#20 M

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MANUAL AMIR
INMUNOLOGIA
(11 -" edición)

ISBN
978·84· 17567-08·8

DEPÓSITO LEGAL
M·2 3050-2018

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

www.academlamir.com
info@academiamlr.(om

DISEÑO, MAQUETAClÓN E ILUSTRACIONES

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MAABÁN

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f Inmunología

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- AUTORES }-

DIRECClÓN FRANCO DIEZ, EDUARDO (2) ARREO DEL VAL, VIVIANA (l1)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORlA (56) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (1 1)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58) SESMA ROMERO, JULIO (37)

RELACiÓ N GENERAL DE AUTORES

Al)EIIA AlfONSO. JORGE (1) CUNO ROLD.A.N, .lOSE lUS, 16} lOUflURO AMIGO. JOSE 1131 I'UU ffAl. PATRIC~ ('jO)

I\GUAOO CASANOV.... VlCTOfI al
AUO().SERJtANO, ANGEL (JJ
AlONSO MARTIN[2. ANA (.tI
Al.Ot6O J'[REIRO. EUNA (5)
AlvAI\U AHORíS, [VA (6)
AMUARI sANcHEZ.VIJ..ANU(VA, FAOIm
AHtON MAltTIN, M.WA OH Pl..AA (81
ANTON SANTOS, AJAN MIGUEL (91
.vAIIICIO fUlAI.D(, LEIR! (10)
AAGUEu a Df TOMAs. MKiUel(l)
.\MEO en VAl, VMANA (1 U
IAlBACIO DOMtNCiO, ~NftK)UE 1 111)
BAUBREA DEl CAS1IJ..O, X)5E MA.lli41121
PANO GIMENEZ. rAllo (11)
IAAROS TOfINAY. NJstN (14)
....TAlUR TOIIIW.IA, AWW])
&EA SERRANO, CARlOS l i S)
SENAVENT MINa. DIEGO 1111
eEhf1EZ (J(..fiIAMUA. L.EOC~ ( 1])
BUHAl BEllO. OAVD (16)
BURGOS GUTIERRfl. (RtST'INA (1 7)
8lIlON MART1N. UJS (1)
CABRERA MAMHTl. oseAR ( 18)
CAM8LOIt VAlL..ADARES, ÁlvARO (191
CAMPOS 'AVON ,&A¡,M( (11:1
CANQ.VAlDERRAMA, OKAR (20)
CARDOSO-U:)PEZ. ISABEl (21)
CARNERO Al(.A.ZM MANUEl (20)
COMA11S KÑTEZ. c..w.OS(ll)
CRUZ·HERAANZ. AtOtES (21)
(UESTA HERNANDEZ. MAAf'Íoi (lO)
oAWA GONZÁLEZ. PABLO aJl
DE MlGUB.<AMPO, IOIUA 118)
~ MUf«lZ. M -CE lOSAHGEI.ES(24)
OUESO DEtGAOO, w:J0fI (11)
BTtBAN·WfCHEZ. JONA01AN (25)
FA8UEL ORTEGA. PABlO (26)
flkHANDUSERDASCO, ~(ln
FfRNAADE2 N!ETO. [)EGO UI
fEtW:·AAACI. CAALOS un
FORTUNY FRAU, [LfNA US)
FRANCO 0Il, E[)IJAA[)() (l)
CiA8ALDON PEREZ. ~ liS)
GALlO SNfTACRlIZ. SARA (8)
GAHDIA GONlAlU,. MARfA LUISA 111)
GMClA (AMERAS. Al.EJNI:)AO (1)
GMCIABCRMANO MAA1'N, ROItENCIO atn
GOMEZ GOtt.4EZ. lhItIQUf (29)
GOMEZ ROtotERO. MARIA oot
GOMEZ+MAYOftDOMO. vtcTOR (201
GONlAUl ROCAFOIIT, AlVAIIO(II)
GRmI..LA.zuBIRlA.1f7IGO (31)
GUJAflRO VAlwEAA.. Af4HOA. (27)
1MNEZ·wa. GE~MA (12)
IGUAlADA atAzouEz, (!USmA (1)
IZOUIEROO lIUBAS, MARC (111
IIMENEZ CAUHE • .lUAN (1)
l.N..UUA aANCO. ANTONIO(18)
LOBAtO IlAGIRRE. ANE 03)
LOPlZ GAMI>O. MARtA CJ4,¡
LOPEl-SURANO. ALBERTO (5)
LOS'TAO fEJtÁNOfZ. CR/STWA (1 \ )
lOlANO GRANERO. CRl~T\'IA U}
LIJ(Jr+GQ AlONSO, GONZAlO (18)
MAlO DE MOtJ(A tORERA. ALEJAN)RO (2Qf
MAAfA DnGAOO MARouez. 4NA (18)
MMt1N CjWAA~. DlEGOO6)
IIrWI.TfN TORItES, ~ MIGUEL
MM r1NEZ DIEZ. lOSE MANU(L (11)
MARlfNEZ HERRERA. MICioln U81
MARTfNEZ loPEZ. ISMC 1101
MARTfNEZ ORTEGA. ANTONIO (2)
MARTOS GlSaERT, NATAUA ()9)
MEU·NlNOT, GEMMA (40)
MOGAS VHAlS, EDUARO (12)
MClJNA ANOREU. QR:IOl(41)
MOUNA ESCUDERO, ROBEUO(I6)
MONJO H(Nfty. It{HE 1111
MOMNO tt::RRE R,. CARMEN Q9)
Mu(~TE·MOM"NO. PlAH (201
NAIWOO 8QNJUA PEDRO (29)
OCAAA UDfSMA., AlE'ANDIIO (42)
OI"'Z SAlVAOOR,. JOSE MARiA OS}
Ol N:X.A M.CA, l-fJ(j() (161
PADl.LA LOf'El, MIRBA (4]J
P~ TRIGO, ANA 144)
PADUlLE.S CASl w.o. BOINAT (1]1
PAWO (otm:s. vtcTOR '4S)
PAAAlLA ~R ES. RQCb 146)
pAS(UALGUAROIA, SlRGlt4n
PASCUAL MAJl TINfZ. AMIAHA (481
PERA ORTEGA. PlDltO (49)
PfRU ARGOElUS. DANIEL ¡A2)
P'tkU sANcHEl. ElfQUIH JESOS (SI)
p(Atz TIUGO, SIl'N.1181
PINJ.A SANTOS. IERTA (~)
PlHTOS PASCUA.L..ILDUARA (531
NIS IOM[GAS. SAlVAO()ft( 18¡
un P\ASENCIA ROC>AK;uu. CHAMAlOA. (11)
IlAMIRO MUAN. '.T'J(~ ISA)
RAMOS JMENEZ, lAWR tll
ROOP.lGuf2-1AruOlllI AAAN. BEATIUZ (SS)
RlJZ MAreos, BOA.IA (56)
kUR ORTIZ. MAAIAHO (18)
SNKHEZ P\lJOl. MARIA lOS( (7)
sAHcHElVAD4110. lItEN!: (11)
SEGll FEA:NANDEl. FEllRAN ti)
SEW sous. EllA (1])
SUMA ROMERO. JULIO 07)
SEVIUA-RIBOTA. SERGIO ('57)
SkilfR Wo.(HES. "'''-'ACULADA (1)
suAREz BARREHfOS. AlOA f51)
'''AYO ALVARU. ELOY (11)
TAIMA POlO, KAZUttlfl.O(59)
lARAMNO f'IH1'AOO. NOflJA (18)
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FRANCISCO JAVlUI (51)
TOAAf:S FERNÁNDEZ, DA\ItD (18)
TOUlA ~EltNANDE2. Al8(kTO (60)
TRUAlO LOPEZ. AHA m
VALTUEAA SANTAMARIA. JARA 1611
VAlQUEZ GOMEZ. FEUSA (621
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(6) H U Stvtfo Ochoa M.cInd (2], H de Man«of Malora ()8) H ( U Vrven de la Atmtaa MUlOol (S3) H U h.lndIoOn Jirntnu O~ MM!nd
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(01 Pt'OIM(hikhn1~ fIhoIN.EI!W (25) H U Iit~ MMht (40) H U SagI.M Cor lMdIDN (55) H U di l. "'-"tw Madfd
(9, H Jnf~UI (~. PM!.a. M~ Q6) H. U MofMK ~ MurCWI (41) Mutua Temw Terr~ (SQ H (tntr"' dI'~(fUl~ ~
(101 H U de (fUCft SIIlWQ f2 n H u Puert. dt Httno MolOnd (Al) H ~U dt~ ~ 157) H U Rio Hoftt9I V......d
(111 H U lA paz Madrid (lB) H U Son Espaose Palma de- MaIorca ~]) H .5antaCIW'SMttP.... a.wc.... (51) (Ina U • N.rvaffil Madlld
(121 H u VII d"HebrQn. ~ 129) H u "-ttni Sol.. COrdobi (4.4) e H U de A Corut'WI u CONflol l591 H U F-unt*.1On Alcorton M4dnd
ti)) H CInc. s.c.toN. (10) H, U kIM1 xa. Tarr~ ~S) H U P.e TauIL ~ (60) H U di TOfTItiCn M8ICI
(14, H U Vlr;M di 11 MKJtttI¡ StwIII 01) H ~udACOf\Á) u(oruna (46) H U VIfOM di '" ~ GrJNda (61) H ( U dtVM&IdoIod VolIaOo6od
(15) H C u de V*"t.a V~ (2) HU" Bthttge L'~ dr {47) P.-c" s.M ""'- s.uton. (62) H U tH Morn!."Prinope MnId
(161 H U de F~ad.J ..udrid ~1. larceIona (48) H U ",1."lI EtmI Madrid
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~ ORIENTACIÓN MIR
Rendimiento pOI asigna tUJa Número medio de preguntas Efldl!llda MIlI
(preguntas por página) (de los liltimos 11 anos) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en .1 MlR)

