Estabilizadores Del Estadod e Animo PDF

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Capítulo 5
Estabilizadores del
estado de ánimo
El término estabilizador del estado de ánimo se aplicó por primera

vez a las sales de litio, cuando se confirmó que eran eficaces no sólo para
aliviar la manía, sino también para prevenir los ciclos maníacos y depre-
sivos. En cambio, no es tan evidente que algunos de los anticonvulsivos
usados actualmente para tratar el trastorno bipolar del estado de ánimo
sean igualmente merecedores de este término. 261
En 1994, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense
aprobó la utilización de valproato semisódico (divalproex), un derivado
del ácido valproico, para el tratamiento de la manía aguda. Desde enton-
ces, este fármaco se convirtió en el más usado para tratar el trastorno
bipolar en Estados Unidos, desplazando al litio. El valproato semisódico
presenta frente al litio las ventajas de tener un índice terapéutico más
elevado y una menor toxicidad. Sin embargo, y pese a que, sin duda, ali-
via los síntomas maníacos, no se ha demostrado que prevenga los epi-
sodios maníacos con la eficacia con la que lo hace el litio. Con todo, en
la práctica clínica previene tanto los episodios maníacos como los depre-
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sivos. El valproato también puede ser eficaz para tratar a pacientes con
trastorno bipolar que responden menos al litio, como los que presentan
episodios mixtos o ciclos rápidos.
La carbamazepina es otro fármaco que se viene empleando desde
hace mucho tiempo para tratar el trastorno bipolar, a pesar de que la
FDA no la ha aprobado con esta indicación en Estados Unidos. En los
últimos años ha pasado a ser un fármaco de tercera línea, después del
litio y del valproato. La menor preferencia actual por la carbamazepina se
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Manual de
PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
debe, en parte, a sus complejas interacciones farmacocinéticas y a su

menor índice terapéutico, que dificultan su combinación con otros fár-
macos. Además, los estudios en los que se ha comprobado su eficacia
contra el trastorno bipolar son generalmente de dimensiones mucho
menores que los realizados con el valproato semisódico y el litio. Recien-
temente ha aparecido otro fármaco, la oxcarbazepina, un compuesto re-
lacionado con la carbamazepina que induce en menor grado las enzimas
hepáticas y tiene una mejor tolerabilidad. Hasta el momento, no se han
realizado ensayos a gran escala con ella, pero ya está siendo utilizada en
la práctica clínica.
Dos nuevos anticonvulsivos con los que sí se han llevado a cabo
ensayos recientes sobre el tratamiento del trastorno bipolar son la gaba-
pentina y la lamotrigina. En los primeros estudios, básicamente casos clí-
nicos, la estabilización del estado de ánimo lograda con ellos fue sólo
moderada. Sin embargo, la gabapentina presenta la ventaja de que su
perfil de efectos secundarios es comparativamente mucho mejor que la
del resto de anticonvulsivos y el litio. Además, también se está demos-
trando su utilidad para el tratamiento de algunos trastornos de ansiedad,
262 el insomnio y, sobre todo, el dolor neuropático. La lamotrigina parece
bastante prometedora y útil tanto para la estabilización de los ciclos rápi-
dos como para el tratamiento de la depresión bipolar, siendo esta última
su aplicación más estudiada hasta el momento. Suele ser bien tolerada,
aunque su uso no está exento de un preocupante riesgo de síndrome de
Stevens-Johnson.
Además, se está estudiando el tratamiento del trastorno bipolar con
otros dos nuevos anticonvulsivos: el topiramato y la tiagabina. Las inves-
tigaciones no están suficientemente avanzadas para saber si estos fár-
macos podrán ser utilizados finalmente como estabilizadores del estado
de ánimo.
El fármaco más recientemente aprobado por la FDA para el trata-

miento de la manía aguda es el antipsicótico atípico olanzapina. Además,
se dispone de pruebas de que tiene también ligeras propiedades anti-
depresivas. Los datos más recientes indican que, como tratamiento de
mantenimiento, previene la aparición de los ciclos de manía y depresión.
En este capítulo abordaremos toda la gama de estabilizadores del
estado de ánimo usados actualmente en la práctica clínica. Además, tam-
bién aportamos datos sobre fármacos todavía en investigación como los
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nuevos anticonvulsivos, los antagonistas del calcio y los ácidos grasos ω-3.
(En la tabla 5-1 se muestra una relación de los estabilizadores del estado
de ánimo utilizados en Estados Unidos, con sus correspondientes pre-
sentaciones y potencias.)
LITIO
Historia e indicaciones
El litio todavía sigue utilizándose ampliamente en la psiquiatría esta-

dounidense, en general en forma de carbonato y, en ocasiones, de
citrato. Sin embargo, ha sido desplazado por el valproato para el trata-
miento de los trastornos del estado de ánimo. La FDA ha aprobado el
uso de litio para el tratamiento agudo de la manía, así como para preve-
nir o disminuir la intensidad de los «episodios posteriores de pacientes
maníaco-depresivos con historia de manía». Como veremos más ade-
lante, el litio se prescribe a menudo a individuos con varias enfermeda-
des episódicas recidivantes, con o sin características afectivas promi- 263
nentes, y se emplea también como coadyuvante para pacientes con
inestabilidad del estado de ánimo, violencia o ira impulsiva o episódica,
e incluso con disforia premenstrual, alcoholismo, trastorno límite de la
personalidad (TLP) o esquizofrenia crónica. Además, se emplea en mu-
chos casos como potenciador de otros fármacos cuando el enfermo no
responde a éstos.
Las sales de litio se utilizaron por primera vez en psiquiatría en 1949.
John Cade, el director de un hospital regional australiano, demostró que
eran un tratamiento eficaz, aunque algo tóxico. Su seguridad mejoró
cuando se empezaron a realizar seguimientos de sus concentraciones
séricas; fue también la primera vez que este método se llevó a cabo con
un psicofármaco. El uso del litio en psiquiatría se extendió por todo el
mundo, si bien en Estados Unidos con mayor lentitud debido a las gra-
ves reacciones tóxicas, algunas de ellas letales, que se produjeron duran-
te el uso no controlado de cloruro de litio. Schou (1978) fue el primer
investigador en aportar pruebas concluyentes de que el carbonato de
litio reduce drásticamente la incidencia y la duración de los episodios
afectivos graves que sufren los pacientes bipolares. Desde entonces, se
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Tabla 5-1. Estabilizadores del estado de ánimo: denominación común, presentaciones* y dosis
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Denominación Nombre Presentaciones*

común comercial* y potencias
Carbonato de litioa Eskalith Comprimido: 300 mgb
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Cápsulas: 150, 300 y 600 mg

Lithobid (liberación lenta) Comprimido: 300 mg
Eskalith-CR (liberación controlada) Comprimido: 450 mgb
Citrato de litio Genéricoc Jarabe: 8 mEq/5 mld (frasco de 480 ml)

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Carbamazepinaa Tegretol Comprimido: 200 mg

Comprimido masticable: 100 mg
Suspensión: 100 mg/5 ml (frasco de
450 ml)
Tegretol-XR (liberación sostenida) Comprimidos: 100, 200 y 400 mg
Ácido valproicoa Depakene Cápsula: 250 mg

Jarabe: 250 mg/5 ml (frasco de 480 ml)
Valproato sódico Depacon Inyectable: 100 mg/ml (frasco de 5 ml)
Valproato semisódico Depakote Comprimidos con cubierta entérica:

250 y 500 mg
Depakote ER (liberación sostenida) Comprimido: 500 mg
(Continúa)

Tabla 5-1. Estabilizadores del estado de ánimo: denominación común, presentaciones* y dosis (cont.)
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Denominación Nombre Presentaciones*

común comercial* y potencias
Lamotrigina Lamictal Comprimidos masticables: 5 y 25 mg
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Comprimidos: 25, 100, 150 y 200 mg
Gabapentina Neurontin Cápsulas: 100, 300 y 400 mg

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Comprimidos: 600 y 800 mg
Oxcarbazepina Trileptal Comprimidos: 150, 300 y 600 mg

Suspensión: 300 mg/5 ml
Topiramato Topamax Comprimidos: 25, 100 y 200 mg

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Tiagabina Gabitril Comprimidos: 2, 4, 12, 16 y 20 mg

a
Disponible en genérico.
b
Comprimidos ranurados.
c
Cibalith-S: retirado del mercado.
d
Equivalente a 300 mg de carbonato de litio.
* N. del T.: en Estados Unidos.
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Manual de
Tratamiento con litio: perspectiva general

Eficacia Manía bipolar y profilaxis (indicación de la FDA)
Potenciación del tratamiento antidepresivo
Efectos secundarios Temblor
Poliuria
Polidipsia
Aumento de peso
Enlentecimiento cognitivo
Hipotiroidismo
↓ Función renal
Seguridad en Frecuentemente letal a concentraciones
sobredosis sanguíneas superiores a 3,0 mEq/l y tóxico
cuando se superan los 1,5 mEq/l. Mantener
el equilibrio hidroelectrolítico. Lavado gástrico;
diuresis con manitol y hemodiálisis cuando las
concentraciones sanguíneas son muy elevadas
Posología y pautas Comenzar con dos o tres tomas diarias de
de administración 300 mg y aumentar la dosis total diaria en
incrementos máximos de 300 mg, según se
266 necesite y tolere, hasta alcanzar
concentraciones sanguíneas de 0,6-1,2 mEq/l
para la manía bipolar y de 0,4-0,8 mEq/l para
la potenciación de otro tratamiento farmacológico
Interrupción Interrupción brusca del tratamiento asociada con
del tratamiento ↑ del riesgo de recaída. Reducir gradualmente
durante 3 meses en la manía bipolar, si es
posible
Interacciones Antipsicóticos: pueden ↑ toxicidad del litio
farmacológicas Bupropión: puede ↑ riesgo de convulsiones
Carbamazepina: neurotoxicidad (rara)
Diuréticos: ↑ concentraciones de litio
Sales de yodo: ↑ hipotiroidismo

Bloqueantes neuromusculares: depresión respiratoria
AINE: ↓ concentraciones de litio
ISRS: síndrome serotoninérgico (raro)
Teofilina: ↓ concentraciones de litio
Alcalinizantes urinarios: ↓ concentraciones de litio
Verapamilo: ↑ o ↓ concentraciones de litio
AINE, antiinflamatorios no esteroideos; FDA, Food and Drug Administration de Estados
Unidos; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
han realizado numerosos ensayos doble ciego controlados que han con-
firmado la eficacia del litio en la reducción de las recidivas en trastornos
del estado de ánimo tanto bipolares como unipolares, así como sus pro-
piedades, superiores al placebo, contra la manía aguda.
Efectos farmacológicos
En los últimos 20 años se ha aprendido mucho acerca del posible

mecanismo de acción del litio en el trastorno bipolar. Aun así, todavía no
se conocen con exactitud cuáles son los aspectos básicos en que radica
su eficacia.
Lo que sí ha quedado claro es que la farmacología del litio es suma-
mente compleja. Se trata de un fármaco que puede ejercer diversas
acciones en varias áreas cerebrales y en momentos distintos. Se sabe
que los beneficios que proporciona a los pacientes bipolares son, pro-
bablemente, resultado de sus complejos efectos sobre al menos tres sis-
temas, y que regula el equilibrio entre los efectos excitadores e inhibi-
dores de diversos neurotransmisores como la serotonina, la noradre- 267
nalina, el glutamato, el GABA (ácido γ-aminobutírico) y la dopamina.
Además, contribuye a la plasticidad neuronal merced a sus efectos sobre
la glucógeno-sintasa-cinasa-3β, la cinasa dependiente de AMP cíclico
y la proteín-cinasa C. Por último, regula también mecanismos de señali-
zación a través de sus efectos sobre la actividad de segundos mensaje-
ros (Jope, 1999).
El litio potencia la transmisión serotoninérgica de distintas maneras.
Por ejemplo, estimula la síntesis de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT)
mediante el aumento de la recaptación de triptófano en los sinaptosomas,
incluso tras períodos de uso breves. El uso prolongado (2 o 3 semanas)
parece estimular la liberación de 5-HT en las neuronas de la corteza parie-

tal y el hipocampo. Además, la administración crónica ocasiona una dismi-
nución de los subtipos de receptores serotoninégicos 5-HT1A, 5-HT1B y
5-HT2 (Massot y cols., 1999).
El litio afecta también a otros sistemas de neurotransmisores mono-
amínicos. En determinadas áreas del cerebro, aumenta la velocidad de
síntesis de noradrenalina; en pacientes con manía, reduce la eliminación
de noradrenalina, pero aumenta la de sus metabolitos en pacientes con
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depresión. Estos efectos pueden explicar sus propiedades como trata-

miento de la manía y la depresión. Además, el litio disminuye la hiper-
sensibilidad de los receptores dopaminérgicos postsinápticos, un efecto
que parece lógico teniendo en cuenta los datos clínicos que demuestran
su eficacia en el control de la manía, incluso cuando el enfermo presen-
ta características psicóticas.
En los últimos años, se ha concedido especial atención a los efectos
del litio sobre los sistemas de segundos mensajeros. Basándose en que
afecta a distintos neurotransmisores, varios investigadores han postula-
do que puede ejercer su principal efecto sobre la señal postsináptica
generada por determinados neurotransmisores. Asimismo, han desper-
tado un gran interés las denominadas proteínas G, que actúan como
transductoras de señales de varios tipos de receptores. Al parecer, las
proteínas G desempeñan un papel básico para la coordinación del equi-
librio entre los diversos neurotransmisores en el cerebro. Algunas prue-
bas de carácter preliminar indican que el litio puede ejercer un efecto
directo o indirecto sobre las proteínas G que regule sus acciones.
Todavía se desconoce el papel del fosfatidilinositol (PI), otro segundo
268 mensajero, en relación con las acciones del litio. El fármaco inhibe varias
enzimas de un sistema efector cuyos sustratos son fosfoinosítidos, entre
ellas la inositol-monofosfatasa. Se cree que este sistema afecta a la acti-
vidad de los receptores de varios sistemas de neurotransmisores, entre
ellos los sistemas serotoninérgico, colinérgico y noradrenérgico. Por
ello, continúa investigándose la relación entre el sistema de fosfoinosíti-
dos y el mecanismo de acción del litio.
Indicaciones
Las aplicaciones del litio pueden dividirse en cuatro áreas clínicas

básicas:
1. El tratamiento rápido de la psicopatología aguda y evidente, como

puede ocurrir en la manía o la agitación psicótica.
2. La modificación de síntomas clínicos más leves, constantes o fre-
cuentes pero episódicos, como los de la depresión crónica o los epi-
sodios de irritabilidad.
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3. La prevención de episodios afectivos o psicóticos.

4. La potenciación de los efectos del tratamiento antidepresivo del tras-
torno depresivo mayor (v. caps. 3 y 9 de este manual).
Manía aguda
No es posible afirmar de forma concluyente que el litio es el princi-

pal o el único tratamiento farmacológico de la manía aguda. La FDA apro-
bó inicialmente su uso para tratar la manía aguda basándose en tres
pequeños estudios doble ciego, realizados antes de 1971. Un ensayo
más reciente (Lambert y Venaud, 1992) comprobó que la mitad de los
36 pacientes con manía aguda que completaron el período de 3 sema-
nas de estudio respondió al litio, mientras que sólo una cuarta parte de
los que tomaron placebo respondieron a él. Estos resultados son simila-
res a los de un estudio multicéntrico más amplio que comparó el trata-
miento de la manía aguda con litio, valproato y placebo (Bowden y cols.,
1994), en el que, en 3 semanas, tanto el litio como con el valproato oca-
sionaron una reducción marcada de los síntomas maníacos que dobló 269
los resultados obtenidos con el placebo.
La monoterapia con litio es claramente más eficaz que el placebo y,
probablemente, tanto como los antipsicóticos como tratamiento de pa-
cientes con un grado menor de excitación. En cambio, tal vez es menos
eficaz que un antipsicótico para pacientes perturbados, con síntomas
psicóticos, esquizoafectivos o muy hiperactivos.
Debido a que el inicio de la acción del litio es lento (de 7 a 14 días),
la mayoría de los médicos empieza el tratamiento de la manía aguda
con otro fármaco, a menudo un antipsicótico, con el fin de aliviar rápi-
damente los síntomas o ayudar a controlar al paciente. Muchos psiquia-
tras añaden entonces el litio, ya sea en el primer día de tratamiento o

cuando el paciente ha empezado a responder a los antipsicóticos, para
estabilizar el paciente con ambos fármacos. Cuando la enfermedad ha
remitido considerablemente, puede reducirse gradualmente la dosis del
antipsicótico en el transcurso de varios meses, con vistas a que el trata-
miento se limite sólo al litio hacia el final del episodio. Cuando la hospi-
talización es breve, el paciente seguirá tomando ambos fármacos una vez
recibida el alta, y la retirada lenta del antipsicótico se llevará a cabo tras
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la reinserción social del enfermo. Algunos estudios sobre el uso de antip-

sicóticos indican que más del 50 % de los pacientes todavía los toman al
cabo de 6 meses.
Una opción cada vez más utilizada consiste en iniciar el tratamiento
farmacológico de la manía aguda con la combinación de litio y una ben-
zodiazepina como el lorazepam o el clonazepam (Lenox y cols., 1992).
Esto permite al médico tratar de inmediato el insomnio y la hiperactivi-
dad sin arriesgarse a que aparezcan los efectos potencialmente tóxicos
de los antipsicóticos. Sin embargo, la asociación de un benzodiazepina
con litio puede no bastar para pacientes maníacos con psicosis aguda.
En estos casos, la terapia triple (una benzodiazepina, un antipsicótico y
litio) permite reducir las dosis de los dos primeros fármacos para el epi-
sodio agudo, al tiempo que se inicia el tratamiento prolongado con litio.
El problema de la neurotoxicidad grave, que se ha notificado princi-
palmente con el uso combinado de litio y haloperidol u otro antipsicótico
de alta potencia, merece ser comentado. En la década de 1970, la posi-
bilidad de interacciones farmacológicas graves entre el litio y el haloperi-
dol despertó una preocupación considerable, basada casi exclusivamente
270 en casos clínicos. No obstante, en las revisiones más recientes no se
registraron interacciones significativas entre el litio y el haloperidol, apar-
te de los efectos adversos meramente aditivos (Kessel y cols., 1992). Por
otra parte, esta neurotoxicidad (delirio y otras alteraciones de la concien-
cia) pueden presentarla pacientes ancianos con una enfermedad orgáni-
ca que toman sólo litio, incluso a dosis terapéuticas. Los datos más recien-
tes indican que la neurotoxicidad durante la administración concomitante
de ambos fármacos se debe al litio (a menudo a concentraciones tóxicas
del fármaco), o bien a que el paciente sufrió un síndrome neuroléptico
maligno (SNM). En general, la combinación de antipsicóticos y litio pare-
ce ser segura y eficaz.
Trastorno bipolar recidivante
Se ha demostrado suficientemente la eficacia del litio como profilác-

tico de las recidivas de episodios bipolares; en cuanto al tratamiento de
la manía, las pruebas de su eficacia no son tan concluyentes. El litio con-
tinúa siendo el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento
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de mantenimiento del trastorno bipolar. Como mínimo 10 estudios doble

