE резко
повышен, что может сопровождаться эозинофилией. По современным
данным, один из главных дефектов при этой патологии заключается в
том, что Т-хелперы 1-го типа не могут продуцировать гамма-интер-
ферон. Это приводит к повышению функции Т-хелперов 2-го типа и
гиперпродукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистами-
на, который блокирует развитие воспаления; кроме того, гистамин
блокирует развитие хемотаксиса нейтрофилов, что является еще од-
ним характерным признаком синдрома Джоба.
Лечение симптоматическое, антибактериальное.
4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.
Специфический дефект. Нарушение адгезии и хемотаксиса фагоци-
тов в результате снижения экспрессии бета-субъединицы (95 K D ) мо-
лекул адгезии LFA-1, Мо-1, р150, 95.
Локализация дефекта в хромосоме: 21q 22.3.
Нарушение экспрессии молекул адгезии может быть как генетичес-
ки обусловленным, так и приобретенным, в частности связанным с
применением таких препаратов, как салицилаты, этанол, адреналин,
кортикостероиды. Нарушение экспрессии молекул адгезии может так-
157
же наблюдаться у больных сахарным диабетом, миотонической дист-
рофией, при обширных ожогах, у новорожденных.
Клинико-лабораторные данные: 1) рецидивирующие кожные абсцес-
сы; 2) поражение желудка и кишок; 3) пневмония; 4) целлюлит; 5) лейко-
6
цитоз (15—20-10 в 1 л); 6) отсутствие гноя; 7) широкий спектр при-
чинных микроорганизмов.
Лечение: антибактериальное, симптоматическое.
В табл. 7 представлены основные молекулы адгезии, нарушение
экспресии которых может быть причиной рецидивирующих инфекци-
онных заболеваний.
Таблица 7. Молекулы адгезии на поверхности фагоцитирующих клеток,
участвующие в реализации их функций
Молекулы Клетки, экспрессирующие молекулы Функция, в которой участвуют молекулы
адгезии
LFA-1 Нейтрофилы, моноциты, лимфо- Прикрепление к эндотелиальным
циты клеткам (хемотаксис, адгезия)
Мо-1 Большие гранулярные лимфоци- Связывание с C3bi(CR3) (адгезия,
ты связывание комплемента)
Р150,95 Моноциты, нейтрофилы, В-клет- Связывание с C3d(CR2) (связыва-
ки ние комплемента)
CR1 Моноциты,нейтрофилы Связывание с C3b(CR,) (связыва-
ние комплемента)

13.5. ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ВИДОМ ИММУНОДЕФИЦИТА,

ВОЗБУДИТЕЛЕМ И КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ
Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позво-
лил установить существование определенных ассоциаций между ви-
дом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями.
Как видно из приведенных ниже данных, для дефицита гуморального
и фагоцитарного звеньев систем иммунитета характерно наличие вне-
клеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного зве-
на иммунитета — внутриклеточная бактериальная инфекция, а также
вирусная, протозойная инфекция и микоз.
Типичные ассоциации между видом иммунодефицита,
возбудителем и клиническими проявлениями
I. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета.
1. Дефицит IgG, IgM.
Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки,
Haemophilus); вирусы (энтеровирус, Herpes zoster); простейшие (Pneumocystis и др.)
Клинико-лабораторные признаки: дефект опсонизации и киллинга микроорга-
низмов; рецидивирующие инфекции легких, центральной нервной системы, же-
лудка и кишок.

158
 2. Дефицит секреторного IgA.
Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки),
Haemophilus influencae, грамотрицательные бактерии, грибы, Giardia.
Клинико-лабораторные признаки: рецидивирующие инфекции слизистых обо-
лочек, дыхательных путей, желудка и кишок.
II. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета.
Возбудитель: внутриклеточные бактерии (Mycobacteria, Listeria, Legionella,
Salmonella, Nocardia, Chlamydia); грибы (Candida, Histoplasmosis, Mucor mycosis),
ДНК-содержащие вирусы (herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus,
papova), простейшие (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).
Клинико-лабораторные признаки: снижение количества Т-лимфоцитов и нару-
шение внутриклеточного киллинга патогенов; частые тяжелые инфекции легких,
центральной нервной системы, желудка и кишок, кожи.
III. Дефицит системы фагоцитов.
Возбудители: грамотрицательные кишечные и пиогенные бактерии (E.coli,
Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus), грибы (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).
Клинико-лабораторные признаки: нарушение хемотаксиса, кислородзависимого
метаболизма, фагоцитоза; септицемия, пневмония, бактериальный эндокардит,
аноректальные абсцессы.

Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно

первых месяцев) жизни послужило причиной выделения физиологиче-
ского иммунодефицита раннего детства, касающегося в той или иной
степени всех звеньев иммунитета, На рис. 16 приведен график, иллю-

100

2 3 4 5 6 7 89 1 2 3 4 5 6 789
Плод, мес. Ребенок, годы

Рис. 16. График созревания гуморального звена иммунитета.

159
стрирующий период созревания гуморального звена иммунитета. Как
видно из графика, уровень IgG и IgA в периферической крови дости-
гает показателей "взрослых" к 8—9-летнему возрасту.
В настоящее время все большее внимание уделяется изучению роли
питания матери в развитии нарушений иммунной системы плода и
новорожденного, что может быть причиной возникновения иммуно-
патологии.
Установлено, что недостаточность питания матери в период внут-
риутробного развития плода приводит к нарушению развития иммун-
ной системы (прежде всего это отражается на размерах и функциях
тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причи-
ной негативных последствий для человека.
В период развития плода свыше 22 недель гестации под влиянием
пищевых аллергенов матери у эмбриона может развиться сенсибили-
зация, способная в будущем проявиться атопическими реакциями на
этот конкретный аллерген.
В период раннего постнатального созревания иммунная система ре-
бенка находится под благотворным влиянием грудного молока, кото-
рое содержит, кроме необходимых питательных веществ, различные ци-
токины и гормоны, контролирующие правильное развитие иммунной
системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. На
многих иммунокомпетентных клетках плода есть рецептор к пролак-
тину, относящийся к семейству рецепторов к ИЛ-2. Воздействие про-
лактина на клетки, имеющие рецептор к пролактину, усиливает функ-
цию ЕК-клеток, зависимую от Т-лимфоцитов активацию макрофагов,
способствует созреванию и усилению функции лимфоцитов, модулирует
дифференцировку интраэпителиальных гамма, дельта Т-лимфоцитов.
Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микро-
элементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к раз-
витию недостаточности иммунной системы новорожденного.
В период после отлучения от груди под влиянием пищевых продук-
тов происходит поляризация функции Т-хелперов 1-го и 2-го типа,
развивается толерантность к пищевым продуктам, закладывается ос-
нова для проявления атопии.

13.6. ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Первичный дефицит компонентов системы комплемента встреча-
ется реже, чем все остальные первичные иммунодефицита: частота их
составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов.
Генетические дефекты описаны для большинства компонентов ком-
160
племента— Clq, Clr, Cls, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 и С9. Все они
наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут
быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень де-
фектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нор-
мой. Наиболее часто в человеческой популяции выявляется дефицит
С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным по
дефекту этого белка. У представителей японской национальности наи-
более часто обнаруживается дефицит Clq: приблизительно один из
пятидесяти является гетерозиготными.
Наиболее частым клиническим симптомом, ассоциирующимся с
дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), являются
иммунокомплексные заболевания. В то время как врожденные дефек-
ты поздних компонентов комплемента (от С5 до С8) ассоциируются с
рецидивирующей гонококковой инфекцией. Дефицит СЗ клинически
проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом,
обнаруженные клинико-иммунологические ассоциации подтвержда-
ют важность системы комплемента: 1) в элиминации и/или солюбили-
зации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной
защите; 3) в механизмах опсонизации.
В клиническом плане важными являются также врожденные дефек-
ты ингибиторов системы комплемента: Cl-ингибитора и СЗЬ-инакти-
ватора (фактор I).
Дефицит Cl-ингибитора клинически проявляется врожденным ан-
гионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному
типу. Такие больные подвержены рецидивирующим атакам подкож-
ных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В
табл. 8 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом
различных компонентов комплемента.
Таблица 8. Клинические проявления, связанные с дефицитом различных
компонентов комплемента
Компонеты Клинические проявления
комплемента
Clq Высокая частота иммунокомплексной патологии (системная
красная волчанка, гломерунефрит)
Clr То же
С2 »
С4 »
СЗ Рецидивирующая пиогенная инфекция
С5 Рецидивирующая гонококковая (нейсериальная) инфекция, вы-
сокая частота системной красной волчанки
С6 Рецидивирующая гонококковая инфекция