4
La Inmunologla es una asignatura de Importancia baja en el examen MIR. con entre 3 y 5 preguntas anuales. Las preguntas de cada
examen suelen tratar sobre un tema cada una. lo cual hace que casi todos los temas tengan la misma importanCia y a~ade dificultad
a una aSignatura que en sr misma es compleja; casI stempre hay una pregunta de Inmunologfa celular, una de Inmunologla humoral, y
otra sobre los nuevos fármacos blolOglCos e inmunomoduladores, nuevas terapias dingldas y situaCiones especiales dentro de la Inmu-
nologla. De haber más preguntas, suelen ser sobre patologla del SIstema Inmune, en espeoal sobre InmunodeflcienClas.
Los nuevos fármacos biológicos e Inmunomoduladores, de moda en el examen MIR, se Incluyen dentro de las matenas médicas corres-
pondientes. Al final del tema 6 existe un pequeflo resumen para situar a cada uno.

Eficlend. MIR de la asignatura

a 11 U 1.1 5.' S. S,. 5.' 5.9 , 6) ',4 65 6.6 , .. 1,5 1.1 10

tfkMnl .,. .flOt"lt

~------------------------------
Importancia de la .sIgnatura dentro del MaR
Tendenda gen....1 2008-2018

1,11 1191.
,., O W' CD us..
111~ O C!:> 7.62"
U. Q 8 7.21
1.1l'O ~ 1.06"

un. e ~ 6.10"
O el>
•••••••••••
J.l9'Io 6,01

4.2"" Q) 5.55"
• • • • u ... CD ~ ~ ~ S.I1"
"'" 08 09 10 11

Distribución por t......

T..,.. 4 PalOlog.. del •

T. IM 2 unodad crlular
11 13 14 15

1) 2_
16 17 18 4..eS'" 4.10'4

20

10

Tomo 1 G...,altdodr> 2 9

Tom. 3 l",""oidod oo-al 7

Teru 6 lnmunollffJpCa 1 2

.", 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18

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f _ÍN_D_I_CE-----.Jj ;;;;;;;;;;....
L-

TEMA 1 GENERALIDADES ............................................................................................................................. 11

Autores: Jorge Adeva Alfonso. ósear Cabrera Marante. A/ex Bataller Torra/ba. H. Oinic (Barcelona).
TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR ................................................................... ...... ............................................ 15
2.1 Generalidades .... ....................... ......... ........... ........................................... ............. .................... ........... 15
2.2 . El complejO pnncipal de hlS1OCompatlbllidad (MHC. CMH ó HLA) ...... ..... .... ............. ................. .............. 15
2.3 Células T ..............................................................................~ ............ ........................................ 16
24 Otras formas de reconOCImiento de Ag por Las células T ..... 1$.':...... ....... ................ ..... ...... .... 21

~:~. ~~I~;a~a:~..~if/~~.).~.lin.f()('l~.~ra.".~e.s.~r~".".la.re.s:.R
...~
? ..::.:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: ~i
2.7. Células presentadoras de antrgeno (APe) .... .............. ..... . ................................................... ............... 22
2.7. Leucocitos polimormonucleares (PMN) ................ A~ ....................................................................... 23

.
Autore~;8Alexc:.:~::a;;,;~;;;; ~~·~~~~~·;;~~n;;,:·ÓsA':::~~;~~;~~· . . ·. · . . ·. ·. ·. ·................................... 24
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAl ..................... ~~.~ ................................. ............................................. 25
3.1 Anticuerpos (inmunoglobulinas) ...... 0;:0........................................................................................... 25
H~~l:::~~¡:~~~~;~~~~i~:: : :~~:: · :·:: ::: ·: : :: : : : ::::.:: . . : : : : : :: :: :: ::. :.: : :.:::.: : ..: ::: : :: :. :H
Autores: Jorge Adeva Alfonso. ósear ~a Marante. A/ex Bataller Torra/ba
TEMA 4 PATOlOGIA DEL SI A INMUNITARIO ........................................................................................ 33
4.1. ReaCCIones de h sibilidad ........................ .. ... .... .... ........ .................. ........ ........ .......... ... ........ .......... 33
4.2 Inmunode~ nmanas... ............ .. .. ..... ....... .. ........ .................. .. ... ............ ......... .................. 36