ciego indican que la frecuencia de recaídas de pacientes bipolares es de
dos a tres veces mayor con el placebo que con el litio, aunque la in-
terrupción rápida del tratamiento con litio pudo haber aumentado la fre-
cuencia de recaídas. Aunque el fármaco previene tanto las recidivas
depresivas como las maníacas, es más eficaz contra las segundas. A
pesar de todo, sólo la mitad de los pacientes tratados, o incluso menos,
no vuelve a sufrir ningún episodio, pese a tomar el litio según la pauta
prescrita. En caso de recidiva maníaca puede ocurrir que se acuse injus-
tamente al enfermo de no haber tomado el fármaco, cuando en realidad
el incumplimiento terapéutico suele ser secundario a la recidiva, y no a
la inversa. También puede suceder que el tratamiento con litio consiga
prevenir la aparición de episodios maníacos pero no de los depresivos,
o que sólo se logre una reducción parcial de la gravedad de ambas fases.
Muchos pacientes que han tomado litio durante años no han res-
pondido suficientemente al tratamiento y han presentado episodios de
manía y depresión; en un principio se juzgó que no respondían al fár-
maco, pero su enfermedad se agravó considerablemente cuando se reti-
ró el tratamiento por considerarlo ineficaz. Los pacientes que presentan 271
ciclos rápidos o un trastorno mixto no suelen evolucionar tan bien con
litio como los que tienen exclusivamente episodios maníacos o los pre-
sentan con menor frecuencia. Sin embargo, incluso en estos casos es
posible que el tratamiento ayude a reducir la gravedad de los episodios.
Por otro lado, los pacientes bipolares que suelen presentar episodios
maníacos graves en estadio III, con desorganización psicótica, respon-
den poco a la monoterapia con litio.
Al iniciar la profilaxis de mantenimiento con litio, es necesario expli-
car con detalle al paciente y a su cónyuge (si lo tiene) o a otro familiar
cuáles son los objetivos y los requisitos del tratamiento, sin olvidar sus
efectos secundarios y sus posibles complicaciones. Se ha demostrado

que la participación regular de los pacientes bipolares y sus cónyuges en
psicoterapias de grupo, o exclusivamente del enfermo en terapias de
grupo para pacientes en tratamiento con litio, puede ayudar a que el
enfermo cumpla el tratamiento y haga frente a problemas pasados, pre-
sentes y futuros.
Muchos pacientes bipolares, cuando se les explica en qué consiste el
tratamiento de mantenimiento con litio, preguntan: «¿Voy a tener que
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tomarlo durante toda la vida?». Hay dos aspectos que es necesario tener
en cuenta a este respecto. El primero es si el litio garantiza que el pacien-
te no va a presentar nuevos episodios a pesar de haber sufrido ya varios,
y el segundo es si la interrupción brusca del tratamiento desencadenará
un episodio que no se hubiera presentado de otro modo. Los resultados
de los ensayos en los que se ha interrumpido el tratamiento o se ha sus-
tituido el litio por un placebo, y en los que han participado pacientes bien
estabilizados con el fármaco, indican que las recaídas se producen con
una frecuencia considerable: en un período de 6 meses, aproximada-
mente la mitad de los pacientes las sufrieron. En otros estudios no con-
trolados con grupos más pequeños de pacientes, a los pocos días se
produjeron recaídas agudas. Creemos que estos casos son infrecuentes,
pero no imposibles. De hecho, esta rapidez podría explicar las recaídas
de algunos pacientes en tratamiento de mantenimiento con el litio que
prueban a no tomar el fármaco durante algunos días (o se olvidan de
hacerlo). No obstante, de acuerdo con nuestra experiencia, las interrup-
ciones bruscas del tratamiento con litio durante 2 o 3 días debido a los
efectos secundarios del fármaco no han provocado este tipo de recaídas.
272 Lo cierto es que no se conoce bien si el tratamiento con litio debe ser
indefinido, pero muchos médicos afirman que debe ser así para prácti-
camente todos los pacientes bipolares estabilizados con el fármaco. Los
datos confirman que la retirada brusca del litio después de un período
prolongado aumenta de forma significativa la frecuencia y la rapidez de
las recaídas (Faedda y cols., 1993). La retirada más gradual del litio, en
el transcurso de varios meses, parece reducir sustancialmente este ries-
go (Suppes y cols., 1993). En un estudio se comprobó que la interrup-
ción del tratamiento con litio se asocia a un mayor riesgo de suicidio
(Tondo y cols., 2001).
Pese a disponer de estos datos, sigue cuestionándose si vale la pena
mantener el tratamiento de pacientes que han permanecido estables

durante años, tanto en cuanto a su enfermedad como a su vida en gene-
ral, cuando se sabe que los episodios que sufrieron en el pasado se des-
encadenaron debido a factores estresantes que ya no están presentes.
Estos casos deben abordarse minuciosamente con los pacientes y sus
familiares, teniendo en cuenta que aproximadamente el 90 % de los
pacientes con manía van a sufrir recaídas tarde o temprano. A este res-
pecto, debido a las consabidas recaídas que pueden producirse a los
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Estabilizadores del
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pocos días de la interrupción brusca del tratamiento, estaría indicada la

reducción lenta del fármaco, a razón de 300 mg cada mes. Post y cols.
(1992) refirieron que algunos pacientes que dejaron de tomar litio y
sufrieron una recidiva no respondieron al fármaco cuando se instauró de
nuevo el tratamiento. En definitiva, puede ser más prudente mantener el
tratamiento durante períodos más largos, aunque el paciente pueda no
necesitarlo. En una revisión pragmática más reciente se demostró que
los pacientes que sufrían un episodio maníaco y previamente habían res-
pondido al litio acostumbraban responder de nuevo a él (Coryell y cols.,
1998).
Esquizofrenia y otros trastornos

del espectro esquizofrénico
Se ha probado suficientemente que el litio, a concentraciones séricas

entre 0,8 y 1,1 mEq/l, es útil en combinación con un antipsicótico para
el tratamiento de pacientes con trastorno esquizoafectivo. Hasta un 70 %
de estos pacientes pueden beneficiarse de la adición de litio a un trata- 273
miento con antipsicóticos. En los escasos estudios controlados en que
se añadió litio al antipsicótico que tomaban pacientes esquizofrénicos
con o sin síntomas maníacos, se observó que esta medida resultó, en el
conjunto de los pacientes, más eficaz que el placebo. Sin embargo, el tra-
tamiento de la esquizofrenia exclusivamente con litio es mucho menos
eficaz que la monoterapia con un antipsicótico. En el caso de pacientes
esquizofrénicos crónicos con un grado normal de síntomas afectivos, la
adición de litio a un antipsicótico puede producir mejorías, si bien limita-
das. Aun así, esto ocurre con la suficiente frecuencia como para justifi-
car la administración de litio a cualquier paciente con esquizofrenia o
trastorno esquizoafectivo resistentes al tratamiento, aunque tal vez sólo

uno de cada cinco presente signos de mejoría clínica. Del mismo modo,
en el subgrupo de pacientes esquizofrénicos crónicos con brotes agre-
sivos episódicos de corta duración, el litio puede disminuir la ira impul-
siva, aunque no el grado de psicosis. En general, es normal administrar
otros fármacos a pacientes con trastornos psicóticos crónicos que no
responden a la monoterapia, y mantenerlos durante meses o años con
la esperanza de que puedan estar ayudando, a pesar de que se observe
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una respuesta pobre o inexistente. Con todo, un tratamiento coadyu-

vante con litio que no dé lugar a beneficios clínicos evidentes no debe
mantenerse durante más de 6 meses.
Trastornos depresivos
Algunas depresiones mejoran sólo con litio. De hecho, se dispone de

estudios controlados en los que el litio ha sido tan eficaz como los anti-
depresivos tricíclicos (ADT) contra la depresión mayor, aunque la res-
puesta puede ser más tardía que con los antidepresivos. En la depresión
unipolar recidivante, el tratamiento de mantenimiento con el litio parece
prevenir la aparición de recidivas con la misma eficacia que el tratamien-
to prolongado con imipramina (Prien y cols., 1984). Algunos estudios
indican también que la adición del litio a un ADT, un inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor de la monoamino-
oxidasa (IMAO) que toman pacientes que no han respondido al cabo de
3 a 6 semanas de tratamiento puede dar lugar a una respuesta clara-
274 mente favorable (v. caps. 3, Antidepresivos, y 9, Estrategias de poten-
ciación para trastornos resistentes al tratamiento).
En cuanto a la combinación de imipramina y litio como tratamiento
de mantenimiento del trastorno bipolar, los datos indican que puede
aumentar ligeramente el riesgo de recaída de la manía. Por lo que res-
pecta a la depresión unipolar recidivante, los resultados de los amplios
ensayos realizados con el fin de estudiar el potencial profiláctico del litio
son dispares; en algunos de ellos, el litio y la imipramina se mostraron
igualmente eficaces, mientras que en un estudio más reciente, la imipra-
mina resultó más eficaz que el litio, y ambos fármacos superiores al pla-
cebo. Además, la combinación de imipramina y litio no fue superior a la
monoterapia con imipramina. Por tanto, los médicos pueden optar por
utilizar la monoterapia con litio para prevenir las recidivas de episodios
depresivos de los pacientes bipolares.
Basándose en su eficacia en el tratamiento de los trastornos afectivos
episódicos, ya se ha utilizado litio para tratar la disforia paramenstrual, en
algún caso con resultados satisfactorios, aunque tratándose de un tras-
torno de naturaleza vaga que, al parecer, responde también al placebo,
esta indicación no parece tan clara.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Ira e irritabilidad
En la literatura médica pueden encontrarse un número considerable

de datos, principalmente procedentes de estudios no controlados (aun-
que no de forma exclusiva), que apoyan la idea de que algunos pacien-
tes con episodios de ira y agresividad descontrolada pueden responder
al litio. Obviamente, el litio no siempre es eficaz en tales casos, pero
estos trastornos de la conducta predominantemente no psicóticos cau-
san a menudo problemas médicos de tal magnitud que debe intentarse
el tratamiento con cualquier fármaco que pueda ayudar a controlarlos
bien. Por nuestra parte, suscribimos la opinión general postulada por
Tupin (1975) de que, en poblaciones como los presos violentos, el litio
controla los arrebatos de ira que no aparecen debido a un desencade-
nante externo importante o lo hacen de forma instantánea ante peque-
ños estímulos, aunque no consigue evitar las conductas agresivas pre-
meditadas. Asimismo, el litio también puede ser de utilidad para tratar a
pacientes con trastornos orgánicos o retraso mental que presentan epi-
sodios de ira o a niños con agresividad episódica, así como para redu-
cir las conductas autodestructivas de algunos pacientes con TLP. Es pre- 275
ciso recordar, sin embargo, que se han notificado casos en que el litio
aumentó el comportamiento agresivo de pacientes en cuyo electro-
encefalograma (EEG) aparecían puntas en alguno de los lóbulos tempo-
rales.
Efectos secundarios
Neuromusculares y centrales
Uno de los efectos secundarios más habituales del tratamiento con

litio es el temblor, principalmente en los dedos (tabla 5-2). Por su fre-
cuencia, se asemeja al temblor intencional, al causado por el café o al
familiar, y es más rápido que el temblor seudoparkinsoniano. Cuando el
temblor es tan intenso que dificulta la escritura, ésta suele ser irregular y
angulosa, pero no micrográfica como en el síndrome parkinsoniano. El
temblor puede ser más pronunciado cuando se alcanzan las concentra-
ciones sanguíneas máximas del fármaco, y puede mejorarse mediante el
COMPAG 5
276
Tabla 5-2. Efectos secundarios de los estabilizadores del estado de ánimo
31/3/05
Fármaco
Efectos Litio Valproato Carbamazepina Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina
12:35
SNC Temblor Sedación Sedación Somnolencia Mareos Mareos Mareos

Manual de
Ataxia Temblor Mareos Mareos Ataxia Ataxia Somnolencia

Enlentecimien- Ataxia Ataxia Ataxia Somnolencia Alteraciones Dificultad
to cognitivo del habla para con-
Enlentecimien- centrarse
to cognitivo
Página 276
GI Dispepsia Dispepsia Dispepsia Dispepsia Náuseas Náuseas Náuseas

Aumento de Incrementos Incrementos en (rara) Vómitos Dispepsia Cólicos
peso en las PFH las PFH Cólicos abdominales
Aumento de abdominales
peso
Diarrea Disfunción
hepática
(rara)
Pancreatitis
Dermato- Exantemas Exantemas Exantemas Prurito Exantemas Exantemas Exantemas
lógicos Alopecia Alopecia (raro) Acné (raros) (raros)
Acné Prurito Alopecia
(raro)
(Continúa)

Tabla 5-2. Efectos secundarios de los estabilizadores del estado de ánimo (cont.)
COMPAG 5
Fármaco
Efectos Litio Valproato Carbamazepina Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina
31/3/05
Renales/ DIN Mínimos SIADH Ninguno Vaginitis Dismenorrea Ninguno

urogenitales Nefropatía Infecciones
urinarias
12:35
Cardíacos Alteraciones Mínimos Arritmias Ninguno Palpitaciones Alteraciones Hipertensión

de la onda T (raras), de la PA Palpitaciones
Bloqueo hipotensión
sinoauricular
Hemato- Leucocitosis Trombocito- Trombocito- Leucocitopenia Ninguno Leucocitopenia Ninguno
lógicos penia penia (rara)
Página 277
Alteraciones Anemia
de la aplásica
coagulación (rara)
Endocrinos Hipotiroidismo Mínimos Reducción de Ninguno Hipotiroidismo Pérdida de Bocio
las concen- (raro) peso (rara)
traciones
de T3 y T4
DIN, diabetes insípida nefrógena; GI, gastrointestinales; PA, presión arterial; PFH, pruebas de función hepática; SIADH, síndrome de secreción
inadecuada de vasopresina; SNC, sistema nervioso central; T3, triyodotironina; T4, tiroxina.
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
277
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 278
Manual de
ajuste posológico. A menudo, la dosis se reduce para que estas concen-

traciones sean lo suficientemente bajas como para que el temblor des-
aparezca o sea tan leve que no pueda percibirse. Si hubiese una buena
razón para mantener los niveles séricos de litio elevados pese a que el
temblor pueda ser perturbador para el enfermo, se pueden administrar
entre 10 y 160 mg/día de propranolol para reducirlo.
Algunos pacientes en tratamiento con litio presentan rigidez en rueda
dentada y signos leves de síndrome parkinsoniano, y el fármaco puede
agravar este síndrome cuando no lo causa. Con niveles tóxicos de litio,
el temblor es notorio y aparece también ataxia con disartria; el trastorno
neurológico es muy evidente y, con frecuencia, hay confusión mental o,
más raramente, delirio. Cuando la toxicidad es grave pueden producirse
también crisis convulsivas, aunque esta reacción adversa se produce
sólo en raras ocasiones.
Algunos pacientes que toman litio refieren que su actividad psíquica
es más lenta y tienen problemas de memoria; esto último se comprueba
a menudo en las pruebas de memoria. De hecho, un análisis del conjun-
to de datos referentes a los efectos secundarios del tratamiento con el
278 litio indican que los problemas de memoria son tal vez la principal causa
de incumplimiento terapéutico y el tercer efecto secundario más fre-
cuente (Goodwin y Jamison, 1990). En numerosas ocasiones se sospe-
cha que estos pacientes «utilizan» tales síntomas para evitar un trata-
miento con litio que en realidad necesitan y son acusados de ello, pero
nuestra impresión es que las quejas de los pacientes pueden ser justifi-
cadas y que debe considerarse la reducción de la dosis o probar otro tra-
tamiento.
Algunos pacientes temen perder creatividad debido al litio. Sin em-
bargo, según un estudio de Schou (1979), el 75 % de los pacientes afir-
man que su creatividad no se ve alterada por el tratamiento, o incluso
que mejora. Los enfermos bipolares que presentan efectos secundarios

neuropsicológicos más pronunciados suelen ser individuos jóvenes pre-
dominantemente depresivos, cuyas concentraciones séricas de litio son
elevadas (Kocsis y cols., 1993). Por tanto, los pacientes que se quejan de
que el litio ocasiona problemas cognitivos y reduce la creatividad podrí-
an evolucionar mejor con dosis un poco más bajas.
Además, el litio puede ocasionar somnolencia y cansancio, que pue-
den contribuir a aumentar la sensación de lentitud.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Con todos los síntomas neurológicos mencionados, la interrupción

del tratamiento con litio resulta en la desaparición de los efectos secun-
darios, pero los signos y síntomas pueden persistir entre 2 y 5 días,
más tiempo del que cabría esperar para la eliminación del litio del orga-
nismo.
Gastrointestinales
El tratamiento con litio puede ocasionar náuseas crónicas y diarrea

líquida, que pueden aparecer juntas o por separado como signos de toxi-
cidad del fármaco. Las náuseas ocasionales que aparecen únicamente
después de cada toma pueden deberse a una irritación gástrica local y es
posible aliviarlas si el fármaco se acompaña de alimentos. También puede
ser útil cambiar a una presentación de litio distinta. Por ejemplo, el ma-
lestar gastrointestinal puede ser menor con las especialidades de libera-
ción sostenida. Por su parte, los pacientes que toman presentaciones de
liberación sostenida y sufren diarrea pueden beneficiarse de la sustitu-
ción por formas de acción más corta. 279
Aumento de peso y efectos endocrinos
Algunos pacientes ganan peso de forma progresiva durante el tra-

tamiento con litio. Este efecto secundario es el segundo motivo de in-
terrupción del fármaco, después de los trastornos cognitivos. Se desco-
nocen los mecanismos subyacentes a él, aunque se sabe que el litio ejer-
ce una acción insulinoide que puede causar una relativa hipoglucemia
(Jefferson y cols., 1987). Esta hipoglucemia puede estimular el apetito,
con el consiguiente aumento de peso. Algunos pacientes presentan un

edema ostensible y/o pierden varios kilos con gran rapidez al dejar de
tomar litio. El problema suele consistir, como se ha expuesto, en el ma-
yor apetito y el aumento de peso que comporta, por lo que a menudo no
resulta fácil para el paciente cumplir las restricciones dietéticas. El au-
mento de peso es más pronunciado cuando ya existe un sobrepeso ini-
cial y es probablemente mayor en pacientes con polidipsia, probable-
mente porque toman bebidas calóricas.
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Manual de
Muchos pacientes presentan una reducción transitoria de las con-

centraciones de hormonas tiroideas al inicio del tratamiento, y algunos
presentan bocio pese a que en las pruebas tiroideas no se observen alte-
raciones, excepto una elevación de las concentraciones de tirotropina
(TSH). En estos casos, algunos médicos añaden hormonas tiroideas al
tratamiento. No obstante, recomendamos aplicar esta medida principal-
mente con pacientes que presentan un bocio marcado o que sufren tam-
bién anergia.
Hasta un 20 % de los pacientes, más habitualmente las mujeres, pre-
sentan hipotiroidismo durante el tratamiento con litio, y el 30 %, con-
centraciones elevadas de TSH ( Jefferson y cols., 1987).
Renales
Aproximadamente uno de cada cinco pacientes presentan una poliu-

ria pronunciada con polidipsia secundaria durante el tratamiento con
litio. Algunos individuos pueden llegar a presentar diabetes insípida gra-
280 ve, con volúmenes de orina de hasta 8 l/día y dificultades para concen-
trar la orina y mantener las concentraciones séricas adecuadas de litio.
Este tipo de efectos renales se debe a la disminución de la reabsorción
de litio en los túbulos distales. El tratamiento es, obviamente, la reduc-
ción de la dosis de litio o su retirada total. En muchos casos, aunque no
en todos, estos efectos desaparecen días o semanas después de la inte-
rrupción del tratamiento.
Una alternativa para pacientes que necesitan seguir tomando litio,
pese a la poliuria que ocasiona, es añadir al tratamiento un diurético del
asa o tiazídico. Ya se ha documentado en numerosas ocasiones que la
administración de 50 mg/día de clorotiazida disminuye en aproximada-
mente el 50 % el aclaramiento del litio, con lo cual aumentan sus con-