161
 Продолжение табл. 8
Компонеты Клинические проявления
комплемента
С7 То же
С8 »
С9 Протекает асимптоматически
С1-ингибитор Ангионевротический отек
Фактор I (СЗЬ-
Рецидивирующая пиогенная инфекция
инактиватор)
Фактор Н То же
Пропердин Рецидивирующая гонококковая инфекция

13.6.1. ВРОЖДЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе

комплемента является врожденный ангионевротический отек, обуслов-
ленный недостаточностью ингибитора первого компонента компле-
мента— С1-ингибитора (С1-ИНГ). Это сравнительно редкое заболе-
вание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Впервые кли-
нически было описано в 1888 г. В. Ослером, который обратил внимание
на то, что члены одной американской семьи в течение пяти поколений
страдали от эпизодически появляющихся отеков, которые рано или
поздно заканчивались смертельным исходом.
Основным клиническим симптомом заболевания является рециди-
вирующий отек кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления.
Наиболее частая локализация отека: 1) конечности; 2) лицо; 3) сли-
зистая оболочка: а) желудка и кишок; б) глотки (зева); в) гортани.
Клинические особенности врожденной формы ангионевротического
отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) огра-
ниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) беловатая окрас-
ка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль,
тошнота и диаррея при отеке слизистой оболочки желудка и кишок;
5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритема-
тозной незудящей сыпи; 7) почти никогда не наблюдающаяся ассоци-
ация с крапивницей.
Отек слизистой оболочки кишок может быть причиной непрохо-
димости, а отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей —
привести к асфиксии.
К факторам, провоцирующим развитие отека, относятся: 1) травма:
а) манипуляции с зубами; б) тонзилэктомия; в) эндотрахеальные мани-
пуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менст-
руация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3
162
случаев причинные факторы развития отека не установлены, Довольно
часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития
отека в этом месте они ощущают покалывание или чувство сжатия.
Длительность ангионевротического отека, как правило, 24—72 ч.
Этот признак также можно использовать для дифференциальной ди-
агностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которо-
го характерно более быстрое исчезновение.
Частота приступов отека у разных больных варьирует. Некоторые
больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим
могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. У
других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два
триместра беременности и во время родов ангионевротический отек
не развивается. Этому пока нет точного объяснения.
Патофизиологические формы заболевания. Уже отмечалось, что в
основе ангионевротического отека лежит врожденная недостаточность
ингибитора активированного первого компонента комплемента — С1-
ИНГ. Оказалось, что возможны две патофизиологические формы не-
достаточности С1-ИНГ. При первой форме, которая наблюдается у
большинства больных (85—90%), отмечается истинная недостаточ-
ность количества С1-ИНГ, однако функция его сохранена. Эта пато-
физиологическая форма заболевания получила название истинного
врожденного ангионевротического отека.
Другая форма характеризуется тем, что у больных (10—15%) коли-
чество С1-ИНГ находится в норме, в некоторых случаях даже повы-
шено, но функция его резко снижена. Такая патофизиологическая фор-
ма получила название вариантного врожденного ангионевротического
отека. Обе формы являются врожденными, а больные по этому при-
знаку — гетерозиготы.
Каков же механизм врожденного ангионевротического отека? Из-
вестно, что критический уровень плазменного С1-ИНГ, при котором
сохраняется его нормальная ингибирующая активность, равен прибли-
зительно 30% содержания у здорового человека. Известно также, что
функционально С1-ИНГ принимает участие в процессах свертывания
крови и фибринолиза, в образовании кининов и в контроле активации
системы комплемента. Такое широкое потребление С1-ИНГ время от
времени создает условия, когда его концентрация падает ниже крити-
ческого уровня 30%, в результате чего развиваются клинические при-
знаки ангионевротического отека. Например при травме, которая яв-
ляется частой причиной отека, активируется фактор Хагемана. Этот
фактор в свою очередь активирует плазмин, являющийся активатором
первого компонента комплемента — С1. При отсутствии в перифери-
ческой крови достаточного количества нормально функционирующе-