~:~:e:: ósea~;br~UNO~~::~A;~~7R::~~~J~:;:::;;::~·....... ........ .. .......................................... 41

5.1. r d trasplantes ............ .................. ....... ................. ........ ........ ..... ... .......... .......... ................ ........... .. 41
5.2. 1( Clón de rechazo ........................... .. .............. .. ............... .................. ................ .................. ... .......... 41
abrera Marante. A/ex Ba ta//er Torra/ba. Jorge Adeva Alfonso
INMUNOTERAPIA ............................................................................................................................. 43
Inmunización ...... ............. ... ............ .. ..... ..................... ....................... ...... .................. .......... ................... 43
Inmunosupresores ............. .......... ......... ....... .................. ..... ... ............ ....................... ......... ........ ............. 43
Gammaglobuhnas ............... ........ ... ...... ......................... ........ ............ ........ .............. .. ............................ . 43
Inmunoterapia y cáncer ........................................................................................................... ............. 43
Autores: Alex Bataller Torra/ba. Jorge Adeva Alfonso, Osear Cabrera Marante.

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CURIOSIDAD

Se calcula e en el organismo humano existen del

orden de 10 billones (1O (2) de células linfo.des. y que
aproximad mente 10.000 m.llones (109) de linfOCItos se
producen d iariamente. La mitad de ellos se renuevan en
poco de un dla; Sin embargo otros persisten durante
a~os e mcluso algunos. probablemente. de por vida.

10

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Tema 1
Generalidades

Auto"'t: Jorge Adeva A/fon<D. H. G. U Gregooo MaraMn (Mad"d). ósear Cabrera Maranre. H. U. '2 de Octubre (Mad"d) A/ex Bata/k!r Torra/ba. H
e/m/C (Barcelona).

[nfoqu MIR citos). eritroCItos. y megacanocllos. De la sene linfoide se

onginan los linfOCItos B. T Y NK. Los linfOCitos B proliferan
Tema de introducción que es importante. al menos leerlo. para en- y maduran en la médula ósea (equivalente a la bursa (" B")
tender el resto de la asignatur • . Además te ayudará a responder de Fabncius de las aves). Los linfOCItos T solo proliferan en
preguntas de otros capitules. este órgano (maduran en el "T"lmo) . En ocasiones
la médula ósea también se comporta corno órgano linfoide
secundario. ya que en ella también pueden encontrarse cé-
El Sistema Inmune nos defiende de agreSIones externas (infec-
CIones). pero también de agreSIones internas (tumores). Una de lulas T maduras y células plasm~ticas (linfocitos B especiali-
las prrnClpales tareas es diferenciar lo propiO de lo ajeno (au- zados en producción de antICuerpos). De hecho. la MO es
el SItIO de mayor produCCIón de antIcuerpos aunque tarda
tOlnmunldad. rechazo de trasplantes) y. dentro de lo ajeno. lo
m~s en producirlos que los órganos IlnfOldes secundarios
peligroso de lo inocuo (alergia). En la pnmera parte del manual
repasaremos la lisiologla del SIstema Inmune mientras que en En el penodo prenatal estas funoones se dan en el saco
la segunda trabajaremos la patologla del sistema inmune. De Vltelino. después en el hlgado (sexta semana). y a partir del
qUInto mes en la médula ósea.
forma Simplista. podemos dlVldlt ésta en patologla por exceso
Timo.
El timo es un 6rgano Situado en el medla~ antenor que
(hipersensibilidad/alergia). por error (autornmunldad). o por de-
fecto (Inmunodeficiencias).
se forma a partir de la tercera y~ a ~lsas faríngeas.
Est~ dIVIdido en lobulillos forma ()-corteza y médula.
Inmunidad activa e inmunidad pasiva (natural/artificial) en donde se encuentran linfoc os . élulas retICu lares ep'-
La InmUnidad activa es la que se induce tras el contacto con an- telia les y córpusculos de nClón inCIerta)
ligenos extraños. por ejemplo. microorganismos Este contacto Los linfOCitos T que em " T" imo desde la médula
puede darse de forma natural (InfecCión cllnlCa o subellnlea) O ósea durante la VIda i n a y postnatal temprana ma-
de forma artórcal (vacunación). La inmunidad pasiva se adqUiere durarán alU selecc n las mejores (selecCIón de linfo-
al reclblt antICuerpos preformados (procedentes de otros indiVI- CItos T. ver m~s a te). Tras la adolescenCIa. el timo se
duos o animales). De forma natural se produce solamente entre queda atrófico duraCIón pasa a ser llevada en la MO.
madre y feto (transferenCIa transplacentana de anticuerpos IgG. Órga nos linf'
o secundarios (periféricos).
y transferencia de IgA en la leche materna) Constituye ugar donde se va a dar la presentación de
La admInistración de sueros e Inmunoglobullnas en la preven- anUgenos. T blén es el lugar de prodUCCIÓn de antICuerpos
ción y tratamiento de enfermedades infecciosas es otra forma en ~ros germinales folicula res ~un to a la médula ósea)
de Inmunidad pasiva (artificial). O~os linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes)
.. ~aonan los órganos centrales. pasan a la circulacIÓn y se
Anatomía del sistema inmune »a" zan en los órganos IInfoldes perlféncos
\.;"'" Se manuene constantemente una recltculaClón de linfOCitos
.

Órganos IInfoides At"

~ entre la ,:"ng~e y los tejidos IInfoldes secundanos. que son:
Órganos Jinfoides primarios (centrales). '" - Ganghos hnfátlcos.
En ellos se produce el desarrollo y maduración (ont~~e Desde la linfa llegan los anligenos a los ganglios IInf~ticos.
las células IInfoldes. Es el lugar donde se adqUiere I~'bí(o- En él se distinguen tres zonas histológICas: corteza. para-
competenCIa. ~ corteza y médula. En la corteza se encuentran los foUculos
- M édula 6sea (MO). IInfoldes primanos formados por linfOCitos B en reposo (Sin
Organo central de la hematopoyeslS. E~ ~ r de 9One- centro germinal). y los foliculos secundarios (con centro
ra06n de todas las células sangulneas ~antes. En ella germinal); estos últImos esMn formados por lin fOCItos B
se encuentran las células madre pi un potentes (stem cells. activados (por la presenCia de un anligeno). células dendrf-
CD34+) de las cuales se Dnginan dos lineas celulares: mle- ucas foliculares y macrófagos. y están rodeados por la ZOna
10lde (BO%) y hnfoide (20%) . De la serie mleloide se del manto (linfOCitos B pequeños no estimulados). Entre
onglnan los mononucleares (monoclto-macrófagos). poli- los follcu los est~ la paracorteza. formada por linfocitos T
morfonucleares (neutrófllos. eosrnófllos. basófilos. masto- dISPuestos de forma drfusa. La médula presenta cordones