centraciones plasmáticas. Por tanto, pueden añadirse 50 mg/día de clo-
rotiazida, a continuación reducir un 50 % la dosis de litio y, lentamente,
restablecer de nuevo la concentración deseada de litio. Esa maniobra
puede ser eficaz, al igual que en la diabetes insípida nefrógena, y puede
utilizarse en los casos de poliuria que, pese a su levedad, puedan ser pro-
blemáticos. Cuando se editó la primera edición de esta obra, se afirma-
ba que la amilorida (Midamor) podía reducir la poliuria producida por el
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
litio sin afectar a la eliminación de potasio o a las concentraciones séri-

cas del fármaco. Sin embargo, las concentraciones de litio de algunos
pacientes aumentan debido a la adición de amilorida. Cuando quiera
intentarse utilizar este fármaco, es preciso hacerlo con cautela y contro-
lar las concentraciones de litio, al tiempo que se evalúa si mejora la reab-
sorción renal de líquido y disminuye el volumen urinario.
Creemos que el énfasis del Physicians’ Desk Reference acerca de la
contraindicación de la combinación de litio y diuréticos, especialmen-
te las tiazidas, es exagerado. Es cierto que pueden producirse lesiones
renales si se añade un diurético tiazídico al tratamiento de un paciente
estable cuyas concentraciones sanguíneas de litio son clínicamente úti-
les (p. ej., 0,8 mEq/l); los niveles de litio pueden doblarse y pueden
aparecer súbitamente signos de toxicidad del fármaco. Este aumento
también pueden ocasionarlo otros fármacos, en especial antiinflamato-
rios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, el naproxeno y la indo-
metacina. Sin embargo, creemos que, cuando un paciente está estabili-
zado con un diurético tiazídico, puede iniciarse un tratamiento con litio;
ya se ha hecho incluso con pacientes que se someten a diálisis, con
buenos resultados. Cuando el enfermo presenta alteraciones renales 281
comórbidas, el tratamiento con litio debe iniciarse con cautela y sus
dosis deben aumentarse muy lentamente, controlando siempre las con-
centraciones séricas.
Otro efecto secundario renal que puede revestir una mayor gravedad
es la nefritis intersticial, descrita por primera vez por investigadores
daneses en 1977. Se caracteriza por la formación de cicatrices y necro-
sis renal. Hoy en día, el problema no parece tan alarmante como se creía
en un principio. La disfunción renal grave, que se manifiesta por una dis-
minución acusada del aclaramiento de creatinina, es bastante rara. En
una revisión, Gitlin (1993) indicó que hasta un 5 % de los pacientes tra-
tados con litio ha presentado un cierto grado de insuficiencia renal, pero

que estas alteraciones no suelen ser clínicamente significativas. En un
análisis más reciente, se observó que la poliuria secundaria a la reduc-
ción de la función renal provocada por litio era progresiva en muchos
pacientes, algo que no ocurre con las alteraciones de la función glome-
rular (Gitlin, 1999). Cuando se han producido varios períodos de nefro-
toxicidad por litio, el riesgo de insuficiencia renal es mayor. Por otro lado,
algunos pacientes con trastornos del estado de ánimo crónicos que
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Manual de
nunca han tomado litio presentan una patología renal, y no todas las dis-
funciones renales que sufren los pacientes en tratamiento con litio son
necesariamente consecuencia del tratamiento.
De cualquier forma, vale la pena comprobar el buen funcionamiento
de la función renal cada 6 o 12 meses durante el tratamiento de mante-
nimiento. La forma más adecuada de hacerlo sería determinar periódica-
mente el aclaramiento de creatinina, pero, debido a problemas logísticos
y a la desconfianza respecto a si los pacientes recogen realmente la orina
de 24 h, este procedimiento no es muy utilizado. Además, la creatinina
sérica constituye por sí sola un buen indicador de la función renal, ya
que la síntesis de creatinina depende de la masa muscular y no varía
según la alimentación. La concentración sérica de litio, siempre que el
aporte sea constante, también es función de la filtración glomerular. La
determinación periódica de estos dos parámetros debe permitir la de-
tección de las posibles alteraciones iniciales de la función glomerular.
Algunos médicos comprueban asimismo la capacidad reactiva de sus
pacientes para concentrar la orina. Si disminuye gradualmente la dosis
necesaria de litio y la creatinina sérica continúa elevada (por encima de
282 1,6 mg/100 ml), debe realizarse una interconsulta a un nefrólogo. Aun-
que, aparentemente, pueda haber disfunción renal, la decisión de inte-
rrumpir el tratamiento con litio debe basarse en el cuadro general que
presenta el enfermo. Cuando el tratamiento de mantenimiento con litio
proporciona importantes beneficios terapéuticos y la insuficiencia renal
es leve, o bien estas alteraciones pueden no estar relacionadas con el
litio, no debería retirarse el tratamiento, aunque sería necesario un segui-
miento más frecuente de la función renal.
Cardiovasculares
El litio puede ejercer varios efectos benignos sobre el electrocardio-

grama (ECG), entre ellos el aplanamiento y la inversión de la onda T. Se
han notificado algunos casos en que el litio causó un «síndrome de dis-
función sinusal». Esta complicación es muy infrecuente y, probablemen-
te, no es previsible, a menos que la enfermedad esté presente antes de
iniciar el tratamiento. Algunos pacientes han presentado problemas de
conducción del nódulo sinoauricular durante la administración concomi-
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
tante de antiarrítmicos (Jefferson y cols., 1987). Es recomendable reali-

zar un ECG a los pacientes de edad más avanzada o con historia de dis-
función cardíaca al inicio del tratamiento, y administrar el litio con pre-
caución a aquéllos cuya frecuencia cardíaca basal sea muy baja.
Dermatológicos
Se han notificado una gran variedad de exantemas inducidos por el

litio. El efecto secundario dermatológico más habitual del fármaco es, tal
vez, el acné. Se dispone de varios informes que indican que la adminis-
tración tópica de ácido retinoico puede ser de utilidad en estos casos.
También se ha documentado el agravamiento de una psoriasis preexis-
tente o latente, y es bastante frecuente que durante el tratamiento de
mantenimiento con litio aparezca una erupción papular seca y sin infla-
mación. Se ha probado a tratar estas erupciones con sulfato de zinc y
con tetraciclina, con resultados dispares. Asimismo, pueden producirse
otro tipo de exantemas (de naturaleza pruriginosa y probablemente alér-
gica, menos típica del litio), aunque a menudo desaparecen al cambiar de 283
especialidad farmacéutica. Presumiblemente, se trata de reacciones alér-
gicas a algún componente de la cápsula o el comprimido, y no al princi-
pio activo propiamente dicho. Algunos pacientes presentan alopecia,
pero el pelo suele crecer de nuevo, con o sin litio.
Presentaciones
En Estados Unidos se dispone de diversas especialidades que con-

tienen litio (tabla 5-1). La más utilizada y barata son las cápsulas o com-
primidos ranurados de 300 mg de carbonato de litio. También hay pre-

sentaciones de liberación sostenida del carbonato y una presentación
líquida de citrato; una cucharada de café de esta última equivale, en con-
tenido iónico, a 300 mg del carbonato (8 mEq). En Europa se emplean
otras sales, como el sulfato, y también otras dosis. A pesar de que hace
ya más de 50 años que el litio se utiliza en psiquiatría, no se sabe con
seguridad si alguna de las presentaciones es claramente superior al resto
en determinados aspectos, aparte de evitar los efectos secundarios gas-
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Manual de
trointestinales. Obviamente, el citrato es adecuado para pacientes que

no quieren o no pueden tragar los comprimidos.
Las presentaciones de liberación sostenida dan lugar a concentracio-
nes séricas de litio más bajas después de la ingestión y, probablemente,
la liberación del fármaco es menor en el estómago y mayor en el intesti-
no delgado. Si la irritación de la mucosa gástrica causada por el litio sigue
provocando náuseas después de cada toma, puede reducirse mediante
los comprimidos de liberación sostenida. Si, en cambio, el problema es
la diarrea (y no se debe a una concentración sérica elevada del fármaco),
con el uso del citrato la absorción puede ser más rápida en el tubo diges-
tivo alto, con lo cual se reduciría este efecto secundario. Con todo, la dia-
rrea que presentan algunos pacientes que toman carbonato de litio dis-
minuye cuando cambian a los comprimidos de liberación sostenida.
Básicamente, el problema reside en que todavía se desconoce cuáles
son los efectos secundarios del litio relacionados con la concentración
sérica máxima y cuáles se producen con los niveles estables. Cualquier
efecto secundario que se produzca principalmente entre 1 y 2 h después
de cada dosis oral de los comprimidos o cápsulas convencionales puede
284 reducirse si se sustituyen por los comprimidos de liberación sostenida.
Las náuseas, por ejemplo, pueden ser consecuencia de la irritación gás-
trica causada por el litio o por una concentración sérica elevada del fár-
maco. La primera situación causa náuseas transitorias después de cada
toma; la segunda, náuseas persistentes.
Se creía que el litio de liberación sostenida causaba, en general,
menos efectos secundarios y afectaba en menor grado a la capacidad de
concentración de los túbulos renales, ocasionando menos poliuria y poli-
dipsia. Sin embargo, esta hipótesis no parece cierta, e incluso puede
darse el caso de que, tomando la dosis diaria total de litio al acostarse,
los efectos secundarios renales sean menores. En un gran centro situa-
do en Copenhague se administra el fármaco de forma sistemática una

sola vez al día, pues se considera la pauta más viable y eficaz.
Posología y pautas de administración
La dosis de litio se ajusta con el fin de obtener una respuesta tera-

péutica y unas concentraciones plasmáticas adecuadas. En general, se
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
cree que unas concentraciones entre 0,7 y 1,0 mEq/l son las apropiadas
para el tratamiento de mantenimiento o de otras enfermedades que no
sean la manía o la excitación psicótica, mientras que, para la manía aguda,
en ocasiones son necesarias concentraciones de hasta 1,5 mEq/l. La
determinación de estas concentraciones debe llevarse a cabo aproxima-
damente 12 h después de la última dosis, cuando la posible variabilidad
de la absorción tras la ingestión del fármaco ya no puede producirse y
los niveles son relativamente estables (v. cap. 3, Antidepresivos, aparta-
do Tricíclicos, subapartado Concentraciones sanguíneas). Estas concen-
traciones «ideales», naturalmente, no deben aplicarse absolutamente en
todos los casos, sino que deben interpretarse en cada contexto. Un in-
dividuo que presente temblor acentuado, sedación excesiva, vómitos y
ataxia a concentraciones de 0,8 mEq/l, o no consigue tolerar estos nive-
les o padece otra enfermedad médica que ocasiona los síntomas; lo más
probable es que presente una intolerancia al litio. A otros pacientes que
toman un tratamiento de mantenimiento les han bastado concentraciones
bajas, entre 0,4 y 0,6 mEq/l, para prevenir durante años la aparición de
nuevos episodios, y algunos enfermos que presentan diariamente sínto-
mas como irritabilidad e ira mejoran con concentraciones plasmáticas 285
muy bajas. Es muy difícil probar en estos casos si se trata o no de una res-
puesta «real» al fármaco. Creemos que, en muchos casos, los beneficios
del tratamiento de mantenimiento pueden mantenerse con concentracio-
nes plasmáticas relativamente bajas, especialmente con la ayuda de un
fármaco coadyuvante. Además, si no se ha logrado controlar la manía
incluso con concentraciones de 1,5 mEq/l durante varios días, pero no se
han producido efectos secundarios, puede probarse, en determinados
casos y con precaución, a aumentar la dosis.
En la manía aguda, el objetivo es obtener en el menor tiempo posible
unas concentraciones plasmáticas de litio elevadas, pero dentro de un
determinado intervalo (p. ej., de 0,8 a 1,2 mEq/l). Para pacientes ado-
lescentes o adultos sanos, está indicada una pauta inicial de 300 mg, de
dos a cuatro veces al día; al principio, deben controlarse las concentra-
ciones plasmáticas cada 3 o 4 días, para detectar precozmente las po-
sibles concentraciones tóxicas del fármaco. La dosis debe aumentarse
(o reducirse, según convenga) para obtener una concentración de apro-
ximadamente 1,0 mEq/l. Para pacientes mayores de 60 años o con posi-
ble disfunción renal, la dosis inicial debe ser menor. Con algunos pacien-
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 286
Manual de
tes ancianos iniciamos el tratamiento con dos tomas diarias de 150 mg.
Hay varios artículos que exponen técnicas para predecir la dosis óptima
de litio tras una dosis de ataque, seguida de algunas determinaciones de
sus concentraciones durante las 24 h posteriores. Estas técnicas pueden
ser útiles, pero no parecen serlo más que el ajuste clínico. La respuesta
en los estados maníacos agudos puede tardar entre 7 y 14 días en pro-
ducirse, pese a que las concentraciones plasmáticas sean las deseables.
Cuando se estabilicen las concentraciones plasmáticas, puede dismi-
nuirse la frecuencia de las pruebas; inicialmente, debe ser de dos veces
por semana, y cuando tanto las concentraciones plasmáticas como la
enfermedad se han estabilizado, basta con llevar a cabo una determina-
ción semanal. Si no se aprecia una respuesta adecuada en 4 semanas,
cabe concluir que la monoterapia con litio no va a ser eficaz para el epi-
sodio agudo. En ese momento, o incluso antes, debe considerarse la adi-
ción de un segundo estabilizador del estado de ánimo.
Con pacientes en remisión que estén tomando litio para prevenir futu-
ros episodios afectivos se puede empezar administrando dosis todavía
menores (una o dos tomas diarias de 300 mg); la determinación semanal
286 de las concentraciones plasmáticas puede ser suficiente para realizar el
ajuste posológico. Una vez más, el objetivo es la obtención de concentra-
ciones plasmáticas bien toleradas y lo más cercanas posible a 0,8 mEq/l.
Parece lógico pensar que las concentraciones plasmáticas más elevadas
puedan proporcionar una mejor profilaxis. En un gran estudio colabora-
tivo, promovido por el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados
Unidos, se observó que los pacientes con niveles de litio iguales o supe-
riores a 0,8 mEq/l sufrieron muchas menos recidivas que los que tenían
concentraciones más bajas (0,6 mEq/l o inferiores), aunque los primeros
también presentaron más efectos secundarios. Los datos sobre la eficacia
de este estudio generaron una gran controversia, porque cuando se dis-
tribuyó aleatoriamente a los participantes en grupos de baja concentra-

ción plasmática, la reducción de la dosis pudo haber sido demasiado rápi-
da, lo cual pudo aumentar la probabilidad de recaída. Una vez que se ha
estabilizado al paciente con un tratamiento de mantenimiento con litio y
que las concentraciones plasmáticas han permanecido estables durante
varias semanas, la determinación de estos niveles puede realizarse con
periodicidad mensual, y al cabo de 6 o 12 meses puede bastar con un
control cada 6 meses o cuando estuviese clínicamente indicado.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Si la dosis diaria es estable, puede dividirse en las tomas que sean

necesarias. En general, una pauta de dos tomas diarias, por la mañana y
por la noche, es adecuada y bien tolerada; además, es menos probable
que el paciente se olvide de tomarlas. Se ha postulado que si se reduce
la pauta a una sola toma diaria, se facilita el cumplimiento terapéutico y
se disminuye la poliuria, aunque no se ha comprobado que esto sea cier-
to. Por nuestra parte, hemos comprobado que la administración de una
única dosis diaria a la hora de acostarse es frecuentemente eficaz, pero
algunos pacientes se sienten drogados o aturdidos por la mañana. El
principal motivo para repartir las dosis es la irritación gástrica tras la toma
del fármaco. A los pacientes hospitalizados se les suele administrar dosis
más bajas y frecuentes (lo cual resulta más sencillo en el ámbito hospi-
talario), pero en ocasiones se concede el alta al enfermo y continúa man-
teniéndose esta pauta, cuando podría simplificarse para facilitar su cum-
plimiento en casa.
Una dosis inicial de dos tomas diarias de 300 mg parece adecuada
para tratar síntomas para los que la urgencia no es imprescindible.
Algunos pacientes que finalmente son tratados con litio de forma satis-
factoria han presentado intolerancia al fármaco anteriormente, debido a 287
la administración de dosis iniciales demasiado elevadas. Por ello, en los
casos menos agudos, es probable que una concentración plasmática de
0,5-0,8 mEq/l sea adecuada, y que el seguimiento de estas concentra-
ciones pueda realizarse con una frecuencia menor. Es igualmente im-
portante recordar que lo importante es el paciente, no las concentracio-
nes del fármaco, y que es preciso mantener un seguimiento frecuente y
atento del estado clínico del enfermo y de los efectos adversos. Algunos
pacientes cuyas concentraciones están en torno a los 0,5 mEq/l refieren
que sus síntomas se han reducido considerablemente; en estos casos,
parece injustificado aumentar la dosis, a no ser que aparezcan nuevos
síntomas. Del mismo modo, es contraproducente en casi todas las situa-

ciones mantener a un paciente embotado, con náuseas y temblores cró-
nicos, sólo para mantener una concentración plasmática «adecuada». En
general, aconsejamos que con los pacientes ancianos se marque como
objetivo una concentración inferior (< 0,6 mEq/l).
Para pacientes con trastornos crónicos que presenten una psicopa-
tología evidente (depresión, esquizofrenia y ciclotimia), un período de
aproximadamente 4 semanas de tratamiento con concentraciones san-
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Manual de
guíneas adecuadas (o con las más altas toleradas) es en general sufi-

ciente para determinar si el litio va a ser o no clínicamente útil.
Si el paciente ha respondido al litio pero dejó de tomarlo semanas o
meses antes, y si no hubiese además ninguna razón para creer que la fun-
ción renal se haya alterado desde entonces, es razonable iniciar de nuevo
el tratamiento con la misma dosis que estaba tomando, sin necesidad de
reajustarla. Sin embargo, algunos pacientes necesitan aumentarla gra-
dualmente para alcanzar la dosis óptima. En este caso, es necesario reins-
taurar el seguimiento habitual de las concentraciones sanguíneas.
Uso en el embarazo
El litio es el único psicofármaco no anticonvulsivante teratógeno, ya

que puede causar la denominada malformación de Ebstein. Esa grave
malformación cardíaca no es muy frecuente en niños de madres que
toman litio (entre un 0,1 % y un 0,7 %), pero es como mínimo 20 veces
más habitual en ellos que en la población general. No obstante, estas
288 estimaciones son hoy mucho menos alarmantes que las que se realiza-
ban hace años. Cuando la paciente desee quedarse embarazada o ya lo
esté, es necesario que conozca el riesgo de malformaciones congénitas
graves que supone el tratamiento con litio, ya que es mayor durante el
primer trimestre (v. cap. 12). El riesgo general de malformaciones con-
génitas graves es dos o tres veces superior en los fetos de madres que
toman litio que en la población general (Cohen y cols., 1994). Para
detectar la posible presencia de anomalías cardíacas pueden realizarse
una ecografía y una ecocardiografía a partir de la decimosexta semana de
embarazo.
Centro de información sobre litio
En Estados Unidos hay un centro de información sobre litio. La direc-

ción es: Madison Institute of Medicine, Madison, Wisconsin, Estados
Unidos (teléfono: 608-827-2470, fax: 608-827-2479 y página web:
http://www.healthtechsys.com/mimlithium.html). El personal del centro
puede realizar búsquedas en la literatura médica existente sobre temas
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
específicos y, por precios módicos, puede proporcionar a los médicos

interesados respuestas sobre una gran variedad de aspectos relativos al
tratamiento con litio.
ANTICONVULSIVOS
En la última década, se ha concedido una atención creciente al uso

de los anticonvulsivos clásicos en psiquiatría, principalmente para ayudar
a estabilizar el estado de ánimo (tabla 5-3). La utilización de estos fárma-
cos se basa en algunas observaciones sobre las secuelas psiquiátricas de
la epilepsia del lóbulo temporal, como las alucinaciones, los arrebatos de
ira o la religiosidad. A raíz de estas observaciones, en la década de 1950
se empezó a administrar fenitoína a pacientes psiquiátricos, con resulta-
dos dudosos, en el mejor de los casos, aunque en un ensayo controla-
do reciente se ha demostrado que la fenitoína es eficaz frente a la manía
(Mishory y cols., 2000). En los últimos años, algunos grupos han indica-
do que las epilepsias límbicas podían originar algunos síntomas psiquiá-
tricos y que el fenómeno de la activación propagada (kindling) podía des- 289
empeñar un papel importante en la aparición de psicosis y trastornos
psiquiátricos. Como era de esperar, han ido surgiendo nuevos informes
que indican que otros anticonvulsivos (p. ej., la carbamazepina y el ácido
valproico), que actúan de forma preferente sobre el lóbulo temporal o el
sistema límbico, son eficaces como tratamiento del trastorno bipolar,
especialmente en los episodios de manía aguda. Gran parte de la aten-
ción se ha concedido a la carbamazepina y el ácido valproico (para con-
Tabla 5-3. Dosis de anticonvulsivos para el tratamiento del trastorno bipolar