163
го С1-ИНГ развивается активация системы комплемента, прежде всего,
С4 и С2, с дальнейшим развитием отека. В настоящее время считается,
что конкретным причинным фактором развития отека является бра-
дикинин, один из представителей кининов, образование которых ин-
дуцируется после активации второго компонента комплемента — С2.
Следует учитывать, что кроме врожденного ангионевротического
отека, существует приобретенный ангионевротический отек, который
характеризуется поздним началом и сниженным количеством С1-ИНГ
при его сохранной функции. Снижение количества С1-ИНГ обуслов-
лено либо различными заболеваниями, либо развитием аутоантител
против С1-ИНГ.
13.6.2. ПРИОБРЕТЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК
1. Вторичный дефицит количества С1-ИНГ наблюдается при:
а) лимфосаркоме; б) хронической лимфоцитарной лейкемии; в) мак-
роглобулинемии; г) множественной миеломе; д) некоторых солидных
опухолях; е) болезнях соединительной ткани (например, системной
красной волчанке); ж) криоглобулинемии.
Дефицит С1-ИНГ обусловлен повышенным его потреблением. Этот
дефицит декоменсируется в условиях повышенного образования им-
мунных комплексов и активации комплемента по классическому пути.
2. Продукция аутоантител к С1-ИНГ с последующим его разруше-
нием и нарушением в связи с этим функциональной активности. Коли-
чество С1-ИНГ в периферической крови снижено. У больных отсут-
ствуют опухоли или заболевания соединительной ткани.
Для лабораторной диагностики ангионевротического отека и диф-
ференциальной диагностики различных его форм определяют количе-
ство С1-ИНГ, С4, С2, СЗ и С1 (табл. 9).
Таблица 9. Дифференциальная диагностика ангионевротического отека по
лабораторным показателям
Компоненты Уровень компонентов комплемента при различных формах
комплемента ангионевротического отека
истинной вариантной приобретенной
С1-ИНГ < 30% нормы; актив- Нормальный или вы- < 30% нормы; актив-
ность нормальная ше нормы; активность ность нормальная
нарушена.
С4—С2 Сниженный Сниженный Сниженный
СЗ Нормальный Нормальный Нормальный
С1 Нормальный Нормальный Сниженный

Большую помощь в постановке диагноза играет правильно собран-

ный семейный анамнез, позволяющий выявить наличие наследственно-
164
го характера ангионевротического отека. Однако следует помнить о
возможности случаев с отрицательным семейным анамнезом. Чаще
всего признаки отека появляются в возрасте 7—13 лет. Описан боль-
ной, у которого первые признаки врожденного ангионевротического
отека были зафиксированы в 50 лет (F. Graziano, R. Lemanske, 1989).
Кроме описанных нами врожденного ангионевротического отека с
его двумя патофизиологическими формами (истинный и вариантный)
и приобретенного, существует также аллергический ангионевротиче-
ский отек, речь о котором будет идти ниже. Здесь же приводятся диффе-
ренциально-диагностические признаки, позволяющие отличить врож-
денный и аллергический ангионевротический отек (табл. 10).
Таблица 10. Дифференциально-диагностические признаки наследственного и
аллергического ангионевротического отека
Признаки Ангионевротический отек
наследственный аллергический
Начало заболева- Как правило, в детстве Чаще у взрослых
ния
Наследственность По аутосомно-доминантно- В 30—40% по восходящей
му типу. Члены семьи из по- или нисходящей линии отме-
коления в поколение страда- чаются аллергические забо-
ют отеком гортани. Имеются левания
случаи летального исхода
Провоцирующие Микротравма, ранение, опе- Различные аллергены (быто-
факторы рация и другие виды стресса вые, пищевые и др.)
Быстрота разви- В течение нескольких часов, Возникает на протяжении от
тия отека, его дли- длится 24—72 ч нескольких минут до часа,
тельность длится до 24 ч и более
Крапивница Отсутствует Часто имеется
Локализация Чаще верхние дыхательные Различная. В 25% случаев —
пути, пищевой канал отек гортани
Внешний вид оте- Бледный, очень плотный, ог- Бледный или бледно-розо-
ка раниченный по площади, не вый, иногда синюшный, зу-
зудящий дящий. Величина и конси-
стенция варьируют
Течение заболева- Ремиссии длительностью Обострение заболевания за-
ния больше года; частые непре- висит от контакта с аллерге-
рывные атаки ном
Антигистаминные Неэффективны Эффективны
препараты
Прогноз Неблагоприятный Благоприятный
Уровень С1-ИНГ Сниженный,нормальный, Нормальный
повышенный
Уровень инакти- Сниженный Нормальный
ваторов С4, С2