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Manual AMIR . Inmunología
y senos medulares con hnfocitos B. T. macrófagos y células
plasm~ticas .
Bazo.
los antlgenos proceden de la sangre. Existe predominio de
linfocitos B. El tejido hnfolde se Iocahza en la pulpa blanca.
Esta se organIZa alrededor de una arteriola central y se
compone de la vaina IinfOtde periarteriolar (donde predo-
minan n. y alrededor los follculos linfoides (predominan B)
y una zona marginal (en la que adem~s de hnfOCltos B. en-
contramos macrófagos y CPA). En la pulpa roja (senos ve-
nosos) hallamos células plasm~tlCas y macrófagos. Destacar
que en el bazo se va a dar eliminación de microorganismos.
secuestro de células sangulneas. regulaCión de la Circula-
ción portal, y en ocasiones hematopoyeslS extramedular
. Senalar que las células endotehales que tapIZan In-
ternamente los vasos sangulneos, son clave en eltrMico de
células del sistema Inmune.
Tejido linfoide asociado a mucosas o "MAl T" (amlgda-
las. placas de Poyer, apéndice Ileocecal. etc.).
los antlgenos derivan de las luces de las mucosas. Se pro-
d uCl~ sobre todo IgA, que se secreta a la luz. Existen hnfo-
citos T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta).
Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
Figura t. Glangt"llnfálico.
Recuerda ...
Distribución de los linfocitos en el ganglio linfático:
Corteza: Unfocitos B
Paracorteza: linfocitos T
Médula: linfocitos B y T activados
Cordones medulares: Células plasmáticas
Distribución de las poblaciones linfocitarias
• Áreas T-dependientes.
Timo.
Sangre periférICa.
70-80% de los linfocitos Circulantes son células T
(cociente CD4ICD8 de 2: 1).
linfa (90% de hnfocnos del conducto tor~cico) .
Ganghos hnf~IICos: paracortlCal
Senos/cordones medulares (maduros).
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Bazo: pulpa blanca (vainas hnfoides penarteriolares).
MALT (~reas interfoliculares).
Piel.
• Áreas B- dependientes.
Médula ósea.
Sangre: 15% de los linfOCitos circulantes.
Ganghos hnMticos' corocal (follculos I,nfo,des).
Senos/cordones medulares.
8azo' pulpa blanca (folfculos hnfoides), zona marginal.
Predominio de B sobre T.
MALT (follculos hnfoldes).
Mucosas.
Serosas/caVIdades (linfOCItos B1).
Fisiologla del sistema inmune
Podemos dIVidir el sistema Inmune en dos eqUiPOS: uno más
rudlmentano que se encarga de atacar r~pldamente y sin di-
ferencia r el pa tógeno (inmunidad innata), y otro eqUipo m~s
"refinado· , que sólo se dirige a por un agresor en concreto
para el que ha SIdo d,senado (InmUnidad adquirida).
Inmunidad innata (natural o inespecifica)
Aparece de manera temprana en la evolución de las espeCies
(m~s antigua) . Constituye la primera finea de defensa.
Está consmulda por barreras ffSlcolqurmicas (capa córnea de
la piel, Clhos del epitelio respiratorio, enzimas antlmlcroblanas
como IIsollma, defenSln.., fagOCItos superficiales) ade~s de
componentes celulares (monocllo-macrófagos y PMN que son
los fagocitos. y las NK) y humorales (complomento. RFA y cito-
quinas como el TNFl. Actúa con rapidez; su tiempo de acción
(o periodo de latencia) es de minutos-horas. las células de este
sistema expresan receptores de reconOCImiento de patrones
(RRP), como por ejemplo los TlR ("ToIILJke Receptors") a nivel
de membrana o los NOD-Ilke receptors (a nivel CIloplasm~tico)
/. Estos receptores est~n codificados por genes de
la Irnea germinal (no experimentan reordenamiento) y son ca-
paces de reconocer PMAP (patrones moleculares aSOCiados a
patógenos) ,; se trata de estructuras microbianas
altamente conservadas y compartidas por diferentes tipoS de
especies (es una respuesta Inespeclfica o estereotfplCa) Entre
los PAMP encontramos componentes comunes de membrana
bacteriana (pepudoglICano, ácido hpotelColCo, mananos), ONA
microbiano no melilado. RNAds (doble cadena) viral, otros
antrgenos comunes microbianos pero no ammales (glucanos,
po l isa~ ridos, ... ). etc. Asr los RRP no presentan el alto polimor-
fismo ni la dIStribución clonal de los receptores de la inmun,-
ciad adapta"',. ; tras el reconOCImiento ponen en
marcha diversos mecanismos como la fagOCItOSIs y la actIVación
del sistema del complemento. No genera memoria, por lo
que no aumenta de IntenSidad con la Siguiente exposIción al
mISmo patógeno. como ocurre en la inmunlclad adqUIrida. Uno
de sus componentes celulares. los monocito-macrófago adem~s
de fagocitos pueden comportarse como células presentadoras
de antlgeno (CPA) que como veremos ~s adelante se Incluyen
en la InmUnidad adaptativa. los IInfocnos B (y sus productos
los antICuerpos) y T no pertenecen a esta inmUnidad. En la ma-
yorla de las OCaSIones su acción es suficiente para controlar al
pa tógeno; cuando no es aSf, la InmUnidad Innata partiCipa en la
11 activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez amplifica a
la inmUnidad innata. Existe una estrecha relación entre ambas.
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Tema I 'Ge neralidades

INNATA ADAPTATIVA

ESPECIFICIDAD No SI
V\
Muy amplia:
~
~ DIVERSIDAD
limitada:
los receptores 500 p<oducidos po< la
codificada po< la linea germinal
V\
recombinación somática de segmentos géokos
ffi ~-----------------------
ti LATENCIA Minutos Olas
~ I--
~ MEMORIA No SI
f--
RESPUESTA Primaria Primaria y secundarla

Piel; mucosas; linfocitos presentes en los epitelios;

BARRERAS FlslCAS/QulMICAS
productos qulmlcos antimicrobianos anticuerpos producidos en superficies epiteliales
1----
....
V\
lisozima. complemento. interierones,
~ ELEMENTOS HUMORALES Inmunoglobulinas y citocinas
.... protelnas de fase aguda y dtocinas
ozCL ~-----------------------
Fagodtos (macrófagos, mono- Células presentadoras
~
ctLULAS dtos, PMN); Células NK (M IR) de antígenos
linfocitos By T
8 r----------------------------
RRP: receptOf de reconocimiento de patrones;
Linfocito B: seR (Ig de superlicie)
RECEPTORES TLR: toll-like receptor (MIR 12, 215;
Linfocito T: TCR
MIR 11 , 212), scavenger

Tabla 1. r!pOS de inmunidad

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CIRCULANTES (SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCiÓN

Defensinas, catelicidinas, proteina
P~PTlDOS bactericida incrementadOfa de la Membranas microbianas
Defensa en piel y mucosas
ANTlMICROBIANOS permeabilidad (S PI) (p-e¡ .. SPI se une a lPS)

Activa complemento (unión a Clq)

PENTRAXINAS PCR, Amiloide P FosIatidiletanolamina y fagocitosis (unión a RcFclgG),
Componente del amiloide

lecitina unida a manosa y Carbohidratos con manasa y

Microbicida y
COLEalNAS proteinas SP-Ay SP-O lructosa teminal.
activador del complemento
del surlactante pulmonar Estruturas microbianas.