Intervalo de dosis Concentraciones

Fármacos habituales séricas (g/ml)
Valproato 15-60 mg/kg/día 50-125
Carbamazepina 200-1.600 mg/día 6-10
Lamotrigina 50-200 mg/día ND
Gabapentina 900-3.600 mg/día ND
Oxcarbazepina 600-2.400 mg/día ND
ND, no disponible.
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Manual de
H
CH=CH O
N
CH3CH2CH2
CHCOOH
CH3CH2CH2 N
N O2N
CI
CONH2
Carbamazepina Ácido valproico Clonazepam
CI
CI
H2N COOH
N
N
H2N N NH2
Gabapentina Lamotrigina
O CH3
H COOH
O S NH2
O S
290 O O O C=CH–CH2–CH2–N HCI
H3C CH3 S
H3 C O O CH
3
CH3
Topiramato Tiagabina
Fig. 5-1. Estructura química de los anticonvulsivos timolépticos.
sultar la estructura química de los anticonvulsivos timolépticos, v. fig. 5-1),

aunque es posible que otros anticonvulsivos disponibles también pue-
dan ser útiles para tratar los trastornos del estado de ánimo.
Valproato
Al contrario de casi todos los fármacos usados en psiquiatría, el ácido

valproico no tiene anillos en su estructura (la carbamazepina es tricíclica,
mientras que el ácido valproico puede considerarse acíclico). El fármaco
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 291
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Tratamiento con valproato: perspectiva general

Eficacia Manía aguda (aprobado por la FDA)
Profilaxis del trastorno bipolar (puede ser eficaz)
Trastorno bipolar mixto con ciclos rápidos
Trastornos convulsivos (aprobado por la FDA)
Efectos secundarios Aumento de peso
Sedación
Malestar gastrointestinal
Seguridad en sobredosis Efectos graves más apreciables con
concentraciones séricas 20 veces superiores a
las normales. Síntomas: náuseas, vómitos,
depresión del SNC y convulsiones. Tratar con
lavado gástrico, inducción del vómito
y respiración asistida
Posología y Comenzar con 15 mg/kg en dosis fraccionadas y
pautas de aumentar hasta un máximo de 60 mg/kg.
administración Alcanzar concentraciones séricas de
50-100 µg/ml
Interrupción del La interrupción rápida aumenta el riesgo de 291
tratamiento recaída rápida de los pacientes bipolares.
Por lo demás, los síntomas de abstinencia no
son habituales
Interacciones Fármacos que ↑ las concentraciones séricas de
farmacológicas valproato:
cimetidina
eritromicina
fenotiazinas
fluoxetina
ácido acetilsalicílico
ibuprofeno
Fármacos que ↓ las concentraciones séricas de
valproato:
rifampicina
carbamazepina
fenobarbital
etosuximida
FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos.
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Manual de
está disponible en Estados Unidos en cinco presentaciones: ácido val-

proico (Depakene), valproato sódico (Depakene jarabe), una forma in-
yectable (Depacon), valproato semisódico (Depakote), una forma estable
con cubierta entérica que contiene ácido valproico y valproato sódico, y
una presentación de liberación sostenida (Depakote-ER), aprobada para
prevenir la jaqueca. En Europa también se utiliza la valpromida (Depami-
de), que es la amida del ácido valproico. Todos ellos se convierten a áci-
do valproico en el plasma.
El término valproato es tal vez el más conveniente para referirse a
todos estos compuestos. La FDA ha aprobado su uso para tratar la epi-
lepsia (crisis de ausencia simples y complejas y crisis parciales) y la pro-
filaxis de la jaqueca. En 1994, fue aprobada también su utilización para el
tratamiento de la manía aguda. El valproato es en la actualidad el fárma-
co más prescrito para tratar el trastorno bipolar en la psiquiatría esta-
dounidense, y se están investigando sus efectos sobre varios síntomas
como la agresividad, la agitación y la impulsividad en pacientes con di-
versos trastornos.
292
Indicaciones clínicas
En los estudios preliminares que realizó a finales de la década de

1960, el investigador francés Lambert demostró que el valproato podía
ser un tratamiento eficaz, añadido a una gran variedad de fármacos, para
una amplia gama de pacientes con manía y manía esquizoafectiva. El
grupo de Lambert ofreció datos sobre más de 100 pacientes, si bien no
entró en detalles sobre cada uno de ellos. En su estudio, que incluyó
principalmente a pacientes esquizoafectivos con manía resistentes al tra-
tamiento, se afirma que más de la mitad presentó mejorías moderadas.
De los 14 pacientes con manía aguda que no se habían sometido a nin-

gún tratamiento farmacológico anterior, mejoraron 10. Estos resultados
se vieron confirmados por un ensayo sobre el uso de valproato de Pope
y cols. (1991) en el Hospital McLean, y también por otras experiencias
clínicas locales. En el ensayo de 1991 se observó una mejoría de un
54 % en un sistema de puntuación estandarizado para evaluar la manía
en el grupo tratado con valproato, mientras que en el grupo placebo sólo
se produjo un 5 % de mejoría. Es preciso subrayar que los efectos anti-
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
maníacos del valproato se observaron a menudo durante los primeros

días del tratamiento.
Desde el estudio de Pope, se han realizado otros ensayos doble ciego
que han corroborado la eficacia del valproato para el tratamiento de la
manía aguda. En el mayor de ellos, un estudio doble ciego controlado con
placebo que incluyó a 179 pacientes, se comprobó que la eficacia del litio
y el valproato para el tratamiento de la manía aguda era equivalente, y que
ambos eran el doble de eficaces que un placebo (Bowden y McElroy,
1995). Además, se dispone de pruebas preliminares que indican que, con
la administración de una dosis de unos 20 mg/kg/día de valproato, el ini-
cio de acción puede producirse en 5 días o menos (Keck y cols., 1993a;
McElroy y cols., 1993). Se ha propuesto asimismo una dosis de ataque de
30 mg/kg, que puede ser reducida hasta 20 mg/kg al cabo de algunos
días. Los datos actuales indican que el valproato es, como mínimo, tan efi-
caz como el litio para el tratamiento de la manía aguda, y que sus propie-
dades se han estudiado tanto como las de este fármaco.
El valproato puede ser particularmente útil para pacientes que presen-
tan episodios mixtos o ciclos rápidos. Freeman y cols. (1992) comproba-
ron que el valproato es más eficaz que el litio como tratamiento agudo y 293
prolongado de los estados mixtos, y Bowden y cols. (1994) refirieron que
también era más eficaz que el litio en pacientes con ciclos rápidos. Otros
ensayos abiertos con pocos pacientes indicaron que el valproato puede
ser bastante útil para los estados mixtos y maníacos, si bien previene con
menor eficacia la aparición de episodios depresivos de pacientes bipola-
res con ciclos rápidos. Los pacientes con antecedentes de anomalías en el
EEG parecen buenos candidatos para el tratamiento con valproato. Otros
factores que pueden favorecer la respuesta positiva al valproato son la au-
sencia de episodios psicóticos de pacientes con TLP (Calabrese y cols.,
1993). En un reciente ensayo doble ciego controlado con placebo, el val-
proato ejerció unos efectos significativos en pacientes del grupo B.

Varios estudios abiertos indican que el valproato es un profiláctico
eficaz para pacientes bipolares. En muchos de ellos se afirma, además,
que previene con mayor eficacia los episodios maníacos que los depre-
sivos. En un estudio doble ciego longitudinal, Lambert y Venaud (1992)
observaron que el valproato era más bien tolerado que el litio, y tan efi-
caz como éste como profiláctico de nuevos episodios bipolares en un
período de 2 años. Por el contrario, en un gran estudio multicéntrico que
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Manual de
evaluó a más de 300 pacientes no se pudo demostrar que el valproato

era más eficaz que un placebo en la prevención de la manía (Bowden y
cols., 2000). También se ha estudiado la profilaxis de los episodios ma-
níacos con valproato semisódico, pero la demostración de las posibles
propiedades del fármaco pudo haberse visto dificultada por una selec-
ción de criterios de respuesta realizada antes del estudio. Con todo, la
experiencia clínica con el fármaco continúa indicando que es eficaz co-
mo tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar.
En cambio, prácticamente no se ha estudiado si el valproato puede ser
eficaz como tratamiento de la depresión unipolar o bipolar aguda. Hasta esta
cuarta edición, todavía no se ha realizado ningún estudio controlado sobre
el tratamiento de la depresión unipolar con el fármaco. Diversos estudios no
controlados y casos clínicos indican que su eficacia como tratamiento de
la depresión bipolar es moderada. Se dispone también de casos clínicos
que indican que el valproato puede ser de utilidad para pacientes con de-
presión mayor que no responden a otros tratamientos. Un ensayo sobre el
tratamiento de mantenimiento de Bowden y Calabrese (2000) indicó que
el valproato semisódico prevenía los episodios depresivos de pacientes bi-
294 polares mejor que el placebo, aunque en el caso de la manía no se obser-
varon tales efectos. El valproato se ha administrado a dosis bajas para tratar
la ciclotimia, con buenos resultados (Jacobsen, 1993).
Por otra parte, varios casos clínicos y estudios abiertos indican que el
valproato puede ser útil para tratar el trastorno de angustia, especial-
mente cuando existe una toxicomanía comórbida y el uso de una benzo-
diazepina suscita dudas (Baetz y Bowen, 1998; Keck y cols., 1993b;
Ontiveros y Fontaine, 1992; Woodman y Noyes, 1994).
Un estudio reciente comparó la adición durante 4 semanas de val-
proato o un placebo al tratamiento con risperidona u olanzapina que to-
maban pacientes esquizofrénicos descompensados. El valproato ocasio-
nó una reducción significativamente mayor de los síntomas positivos que

el placebo (Casey y cols., 2001).
La semivida plasmática del valproato oscila entre 10 y 15 h. No obs-

tante, la administración concomitante de inductores enzimáticos como la
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína puede acelerar su metabo-

lismo y, por consiguiente, reducir su semivida. A diferencia de la carba-
mazepina, el valproato es un inhibidor enzimático moderado. Una vez se
han estabilizado sus concentraciones sanguíneas, no suelen modificarse
si se siguen tomando dosis constantes. Las concentraciones sanguíneas
deben determinarse unas 12 h después de la última toma.
El valproato es cada vez más usado para tratar la agitación. En varios
ensayos abiertos se ha demostrado su eficacia contra la agitación asocia-
da a demencia y lesiones cerebrales (Herrmann, 1998; Hilty y cols.,
1998; Kunik y cols., 1998; Lott y cols., 1995). Hemos comprobado que
los pacientes con demencia que presentan agitación responden con
frecuencia a dosis bajas, entre 250 y 750 mg/día, aunque las dosis ma-
yores, que en ocasiones son necesarias, son bien toleradas. Nuestro
grupo se interesó también por el tratamiento de la agitación asociada a
la depresión con valproato semisódico (Schatzberg y DeBattista, 1999).
En un ensayo abierto de 4 semanas, comprobamos que una dosis media
de aproximadamente 750 mg de valproato semisódico disminuía de
forma significativa la agitación de los pacientes deprimidos.
El valproato también se está usando cada vez más para controlar la 295
agresividad, especialmente la de pacientes con lesiones cerebrales.
Algunos estudios abiertos indican que ayuda a controlar la impulsividad,
los arrebatos de ira, la agresividad física y la conducta autoagresiva de
pacientes con lesiones cerebrales y retraso mental (Geracioti, 1994;
Ruedrich y cols., 1999; Wroblewski y cols., 1997). Asimismo, se ha
demostrado que puede atenuar el comportamiento perturbador de ado-
lescentes agresivos (Donovan y cols., 1997). Por otra parte, en un recien-
te ensayo doble ciego controlado con placebo en el que se incluyó a
pacientes con trastorno explosivo intermitente no se hallaron diferencias
significativas entre el fármaco y el placebo, aunque ambos grupos mejo-
rasen durante el estudio.

También se han estudiado los efectos del valproato como tratamien-
to de la impulsividad, la inestabilidad afectiva y la autoagresividad del
TLP. En ocasiones, los síntomas de este trastorno se superponen a los
del trastorno bipolar II, por lo que el uso de valproato parece lógico. La
mayoría de los ensayos al respecto son pequeños y no controlados
(Hirschman y cols., 1997; Stein y cols., 1995; Wilcox y cols., 1995). No
obstante, en un ensayo mayor más reciente, el fármaco fue significativa-
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Manual de
mente más eficaz que el placebo en pacientes del grupo B. De hecho, el

valproato puede ser un coadyuvante muy útil para controlar algunos sín-
tomas de muchos pacientes con TLP. Tiene la ventaja de ser menos tóxi-
co que el litio y que muchos otros anticonvulsivos para esta población
con conducta autoagresiva. Como ya se ha expuesto, el valproato re-
duce los síntomas positivos de pacientes con recaídas esquizofrénicas
(Casey y cols., 2001).
La dosis inicial indicada de valproato es de 15 mg/kg, repartidos en
dos dosis. Por tanto, para un hombre de 75 kg, puede ser de 500 mg,
dos veces al día. En los casos menos agudos, solemos recomendar
250-500 mg el primer día y, si el paciente tolera esta dosis, aumentarla
con posterioridad. Algunos médicos prescriben una única toma diaria,
con el fin de facilitar el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, tenien-
do en cuenta la farmacocinética del valproato, es más conveniente la
administración dos veces al día. Además, los concentraciones plasmáti-
cas muy elevadas que se producen si se toma toda la dosis diaria de una
sola vez causan a menudo efectos secundarios gastrointestinales que
suelen ser mal tolerados. Sin embargo, la obtención de concentraciones
296 altas de este fármaco hidrofílico muy unido a proteínas podía posibilitar
una mayor distribución al SNC. Recientemente, han aparecido unos
comprimidos de liberación sostenida de valproato semisódico (Depakote-
ER) para la prevención de la jaqueca. La forma ER no es bioequivalente a
la forma de liberación acelerada, pues da lugar a concentraciones séricas
entre un 10 % y un 20 % menores que la forma no ER de Depakote. Por
esta razón, puede ser necesario aumentar la dosis aproximadamente un
tercio cuando se cambie a la forma ER. Estos comprimidos ocasionan
menos efectos secundarios, como por ejemplo el aumento de peso. Sin
embargo, actualmente sólo está aprobado su uso como prevención de la
jaqueca. Todavía no se dispone de estudios acerca de la eficacia del
Depakote-ER en la manía, y los resultados de los estudios preliminares

son desalentadores. La dosis puede aumentarse cada semana, a razón
de 10 mg/kg/día, hasta alcanzar los niveles terapéuticos adecuados, o
hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día.
Como se ha expuesto anteriormente, la administración de dosis de
ataque de aproximadamente 20 mg/kg para el tratamiento de la manía
aguda puede permitir que el fármaco empiece a actuar antes. Un estudio
reciente confirmó que una carga endovenosa de valproato semisódico
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
también ayuda a estabilizar los estados mixtos y los ciclos rápidos, pero
es menos eficaz para la depresión bipolar (Grunze y cols., 1999a). Los
pacientes con manía toleran los efectos secundarios del fármaco mejor
que los que padecen depresión. Por esta razón, no suelen administrarse
dosis de ataque a pacientes deprimidos.
Los pacientes maníacos pueden necesitar que sus concentraciones
de valproato sean superiores a 45 µg/ml para obtener los deseados
efectos antimaníacos, y los niveles de hasta 100 µg/ml suelen ser bien
tolerados. En ocasiones, es preciso alcanzar concentraciones mayores,
de hasta 125 µg/ml, para obtener la máxima eficacia del valproato en el
tratamiento de la manía, si bien estos niveles ocasionan más efectos
secundarios. Al inicio del tratamiento, el valproato semisódico con cu-
bierta entérica suele causar menos malestar gastrointestinal que las otras
presentaciones. Es habitual empezar con 250 mg, dos veces al día; las
dosis diarias mayores deben reservarse para pacientes activamente
maníacos. Es preciso determinar las concentraciones plasmáticas de
ácido valproico periódicamente, hasta que se alcancen concentraciones
superiores a 50 µg/ml. Se ha indicado que deberían aumentarse las
dosis hasta obtener niveles superiores a 75 µg/ml si el paciente no res- 297
ponde al tratamiento. Como ocurre con otros fármacos cuya dosis se
ajusta para alcanzar una determinada concentración sanguínea, la dosis
diaria final de valproato puede ser muy variable, probablemente entre
750 y 3.000 mg/día. Una vez que se han obtenido las concentraciones
sanguíneas terapéuticas, debería observarse alguna mejoría en un perío-
do de 4 días, que al cabo de 2 semanas tendría que ser más notoria. Si
esto no ocurre, se puede aumentar la dosis para obtener concentracio-
nes más elevadas durante 2 semanas más, si bien los efectos secunda-
rios pueden limitar estos incrementos. Los efectos secundarios que pue-
den ser más problemáticos al inicio del tratamiento son la sedación y el
malestar gastrointestinal, aunque sólo la primera es habitual, y el valpro-

ato suele ser más bien tolerado que el carbonato de litio.
Cuando el paciente experimenta una mejoría drástica con el trata-
miento con valproato, se considera que puede mantenerse como profi-
láctico a la misma dosis y manteniendo las mismas concentraciones,
extremando las precauciones para detectar cualquier tipo de reacción
adversa. En realidad, ésta puede ser la estrategia más prudente. Sin
embargo, muchos pacientes que empiezan un tratamiento con valproato
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Manual de
ya están tomando otros fármacos (p. ej., litio, un neuroléptico, carbama-