165
 13.6.3. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОГО
АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА

I. Лечение при острой атаке:

1. Переливание свежезамороженной плазмы;
2. Рекомбинантный С1-ИНГ;
3. Стероиды;
4. Эндотрахеальная интубация;
5. Трахеостомия.
II. Ситуационная профилактика — у больных с редкими, не угро-
жающими жизни приступами ангионевротического отека (как прави-
ло, перед различного рода хирургическими вмешательствами):
1. Свежезамороженная плазма;
2. е-Аминокапроновая кислота;
3. Транексаминовая кислота (опасность тромботических ослож-
нений);
4. Оксиметалон — 2,5—5,0 мг в день, 7 дней;
5. Даназол — 200 мг 3 раза в день, 7 дней.
III. Перманентная профилактика — у больных с частыми, угрожа-
ющими жизни приступами ангионевротического отека:
1. Даназол;
2. Оксиметалон.
Поскольку даназол и оксиметалон относятся к андрогенам, то при
их длительном применении следует контролировать развитие побоч-
ных эффектов: у женщин — маскулинизация; у мужчин — подавление
продукции эндогенного тестостерона.
Перечень клинических признаков, позволяющих заподозрить на-
личие иммунодефицита, а также основные принципы иммуно-лабора-
торной диагностики нарушений иммунитета будут изложены в разде-
ле, посвященном вторичным имму но дефицитам. Обусловлено это тем,
что клинические и иммуно-лабораторные признаки, характерные для
первичных и вторичных иммунодефицитов, в принципе, не отличают-
ся между собой.

Глава 14
ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Согласно Международной классификации болезней (X пересмотр),
под термином "вторичный иммунодефицит" следует понимать нару-
шения иммунитета, возникающие в результате соматических и других
болезней, а также прочих факторов.
166
 Мы даем следующее определение понятию вторичного иммуноде-
фицита:
Вторичный (приобретенный) иммунодефицит — это клинико-имму-
нологический синдром: а) развившийся на фоне ранее нормально функ-
ционировавшей иммунной системы; б) характеризующийся устойчивым
выраженным снижением количественных и функциональных показа-
телей специфических и/или неспецифических факторов иммунорезис-
тентности; в) являющийся зоной риска развития хронических инфекци-
онных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических болезней
и опухолевого роста.
Давая такое определение понятию вторичного иммунодефицита,
мы хотим подчеркнуть следующие его особенности.
Во-первых, нарушения в системе иммунитета действительно вто-
ричны и появляются на фоне ранее нормального здоровья как в кли-
ническом, так и в иммуно-лабораторном отношении. Это можно вы-
яснить в беседе с больным.
Во-вторых, нарушения в иммунной системе должны носить ус-
тойчивый и выраженный характер. Это важное условие, поскольку из-
вестно, что показатели иммунной системы лабильны, подвижны, что
позволяет различным ее звеньям взаимодополнять и "подстраховы-
вать" друг друга. Поэтому транзиторные, временные изменения пара-
метров иммунитета могут быть обусловлены особенностями ситуации
реагирования.
В-третьих, нарушения в иммунной системе должны носить не
только количественный характер, что само по себе, безусловно, важ-
но. Следует оценивать также функцию тех или иных клеток. Известны
случаи, когда снижения количества, например ЕК-клеток, компенси-
ровалось их повышенной функциональной активностью. Если же сни-
жение количества тех или иных клеток иммунной системы сопровож-
дается одновременным нарушением их функции — это безусловно важ-
нейший лабораторный признак иммунодефицита.
В-четвертых, нарушения в системе иммунитета могут затраги-
вать показатели как специфического (адаптивного) иммунитета, так
и неспецифической резистентности, т. е. врожденного (естественного)
иммунитета.
В-пятых, важно понимать следующее. Как правило, на прием к
врачу попадает больной, у которого уже имеются клинические при-
знаки вторичного иммунодефицита, например хроническая, резистент-
ная к традиционной терапии, инфекционно-воспалительная патоло-
гия. В этом случае требуется активное вмешательство клинического
иммунолога. Однако, с нашей точки зрения, очень важно нацелить
167
врача на то, что у некоторых, так называемых практически здоровых
лиц, могут быть выявлены иммуно-лабораторные признаки вторич-
ного иммунодефицита, сопровождающиеся лишь косвенными клиниче-
скими признаками, например хронической усталостью. В таком случае
следует помнить, что данный человек находится в зоне риска разви-
тия той или иной патологии, сопряженной с вторичным иммунодефи-
цитом: инфекционной, аутоиммунной, аллергической, онкологической
и т. д. Вместе с тем, принадлежность к "зоне риска" — это еще, к счас-
тью, обратимая ситуация, и такому человеку можно помочь путем про-
ведения иммунореабилитационных мероприятий. Здесь мы вправе го-
ворить о важности развития в рамках клинической иммунологии тако-
го направления, как "иммунология практически здорового человека".
Общепринятой классификации вторичных иммунодефицитов пока
нет. Ниже приведена классификация, которая, с нашей точки зрения,
наиболее полно отражает клинико-лабораторные особенности вторич-
ных иммунодефицитов.