Componente de la pared celular

Complemento
FICOllNAS Ficolina de las bacterias gram positivas y
(vla de las lectinas)
N-Acetilglucosamina

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CELULARES (NO SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCIÓN

TlR del! al 9
---Otros: Rc de manasa, Rc de
UNIDOS A MEMBRANA
N,lormilmetionina. dectina-!,
receptores scavengers «(036)
Aumentan la expresión
lI popo1 l sac~rldos
de genes inflamatorios
Carbohidratos y componentes de
Median la endocitosis y fagotitosis
la pared de bacterias y glucanos
de lipoproteinas y microbios
de los hongos

RNA viral, superlicie de bacterias,

Receptores NOO (M IR 18, 60), Reclutan protelnas para
INTRACELULAR glucanos de los hongos, patrones
tipo RIG-! YMOA5 promover la inflamación
de daño celular

Tabla 2. Principales receptores de re<onocimtento de patrones (ARP) del sistema inmune innato.

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Manual AMIR ' Inmunología

Inmunidad adaptativa (adquirida o especifica)
De evolución mAs reciente, de ella dependen las respuestas In-
munes mediadas por linfoCitos S y T , basadas en el reco-
nOCimIento específico de antígenos (por ello es una respuesta
específica) por receptores clono típicos (lnmunoglobulina de
superfiCie ó SCR para la célula S y TCR para los linfOCitos T) co-
difICados por genes que expenmentan reordenamlento durante
el desarrollo y maduraCión de estas células. La respuesta puede
ser por mediO cltotoxicidad celular (por medIO de linfOCItos T
Cltot6xIC05, habitualmente CD8) o humoral (por medio de los
antICuerpos producidos por las células S al pasar a células plas-
mátICas). Puede generar memoria Inmunltana permanente,
lo que permite una respuesta mAs Intensas y rápIdas tras cada
exposoClón, graCias a la especializaCión de linfOCItos S y T me-
mona, En su funCIOnamiento es muy importante la participación
de las células presentadoras de antígeno o CPA (linfOCItos B,
células dendrítICas y monocito-macrófago; recuerda que estas
últimas pertenecen a la Inmunidad Innata). A diferenCia de la
inmunidad innata. su periodo de latencia es más largo (dlas o
semanas), es una respuesta mAs lenta.

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Tema 2
Inmunidad celular
A lltore. : A/." Ba ta/I« Torra/ba. H Clime (Barcelona) Jorge Adeva Alfonso. H. G. U Gregono Marañón (Madnd). ÓSCiJr Cabrera Marante. H. U 12 de
Octubre (Madnd).
Fnfoq JI M IR
Es el tema más importante. Estudia bien las células presentadoras de
Ags y cómo se procesa y presenta el antígeno.
2.1. Generalidades
Las dos prinCipales formas de mmunldad celular son la ci totoxl-
cidad celular (la célula ataca mediante la secrecIÓn de sustancias
cito tóxicas) y la fagocitOSIs. Las princi pales células encargadas
de la Inmunidad celular son los linfocitos T, aunque como ya
veremos, también son muy Importantes de forma indllecta en
la InmUnidad humoral. Las células T. para reconocer antfgenos
por medio de su TCR. requieren que éstos le sean presentados
en el con texto de moléculas HLA por la célula presentadora (es
lo que se conoce como restriCCión de histocompat ibllidad).
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad
(MHC. CMH ó HLA) (MIR 14. 53. MIR 06 244)
En humanos también se denomina HLA (Human LeUlCltary An-
llgen). Las proternas HLA se encuentran en la superfICie celular
y marcan diferenCias antlgénlCas entre los IndIViduos (alcantf-
genos). Son fundamentales en la regu laCión y desarrollo de las
respuestas inmUnitarias (reconocimiento del antfgeno por las
células T ); las moléculas de clase I y clase 11 fijan pequeños
péptldos derIVados del procesamiento antigénKo en el interior
célular de manera que éstos puedan ser reconocidos por
las celulas T . También intervienen en el desa-
rrollo de las células T, se aSOCIan a suscept ibilidad a algunas
enfermedades, y son las prinCipales responsables del rechazo
de trasplantes.
Los genes que dan lugar al HLA se encuentran locahzados en
el brazo corto del cromosoma 6 (6p). Se disponen respecto del
centr6me ro como: HLA-II, HLA-III Y mas distal HLA-1. El HLA-III
no codifica proterna del sistema HLA. Dentro de cada uno de
los genes (por ejemplo el gen HLA-I), eXisten distintos locus. A
cada uno de estos locus se les llama por una letra (B, C, A). A
cada una de las variantes (o alelos) de ese Ioeus se les ha dado
un numero (a 105 del B, por eJemplo, B1, 2, 3 ... ). El numero
iISIgnado a cada vanante se diO según fue descubierto mediante
pruebas serologicas En la era de la secuenciación genética, se ~
han descubierto hgeras diferencias dentro de cada una de ~ 'i:,¡
variantes. Esto nos ha llevado a hilar mas fino; por ejemp~~
B57 conocemos el B*57:0 1, B"57 :02 ... ). V de polimorfISmo. La molécula HLA-E, es fu ndamental para
Con el HLA lila nomenclatura es más compJeja. Al t~@ ca-
denas, se secuencia cada una de ellas; por eje~ PI ".'~mos en
un mISmo pacente 105 genes DQA1 *0 1:01 C<l 1 '05:02
conOCido serofóglCamente como DQ5.
Este Sistema genético 5 muy pohmórfico (cada Jocus tiene mu-
chas vanantes aléhcas normales) y se hereda en haplotlpos (blo-
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ques de genes que siempre se heredan juntos). Se expresan de
manera autosómlCa codomlnan te (ambos alelos se expresarán
dando lugar a una proterna).
Recuerda ...
En resumen las moléculas de histocompatibilldad son:
• Poligénicas. las moléculas de HLA se encuentran en múltiples
genes.
• Polimórficas, Para cada gen del HLA existen numerosas variantes
o alotipos.
• Codominantes (MIR). Cada persona expresa todos los alelos del
MCH heredados tanto de la madre como del padre.
• Herencia en haplotipos (MIR). Existen combinaciones de alelos
de estos genes que casi siempre se heredan juntos, en bloque (el
DQ2 en la mayorra de los casos se hereda con OR3).
Clase 1: HLA-B, oC, -A.
Se localizan en la superficie de la práctICa totahdad de células
nucleadas y en las plaquetas. Los hematles, el smCltlotrofoblasto
(si el Cltotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su
superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena a, que
posteriormente se aSOCIará con la p2- mlcroglobuhna.
• Función de las moléculas HLA clase 1.
Las moléculas de clase I que han lijado péptldos extranos, en
un contexto inmunológico apropiado, ~ Ctl células T CD8+
vlrgenes, que se diferenCIarán a hnloo otóxicos, capa-
ces de destrUIr células portadoras .sma combinaciOn
HLA clase I + péptldo, por moca ' dependientes de Fas
(CD95), ylo perfonnas, ylo secr de cftokinas. La fuente
princi pal de péptidos anllgé I resentados por moléculas
de clase I es la In feceión~ . tras fuentes son patógenos
Intracelulares no vincos ~¡'/a, Plasmodium), antfgenos tu-
morales, antfgenos m~res de histocompatibilidad, y ciertos
autcantrgenos. ,()
El HLA-C se i C6~?ra del HLA-A y B por tener un grado
de pohmorfl y un nivel de expresión en las membranas
celular o menor. Es más, a diferenCia de éstas. que
func' nnClpalmente presentando ant/geno a las células
T CD (interaccionando con receptor TCR" P), la prinCipal
f Clt.n de las moléculas HLA-C parece ser la de actuar como
a para el reconOCimiento por las células NK.
• Ve HC clase lb.
V EXiste otro grupo de genes MHC de clase l. distintos a 105
clásICOS, denominados conjuntamente MHC clase lb. Codl-
hcan las moléculas HLA-E, -F Y -G, con mucho menor grado
la Interacción con los receptores ,nh,bitonos de la célula NK..
El HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto y
probablemente contnbuye al mantenimiento de la toleranCia
maternofetal. Poco se sabe sobre la funCión del HLA-F.
15
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Manual AMJR . Inmunolog ia