zepina, antidepresivos o clonazepam). Cuando se haya obtenido el bene-
ficio terapéutico esperado del valproato, pueden irse retirando los otros
fármacos de forma gradual y uno por uno, con el fin de determinar si son
necesarios. Es posible que el paciente no necesite tomar algunos de
estos fármacos, pero también que al retirarlos se produzca una recaída.
Sólo un tercio de los pacientes responden suficientemente a una mono-
terapia, de modo que, actualmente, lo habitual es utilizar una asociación
de fármacos. Las concentraciones de ácido valproico pueden controlar-
se con periodicidad semanal hasta que se obtengan niveles estables y
supuestamente adecuados. Durante el tratamiento de mantenimiento
prolongado, puede bastar con determinar las concentraciones una vez al
mes, o incluso con menor frecuencia. Si aparecen nuevos efectos secun-
darios o se produce una exacerbación de la enfermedad, es preciso con-
trolar de nuevo estas concentraciones.
Efectos secundarios
298
El riesgo de hepatotoxicidad grave durante el tratamiento con valproa-
to, que puede comprometer la vida del enfermo, ha sido motivo de gran
preocupación (tabla 5-2). Todas los fallecimientos notificados han sido de
neonatos a los que se administraron varios anticonvulsivos, especialmen-
te barbitúricos. El riesgo de hepatotoxicidad grave es mayor para los niños
menores de 2 años. Este efecto secundario hace del seguimiento de los
pacientes psiquiátricos que toman valproato un ejercicio de equilibrio
entre el riesgo y el beneficio terapéutico. Puede ser necesario solicitar
pruebas de función hepática prácticamente todos los meses, porque no
es posible estar seguro de que no se va a producir una toxicidad hepa-
tocelular grave. Por otro lado, los datos disponibles indican que puede no
ser preciso realizar pruebas de función hepática con tanta frecuencia, y
que debe avisarse a los pacientes y/o sus familiares del riesgo de altera-
ciones hepáticas, por improbables que sean, y de sus síntomas iniciales
(p. ej., anorexia, ictericia, náuseas y letargia). Recomendamos realizar
pruebas de función hepática cada 6 o 12 meses. En cuanto a los resulta-
dos, una elevación moderada de las concentraciones de las enzimas he-
páticas, hasta tres veces el límite normal, no justifica necesariamente la
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 299
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
retirada del fármaco. Es preciso tener en cuenta el beneficio clínico apa-

rente para el paciente frente a las anomalías de las pruebas de función
hepática. Cuanto mejor sea la respuesta del paciente, más debe mante-
nerse el tratamiento con valproato pese a que los resultados de estas
pruebas puedan ser progresivamente anormales.
Tras períodos de tratamiento variables, el valproato semisódico (De-
pakote) puede producir pancreatitis. Uno de nuestros pacientes la pre-
sentó tras un tratamiento de 1 año, con cólicos abdominales y concen-
traciones séricas de amilasa elevadas. La intensidad de esta reacción
adversa disminuyó cuando se interrumpió el tratamiento. Se trata de un
efecto secundario raro, pero cuya incidencia es suficiente como para ser
tenido en cuenta por parte del psiquiatra.
El aumento de peso es la principal causa de interrupción del trata-
miento con valproato. La mitad de los pacientes que toman el fármaco
de forma crónica lo presentan de forma significativa. En tales casos, son
sin duda necesarios el mantenimiento de una alimentación adecuada y
una pauta apropiada de ejercicio físico. Sin embargo, pese a sus esfuer-
zos para controlar el peso, a muchos pacientes les resulta muy difícil
conseguirlo. Hemos comprobado que la adición de 50 a 200 mg/día de 299
topiramato como anorexígeno resulta eficaz para muchos pacientes y
puede ayudar a estabilizar el estado de ánimo.
Otros posibles efectos secundarios del valproato son la trombocito-
penia y la disfunción plaquetaria. Es necesario, por tanto, advertir al
paciente para que refiera cualquier hemorragia o hematomas que se pro-
duzcan fácilmente. Además, pueden determinarse periódicamente las
concentraciones de plaquetas.
Uno de los efectos secundarios más habituales del valproato es la
sedación. Como ocurre con otros fármacos, la sedación diurna puede
reducirse pasando la mayor parte de la dosis a horas más próximas a la
de acostarse.
Las molestias gastrointestinales, el segundo efecto secundario más
usual del valproato, después del aumento de peso, pueden consistir en
náuseas, cólicos, vómitos y diarrea, y dependen de la dosis. En estos
casos, puede ser útil tomar los comprimidos con cubierta entérica o las
cápsulas de valproato semisódico, al igual que los antagonistas H2 (p. ej.,
20 mg de famotidina [Pepcid], dos veces al día). Pueden aparecer tam-
bién temblor y ataxia.
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 300
Manual de
Otro de los efectos secundarios, la alopecia, se considera conse-

cuencia de los efectos del fármaco sobre el zinc y el selenio en el orga-
nismo. Algunos médicos prescriben a sus pacientes polivitamínicos ricos
en estos dos metales; uno de los más utilizados en Estados Unidos es
Centrum Silver. En caso de que la alopecia sea significativa, es necesario
interrumpir el tratamiento. La recuperación del pelo puede llevar varios
meses.
Raramente, una sobredosis de valproato tomada con intención de
suicidarse causa coma y la muerte. En caso de sobredosificación, puede
eliminarse el fármaco del organismo mediante hemodiálisis. También se
conoce un caso clínico en que se consiguió revertir el coma causado por
valproato con naloxona.
Recientemente, han causado preocupación los datos que indican que
el ácido valproico puede causar la aparición de ovarios poliquísticos. En
un estudio en que participaron 238 mujeres con epilepsia, el 43 % de las
que tomaron ácido valproico presentaron ovarios poliquísticos, y el
17 %, concentraciones elevadas de testosterona (Isojarvi y cols., 1993).
El 80 % de las mujeres que habían empezado a tomar ácido valproico
300 antes de los 20 años tenían ovarios poliquísticos. Debido a que más del
50 % de las mujeres en tratamiento con el fármaco eran también obesas
y a que la obesidad se asocia también a este efecto secundario, no pudo
saberse si éste es consecuencia directa de los efectos del valproato o
secundario a la obesidad que ocasiona el fármaco. Además, algunas for-
mas de epilepsia también se asocian a la aparición de ovarios poliquísti-
cos, independientemente de si se toman o no anticonvulsivos. Por otro
lado, no se ha notificado este efecto secundario durante el tratamiento
con valproato, pese a que ya lo han tomado varios miles de pacientes.
Algunos psiquiatras infantiles recomiendan cautela con pacientes bipola-
res adolescentes, debido a los datos disponibles sobre este efecto se-
cundario (Eberle, 1998).
Interacciones farmacológicas
Las posibles interacciones del valproato con otros fármacos no sue-

len revestir gravedad. Sin embargo, su metabolismo depende en apro-
ximadamente un 25 % del sistema del citocromo P450. Algunos fárma-
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
cos que inhiben de forma competitiva varias de sus enzimas, como la

cimetidina, los ISRS y la eritromicina, pueden ocasionar un aumento de
las concentraciones del fármaco (tabla 5-4). Además, muchos antiinfla-
matorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico, pueden
aumentar las concentraciones de valproato libre. Otros fármacos, como
la carbamazepina y la rifampina, se han asociado a reducciones de las
concentraciones del fármaco.
El valproato, por su parte, puede causar incrementos de las concen-
traciones séricas de varios fármacos, entre ellos la carbamazepina, la war-
farina y la tolbutamida. En general, tales interacciones no son clínicamen-
te significativas, pero puede ser necesario disminuir las dosis de estos fár-
macos cuando se administren concomitantemente. Además, el valproato
puede doblar las concentraciones de lamotrigina y aumentar el riesgo de
exantemas. Cuando se administran estos dos fármacos de manera con-
junta, las dosis de la lamotrigina se incrementan muy gradualmente.
Uso en el embarazo
301
Durante el primer trimestre del embarazo, el valproato puede ocasio-
nar anomalías congénitas del tubo neural (p. ej., espina bífida o anence-
falia). Por tanto, y en general, debe interrumpirse el tratamiento cuando
una paciente bipolar tenga previsto quedarse embarazada. Sin embargo,
si fuese necesario mantenerlo debido a un riesgo significativo de recaída
grave de la enfermedad bipolar durante el embarazo, debe administrarse
1 mg/día de ácido fólico desde el principio del embarazo, y realizar una
ultrasonografía a las 18-20 semanas para evaluar las posibles malforma-
ciones fetales. Durante las 6 últimas semanas del embarazo se debe pres-
cribir vitamina K para disminuir el riesgo de hemorragias excesivas. En
general, para reducir el riesgo de recaída durante el período puerperal

debe reiniciarse el tratamiento con valproato.
Carbamazepina
La carbamazepina fue sintetizada en 1957 e introducida en el merca-

do europeo a principios de la década de 1960 como tratamiento de la
COMPAG 5
302
Tabla 5-4. Interacciones farmacológicas de los anticonvulsivos utilizados como estabilizadores del estado de ánimo
31/3/05
Fármacos que pueden ↑ Fármacos que pueden ↓ Fármacos cuyas concentraciones

las concentraciones de los las concentraciones de los pueden ↓ debido al uso
Anticonvulsivos anticonvulsivos anticonvulsivos concomitante de anticonvulsivos
12:35
Manual de
Valproato Cimetidina Rifampicina No se han notificado inducciones

Eritromicina Carbamazepina metabólicas clínicamente
Fenotiazinas Fenobarbital significativas con valproato
Fluvoxamina Etosuximida
Fluoxetina Oxcarbazepina
Ácido acetilsalicílico
Página 302
Ibuprofeno
Topiramato
Carbamazepina Cimetidina Fenobarbital Anticonceptivos orales
Diltiazem Fenitoína
Fluoxetina ADT
Fluvoxamina Neurolépticos
Eritromicina Glucocorticoides
Foxiciclina Metadona
Ketoconazol Fentanilo
Prednisolona Benzodiazepinas
Valproato Doxiciclina
Warfarina Teofilina
ADT, antidepresivos tricíclicos.

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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
epilepsia, en particular cuando se debe a alteraciones en los lóbulos tem-

porales. Posteriormente, se usó ampliamente para tratar el tic doulou-
reux o neuralgia del trigémino. Su uso en el trastorno bipolar se inició a
principios de la década de 1970, cuando investigadores japoneses refi-
rieron que era eficaz para muchos pacientes con trastorno maníaco-
depresivo, entre ellos los que no respondían al tratamiento con litio. En
1980, Ballenger y Post refirieron que la carbamazepina resultó eficaz en
un ensayo doble ciego con grupos cruzados que incluyó a pacientes con
trastorno bipolar agudo. Desde entonces, se han realizado numerosos
ensayos controlados que han demostrado la utilidad de la carbamazepi-
na como tratamiento de la manía aguda. Kishimoto y cols. (1983) refirie-
ron que también era eficaz como fármaco de mantenimiento, un hallaz-
go que, más tarde, han confirmado varios ensayos controlados. En esta
cuarta edición del manual, preferimos considerar que la carbamazepina
no es una opción inicial tan buena como el valproato o el litio para el tra-
tamiento del trastorno bipolar.
La carbamazepina tiene un perfil de interacciones farmacológicas y
efectos secundarios que hacen más difícil su uso y, aunque éste se ha
estudiado bastante, por el momento no se conoce tanto como el del litio 303
o el valproato. Con todo, muchos pacientes evolucionan bien con car-
bamazepina y no responden adecuadamente al valproato o al litio, y la
combinación de carbamazepina y otro estabilizador del estado de ánimo
suele ser también eficaz.
Indicaciones clínicas
Se dispone de más de 15 ensayos controlados sobre el tratamiento

de la manía aguda con carbamazepina, y de 7 sobre su uso como esta-
bilizador del estado de ánimo para el tratamiento de mantenimiento del

trastorno bipolar. Los resultados de muchos de estos estudios deben
considerarse con una cierta distancia, ya que los pacientes tomaban neu-
rolépticos u otros fármacos de forma concomitante. Todavía no se han
realizado con la carbamazepina los grandes ensayos colaborativos multi-
céntricos que son necesarios en Estados Unidos para que la FDA reco-
nozca la seguridad y la eficacia de un fármaco para el tratamiento de la
manía. Sin embargo, se dispone de pruebas clínicas suficientes para jus-
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Manual de
Tratamiento con carbamazepina: perspectiva general

Eficacia Manía aguda (no aprobada por la FDA)
Trastorno bipolar mixto con ciclos rápidos
(no aprobada por la FDA)
Trastornos convulsivos (aprobada por la FDA)
Efectos secundarios Sedación
Mareos
Ataxia
Seguridad en sobredosis Pueden aparecer síntomas graves con
concentraciones séricas 20 veces superiores a
las normales. Síntomas: náuseas, vómitos,
depresión del SNC, depresión respiratoria
y convulsiones. Debe tratarse con lavado
gástrico, inducción del vómito y respiración
asistida
Posología y Presentación XR: dos tomas diarias de 200 mg,
pautas de hasta un intervalo terapéutico de 800 a
administración 1.200 mg/día. Alcanzar concentraciones séricas
entre 6 y 10 µg/ml
304
Interrupción del La carbamazepina no ha ocasionado síndromes de
tratamiento abstinencia tras la interrupción del tratamiento.
Sin embargo, como ocurre con otros
estabilizadores del estado de ánimo, la retirada
brusca se asocia a un mayor riesgo de recaída
rápida. Con pacientes bipolares, debe disminuirse
la dosis en el transcurso de 6 meses. Con otros
pacientes, puede reducirse la dosis un 25 %
cada 3 días
Interacciones Fármacos que ↑ las concentraciones séricas de
farmacológicas carbamazepina: cimetidina, diltiazem, fluoxetina,
fluvoxamina, doxiciclina, eritromicina, fluconazol,
ketoconazol, prednisolona, valproato y warfarina

Fármacos cuyas concentraciones séricas pueden ↓
durante el tratamiento concomitante con
carbamazepina: benzodiazepinas, fentanilo,
glucocorticoides, anticonceptivos orales,
fenotiazinas, fenitoína y teofilina
FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos; CNS, sistema nervioso central.
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 305
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
tificar su prescripción a pacientes bipolares que no responden al trata-

miento, con una expectativa razonable de que una parte de ellos (apro-
ximadamente el 50 %) obtendrán claros beneficios terapéuticos. Sin em-
bargo, algunos de los pacientes presentan síntomas residuales. La car-
bamazepina puede actuar más rápidamente que el litio en la manía aguda,
pero menos que los antipsicóticos.
Algunos pacientes que responden a la carbamazepina mejoran o se
estabilizan sólo con ella; otros evolucionan mejor si se añade litio al tra-
tamiento (v. cap. 9, Estrategias de potenciación para trastornos resisten-
tes al tratamiento), o un neuroléptico. El principal problema de la evalua-
ción del valor clínico de un fármaco como la carbamazepina, que se uti-
liza principalmente para pacientes psiquiátricos con síntomas graves en
los cuales los tratamientos más habituales no han sido eficaces, es que
raramente se retiran los fármacos concomitantes. Posteriormente, si el
paciente evoluciona bien, se suelen reducir las dosis de los fármacos que
estaba tomando anteriormente, o bien se interrumpe definitivamente su
administración. A menudo, resulta difícil tener la certeza de que la car-
bamazepina está proporcionando un beneficio terapéutico, o si éste se
debe a que, finalmente, el tratamiento anterior está empezando a surtir 305
efecto.
Hay pruebas de que la carbamazepina funciona mejor que el litio
como estabilizador del estado de ánimo de pacientes bipolares con
ciclos rápidos que presentan cuatro episodios o más al año. Aunque al-
gunas pruebas preliminares confirman esta superioridad de la carbama-
zepina sobre el litio para prevenir los ciclos rápidos, no cabe duda de que
este subtipo de trastorno bipolar es de difícil tratamiento, independien-
temente del fármaco utilizado. En un gran estudio, los pacientes con
enfermedad bipolar sin ciclos rápidos respondieron en general mucho
mejor a la monoterapia con carbamazepina que los que los presentaban
(Okuma, 1993). Del mismo modo, la carbamazepina puede ser más efi-
caz que el litio como fármaco de mantenimiento para pacientes con epi-
sodios mixtos o ciclos rápidos (Greil y cols., 1998). Algunas pruebas
indican que la carbamazepina es más eficaz para pacientes maníacos más
graves, paranoides y agresivos que para los pacientes maníacos eufóri-
cos, hiperactivos, excesivamente habladores y simpáticos. Otras de sus
posibles indicaciones son la enfermedad bipolar con ciclos continuos, en
la que no hay períodos de eutimia entre los episodios bipolares. En gene-
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Manual de
ral, los datos sobre los factores predictivos de la respuesta a la carbama-

zepina son dispares.
No se ha estudiado suficientemente el tratamiento de la depresión
mayor con carbamazepina. Algunos estudios pequeños indican que pue-
de ser útil para tratar la depresión bipolar, en especial cuando se añade
litio al tratamiento. En general, la carbamazepina no parece ser tan eficaz
para tratar la depresión aguda como lo es para la manía aguda. Del
mismo modo, varios casos clínicos indican que es eficaz contra el tras-
torno de angustia, si bien se dispone de ansiolíticos mucho mejores, y
los resultados del único ensayo controlado no fueron positivos.
Un factor que complica la adición de la carbamazepina a un neuro-
léptico es que la primera induce las enzimas hepáticas y acelera el meta-
bolismo de otros fármacos. Por ejemplo, puede reducir sustancialmente
las concentraciones de haloperidol. Por ello, deben determinarse los
niveles de antipsicótico antes de la adición de carbamazepina y entre 2 y
4 semanas después, para detectar posibles cambios. El empeoramiento
de algunos pacientes (y la mejoría de otros) puede deberse a la reduc-
ción de la concentración sanguínea de neuroléptico, y no a los efectos
306 directos de la carbamazepina. Además, la carbamazepina puede reducir
las concentraciones plasmáticas de los ADT y de otros fármacos, lo cual
dificulta estas combinaciones.
Los principales estudios que han evaluado el tratamiento de pacien-
tes no psicóticos violentos y de pacientes en fase de deshabituación del
alcohol o las benzodiazepinas indican que la carbamazepina podría ser
de utilidad en estos casos.
En un curioso estudio doble ciego de Cowdry y Gardner (1988), que
incluyó a pacientes con TLP y antecedentes de conductas impulsivas fre-
cuentes, la carbamazepina redujo considerablemente la impulsividad.
Los médicos de todos los pacientes consideraron que la mejoría era
notable. Sin embargo, los enfermos afirmaron que el fármaco no era par-
ticularmente eficaz. En este mismo estudio, los pacientes se sintieron
mejor con alprazolam, pero este fármaco no redujo la impulsividad. Pese
a que este ensayo incluyó a pocos pacientes, puede afirmarse que la car-
bamazepina podría utilizarse para tratar el TLP, aunque el valproato tam-
bién parece ser útil y, comparativamente, más fácil de usar.
La impulsividad, las explosiones de agresividad y la inestabilidad
afectiva son también características de otros trastornos psiquiátricos.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Por ejemplo, los pacientes con trastorno por estrés postraumático