14.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

(Р. Я. Мешкова и соавт.)
I. По темпам развития:
1) острый иммунодефицит (обусловлен острым инфекционным за-
болеванием, травмой, интоксикацией и др.);
2) хронический иммунодефицит (развивается на фоне хронических
гнойно-воспалительных заболеваний, аутоиммунных нарушений, опу-
холей, персистирующей вирусной инфекции и т.д.).
II. По уровню поломки:
1) нарушение клеточного (Т-звена) иммунитета;
2) нарушение гуморального (В-звена) иммунитета;
3) нарушение системы фагоцитов;
4) нарушение системы комплемента;
5) комбинированные дефекты.
III. По распространенности:
1) "местный" иммунодефицит;
2) системный иммунодефицит.
IV. По степени тяжести:
1) компенсированный (легкий);
2) субкомпенсированный (средней тяжести);
3) декомпенсированный (тяжелый).
Некоторые исследователи выделяют так называемый транзиторный
иммунодефицит, подчеркивая тем самым временный характер наруше-
ний. По нашему мнению, в этом случае лучше говорить о транзиторных
168
изменениях в иммунограмме, не подкрепленных клиникой и, как пра-
вило, не требующих назначения иммунотропных препаратов. Для уточ-
нения ситуации такие больные нуждаются в повторном наблюдении.
Ниже приведены причины, которые могут вызвать развитие вто-
ричного иммунодефицита.