Clase 11: HLA-DP, DQ, DR

"1 ;- "1 , ;-
Presentes en la superficie de las células presentadoras de Ag.
células B, células T activadas y células epiteliales del timo La
organlZaciOn y nomenclatura de este grupo es mucho más com-
pleJa que en el caso de la clase l. Las tres subreglones pnnClpales
son HLA-DP, -DQ Y -DR. yen cada una de ellas eXiste al menos "2 "1 ~t "t
un gen A (cadena a) y un gen B (cadena ~) . En el HLA-DR existe
un gen ORA y tres genes DRB (DRB 1, DRB2, DRB3), para el HLA-
DQ, dos genes DQA (DQA 1, DQA2) Ydos DQB (DQB 1, DQB2), Y
para el HLA-DP, dos genes DPA (DPA 1, DPA2) Y dos DPB (DPB 1, al ~2 p¡ a¡
DPB2). Esto hace que las poSibilidades de comblnaClOn de diS- Me;
tintos alelos para codificar las moléculas de histocompatibllidad
sea enorme, y dificulta la correlaciOn de la nomenclatura actual
(basada en secuenCias gé",cas) con las previas denominacIOnes
basadas en reaCClOn mixta linfocltana (Dwl, Dw2 ... ) y serologla
(DR 1, DR2 ...).
• FunciOn de las moléculas HLA clase 11.
Las moléculas de clase I y clase 11 fijan pequenos péptidos de-
nvados del procesamiento antlgénico, de manera que éstos
puedan ser reconocidos por las células T . La
, ,
( MHC.' )
, , ,
( MHC' II )
,
célula T reconoce el conjunto formado por la molécula MHC
y el péptido fijado a la misma, en la superficie de una célula Figur. t . E.uUClu •• de la. moIé<ulas de histocompalibirNlad de clase 1y d.sell.
presentadora de antígeno.
Los HLA-DR y -DP son expresados constituttvamente por la
mayorla de las células de estirpe mlelolde, y las tres vaneda- antlgénico se une al MHC-I, éste es presentado en la membrana
des de clase 11 (HLA-DR, -DP Y DQ) son Inducrbles por deter- celular. Los péptldos unidos a MHC-I son de pequeM tama~o
minados estlmulos como el IFN-a. Por lo que respecta a la (8-10 aa). CualqUier célula nucleada del organISmo es capaz de
linea linfolde, la exprestOn de HLA de clase 11 es constitutiva realizar este proceso.
en las células B e :nducible en las células T. La
mayorla de las células endotellales y eprteliales del organISmo Ags procedentes de patógenos extracelulares, toxinas y
son también capaces de expresar de forma :nduClble molé- patógenos Intracelulares facultativos
culas de clase 11. De esta forma, aunque estas células normal-
Los Ags son captados por la célula mediante endocitosis y se
mente expresan únicamente genes de clase 1. en el contexto
localizan en endosamas, que tras fusionarse con lisosomas se
de inflamaCIÓn local son inducidas por Cltoklnas para expresar
convterten en veslculas acidificadas, en donde son degrada-
también los genes de clase 11, tomando asl parte activa en la
dos por proteasas lisosómlCas. Estas veslculas se IUSlonan con
respuesta Inmune.
otras veslculas que contienen moléculas MHC-II, y los péptldos
Aunque en la no está representada esta diferencia,
an tigénicos se fijan a éstas, siendo postenormente transpor-
hay que destacar que la hendidura donde se une el péptido
tados a la membrana celular. Mientras las moléculas MHC-II
está más abierta en las moléculas MHC de clase 11, en compa-
permanecen en el retlculo endoplásmlCo (RE) una cadena poli-
raciOn con las moléculas MHC de clase l. en las que está más
peptidica denominada cadena invariable (Ii), impide la unión
cerrada. Esto se relactona con el tamallO de los péptidos que
de péptidos endógenos. Cuando se da la unlOn a las vesfculas
pueden unirse a estas moléculas: los péptidos que se unen
endosómlcas acidificadas, las protelnas lisosómicas degradan
a moléculas MHC-I son más peque~os, tienen una longitud
la li dejando libre el Sitio de unlOn a péptidos de la molécula
máXima de 8-10 aa; los que se unen a moléculas MHC.JI tie-
MHC -11. Los péptidos unidos a MHC -11 tienen al menos 13 aa y
nen al menos 13 aa y pueden ser mucho más largos.
pueclen ser mucho más largos. Sólo las células presentadoras de
anllgenos (macrófagos, células dendrltlCas, células 8) pueden
Clase 111 realizar este proceso.
Se denomina asl a un grupo de genes localizado entre los genes
de clase I y los de clase 11, que codifICan, entre otros, TNF-a y
(ver p na 51 te)
TNF-p, los componentes del complemento C2, C4 y Bf , la
protelna de choque térmICO HSP70 y la enzima 21-hldroxllasa.
2.3. Células T
Procesamiento y presentación del antígeno
Ags presentes en el citosol (virus y antfgenos endOgenos) Constituyen el 80% de los linfOCitos CIrculantes . Es el
Los antfgenos son degradados en el citoplasma por un complejo " director de orquesta " de la respuesta adaptativa. Puede ac-
llamado proteasoma . Los péptidos antlgénlCos asl generados tuar d:rectamente (funciones citOtOXlcaS, linfocitos Tc); o bien
son transportados a la luz del retlculo endoplásmico por un Indirectamente regulando el funcionamiento (colaboradores o
transportador específico (TAP) donde se unen a las moléculas "helper " Th) de su propio linaje asl como el de otros (linfOCI-
MHC -1 y, a través del aparato de Golgi, son expresados en la tos 8, monocitos ... ) por medio de contactos celulares y/o cito-
membrana celular. Las moléculas MHC-I de nueva sin tesis son quinas. Recuerda que se onglnan/prollferan en la médula Osea
retenidas en el retlculo endoplásmlco por la calnexlna, hasta pero que maduran en el timo.
que se une la p2-m:croglobulina. Posteriormente :ntervienen ta - El repertorio de células T se establece en el timo en etapa tem-
paslna (protelna asociada al TAP) calretlcullna y Erp57 (estas prana de la vida y se mantiene durante toda la Vida en parte
dos últimas proteinas son chaperonlnas). Cuando el péptido por la producción de nuevas células T en el timo y en parte por