(TEPT) presentan en ocasiones estos síntomas. Varios estudios abiertos
indican que la carbamazepina podría ser útil para tratarlos. Se ha de-
mostrado su eficacia contra la agitación y los arrebatos de violencia aso-
ciados a la demencia. Además, es posible que la carbamazepina sea útil
como tratamiento de la diabetes insípida nefrógena, ya que aumenta
la liberación de vasopresina. Por desgracia, el litio reduce la capacidad
de la carbamazepina para ejercer este efecto, lo cual la hace ineficaz
contra la poliuria y la polidipsia causadas por aquél. La carbamazepina
puede causar hiponatremia e hiperhidratación hipotónica, aunque muy
raramente.
Es necesario controlar las concentraciones sanguíneas de carbama-

zepina como mínimo una vez por semana durante las 8 primeras sema-
nas de tratamiento, porque el fármaco induce las enzimas hepáticas,
autoinduciendo su metabolismo. La concentración sanguínea detectada 307
al cabo de 3 semanas de tratamiento puede disminuir en un tercio a las
6 semanas, aunque la dosis de carbamazepina se mantenga constante.
La dosis inicial indicada es de 100 mg (medio comprimido), con objeto
de observar cuál es el grado de sedación. Si ésta no es excesiva, el
segundo día puede pasarse a administrar dos tomas diarias de 100 mg
y, a continuación, 200 mg dos veces al día. Los comprimidos de libera-
ción sostenida, denominados Tegretol-XR, suelen tomarse una sola vez
al día. Deben determinarse las concentraciones séricas del fármaco dos
veces por semana durante las 2 primeras semanas, si es posible, aproxi-
madamente 12 h después de la última toma.
La dosis debe ajustarse con el fin de mantener una concentración

sérica de 4 a 12 µg/ml. Las concentraciones más elevadas no suelen ser
eficaces, y a menudo es difícil alcanzarlas, debido a la inducción hepáti-
ca. Por nuestra parte, intentamos que estas concentraciones se encuen-
tren en el intervalo de 6 a 10 µg/ml. Si se aumentan las concentracio-
nes, el riesgo de efectos secundarios es mayor. Los signos más usuales
de las concentraciones excesivas de carbamazepina son diplopía, des-
coordinación y sedación. Con frecuencia aparece también tolerancia al
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Manual de
fármaco. Para reducir la sedación puede tomarse a la hora de acostarse

la mayor parte de la dosis diaria, o incluso su totalidad.
Efectos secundarios
La principal preocupación durante el uso clínico de carbamazepina es

el riesgo de agranulocitosis o anemia aplásica, puesto que ambas son
potencialmente letales. Como ocurre con las reacciones adversas graves
muy infrecuentes, las estimaciones de su incidencia son muy variables:
desde 1 cada 10.000 pacientes a una estimación más reciente que indi-
ca que puede ser de 1 cada 125.000. Hay un consenso cada vez mayor
respecto a que el seguimiento frecuente del hemograma no es de excesi-
va utilidad durante un tratamiento con carbamazepina. La anemia aplási-
ca, la agranulocitosis y la trombocitopenia aparecen tan rápidamente que,
para detectarlas, habría que realizar un hemograma diario. Más reciente-
mente, algunos especialistas han postulado que no es preciso realizar
estos hemogramas regularmente, y que puede ser más eficaz y barato ad-
308 vertir al paciente y/o a sus familiares de que estén atentos a los síntomas
de supresión de la médula ósea (p. ej., fiebre, hematomas, hemorragias,
inflamación de la garganta o petequias).
Durante el tratamiento con clorpromazina, un fármaco que ocasiona
agranulocitosis con mayor frecuencia que la carbamazepina, hace ya
varios años que no se realizan hemogramas con regularidad. En cuanto
a la clozapina, con la que la frecuencia de agranulocitosis es de un 1 %
a un 2 %, la FDA estableció que debía llevarse a cabo un hemograma por
semana. Obviamente, no es posible formular una recomendación defini-
tiva para la carbamazepina. Una solución prudente sería solicitar un he-
mograma completo cada vez que se determine la concentración sanguí-
nea del fármaco.

Durante el tratamiento con carbamazepina, un proporción sorpren-
dente de pacientes presenta una leucocitopenia moderada, con o sin
reducción del número de eritrocitos durante las primeras semanas.
Aproximadamente el 7 % de los adultos y el 12 % de los niños presen-
tan leucocitopenias durante el tratamiento con carbamazepina (Sobotka
y cols., 1990). Los pacientes cuyos recuentos leucocitarios ya son bajos
antes de iniciar el tratamiento tienen un riesgo mayor de que esta leuco-
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
citopenia sea significativa. No son infrecuentes los recuentos leucocita-

rios por debajo de las 3.500 células/mm3. Si la fórmula leucocítica es
normal (más de 1.000 leucocitos polimorfonucleares) y el beneficio tera-
péutico es evidente, se puede continuar administrando el fármaco. No
obstante, es necesario seguir controlando atentamente a los pacientes
de alto riesgo durante los primeros 3 meses de tratamiento. Cuando se
registre un recuento leucocitario inferior a 3.000 células/mm3, es casi
seguro que el médico considerará necesario realizar hemogramas con
mayor regularidad. Asimismo, para los psiquiatras que trabajan con fár-
macos como la carbamazepina y la clozapina, puede ser de gran utilidad
contar con la ayuda de un hematólogo de confianza.
Los efectos secundarios más usuales de la carbamazepina son: seda-
ción, cansancio, náuseas y mareos. Las dosis elevadas pueden ocasionar
ataxia, diplopía, descoordinación muscular y nistagmo. La sobredosis de
carbamazepina puede causar un embotamiento progresivo, que puede
evolucionar hasta el coma y la muerte.
La carbamazepina también puede causar, en ocasiones, una eleva-
ción de las enzimas hepáticas, pero la hepatotoxicidad grave es rara. Los
niveles de γ-glutamil-transferasa, un indicador de la actividad hepática, 309
están con frecuencia elevados (hasta un 100 %), aunque este aumento
no acostumbra ser motivo de preocupación, a menos que sea tres veces
superior a los niveles normales. La carbamazepina comparte con los ADT
la capacidad de retrasar la conducción cardíaca. Por otro lado, los exan-
temas que puede ocasionar son probablemente un poco más habituales
que con otros psicofármacos: en un análisis reciente se estimó una inci-
dencia del 5 % durante el inicio del tratamiento.
Interacciones farmacológicas
La carbamazepina puede afectar al metabolismo de diversos fárma-

cos (v. tabla 5-4), una característica que complica su uso clínico.
Además, con bastante frecuencia resulta difícil evaluar su efecto sobre el
tratamiento farmacológico concomitante.
En el metabolismo de la carbamazepina participa, principalmente, la
isoenzima 3A3/4 del citocromo P450; hay varios fármacos que la inhi-
ben, como la eritromicina, el ketoconazol, la fluvoxamina, la fluoxetina y
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Manual de
los antagonistas del calcio. Por esta razón, es preciso controlar atenta-
mente las concentraciones séricas de carbamazepina durante el uso con-
comitante de estos fármacos.
Por su parte, la carbamazepina induce el metabolismo hepático de
numerosos fármacos metabolizados por esta enzima como los corticos-
teroides, los anticonceptivos orales, los ADT, las benzodiazepinas y los
antagonistas del calcio. Esta interacción reduce las concentraciones séri-
cas de dichos fármacos y puede disminuir su eficacia. En algunos casos,
como el de los ADT, pueden controlarse las concentraciones sanguí-
neas. Sin embargo, para la mayoría de fármacos esto no es útil. Hay
pocos datos referentes a los efectos de la carbamazepina sobre las con-
centraciones de los ISRS. Se han notificado casos de ineficacia de los
anticonceptivos orales durante el uso concomitante, y algunos pacientes
pueden necesitar dosis mayores de benzodiazepinas o de antipsicóticos.
Recientemente, se han notificado también varios casos de efectos
secundarios centrales debidos a la combinación de carbamazepina y la-
motrigina (Besag y cols., 1998), con síntomas como mareos y diplopía,
que se atribuyeron a cambios en las concentraciones séricas de lamotri-
310 gina. La adición de lamotrigina a un tratamiento con carbamazepina pare-
ce ser más problemática que la de carbamazepina a lamotrigina.
La combinación de clozapina y carbamazepina es poco aconsejable.
Aunque no se sepa con seguridad si esta asociación aumenta sustan-
cialmente el riesgo de leucocitopenia, deben probarse otras opciones
antes de usar conjuntamente estos fármacos.
Uso en el embarazo
En otra época, se consideraba que la carbamazepina era el anticon-

vulsivo y estabilizador del estado de ánimo más seguro durante el emba-

razo. Sin embargo, posteriormente se ha observado que puede ocasio-
nar las mismas malformaciones que produce la hidantoína: una mayor
incidencia de defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de la mano,
anomalías congénitas del tubo neural y retraso del desarrollo. Por ello,
debe interrumpirse el tratamiento durante el primer trimestre del em-
barazo, si ello es posible. Como ocurre con el valproato semisódico, los
complementos de ácido fólico pueden reducir el riesgo de algunas de las
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 311
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
posibles anomalías congénitas del tubo neural ocasionados por la carba-

mazepina.
Puede encontrarse carbamazepina en la leche materna, y la concen-
tración sérica en lactantes puede ser de hasta el 15 % de la de la madre
(Brent y Wisner, 1998). Aunque no se ha determinado qué efecto tiene
esta concentración sérica en un lactante en desarrollo, se desaconseja la
lactancia materna, a no ser que no haya una alternativa razonable.
Nuevos anticonvulsos
En el transcurso de los últimos años han aparecido en el mercado es-

tadounidense nuevos anticonvulsivos que, como el valproato y la carba-
mazepina, podrían mejorar el tratamiento del trastorno bipolar (tabla 5-5).
Los más estudiados son la lamotrigina y la gabapentina. Además, también
se está investigando actualmente la aplicación de la oxcarbazepina y la tia-
gabina al tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas.
311
Lamotrigina
La lamotrigina (Lamictal) se usó durante varios años en Europa antes

de su introducción en Estados Unidos. La FDA ha aprobado su uso para
tratar las crisis epilépticas complejas parciales y las crisis generalizadas.
A principios de la década de 1990, se empezaron a evaluar sus propie-
dades como tratamiento del trastorno bipolar, ya que varios pacientes
epilépticos refirieron que su sensación general de bienestar había mejo-
rado con el fármaco, independientemente de si controlaba o no las cri-
sis convulsivas.
Hay varios aspectos farmacodinámicos que pueden explicar las pro-

piedades estabilizadoras del estado de ánimo de la lamotrigina. Por ejem-
plo, además de reducir la liberación de glutamato, también parece regu-
lar la recaptación de serotonina e inhibir la recaptación de monoaminas,
entre ellas la dopamina (Xie y Hagan, 1998). A pesar de las pruebas que
apuntan a que la lamotrigina tiene un perfil farmacológico que podría
conferirle propiedades antidepresivas, aparte de las del control de ciclos
afectivos, la frecuencia de cambio de fase obsesiva a depresiva es muy
COMPAG 5
312
Tabla 5-5. Nuevos anticonvulsivos
31/3/05
Oxcarbazepina Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina

(Trileptal)* (Neurontin)* (Lamictal)* (Topamax)* (Gabitril)*
Concentración ND ND ND ND 1-234 ng/ml
12:35
Manual de
plasmática
Dosis en adultos 600-2.400 900-2.400 (para 300-500 (para 200-400 (para 4-32
(mg/día) el tratamiento de el tratamiento de el tratamiento de
mantenimiento de mantenimiento de mantenimiento de
las convulsiones) las convulsiones) las convulsiones)
Página 312
Unión a 40 % Muy baja (< 3 %) 55 % 20 % 96 %

proteínas
Semivida (h) 2-9 5-7 25-32 20-30 7-9
Vía metabólica Enzima hepática No es metabolizada Glucuronidación/ 20 % se metaboliza Oxidación/
CYP 3A en grado apreciable conjugación en el hígado glucuronidación
en el hígado
Vías de Renal (95 %), Renal Renal Renal Urinaria (25 %),
eliminación fecal (5 %) fecal (63 %)
(Continúa)

Tabla 5-5. Nuevos anticonvulsivantes (cont.)
COMPAG 5

Interacciones Induce el meta- No se conocen El valproato dobla El fenobarbital La carbamazepina y
31/3/05
farmacológicas bolismo de interacciones sus concentracio- reduce un 40 % la fenitoína

habituales fármacos (más farmacológicas nes séricas, y la sus concentra- reducen sus
débiles que la significativas; los carbamazepina ciones séricas, concentraciones,
12:35
carbamazepina) antiácidos reducen y la fenitoína las la carbamazepina y la tiagabina

metabolizados por un 20 % su reducen un 50 % disminuye un disminuye las
la enzima CYP biodisponibilidad y 60 % sus con- concentraciones
3A3/4; reduce las la cimetidina centraciones, y la de valproato
concentraciones disminuye un 13 % fenitoína, un 48 %
de fenobarbital, su aclaramiento
Página 313
fenitoína, renal
hormonas
sexuales,
haloperidol, ácido
valproico y
antagonistas del
calcio, entre otros
(v. tabla 5-4)
(Continúa)
Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
313
COMPAG 5
314
Tabla 5-5. Nuevos anticonvulsivos (cont.)
31/3/05

Efectos Mareos, Somnolencia, Exantemas: Lentitud Mareos, depresión,
12:35
Manual de
adversos somnolencia, mareos, 1 de cada psicomotriz, astenia,

habituales ataxia, aumento cansancio, 10 pacientes disminución de la nerviosismo,
de peso ataxia (graves, como concentración, temblores,
el síndrome de somnolencia, somnolencia,
Stevens-Johnson: cansancio, déficit cognitivo
1 de cada 1.000), anorexia,
Página 314
mareos, ataxia, formación de

náuseas, vómitos cálculos renales
Indicación Crisis complejas Crisis parciales Crisis parciales Epilepsia Epilepsia
aprobada parciales
por la FDA
CYP, citocromo P450; ND, no disponible.
(Adaptado de la edición de 2002 del Black Book Psychotropic Dosing and Monitoring.)
* N. del T.: marcas comerciales estadounidenses.

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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
pequeña en pacientes maníacos tratados con ella. Aunque se venga

prescribiendo de forma creciente a pacientes bipolares deprimidos y con
ciclos rápidos, todavía no se ha establecido con precisión el papel de la
lamotrigina en psiquiatría.
Indicaciones clínicas. La única indicación de la lamotrigina aprobada por

la FDA es el tratamiento coadyuvante de la epilepsia. Sin embargo, más
de 20 ensayos abiertos, que en conjunto engloban a más de 300 pacien-
tes, indican que puede ser de utilidad para tratar varias características del
trastorno bipolar. Por ejemplo, algunos de estos estudios abiertos indican
que es eficaz cuando se añade al tratamiento o como monoterapia para
pacientes que no han respondido al litio, a menudo en combinación con
otros estabilizadores del estado de ánimo (Calabrese y cols., 1999a,
1999b; Fogelson y Sternbach, 1997; Koek y Yerevanian, 1998; Kotler y
Matar, 1998; Kusumakar y Yatham, 1997a, 1997b). Además, varios casos
clínicos indican que puede ser eficaz para tratar las variantes mixta y de
ciclos rápidos del trastorno bipolar (Fatemi, 1997; Kusumakar, 1997).
En un ensayo abierto mayor (N = 75) con pacientes bipolares, Ca-
labrese y cols. (1999b) comprobaron que el 48 % de los pacientes que 315
presentaban un episodio depresivo mejoraron considerablemente, y que
en el 20 % la mejoría fue moderada. Entre los pacientes con estado
maníaco o hipomaníaco, el 81 % mejoraron de forma pronunciada gra-
cias al tratamiento con lamotrigina. Sin embargo, en estudios controla-
dos (cuyos resultados no se han publicado todavía), la lamotrigina no se
mostró suficientemente eficaz como tratamiento de la manía. Por el mo-
mento, no es posible recomendar la monoterapia con lamotrigina para la
manía aguda o la hipomanía.
Aunque se han realizado otros estudios doble ciego con lamotrigina,
y hay otros tantos en marcha, el único gran ensayo doble ciego publica-
do hasta el momento sobre el tratamiento del trastorno bipolar con

lamotrigina incluyó a pacientes con depresión bipolar. En el ensayo de
Calabrese y cols. (1999b), de 7 semanas de duración, se distribuyó por
asignación aleatoria a 175 pacientes con depresión bipolar en tres gru-
pos: uno tomó 200 mg de lamotrigina, otro, 50 mg del mismo fármaco,
y el tercero, un placebo. Los autores comprobaron que la lamotrigina fue
bien tolerada y eficaz para el 56 % de los pacientes que tomaron 200 mg
y el 48 % de los que tomaron la dosis menor, y que se produjo una mejo-
COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 316
Manual de
ría acentuada de los síntomas depresivos, según la Escala para la valora-

ción de la depresión de Montgomery Asberg. Solamente el 29 % de los
pacientes tratados con placebo presentaron el mismo grado de mejoría.
Este beneficio terapéutico se observó en las primeras 3 semanas de tra-
tamiento y se mantuvo durante las 7 semanas de estudio. Además, varios
datos no publicados indican que la lamotrigina puede retrasar las recidi-
vas de la depresión de pacientes bipolares, y que se asocia de forma sig-
nificativa al cambio a manía o hipomanía.
En un estudio con grupos cruzados con pacientes que, en su mayo-
ría, presentaban ciclos rápidos resistentes al tratamiento, la lamotrigina
(52 %) redujo los síntomas con mayor eficacia que el placebo (23 %),
algo que no se observó con la gabapentina (26 %) (Frye y cols., 2000).
Hay pruebas preliminares de que la lamotrigina, además de su po-
sible uso como tratamiento del trastorno bipolar, puede ser de utilidad
para tratar enfermedades afines. Se han notificado casos de uso eficaz
de la lamotrigina contra la ciclotimia, la depresión unipolar resistente y el
trastorno esquizoafectivo (Erfurth y cols., 1998a, 1998b) e incluso el TLP
(Pinto, 1998).
316
Efectos secundarios. Cuando se administra a dosis prudentes, la lamo-
trigina suele ser bien tolerada por la mayoría de los pacientes. Sin embar-
go, el Physicians’ Desk Reference advierte que el fármaco se asocia a un
riesgo mayor de exantemas en hasta el 10 % de los pacientes. Resulta
más preocupante el riesgo de reacciones cutáneas graves, que presen-
tan 1 de cada 1.000 adultos y 1 de cada 100 niños, ya que pueden ser
letales; una de ellas es el síndrome de Stevens-Johnson. En general,
recomendamos que se informe con detalle al paciente del riesgo de
exantemas. Además, debe advertirse a cualquier persona que presente
un exantema acompañado de síntomas sistémicos de que debe inte-
rrumpir el tratamiento con lamotrigina y acudir de inmediato a un servi-

cio médico de urgencias. Cuando no hayan síntomas sistémicos, debe
consultarse en seguida a un dermatólogo. El riesgo de exantemas es
mayor cuando se aumentan demasiado rápido las dosis de lamotrigina o
ésta se añade a un tratamiento con valproato, que puede doblar sus con-
centraciones séricas. Además, cuando un paciente que ha tomado lamo-
trigina ha presentado un exantema, ésta puede aparecer de nuevo si se
reinstaura el tratamiento (Buzan y Dubovsky, 1998).
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Los efectos secundarios más usuales de la lamotrigina son (por

