DEFICIENCIA PIRUVATO QUINASA

LUIS FERNANDO CABRALES CARRILLO 19181014

JULIAN SNEYDER GARCIA RICAURTE 19181088
CAROL ESTEFANY GONZALEZ CARDOZO 19181087
SARAZARETH RODRIGUEZ GANDUR 19181045
YELITZA CAROLINA WATTS BARBOZA 19181077

La deficiencia de PK (piruvato quinasa) es considerada una enfermedad rara, que consiste

en una enzimopatía glucolítica (deficiencia de la enzima Piruvato Quinasa) descrita por
primera vez hace 50 años, se caracteriza por una anemia hemolítica crónica de por vida. Esta
enfermedad es autosómica recesiva, y los pacientes son homocigotos, o más comúnmente,
heterocigotos. Las mutaciones en el gen PKLR (uno de los dos genes que contiene la PK)
causan la deficiencia de PK, con síntomas clínicos aparentemente confinados a los glóbulos
rojos. (1)

La epidemiología de la deficiencia de PK a nivel mundial es de 1 en 20.000 personas de la

población blanca, no se encuentran datos a nivel nacional y regional de esta enfermedad. (2)

La descripción clínica de la deficiencia de piruvato quinasa es un conteo bajo de glóbulos

rojos (anemia), inflamación del bazo (esplenomegalia), color amarillento de la piel, las
membranas mucosas o la esclerótica de los ojos (ictericia), afección neurológica (kernícterus),
fatiga y letargo; en bebés se puede evidenciar no aumentar de peso ni crecer de la manera
esperada, en adolescentes se suele presentar cálculo biliar.
Las pruebas que se realizan comúnmente para identificar la presencia de esta enfermedad
es la bilirrubina en sangre, conteo sanguíneo, pruebas genéticas para observar mutaciones
en el gen PKLR, fragilidad osmótica, actividad de la piruvato quinasa y urobilinógeno fecal.
(3)

El genoma humano consta de dos genes de PK, el gen PKLR y el gen PKM, que codifican
para cuatro isoformas designadas como PKL, PKR, PKM1, y PKM2. La expresión de las
isoformas de PK está muy regulada y es específica en cada tejido, lo que sugiere que las
propiedades cinéticas de las isoformas de PK satisfacen las diferentes necesidades
metabólicas de varios tejidos.
El gen PKLR, mediante el uso de promotores alternativos específicos de tejido, genera
códigos para la longitud completa de la isoforma de PKR en los eritrocitos y una isoforma más
corta variante en PKL (que carece de 1 exón) en el hígado, así como en menor medida en el
intestino y riñón.
El gen PKM codifica para las isoformas PKM1 Y PKM2, a través de corte y empalme
alternativo de los exones mutuamente excluyentes 9 y 10. Fuera de 12 exones de PKM pre-
ARNm, el transcrito maduro que incluye el exón 9 y excluye el exón 10 se designa como
PKM1. El ARNm maduro que incluye el exón 10 y excluye el exón 9 se denomina PKM2. La
expresión de la isoforma PKM1 constitutivamente activa es ideal para tejidos diferenciados
adultos que exigen una gran cantidad de ATP como el cerebro, el músculo esquelético adulto,
y el corazón. La isoforma PKM2 se expresa principalmente en las células que se dividen con
crecientes demandas anabólicos, por ejemplo, células embrionarias y células cancerosas. (4)
Piruvato quinasa es una proteína tetramérica de subunidades idénticas, que están dispuestas
en una configuración de dímero-de-dímeros-, cada monómero tiene un sitio activo y está
compuesto por tres dominios principales designados A, B, y C, además un dominio pequeño
N-terminal .
El dominio más grande tiene una asimetría de α 8/ β8 barril. El sitio activo está localizado en
el final del barril, entre los dominios A y B. El dominio B es móvil y cerrado, el sitio activo
une Mg (magnesio) y ADP como sustratos . El dominio C se establece en un sitio opuesto
al dominio A y contiene el bolsillo de unión a la fructosa 1,6-bifosfato (FBP) presente en las
isoformas PKM2, PKL, y PKR. FBP es un importante activador alostérico de PKM2, PKL, y
PKR y tiene una función de regulación de la actividad PK.
Los dominios C de la interfase dímero-dímero están asociados completamente al tetrámero y
los aminoácidos codificados por splicing alternativo del exón que distingue de la PKM1 y la
PKM2 son localizadas en el dominio C; estas diferencias localizadas en los aminoácidos y en
la interfase dímero -dímero son las responsables de las diferentes uniones de las FBP y de
la regulación alostérica de las isoformas PKM1 y PKM2.