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Tema 2 -Inmunidad c~lular

ENFERMEDAD MARCADOR GEN ASOCIACiÓN

Espoodilitis anquilosante 827 8"2702, -04, 05 ++++

Síndrome de Reit.r 827 ++++

Uveftis anterior aguda 827 +++

ESPONDILO-
ARTROPATIAS - Artritis reactiva
(Ymlnia, Salmot/f!/Ia, 827 ++ +
5hige/la, Chlamyriia)

Espondilitis psoriásica 827 +++

Artritis reumatoide DR4 DR8"0401 , -04, .oS ++++

Artritis juvenil, pauciartirular DR8, DRS ++

Slndrome de Sjiigren ORl ++

COLAGENOPATIAS
lupus eritematoso sistémico
DR2 ++
(Japoneses)
lupus eritematoso sistémico
DRl ++
I (Caucásicos)
I
OOAl"OSOI
Enfermedad celiaca 002 o 008 +++
0081"0201
Dermatitis herpetiforme DRl +++
AUTOINMUNES
INTESTINALES y DR4 DR8 1"0402
Pénfigo vulgar +++
CUTÁNEAS OR6 0081"0503

Hepatitis crónica activa OR3 ++

Psoriasis Cw6 ++

DR4 0081"0302 +++

Diabetes DRl ++
mellitus tipo 1 DR3/DR4 0081"0302 ++++
DRl 0081"0602 -
AUTOINMUNES
ENDOCRINAS Insuficiencia suprarrenal DRl ++

88
Hipertiroidismo (Graves) +
DRl

, Hipertiroidismo (Japoneses) 835 +

OR8 1"1501
Esclerosis múltiple DRl ++
AUTOINMUNES DR8S"0101
NEUROLÓGICAS
--
88
Miastenia gravis +
ORl
--
Narcolepsia ORl ++++
Hiperplasia suprarrenal 210H
847 +++
congénita (Cyp218)

OTRAS Enfermedad de 8eh~et 851 ++

Slndrome de Goodpasture
OR2 ++
(anti-M8G)
Reacción de hiper-
HLA-8"S701
sensibilidad a abacavi,

Tabla 1. Asociaciones significativas de HLA clase I Ydase 11 con enfermedades.

