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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ACOMPAÑAMIENTO EN LA

ACIDURIA METILMALÓNICA TIPO cblB


Los autores de este trabajo, se han centrado en la hipótesis terapéutica de utilizar dos
compuestos que se unan a esta proteína mal plegada y que podrían ayudar a
reestructurarla, recuperando su estado normal y por tanto su correcto funcionamiento.
1. El tipo cblB de MMA es un trastorno conformacional.
2. Se realizo el analisis funcional de seis mutaciones desestabilizadoras que
afectan a la región clave de la proteína.
 p.Arg186Gln
 p.Arg190Cys
 p.Arg190His
 p.Arg191Gln
 p.Glu193Lys
 p.Arg186Trp
 p.Arg191Gln
3. Recuperación de mutantes desestabilizadores por chaperonas
farmacológicas compuesto V y compuesto VI. Estas son compuestos que se unen
específicamente a la proteína ATR, las chaperonas farmacológicas están diseñadas de tal
manera que son susceptibles a mutaciones sensibles sin sentido presentes en la proteína
objetivo y despejan el camino para una mayor actividad enzimática
4. Chaperonas farmacológicas solas o combinadas con OHCbl como opción
terapéutica.
Se ha estudiado una batería de mutaciones identificadas en pacientes y se ha probado para
cada una de ellas, en modelos de la enfermedad, el efecto de estos dos compuestos
individualmente, en combinación entre ellas y con un derivado de la B12, resultando en
una recuperación de la actividad de todas las mutaciones probadas alcanzando niveles
normales. De acuerdo con los resultados, estos fármacos, aplicados de forma individual
o en combinación con la vitamina B12, mejorarían la actividad de la proteína ATR.

I. La aciduría metilmalónica (MMA) es una enfermedad metabólica


hereditaria que se caracteriza por la acumulación tóxica de ácido metilmalónico
en sangre y/u orina. Se incluye en el grupo de las enfermedades raras debido a su
baja incidencia. Es una enfermedad metabólica genéticamente heterogénea debido
a variaciones en cuatro genes cuyo defecto se sitúa en la ruta de metabolismo de
determinados aminoácidos, ácidos grasos y colesterol.
La MMA tipo cblB es resultado de mutaciones en el gen MMAB, que codifica para ATR,
una proteína implicada en la activación de la vitamina B12 como cofactor fundamental
en la degradación de ácido metilmalónico.
La aciduria metilmalónica es un grupo heterogéneo de errores innatos del metabolismo
bioquímicamente caracterizados por la acumulación de ácido metilmalónico en fluidos y
tejidos corporales.

La deficiencia de actividad MCM se produce debido a mutaciones (cambios estables y


hereditarios) en el gen MUT que codifica esta enzima.
 Aproximadamente 1 de cada 25.000 a 48.000 bebés nacen con esta
afección
 Herencia: es un trastorno autosómico recesivo.

 Edad de inicio o aparición: Neonatal / infancia


II. Síntomas:
 Cetoacidosis neonatal
 Letargo.
 Falta de crecimiento.
 Encefalopatía
 Convulsiones
 Vómito
 Las complicaciones a largo plano pueden ser problemas de alimentación,
discapacidad intelectual, enfermedad crónica del riñon, y pancreatitis.
III. Diagnóstico
Las pruebas que se pueden hacer para diagnosticar esta afección incluyen:
 Prueba de amoniaco
 Gases en sangre
 Hemograma completo
 Tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro
 Niveles de electrolitos
 Prueba genética
 Examen de sangre con ácido metilmalónico
 Prueba de aminoácidos en plasma
IV. Tratamiento

1. Administrando vitamina B12.


2. consiste en una restricción dietética basada en una baja ingesta de proteínas.
3. Además, se administrará carnitina, que convierte el ácido metilmalónico tóxico en
un producto no tóxico y lo elimina por la orina.
 El tratamiento actual varía desde la restricción dietética hasta trasplante de hígado
o riñón pasando por la administración farmacológica de vitamina B12, a la cual
no responden más de la mitad de los pacientes.
 Ninguno de los tratamientos es definitivo por lo que uno de los retos en
investigación es la búsqueda de nuevas terapias.