La Pk cataliza la transferencia directa del fosfato desde la fosfoenolpiruvato (PEP) a el ADP

para producir ATP y piruvato. Esta reacción es favorable debido a la alta energía de hidrólisis
de PEP .
Durante la catálisis, el sitio activo es ocupado por ambos sustratos PEP , ADP, con una unión
a Mg, un catión monovalente y adicionalmente la unión a la enzima del cationes divalente.
Después los dos iones metálicos unidos al sustrato y los residuos de lisina se estabilizan el
estado de transición pentacoordinado que existe como fosfato y se transfiere directamente
a el PEP a ADP. (5)

Actualmente no existe una terapia curativa para la deficiencia de PK; el trasplante de células
madre hematopoyéticas puede ayudar en la cura de la enfermedad, aunque aún no se ha
demostrado un equilibrio favorable entre beneficios y riesgos, actualmente no es una práctica
estándar.
Las transfusiones de sangre a menudo se requiere para el tratamiento de esta enfermedad,
pero genera sobrecargas de hierro, lo que requiere de terapia de quelación de hierro,
reportando varias complicaciones en casi una cuarta de los pacientes.
La terapia con AG-348, un activador alostérico de moléculas pequeñas de piruvato quinasa
de glóbulos rojos, que aborda directamente la patología subyacente de la deficiencia de
piruvato quinasa está en desarrollo clínico; este agente tiene el potencial de mejorar
significativamente la calidad de vida del paciente. (6)

BIBLIOGRAFÍA
(1)Kung, C., Hixon, J., Kosinski, P. A., Cianchetta, G., Histen, G., Chen, Y., … Dang, L. (2017).
AG-348 enhances pyruvate kinase activity in red blood cells from patients with pyruvat kinase
deficiency. Blood, 130(11), 1347–1356. doi:10.1182/blood-2016-11-753525

(2) Pubmed. (2017, Octubre 05). Clinical spectrum of pyruvte kinase deficiency: data from the
Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study. [online]. Toamdo de:
http://www.bloodjournal.org/content/131/20/2183

(3) Mentzer WC. (2015). Pyruvate kinase deficiency and disorders of glycolysis. In: Orkin SH,
Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG, eds. Nathan and Oski's Hematology and
Oncology of Infancy and Childhood. 8th ed. Philadelphia.Tomado de:
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001197.htm

(4) Askandar. M, Rameshwar. N, Mazurek. S. (2018, Febrero 07). Posttranslational

Modifications of Pyruvate Kinase M2: Tweaks that Benefit Cancer. Frontiers in Oncology. No.
22. Tomado: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

(5) William,J. Matthew, G. (2015, Julio) Pyruvate kinase: function, regulation and role in cancer
. Semin Cell Dev Biol; 43:43-51. Tomado de:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

(6) Salek. M, Lonova, T, Johns. J, Oliva. N. (2018. noviembre 18). Appraisal of patient-
reported outcome measures in analogous diseases and recommendations for use in phase II
and III clinical trials of pyruvate kinase deficiency. Tomado de: https://doi.org/10.1007/s11136-
018-2025-y