1
14.2. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
1. Протозойные инвазии и гельминтозы(малярия, токсоплазмоз,
лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т. д.).
2. Бактериальные инфекции: стафилококковая, пневмококковая,
менингококковая, туберкулез и др.
3. Вирусные инфекции:
а) острые — корь, краснуха, грипп, вирусная паротитная болезнь
(эпидемический паротит), ветряная оспа, гепатиты, герпес и др.;
б) персистирующие — хронический гепатит В, подострый склеро-
зирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
в) врожденные — цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс).
4. Нарушения питания: белково-енергетическая недостаточность,
дефицит микроэлементов (Zn, Cu, Fe), витаминов — ретинола (А), ас-
корбиновой кислоты (С), альфа-токоферола (Е), фолиевой кислоты,
истощение, кахексия, потеря белка через кишечник, почки, врожден-
ные нарушения метаболизма, ожирение и др.
5. Злокачественные новообразования, особенно лимфопролифера-
тивные.
6. Аутоиммунные заболевания.
7. Состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток и
иммуноглобулинов (кровотечения, лимфоррея, ожоги, нефрит).
8. Экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреоток-
сикоз, декомпенсированный сахарный диабет).
9. Иммунодефицит после различных воздействий:
а) физических (ионизирующее излучение, СВЧ и др.);
б) химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостераи-
ды, наркотики, гербициды, пестициды и др.).
10. Нарушение нейрогормональной регуляции: стрессовые воздей-
ствия (тяжелая травма, операции, физические, в том числе спортив-
ные, перегрузки, психические травмы и др.).
Г1. "Естественные" иммунодефициты — ранний детский возраст, ге-
ронтологический возраст, беременность.
Следует еще раз подчеркнуть, что по клиническим признакам и ла-
1
Приведено по данным экспертов ВОЗ.
169
бораторным данным вторичные и первичные иммунодефициты весь-
ма сходны, вплоть до существования взаимосвязи между характером
иммунных нарушений и типом возбудителя, о чем уже говорилось в
разделе о первичных иммунодефицитах. Принципиальным различием
остается причина, лежащая в основе иммунных нарушений: при пер-
вичных это врожденный дефект, при вторичных— приобретенный.
Точно также, как и первичные, вторичные иммунодефициты могут
быть обусловлены нарушением функции одной из основных систем
иммунитета: гуморальной (В-системы), клеточной (Т-системы), систе-
мы фагоцитов, системы комплемента или нескольких (комбинирован-
ные дефекты).
Ниже приведены примеры ситуаций, которые могут сопровождаться
развитием вторичных нарушений фагоцитарного звена иммунитета (ней-
тропений, нарушений фагоцитоза и дефекта хемотаксиса фагоцитов).
Приобретенные нейтропении и возможные причины их развития
1. Поствирусные гранулоцитопении:
а) инфекционный мононуклеоз;
б) гепатит В;
в) корь.
2. Нейтропения, обусловленная наличием антилейкоцитарных антител:
а) синдром Фелти (ревматоидный артрит, нейтропения, сплено-
мегалия);
б) системная красная волчанка.
3. Лекарственно-индуцированный агранулоцитоз: хлорамфеникол,
препараты серы, полусинтетические пенициллины, фенилбутазон, про-
тивоопухолевые препараты, облучение, хлорпромазин, пропилтиоу-
рацил, фениндион, мепробамат, антиконвульсанты.
4. Нейтропения, обусловленная миелопролиферативными заболева-
ниями.
5. Лейкопения, индуцированная инфекционными заболеваниями (тубер-
кулез, тифоидная лихорадка, бруцеллез, туляремия, малярия, рикет-
сиозы), дефицитом железа и витаминов.
6. Циклическая нейтропения.
7. Нейтропения, обусловленная гиперспленизмом.
Приобретенные нарушения фагоцитоза и возможные причины
их развития
1. Снижение опсонизирующей активности:
а) снижение уровня тафтсина (спленэктомия);
б) снижение уровня комплемента (системная красная волчанка, цир-
роз печени, прием гликокортикостероидов);
170
 в) снижение концентрации IgG/IgM (множественная миелома, не-
достаточность питания);
г) снижение уровня фибронектина;
д) болезнь (синдром) Шегрена (уменьшение IgG2, пневмококковая
инфекция);
е) селективный дефицит субклассов IgG;
ж) диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
2. Нарушение фиксации С1 и IgG к бактериям под влиянием IgM-
ревматоидного фактора.
3. Синдром гипериммуноглобулинемии А.
4. Нарушение прикрепления к возбудителю (гипергликемия).
5. Синдром дисфункции актина, гипофасфатемия.
6. Неизвестные механизмы нарушения фагоцитоза {ожоги, лейкемия).