orden de frecuencia): mareos, cefalea, diplopía, inestabilidad, sedación
y erupciones no complicadas. Estos síntomas, cuya incidencia es de
más del 10 %, parecen estar relacionados con la dosis y pueden mejo-
rar con el tiempo. Se ha informado de que la lamotrigina, tal vez debido
a sus propiedades serotoninérgicas, puede disminuir la libido y retrasar
el orgasmo, tanto de hombres como de mujeres. Se desconoce si algu-
no de los fármacos utilizados para disminuir estos efectos cuando son
causados por los ISRS (v. cap. 3, Antidepresivos) pueden ser de utilidad
para tratar la disfunción sexual causada por la lamotrigina. El aumento
de peso es menos frecuente con la lamotrigina que con el litio o el val-
proato.
Las sobredosis pueden ser graves y se producen tras la ingestión de
5 g o más de lamotrigina de una sola vez. Los síntomas son: estado con-
fusional, edema periorbitario, eritema generalizado, hepatitis e insufi-
ciencia renal (Briassoulis y cols., 1998; Mylonakis y cols., 1999). Debe
realizarse un lavado gástrico e instaurar un tratamiento de apoyo.
Posología y pautas de administración. La dosis inicial de lamotrigina 317

suele ser de 25 mg/día, que se mantiene durante la primera semana; pos-
teriormente, se puede ir aumentando a razón de 25-50 mg cada 2 sema-
nas. Si el paciente toma además valproato, se debe empezar a administrar
12,5 mg/día de lamotrigina y no aumentar hasta 25 mg/día hasta el final
de la tercera semana. A continuación, pueden irse añadiendo incremen-
tos de un máximo de 12,5 a 25 mg cada 2 semanas. En la mayor parte de
los estudios del trastorno bipolar se emplearon dosis en el intervalo de 50 a
200 mg/día. Sin embargo, las dosis máximas de lamotrigina pueden ser
mayores, de hasta 500 mg/día.
No hay una asociación clara entre las concentraciones séricas de
lamotrigina y la respuesta del paciente. No parece útil, por tanto, con-

trolar de forma sistemática las concentraciones séricas del fármaco. Con
todo, en una pequeña serie de casos en los que se empleó lamotrigina
para tratar el trastorno esquizoafectivo, con concentraciones séricas
superiores a 10 mg/l se obtuvieron mejores respuestas que con niveles
menores.
Como ocurre con todos los estabilizadores del estado de ánimo, la
interrupción del tratamiento con lamotrigina debe ser, siempre que sea
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Manual de
posible, gradual y no brusca. Aunque hasta el momento no se han noti-

ficado síndromes de abstinencia con el fármaco, se han comunicado va-
rios casos de convulsiones tras la interrupción brusca del tratamiento
con distintos anticonvulsivos.
Interacciones farmacológicas. Como se ha expuesto, las principales

interacciones de la lamotrigina son la duplicación de sus concentracio-
nes séricas por parte del valproato y la reducción de un mínimo de un
25 % de estos niveles debido al tratamiento concomitante con carbama-
zepina. Del mismo modo, el fenobarbital y la primidona disminuyen en
aproximadamente el 40 % sus concentraciones séricas. Por tanto, puede
ser necesario aumentar las dosis de lamotrigina si se asocia con carba-
mazepina, primidona y fenobarbital, y reducirlas a la mitad si el uso con-
comitante fuese con valproato. Además, la lamotrigina parece reducir en
cerca de un 25 % las concentraciones séricas de valproato.
Debido al aumento de las concentraciones de lamotrigina que causa
el valproato, las dosis iniciales de lamotrigina que se añadan a un trata-
miento con valproato deben ser menores. Por otro lado, de acuerdo con
318 un caso clínico, la sertralina puede aumentar sustancialmente las con-
centraciones de lamotrigina, con los consiguientes efectos secundarios
(Kaufman y Gerner, 1998). Se cree que la sertralina inhibió la glucuroni-
dación de la lamotrigina; las concentraciones de este último fármaco se
incrementaron un 25 % con tan sólo 25 mg de sertralina. Por el momen-
to, es aconsejable disminuir las dosis iniciales y de mantenimiento de
lamotrigina si se va a añadir a un tratamiento con sertralina.
Teóricamente, el alcohol puede aumentar la sedación asociada a la
lamotrigina. Se desconocen las interacciones de la lamotrigina con espe-
cialidades de venta sin receta médica.
Uso en el embarazo. La lamotrigina es un teratógeno de la clase C. Los

estudios con animales indican que existe riesgo de malformaciones,
pero no se ha evaluado esta posibilidad en mujeres. Como ocurre con
otros fármacos, debe valorarse el riesgo de interrumpir el tratamiento
cuando la paciente esté embarazada frente al riesgo desconocido de no
hacerlo. En la actualidad debe aconsejarse, en la mayoría de casos, inte-
rrumpir la administración del fármaco antes del embarazo, si ello es
posible.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
Gabapentina
La gabapentina (Neurontin) apareció en Estados Unidos en 1994

como tratamiento coadyuvante de las crisis focales. En modelos anima-
les, pareció mostrar propiedades ansiolíticas y, como ha ocurrido con
otros anticonvulsivos, se empezó a estudiar si podía ser de utilidad para
tratar el trastorno bipolar. Parece actuar aumentando las concentracio-
nes de GABA en el cerebro, si bien se desconoce el mecanismo por el
que esto ocurre. Es posible que, en el futuro, este fármaco sea más útil
para tratar los trastornos de ansiedad que los del estado de ánimo.
Indicaciones clínicas. Como ocurre con todos los anticonvulsivos usados

en psiquiatría, excepto el valproato semisódico, la única indicación apro-
bada por la FDA de la gabapentina era, hasta hace poco, el tratamien-
to coadyuvante de pacientes con crisis complejas parciales. Sin embargo,
se ha aprobado recientemente su uso para tratar el dolor crónico.
Sin embargo, justo después de su aparición en el mercado empeza-
ron a surgir informes que indicaban que podía ser útil para tratar otras
enfermedades, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Gran parte de 319
la investigación psiquiátrica con la gabapentina de los últimos 5 años se
ha centrado en su papel como tratamiento del trastorno bipolar. Su exce-
lente perfil de efectos secundarios e interacciones farmacológicas hacen
de ella una alternativa potencialmente interesante a otros estabilizadores
del estado de ánimo. Sin embargo, la mayor parte de los datos sobre su
aplicación en el trastorno bipolar son casos clínicos, y los estudios más
rigurosos indican que sus efectos estabilizadores del estado de ánimo
son moderados.
En la actualidad, como mínimo 12 ensayos abiertos, algunos de ellos
con pocos pacientes, avalan su eficacia contra el trastorno bipolar. En
ellos, se ha demostrado su utilidad para tratar la depresión bipolar, los

estados mixtos, la manía y la hipomanía, en general a dosis de 900 a
2.700 mg/día (Letterman y Markowitz, 1999).
Los datos de ensayos doble ciego son mucho más limitados. En el
National Institute of Mental Health (NIMH) de Estados Unidos se realizó
un ensayo (Frye y cols., 2000) para examinar la eficacia de la gabapenti-
na con un pequeño grupo de pacientes con trastorno bipolar resisten-
te al tratamiento; en 6 semanas, el 26 % de los participantes que toma-
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Manual de
ban el fármaco respondieron a él, mientras que esta proporción fue de

sólo el 23 % en el grupo placebo. Un ensayo multicéntrico más recien-
te realizado por los laboratorios Parke-Davis, que todavía no ha sido
publicado, en que se evaluaron los efectos de la adición de gabapentina
al litio o al valproato, se observó que el fármaco no era más eficaz que
el placebo. En cualquier caso, el aumento de la dosis de litio en el grupo
placebo pudo haber enmascarado los efectos de la gabapentina.
En suma, lo que puede sacarse en claro de los estudios sobre la gaba-
pentina es que sus efectos estabilizadores del estado de ánimo son
moderados. Puede ser relativamente eficaz para las fases depresiva y
maníaca del trastorno bipolar, y tiende a ser bien tolerada. Sin embargo,
según la experiencia actual, su uso como monoterapia para tratar la ma-
nía o los ciclos rápidos no está justificado.
Por otro lado, se está empezando a estudiar su aplicación al trata-
miento de los trastornos de ansiedad. Los casos clínicos y los ensayos
doble ciego realizados con este fin indican que puede ser de utilidad,
especialmente contra la fobia social y el trastorno de angustia. En un
reciente ensayo controlado de asignación aleatoria, Pande y cols. (1999)
320 observaron que las dosis de 900 a 3.600 mg/día de gabapentina fueron
más eficaces que el placebo para el tratamiento de 69 pacientes con
fobia social. Sin embargo, esta diferencia, pese a ser estadísticamente
significativa, no fue excesivamente grande. A pesar de todo, la gabapen-
tina, gracias a su buena tolerabilidad, es una opción que cabe tener en
cuenta para algunos pacientes con fobia social. Asimismo, puede ser
muy útil su adición al tratamiento de la fobia social con un antidepresivo
cuando el paciente responde sólo parcialmente. Además, están en mar-
cha estudios sobre su eficacia como tratamiento del trastorno de ansie-
dad generalizada y el trastorno de angustia.
Otro uso psiquiátrico de la gabapentina podría ser el tratamiento de
las discinesias causadas por neurolépticos. Hardoy y cols. (1999) admi-

nistraron gabapentina a 16 pacientes con diversos trastornos del estado
de ánimo y discinesia tardía; 14 de ellos mejoraron tras la adición de
dosis superiores a 900 mg/día, y se redujeron los blefarospasmos y las
discinesias mandibulares.
Por último, una serie de casos indica que la gabapentina puede ayudar
a aliviar los síntomas de abstinencia de la cocaína y el alcohol (Chatterjee y
Ringold, 1999; Letterman y Markowitz, 1999; Myrick y cols., 1998).
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
En la actualidad, la gabapentina se utiliza de forma habitual para tratar

el dolor neuropático. Varios estudios, entre ellos algunos ensayos doble
ciego, confirman su eficacia contra el dolor asociado a la neuralgia del tri-
gémino (Carrazana, 1998), la neuralgia postherpética (Colman, 1999;
Rowbotham, 1998) y la neuropatía diabética (Backonja, 1998; Gorson,
1999; Morello, 1999). Se ha indicado también que la gabapentina es útil
para prevenir la jaqueca (D’Andrea, 1999; Lampl, 1999).
Efectos secundarios. La gabapentina es un fármaco bien tolerado.

Menos del 8 % de los pacientes que han participado en ensayos sobre
la epilepsia se vieron obligados a interrumpir el tratamiento debido a sus
efectos adversos. Los más usuales son la somnolencia, que presentan
aproximadamente el 20 % de los pacientes, y los mareos, que sufren en
torno al 18 %, además de la ataxia (13 %) y el cansancio (11 %). Pueden
reducirse estos síntomas administrando un porcentaje mayor de la dosis
por la noche.
Otros posibles efectos adversos asociados a la gabapentina son nis-
tagmo, temblor, náuseas, diplopía y cefalea. De acuerdo con nuestra
propia experiencia, tales efectos suelen depender de la dosis, son lige- 321
ros y pueden tratarse. A ser posible, debe intentarse la reducción de la
dosis antes de interrumpir el tratamiento. La cefalea responde frecuen-
temente a la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
y suele disminuir con el tiempo. El aumento de peso durante el trata-
miento, cuando se produce, es mucho menor que el que ocasionan la
mayoría de posibles estabilizadores del estado de ánimo. Los efectos
secundarios sexuales no son habituales.
El metabolismo hepático de la gabapentina es escaso, y el fármaco se
excreta prácticamente inalterado. Por tanto, pueden tomarlo pacientes
con hepatopatía avanzada.
Hasta el momento no se han notificado suicidios con sobredosifica-

ciones sólo de gabapentina. Las sobredosis de hasta 50 g no han oca-
sionado efectos adversos significativos, aparte de la somnolencia.
Interacciones farmacológicas. No se han notificado interacciones far-

macológicas graves de la gabapentina. El fármaco no inhibe las enzimas
del citocromo P450 ni altera la farmacocinética del litio o los anticonvul-
sivos. Los antiácidos pueden reducir un 20 % su biodisponibilidad, de
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Manual de
modo que no deben tomarse junto con ésta. La cimetidina puede reducir
entre un 10 % y un 15 % las concentraciones séricas de gabapentina,
pero este efecto no suele ser clínicamente significativo. Teóricamente, el
alcohol puede aumentar la somnolencia asociada al fármaco.
Uso en el embarazo. La gabapentina es un teratógeno de clase C y no

se han estudiado suficientemente sus efectos sobre el feto. El fármaco
inhibió la osificación de los fetos de ratas expuestas a dosis relativamen-
te mucho mayores que las que se acostumbran utilizar con humanos. Las
anomalías congénitas del tubo neural no son frecuentes. Como ocurre
con todos los anticonvulsivos, los riesgos de la interrupción del trata-
miento con gabapentina deben sopesarse en relación al riesgo, desco-
nocido en gran medida, de mantenerlo durante el embarazo. A ser posi-
ble, hasta que no se disponga de más datos sobre la seguridad del fár-
maco durante el embarazo, la mayoría de pacientes deben dejar de
tomarlo antes de la concepción o en el primer trimestre.
Posología y pautas de administración. La dosis inicial habitual de

322 gabapentina es de 300 mg, tomados por la noche. Si es bien tolerada,
la pauta puede aumentarse hasta dos tomas diarias de 300 mg al día
siguiente. Cuando la somnolencia o los mareos son excesivos, se
puede dar la mayor parte de la dosis por la noche, hasta un máximo de
1.200 mg de una vez, ya que las dosis superiores no se absorben bien.
Para mejorar el cumplimiento terapéutico, recomendamos mantener
las dos tomas diarias cuando las dosis no son superiores a 1.200 mg.
Hasta los 3.600 mg/día, son necesarias tres tomas diarias. Muchos
pacientes con trastorno bipolar o trastornos de ansiedad evolucionan
bastante bien con dosis en el intervalo de 900 a 2.400 mg/día. Si el
fármaco se administra para tratar el dolor, a menudo se aumenta la
dosis hasta 3.600 mg/día.
Otros anticonvulsivos:
topiramato, tiagabina y oxcarbazepina
En los últimos años, la FDA ha aprobado el uso de tres nuevos anti-

convulsivos para el tratamiento de la epilepsia: el topiramato (Topamax),
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
la tiagabina (Gabitril) y la oxcarbazepina (Trileptal). Al igual que muchos

otros anticonvulsivos similares, se está investigando la aplicación de estos
fármacos al tratamiento de los trastornos psiquiátricos.
Topiramato
El topiramato fue aprobado por la FDA en 1998 para su uso en

Estados Unidos y, a diferencia del resto de posibles estabilizadores del
estado de ánimo, que pueden causar aumentos de peso, ocasiona una
pérdida de entre un 20 % y un 50 % del peso corporal. Algunos infor-
mes preliminares indican que puede estabilizar el estado de ánimo de
pacientes con trastorno bipolar, ciclotimia o trastorno esquizoafectivo
(Gordon y Price, 1999; Stephen y cols., 1998). En un reciente ensa-
yo abierto con un grupo de 58 pacientes que padecían distintos tras-
tornos del estado de ánimo, el 52 % de los pacientes bipolares pre-
sentaron mejorías marcadas de los síntomas maníacos o depresivos
cuando se añadieron a sus tratamientos dosis de 100-200 mg/día de 323
topiramato (Marcotte, 1998). Otro informe preliminar indica que el
topiramato puede ayudar a reducir la inestabilidad afectiva y las explo-
siones de ira de los pacientes con TEPT. Hasta el momento, no se han
publicado estudios rigurosos sobre el tratamiento de ningún trastorno
psiquiátrico con el fármaco. En un ensayo doble ciego sobre el trata-
miento de la manía, todavía no publicado, el topiramato fue significa-
tivamente más eficaz que el placebo en un análisis previo a la conclu-
sión del estudio, pero no lo fue cuando se evaluaron los resultados
finales.
Los efectos secundarios más usuales del topiramato son: somnolen-
cia, parestesias, mareos, alteraciones de la visión, anorexia y alteraciones

cognitivas. Éstas últimas pueden ser problemáticas, pues varios pacien-
tes han presentado problemas de memoria o embotamiento. Estos efec-
tos aparecen generalmente con dosis superiores a 100 mg/día, pero un
paciente anciano continuó presentándolos incluso tras reducir la dosis
hasta 25 mg/día. En estos casos, los efectos adversos remiten tras la
interrupción del tratamiento. La principal causa de interrupción del trata-
miento con topiramato es el retraso psicomotor, los problemas de
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Manual de
memoria, el cansancio y la sedación. Hay un riesgo mayor de formación

de cálculos renales, de modo que debe recomendarse a los pacientes
que beban bastante agua.
El topiramato interacciona con la carbamazepina y el valproato, que
reducen sus concentraciones sanguíneas en un 50 % y un 15 %, res-
pectivamente. Por su parte, el topiramato puede reducir en torno a un
15 % las concentraciones de valproato. Además, el alcohol parece po-
tenciar la somnolencia y la ataxia asociadas al topiramato.
La dosis inicial habitual de topiramato es de 12,5 a 25 mg/día, y
puede incrementarse a razón de 25 mg por semana. Se ha probado a
añadir dosis bajas, de hasta 50 mg/día, a tratamientos con estabilizado-
res del estado de ánimo convencionales u olanzapina, con el fin de dis-
minuir el aumento de peso asociado a estos fármacos. Hemos compro-
bado que ésta puede ser una buena opción, utilizando dosis de entre
50 y 150 mg/día. Para obtener efectos sobre el estado de ánimo, las do-
sis medias oscilan entre 100 y 200 mg/día, repartidas en varias tomas.
La dosis máxima habitual del fármaco es de 400 mg/día.
324
Tiagabina
En Estados Unidos, la tiagabina fue aprobada por la FDA para el tra-

tamiento de la epilepsia en 1998. Su mecanismo de acción parece ser
el aumento de las concentraciones de GABA. En modelos animales
se ha observado que posee propiedades ansiolíticas. Añadida al trata-
miento, la tiagabina mejoró la respuesta de tres pacientes con trastorno
bipolar que no respondían suficientemente a él (Kaufman y Gerner,
1998). En un ensayo abierto más reciente sobre el tratamiento de la
manía aguda, se administraron dosis de ataque de tiagabina, que fueron
ineficaces y mal toleradas (Grunze y cols., 1999b). En este estudio, que

incluyó a pocos pacientes, uno de ellos sufrió una crisis convulsiva pro-
bablemente atribuible a que tomó una dosis inicial de tiagabina mayor
que el resto de pacientes. Es prematuro afirmar que la tiagabina puede
desempeñar un papel importante en el tratamiento de trastornos bipo-
lares o la ansiedad.
Los efectos secundarios usuales de la tiagabina son los mareos, las
náuseas y la somnolencia dependientes de la dosis.
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
La dosis inicial habitual del fármaco es de 4 mg/día, que se pue-

de aumentar a razón de 4 a 8 mg cada semana. La dosis máxima es de
56 mg/día, repartida en dos a cuatro tomas.
Oxcarbazepina
La oxcarbazepina (Trileptal) es otro nuevo anticonvulsivo cuyo uso en