Приобретенные дефекты хемотаксиса фагоцитов

и возможные причины их развития
1. Нарушение продукции хемоаттрактантов.
1.1. Снижение уровня С5а-компонента комплемента:
а) влияние инактивирующих факторов (болезнь Ходжкина, цирроз
печени, уремия);
б) гиперкатаболизм (системная красная волчанка, острый гломе-
рулонефрит, болезни иммунных комплексов);
в) влияние лекарственных средств (кортикостероиды);
г) локальное разрушение комплемента бактериальными продукта-
ми (например эластаза Pseudomonas aeruginosa).
1.2. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием
лекарственных средств (индометацин, салицилаты и другие нестеро-
идные противовоспалительные препараты, блокирующие продукцию
простагландинов и лейкотриенов).
2. Нарушение стабильности микроканальцев цитоскелета под влия-
нием лекарственных средств (колхицин, тетрациклины, этанол, амфо-
терицин В, анестетики).
3. Заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением хемо-
таксиса с неустановленным механизмом:
а) ихтиоз;
б) акродерматит с энтеропатией;
в) нарушение питания;
г) синдром Дауна;
д) острая вирусная инфекция — герпес, грипп;
е) пожилой возраст.
4. Влияние ингибиторов хемотаксиса:
a) Candida albicans;
171
 б) гиперлизоцимия (саркоидоз).
Ниже суммированы различные признаки, наличие которых (в той
или иной комбинации) позволяет врачу заподозрить у пациента пер-
вичный или вторичный иммунодефицит.

14.3. ПРИЗНАКИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ЗАПОДОЗРИТЬ

НАЛИЧИЕ ИММУНОДЕФИЦИТА
1. Рецидивирующие бактериально-вирусные инфекции, которые ха-
рактеризуются:
а) хроническим течением;
б) неполным выздоровлением;
в) неустойчивыми ремиссиями;
г) рефрактерностью к традиционному лечению;
д) необычным возбудителем (условно-патогенная флора, оппорту-
нистическая инфекция, с пониженной вирулентностью, с множествен-
ной устойчивостью к антибиотикам).
2. Пол, возраст, наличие кровных родственников с иммунодефицитом.
3. Необычные реакции на живые, ослабленные вакцины.
4. Данные физического обследования:
а) недостаточность или задержка развития;
б) снижение массы тела;
в) хроническая диаррея;
г) субфебрилитет;
д) органомегалия;
е) увеличение, недоразвитие или полное отсутствие лимфатических
узлов, миндалин, тимуса;
ж) дерматиты, кожные абцессы;
з) кандидоз слизистой оболочки полости рта;
и) нарушение развития лицевого отдела черепа;
к) врожденные пороки сердца;
л) низкий рост (карликовость);
м)атаксия;
н)телеангиэктазия;
о) повышенная утомляемость;
п) утолщение концевых фаланг пальцев рук.
5. Ятрогенные вмешательства:
а) химиотерапия;
б) спленэктомия;
в) облучение.
6. Длительный физический и/или психо-эмоциональный стресс.
7. Аллергия.
172
 8. Аутоиммунные заболевания.
9. Опухоль.
При наличии у пациента клинических признаков иммунодефицита
необходимо провести обследование иммунного статуса.
Иммунный статус — это совокупность количественных и качествен-
ных характеристик, отражающих состояние иммунной системы чело-
века в конкретный момент времени.
Оценка иммунной системы человека представляет определенную
трудность. Прежде всего следует помнить о существовании индивиду-
альной вариабельности показателей иммунитета. Необходимо также
учитывать, что иммунная система представляет собой сеть синхронно
работающих клеток, где изменение одного показателя вызывает ком-
пенсаторные реакции целого ряда других показателей и обеспечивает
полноценное функционирование системы. При этом у клинически здо-
ровых лиц могут отсутствовать отдельные компоненты иммунной си-
стемы; чаще всего это различные классы иммуноглобулинов или не-
которые компоненты комплемента.
Известно, что иммунная система связана, прежде всего, с нервной
и эндокринной системами и функционирует по законам целостного ор-
ганизма. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток на-
ходится под постоянным влиянием нейроэндокринных факторов. Дока-
зано, что сила иммунного ответа связана с циркадным ритмом тимуса.
Существуют возрастные различия показателей иммунного статуса.
Одни из них существенно изменяются только в детском возрасте, а за-
тем стабилизируются и практически не изменяются до старости. Дру-
гие показатели, такие как абсолютное содержание в крови лейкоцитов,
лимфоцитов и их популяций, с возрастом постепенно снижаются, но
при этом возрастает абсолютное содержание нейтрофилов и IgG.
Изучение сезонных колебаний функциональной активности иммун-
ной системы показало, что максимальное значение показателей Т- и
В-звеньев иммунитета наблюдается в зимнее время. Снижение количе-
ства и функциональной активности Т-лимфоцитов происходит весной,
а В-лимфоцитов — летом. Обнаружены также суточные ритмы изме-
нен