Estados Unidos se aprobó en 2000. Se trata de un fármaco que en Europa
se utiliza desde hace muchos años, y su empleo como tratamiento del
trastorno bipolar se remonta, como mínimo, a la década de 1980. Sin
embargo, pocos ensayos han estudiado su eficacia contra el trastorno
bipolar. Los escasos y pequeños estudios al respecto, así como los casos
clínicos disponibles, indican que es eficaz contra la manía aguda (Emrich,
1990). Hemos utilizado oxcarbazepina para tratar a pacientes bipolares
que no conseguían tolerar la carbamazepina, y también cuando quería-
mos evitar posibles interacciones farmacológicas. Además, en ocasiones
la administramos para tratar la agitación, como hacemos con la carbama-
zepina. 325
La oxcarbazepina presenta una serie de ventajas frente a la carbama-
zepina, su análogo estructural, entre las que destacan su mejor tolera-
bilidad, la ausencia de autoinducción metabólica y un perfil de interac-
ciones farmacológicas significativamente mejor. Además, no acostumbra
a ocasionar discrasias sanguíneas, como la anemia aplásica, que, por el
contrario, puede causar la carbamazepina.
La oxcarbazepina induce la enzima 3A3/4 del citocromo P450 con
menor potencia que la carbamazepina. Sin embargo, puede disminuir la
eficacia de los anticonceptivos orales y reducir las concentraciones séri-
cas de valproato. Por tanto, es importante advertir a las pacientes que
toman anticonceptivos orales de que puede ser conveniente utilizar uno

de mayor potencia o complementarlo con un método de barrera.
El principal inconveniente de la oxcarbazepina es su precio. En Es-
tados Unidos puede adquirirse carbamazepina genérica a un precio ase-
quible, pero todavía no se dispone de un genérico de oxcarbazepina.
La pauta inicial habitual de oxcarbazepina es de dos tomas diarias de
300 mg, que puede aumentarse gradualmente hasta 2.400 mg/día. De
acuerdo con nuestra experiencia, las dosis necesarias para tratar los sín-
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Manual de
tomas psiquiátricos son alrededor de un 50 % superiores a las de car-

bamazepina.
ANTIPSICÓTICOS
Hace tiempo que se reconoce la importancia de los antipsicóticos

para el tratamiento de la manía aguda (v. cap. 4, Antipsicóticos). Todos
los estabilizadores del estado de ánimo convencionales (litio, valproato o
carbamazepina) comportan unos riesgos que, en Estados Unidos, figuran
como advertencias dentro de un recuadro negro en los prospectos de
los envases de los medicamentos. Además, es necesario hacer un segui-
miento del paciente durante el tratamiento. Por todo ello, es posible que
los antipsicóticos atípicos puedan convertirse en los «estabilizadores del
estado de ánimo» dominantes en un futuro próximo. La olanzapina, cuyo
uso como tratamiento de la manía aguda está aprobado en Estados
Unidos, puede recibir otra aprobación de la FDA para la depresión bipo-
lar, tanto en la fase aguda del tratamiento como en la de mantenimiento.
326 Comparados con el litio y la carbamazepina, los antipsicóticos suelen
controlar más rápidamente la excitación, la agitación, las alteraciones del
pensamiento y la psicosis características de la manía aguda. Si bien no se
ha comparado todavía su eficacia frente a dosis de ataque de valproato,
los antipsicóticos típicos parecen ser menos eficaces y más problemáti-
cos que los estabilizadores del estado de ánimo convencionales para el
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. A pesar de ello, son
cada vez más utilizados para tratar este trastorno.
Como se ha mencionado anteriormente, la olanzapina ya ha sido apro-
bada por la FDA para el tratamiento de la manía aguda. Además, durante
años se han ido notificando casos en los que ha sido eficaz en estados
mixtos (Ketter y cols., 1998; Zullino y Baumann, 1999), la depresión bipo-

lar (Weisler y cols., 1997) y la manía aguda (Ravindran y cols., 1997). En
un importante ensayo doble ciego con 139 pacientes bipolares maníacos,
el 48 % respondieron a la olanzapina (el doble que en el grupo placebo)
(Tohen y cols., 1999). En este mismo estudio, se comprobó la buena tole-
rabilidad del fármaco. Se han realizado un mínimo de cuatro ensayos más
que confirman su eficacia como tratamiento de la manía aguda. Se dis-
pone, además, de dos ensayos controlados con el valproato (Tohen y
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
cols., 2000; Zajecka y cols., 2000). En ambos, la olanzapina fue más efi-
caz contra la manía aguda; sólo en el estudio mayor (Tohen y cols., 2000)
la diferencia con el valproato fue estadísticamente significativa, aunque la
olanzapina ocasionó más efectos secundarios. Se ha notificado de forma
esporádica que la olanzapina puede causar hipomanía o manía a algunos
pacientes (Lindenmayer y Klebanov, 1998; Reeves y cols., 1998). Sin
embargo, en la actualidad parece claro que ni la olanzapina y ni el resto
de antipsicóticos atípicos no suelen ocasionar el paso a un episodio ma-
níaco, y que pueden ser de utilidad para el tratamiento de mantenimien-
to prolongado del trastorno bipolar. La monoterapia con olanzapina tam-
bién parece ser mejor que el placebo como tratamiento de la depresión
bipolar. Sin embargo, la combinación de la olanzapina con un ISRS sigue
siendo más eficaz (v. cap. 9).
Se dispone de varios casos clínicos que indican que otros antipsicó-
ticos atípicos también pueden ser útiles para el tratamiento del trastorno
bipolar. Por ejemplo, la clozapina puede ser eficaz para tratar a pacientes
que no responden a otros fármacos, entre ellos los que presentan ciclos
rápidos o psicosis (Green y cols., 2000; Kimmel y cols., 1994; Suppes y
cols., 1994). La risperidona, en combinación con un estabilizador del 327
estado de ánimo, también se ha empleado con resultados satisfactorios
para tratar la manía. Sin embargo, la monoterapia con risperidona ha
ocasionado manía a varios pacientes hospitalizados con historia de tras-
torno bipolar (Dwight y cols., 1994). Por último, se dispone de un ensa-
yo que indica que la ziprasidona también puede ser útil para tratar el tras-
torno bipolar (Keck y Ice, 2000).
BENZODIAZEPINAS
Algunas benzodiazepinas, principalmente el clonazepam y el loraze-

pam, pueden ser de utilidad para tratar la manía aguda. Inicialmente, se
creía que el clonazepam podía presentar unas propiedades antimaníacas
particulares dentro de esta clase de fármacos, pero posteriormente se ha
demostrado que esta supuesta superioridad no es tal. Todas las benzo-
diazepinas pueden reducir la hipercinesia, la agitación y el insomnio aso-
ciados a la manía aguda. Los estudios sobre las propiedades antimanía-
cas del clonazepam los ha llevado a cabo, en gran medida, el investiga-
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Manual de
dor canadiense Chouinard y sus colaboradores (v., p. ej., Chouinard y

cols., 1983). Sus informes indican que el clonazepam puede ser un buen
coadyuvante del litio o los neurolépticos en el marco del tratamiento
de la manía aguda. Sin embargo, según el trabajo de Bradwejn y cols.
(1990), no es eficaz para tratar este trastorno, y es inferior al lorazepam.
Salzman y cols. (1991) refirieron que la administración intramuscular de
2 mg de lorazepam podía reducir la agitación y la agresividad de pacien-
tes psicóticos con la misma eficacia que la de 5 mg intramusculares de
haloperidol, y que es más bien tolerado que este fármaco. Estos efectos
del lorazepam no se relacionaron con sus propiedades sedantes. Hasta
el momento, no se ha probado que la monoterapia con una benzodiaze-
pina sea eficaz como tratamiento de mantenimiento del trastorno bipo-
lar. A este respecto, el único ensayo realizado utilizó clonazepam como
profiláctico, pero fue suspendido en su inicio porque la enfermedad
de todos los individuos admitidos recidivó durante los primeros 3 meses
de tratamiento.
La experiencia de uso de clonazepam para tratar la manía aguda es
negativa; los pacientes maníacos se sienten muy sedados y los síntomas
328 de la manía se alivian cuando desaparece la sedación. Por nuestra parte,
consideramos que las propiedades antimaníacas del clonazepam no son
suficientes teniendo en cuenta sus efectos sedantes. En caso de que un
paciente bipolar necesite tomar un fármaco para tratar la falta de sueño,
la ansiedad o la catatonía, debe considerarse la utilización de clonazepam
y de las otras benzodiazepinas. El clonazepam era una de las benzodia-
zepinas más caras, y su única ventaja frente a fármacos como el loraze-
pam podría ser su larga semivida.
Las dosis de clonazepam que suelen emplearse oscilan entre 1 y
6 mg/día, aunque en los ensayos se utilizaron dosis mucho mayores. Las
de lorazepam son similares y varían entre 1,5 y 8 mg/día.
Los efectos secundarios del clonazepam y el lorazepam son los mis-

mos que ocasionan todas las benzodiazepinas actualmente disponibles:
sedación, ataxia y alteraciones de la coordinación. Como ocurre con
cualquier fármaco sedante, pueden aparecer desinhibición y agitación,
aunque esto es muy infrecuente. Los pacientes que padecieron un tras-
torno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la infancia
presentan un riesgo mayor de presentar la agitación agresiva que pue-
den ocasionar los fármacos sedantes. Hemos tenido algunos pacientes
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Estabilizadores del
ESTADO DE ÁNIMO
bipolares que manifestaron sentir más ira después de tomar clonazepam.

No se dispone de ningún análisis prospectivo sobre este posible efecto
secundario.
ANTAGONISTAS DEL CALCIO

(BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO)
Los antagonistas del calcio (verapamilo, nifedipino, diltiazem y otros

fármacos más recientes) se utilizan principalmente para tratar la hiper-
tensión, la angina de pecho y las arritmias supraventriculares. Sin embar-
go, se sabe que en algunos trastornos del estado de ánimo se producen
alteraciones en el calcio intracelular. Con esta idea en mente, Dubovsky
y cols. empezaron a estudiar la posible utilidad de los antagonistas del
calcio para el tratamiento de pacientes bipolares (Dubovsky y cols.,
1982). Desde entonces, varios ensayos han indicado que esta clase de
fármacos puede tener propiedades antimaníacas. Con todo, cabe men-
cionar que la mayor parte de estos ensayos incluyeron a pocos pacien-
tes y no eran controlados. Además, en las conclusiones que puedan 329
extraerse de sus resultados debe tenerse en cuenta que se administra-
ron otros fármacos de forma concomitante.
No se dispone de pruebas que indiquen que los pacientes que no
responden al litio o a los anticonvulsivos tengan mayor probabilidad
de responder a los antagonistas del calcio. Más bien al contrario: los
pacientes que no responden a los fármacos convencionales parecen
igualmente incapaces de responder a ellos. Puede haber casos, sin
embargo, en que vale la pena considerar a los antagonistas del calcio
como tratamiento para pacientes bipolares. Por ejemplo, puede sope-
sarse si es adecuado administrarlos a enfermos que presentan pro-
blemas cardiovasculares (como arritmias supraventriculares o hiper-

tensión) que puedan reducirse gracias al fármaco, y evaluar sus efec-
tos antimaníacos para determinar si pueden sustituir a los estabiliza-
dores del estado de ánimo más usados. Del mismo modo, puede valer
la pena administrar un antagonista del calcio a pacientes bipolares
embarazadas, ya que el riesgo de teratogenicidad de este grupo de
fármacos es considerablemente menor que el de cualquiera de los
estabilizadores del estado de ánimo convencionales. Los efectos se-
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Manual de
cundarios más usuales de los antagonistas del calcio son mareos,

cefalea y náuseas.
Existe también un riesgo muy reducido de efectos secundarios más
graves como arritmias malignas, hepatotoxicidad, hipotensión grave y
síncope. Los antagonistas del calcio pueden producir ortostasis a
pacientes ancianos y sus efectos hipotensores pueden sumarse a los
de otros fármacos antihipertensivos tomados de forma concomitante.
Se han notificado algunos casos de anergia y somnolencia con dosis
altas.
Las dosis de antagonistas del calcio para el tratamiento de la enfer-
medad bipolar no están bien definidas; la mayor parte de los investiga-
dores han empleado las que se administran de forma habitual para las
indicaciones cardiovasculares. De todo el grupo, el fármaco más estu-
diado es el verapamilo. La pauta inicial habitual para el tratamiento de la
hipertensión es de dos o tres tomas diarias de 80 mg, hasta alcanzar como
máximo los 480 mg/día. Una pauta alternativa es empezar con medio
comprimido de liberación lenta o un comprimido entero de 240 mg, e ir
aumentando la dosis hasta la máxima tolerada. Es importante tomar
330 regularmente la presión arterial y el pulso del enfermo durante el ajuste
posológico. Dado el riesgo de arritmias, es también aconsejable realizar
un ECG antes de iniciar el tratamiento. No se ha hallado relación alguna
entre las concentraciones sanguíneas y la eficacia o la toxicidad de nin-
gún antagonista del calcio, para ninguna indicación. Algunos investiga-
dores consideran que el nuevo perfil bioquímico del nimodipino y otras
dihidropiridinas puede permitir que se distribuya en mayor grado al
cerebro, lo cual resultaría en un aumento de su eficacia como trata-
miento del trastorno bipolar. Actualmente se están realizando ensayos
controlados con estos fármacos.
Aunque en la literatura se recomienda combinar distintos estabiliza-
dores del estado de ánimo convencionales para tratar casos difíciles de

enfermedad bipolar, no se dispone de pruebas suficientes para afirmar
que la adición de un antagonista del calcio al litio o a otros fármacos
pueda ser beneficiosa. De hecho, hay casos clínicos que indican que la
combinación de verapamilo y litio o carbamazepina puede aumentar la
neurotoxicidad. En general, parece prudente evitar estas asociaciones
hasta que no se comprendan mejor los riesgos y los beneficios que
comportan.
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Estabilizadores del
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ÁCIDOS GRASOS ω-3
Los ácidos grasos ω-3 y ω-6 son los «ladrillos» de los lípidos, del
mismo modo que los aminoácidos lo son de las proteínas. En los últi-
mos 10 años han surgido casos clínicos que indican que en los tras-
tornos del estado de ánimo pueden producirse deficiencias de algu-
nos ácidos grasos ω-3. Por ejemplo, el cociente entre el ácido araqui-
dónico y el ácido eicosapentanoico parece ser mayor en pacientes
deprimidos más graves que en aquéllos cuya depresión es más leve.
Otros ensayos indican que en las membranas de los eritrocitos de
pacientes deprimidos puede haber unas concentraciones menores de
ácidos grasos ω-3 que en las de los individuos sanos. Además, hay
algunas pruebas que indican que estos ácidos grasos pueden estar
implicados en la transducción de señales, tal y como lo hace el litio.
También se ha especulado con que la frecuencia más baja de depre-
sión en algunos países asiáticos podría deberse a que sus habitantes
consumen habitualmente más pescado.
En un reciente ensayo doble ciego se observó que la adición de áci-
dos grasos ω-3 al tratamiento farmacológico de pacientes bipolares 331
mejoró el desenlace clínico (Stoll y cols., 1999). En este ensayo, que
duró 4 meses, se asignó aleatoriamente a 30 pacientes bipolares a un
grupo de tratamiento que tomó 9,6 g/día de complementos de ácidos
grasos ω-3 y a otro grupo control que tomó aceite de oliva. Todos los
participantes continuaron tomando el estabilizador del estado de ánimo
que tomaban hasta entonces. Los pacientes tratados con ω-3 presenta-
ron remisiones más largas y resoluciones más completas de los sínto-
mas que los del grupo placebo.
Todavía se desconoce el papel de los complementos de ácidos gra-
sos ω-3 en el tratamiento los trastornos del estado de ánimo. Algunos
investigadores consideran que sus efectos pueden ser mayores en la

depresión que en los trastornos bipolares. Teniendo en cuenta que
estos ácidos grasos no representan ningún riesgo para la salud y pue-
den incluso tener efectos benéficos, algunos médicos complementan
con ellos el tratamiento farmacológico para la estabilización del estado
de ánimo. Sin embargo, no se han comprobado los beneficios de esta
práctica.
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COMPAG 5 31/3/05 12:35 Página 261

El término estabilizador del estado de ánimo se aplicó por primera

debe, en parte, a sus complejas interacciones farmacocinéticas y a su

El fármaco más recientemente aprobado por la FDA para el trata-

El litio todavía sigue utilizándose ampliamente en la psiquiatría esta-

Denominación Nombre Presentaciones*

Cápsulas: 150, 300 y 600 mg

Citrato de litio Genéricoc Jarabe: 8 mEq/5 mld (frasco de 480 ml)

Carbamazepinaa Tegretol Comprimido: 200 mg

Ácido valproicoa Depakene Cápsula: 250 mg

Valproato sódico Depacon Inyectable: 100 mg/ml (frasco de 5 ml)

Valproato semisódico Depakote Comprimidos con cubierta entérica:

Depakote ER (liberación sostenida) Comprimido: 500 mg

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Denominación Nombre Presentaciones*

Comprimidos: 25, 100, 150 y 200 mg

Gabapentina Neurontin Cápsulas: 100, 300 y 400 mg

Comprimidos: 600 y 800 mg

Oxcarbazepina Trileptal Comprimidos: 150, 300 y 600 mg

Topiramato Topamax Comprimidos: 25, 100 y 200 mg

Tiagabina Gabitril Comprimidos: 2, 4, 12, 16 y 20 mg

Tratamiento con litio: perspectiva general

Sales de yodo: ↑ hipotiroidismo

En los últimos 20 años se ha aprendido mucho acerca del posible

parece estimular la liberación de 5-HT en las neuronas de la corteza parie-

depresión. Estos efectos pueden explicar sus propiedades como trata-

Las aplicaciones del litio pueden dividirse en cuatro áreas clínicas

1. El tratamiento rápido de la psicopatología aguda y evidente, como

3. La prevención de episodios afectivos o psicóticos.

No es posible afirmar de forma concluyente que el litio es el princi-

tras añaden entonces el litio, ya sea en el primer día de tratamiento o

la reinserción social del enfermo. Algunos estudios sobre el uso de antip-

Trastorno bipolar recidivante

Se ha demostrado suficientemente la eficacia del litio como profilác-

de mantenimiento del trastorno bipolar. Como mínimo 10 estudios doble

efectos secundarios y sus posibles complicaciones. Se ha demostrado

mantener el tratamiento de pacientes que han permanecido estables

pocos días de la interrupción brusca del tratamiento, estaría indicada la

Esquizofrenia y otros trastornos

Se ha probado suficientemente que el litio, a concentraciones séricas

trastorno esquizoafectivo resistentes al tratamiento, aunque tal vez sólo

una respuesta pobre o inexistente. Con todo, un tratamiento coadyu-

Algunas depresiones mejoran sólo con litio. De hecho, se dispone de

En la literatura médica pueden encontrarse un número considerable

Uno de los efectos secundarios más habituales del tratamiento con

SNC Temblor Sedación Sedación Somnolencia Mareos Mareos Mareos

Ataxia Temblor Mareos Mareos Ataxia Ataxia Somnolencia

GI Dispepsia Dispepsia Dispepsia Dispepsia Náuseas Náuseas Náuseas

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Renales/ DIN Mínimos SIADH Ninguno Vaginitis Dismenorrea Ninguno

Cardíacos Alteraciones Mínimos Arritmias Ninguno Palpitaciones Alteraciones Hipertensión

ajuste posológico. A menudo, la dosis se reduce para que estas concen-

que mejora. Los enfermos bipolares que presentan efectos secundarios

Con todos los síntomas neurológicos mencionados, la interrupción

El tratamiento con litio puede ocasionar náuseas crónicas y diarrea

Aumento de peso y efectos endocrinos

Algunos pacientes ganan peso de forma progresiva durante el tra-

con el consiguiente aumento de peso. Algunos pacientes presentan un

Muchos pacientes presentan una reducción transitoria de las con-

Aproximadamente uno de cada cinco pacientes presentan una poliu-

mente el 50 % el aclaramiento del litio, con lo cual aumentan sus con-

litio sin afectar a la eliminación de potasio o a las concentraciones séri-

tados con litio ha presentado un cierto grado de insuficiencia renal, pero