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M anual AMIR ' Inmunologia
la expansión antlgenoespeclfica de células T penféncas vlrge-
nes que se convierten en células T de memona que residen en
los órganos linfoides periféricos. El timo continúa funcionando.
aunque la producción linfocltaria va decreciendo. hasta bien
entrada la edad adulta. Todos los linfocitos T son C02+ y C03+.
por lo que estos antlgenos pueden serv" de diana terapéutICa
para inhibir la respuesta Inmune mediada por linfocitos T
(p. eJ .. utilización de anticuerpos antl-C03 para la pre-
vención del rechazo agudo de trasplantes).
El receptor antigénico de la célula T (TCR)
El TCR es el equivalen te funCional en las células T de la inmuno-
globulina de superfiCie (slg) de las células S (que estudiaremos
en la inmunidad humoral). ExISten 2 tipos: TeR I (ylb) Y TeR 2
(a1P). Los Linfocitos T ylb son una mlnorla (5%); su función no
está clara y parece que intervienen en la protección de mucosas
y frente a vlruslmlCobaaerias. El 95% restante lo constituyen
los linfocitos T I)/~ (TCR 2). Est~ compuest~ dos cadenas
polipeptldlCas distintas (es un heterodlmer~ • la cadena
a y la cadena p unidas por un puente dlsulfuro ndo una
estruaura que recuerda mucho a la Fab de Inm
(que estudiaremos después). insertado en la membr c aro
Cada cadena consta de dos dominiOS, un dominIO vana le
y un dominiO constante (C). Por tanto, el TeR tiene 2 do io~
constantes y 2 vanables . A diferenCia de los recepto~':
antlgénlCOs de las células B (slg), los TeR son monovalentes<;fe
(un solo SitiO de unión al Ag) y nunca son secretados al medio
extracelular
El TCR del linfocito T reconoce el conjunto formado por una
molécula del complejo pnncipal de hlstocompaubllidad (MHC)
de clase I o de clase 11, y el péptldo antlgénlCo Unido a esta, pre-
sentado por una células nucleada (HLA-I) o por células presen-
tadoras de antlgenos (CPA) (HLA-2) . Este
fenómeno, que obliga a las células T a reconocer el antlgeno
SIempre por medio de su presentacIÓn por moléculas de hlsto-
compatibilidad, es la llamada restncclÓn de histocompatibllidad.
El antlgeno que reconocen es lineal. no está en su forma na-
tural ya que ha Sido procesado previamente por la CPA . son destrUidos (apopt
Esta es una diferencia fundamental con las Igs, que reconocen
los antlgenos en su forma natIVa (antlgenos conformacionales)
bien libres o en superficies celulares , sin ser previamente
procesados.
Los genes que codifICan las cadenas pohpeptldlCas del TCR se
organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas
de Igs (segmentos V y J para la cadena a y segmentos V, O Y
J para la cadena P), y sufren un proceso de reordena miento
durante la maduración tlmica de los linfocrtos T análogo al que
ocurre en los linfOCItos B en la médula ósea. La diversidad total
en los TeR se estima en 10 elevado a 1S, mayor que para las
19S (aunque no eXiste el mecanismo de hlpermutaCl6n somática
en los genes del TCR). Los genes de las cadenas a y 6 del TCR
están en el cromosoma 14. los genes de las cadenas p. y y del
TCR están en el cromosoma 7 El TCR está siempre asociado,
en la membrana celular, con un conjunto de cadenas polipep-
Udicas que forman el denominado complejO C03 el cual es el
marcador fundamental de la célula T
La Cl tometrla de flujo es la prueba más empleada para cuantifi-
car células basándose en receptores de superfloe l.
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Recuerda ...
C03 = CD-Tres = linfocito T
La diVisión funoonal más Importante de los linfocitos T es en
C04 (habrtualmente Th) y COS (habitualmente Te). que se en-
cuentran en proporCión de 2: I respectivamente (65 y 35%).
Señalar que también los podemos divid" en C045 RA (T virgen)
y C045 RO (T memona).
Maduración y selección de linfocitos T (generación de au-
totolerancia)
• Etapa prelfmica.
Cuando las células progenitoras llegan al timo procedentes
de la médula ósea (también de saco vltelino e hlgado en
etapa fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TeR no
están reordenados ("protlmocl1os").
• Etapa tlmlCa.
En esta fase. además de madurar se da la selecCión central
de los linfocitos T. proceso graoas al cual se seleCCIonan los
que son ütlles y con menor riesgo de generar autolnmunldad
(cabe señalar que este proceso se da de forma slm:lar para los
linfOCitos B pero es menos restnalvo)
- 1: timocltos " doble-negativos" o "pre-T" (C02+, C03-,
C04-, COS-, TdT+).
(21/ Reordenan los genes que codifICan la cadena beta TC R. La
0_ cadena beta del TeR es el " receptor pre-T" eqUivalente al
O.Pr,.e~delas células B (que solo lleva la cadena pesada ~).
- ~ ocitos "doble-posltlVos" o "Inmaduro) (C02+, C03+,
C , COS+).
Se da e:xli. corteza del timo. Reordenan los genes de la ca-
dena am~~esan baJos niveles de TCR en su membrana,
y m~s del ~ mue~e~ en el timo, en el proceso denoml-
nado seleCCló . tlva . . o restnCCló~ por
moléculas de ~ atlbllidad propias: aquellos linfo-
CItOS Incapaces de re er las moléculas MHC propias
lo los que demuestren que
su TCR "encaJa " con las s MHC propias llegarán a
completar su maduraCIÓn ell leCCIón positiva, por-
que se queda con los que si r ). Este proceso se da
graCias la InteraCCIÓn de los tlmoclt~~. :~R) con las cé-
~u~:t:P~~~~ ~¿~:;:~~~~~~:::!n¿rm~~~G~~~~
desechando aquellos que nunca reacCionan ("lnütiles").
111: timocltos " simple-positivos" o umoclto maduro (C02+.
C03+, C04+/COS- o C04-/COS+).
Expresan altos niveles de TCR en su membrana. El proceso
de selección negativa comienza en la fase Uy se prolonga
durante la fase UI. Se da en la medular del timo. Las células
que colaboran en este proceso son las células dendrltJcas y
los macrófagos (que derIVan de la médula ósea). Aquellos
linfootos capaces de reconocer antlgenos propIOS o que han
reconoodo el complejO HLA con gran aVIdez son destruidos
y no llegan a madurar completamente (ést e es un meca-
nlSmo Importante en la prevención de la autolnmunlClad).
Tras ambas selecCiones, sólo los supeMVlentes (SÓlo el 5%
del total de tlmootos generados) son exportados a la san-
gre y tejidos hnfoldes periféncos como células T maduras
(lin focitos T penféricos).
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Tema 2 . Inmunidad ctlular
Moléculas de superficie
• TCR/C03 (TCR1 ó TCRl).
• C02 (forma rosetas coo hematíes).
• CD45 (Ra/Ro).
• CD4ICOS (Th/Tc casí siempre).
• C0281CTlA·4.
• HLA·1.
• LFA-1.
• CD40-L
• Rc de IL-2.
• HlA2 (sólo T activadas).
• C05.
• C07.
Tabla 2. Moléculas de superf~it en los linloó!os T.
Sub poblaciones linfocilarias T
Población C04+
Son el 66% de los linfOCitos T En la mayoria de los casos son Th
(no síempre). Es el auténtICo "director de orquesta" . Expresan
en la membrana las moléculas C02. C0 3/TC Rap. C04.
Presentan restriCCión MHC (HLA) de clase 11 (sólo reconocen al
antrgeno cuando les es presentado en conjunCión con una mo-
lécula de hlstocompatlbllldad de clase 11 (HLA-O). Reconocen
péptídos exógenos asociados a moléculas HLA-2 . Al
activarse liberan citoqulnas capaces de activar la prácuca tota-
lidad de las células del SIStema Inmune (lh. Tc. B. NK. mono-
CitOS ... ).
• Funciones
Los linfocitos Th (casI SIempre (04) han Sido dIVididos clásica-
mente en 2 tipos (Th1 y Th2) según el tipo de citoquina que
producen • aunque en la actualidad muchos autores
conSideran también a las Th3 .
CéJulas Th l .
Su prinCIpal función es la activaCión de la Inmunidad celular
(~rófagos y linfOCitos Tc) para luchar contra patógenos
intracelulares (bacterias Intracelulares. virus. protozoos ... ).
También activan la Inmunidad humoral no IgE. Segregan
IL-2 • IFN-l , TNF-a. GM-CSF y TNF-p. La diferencia-
ción de las células C04 "nalve" (también llamados ThO) a
Thl es facilitada por IL-12 e IFN-y. y dificultada por IL-4,
IL-10 y TGF-p.
Células Th2.
Su principal función es la activación de la inmunidad hu-
moral (células B) contra patógenos extracelulares (como
helmintos) y alérgenos (lgE). Segregan IL-4 (pronClpal esti-
mulo para prodUCCIÓn IgE por células plasomátlCas, la cual
será reconOCida por masto<itos), IL-S (pnnClpal estimulo
de eosinófilos), IL-6, IL-10 y IL- 13. La dl lerenciaClón de las
células C04 "nalve" (ThO) a Th2 es faci litada por la IL-4 y
IFN-a, y difICultada por el IFN-,.
Células T reguladoras (Th3, Treg): antiinflamatorias.
Son células C04+ (también se han descrito algunas COS+).
Expresan constitutivamente la cadena a del receptor de IL-2
(C025) y producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-p.
Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas célu -
las T reguladoras son IndUCidas por células dendrfticas In-
maduras y son Imponantes para mantener la toleranoa a
anllgenos propios en la perofena y controlar la magnitud
y duraCión de las respuestas inmunes frente a mICroorga-
nismos.
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T helper 17 eells (Th17).
Secretan IL-17. Su papel fiSiológico es confem protecCión
en barreras epiteliales y mucosas (su défICit conduce a In-
fecciones oportunIStas de Candlda o Sraphylococcus). Sin
embargo, son células que Inducen InllamaClón y daño ti-
sular en enfermedades autolnmunes (esclerosIS multlple,
amitlS reumatoide ... ).
El upo de respuesta T generado durante una respuesta Inmune
depende de vanos factores, como el patrón molecular aSOCiado
a patógenos (PMAP) reconocido IniCIalmente por las células
dendrltlCas. el tipo de células dendrítICas que se actIVan iniCIal-
mente y las cl toklnas producidas. Habitualmente. las células
dendrftlCas mlelOldes producen IL-12 Y activan respuestas Th 1,
Ylas células dendrlticas plasmacitOldes producen IFN-a y activan
respuestas Th2.
Recuerda ...
La molécula CD4 es el correceptor de la célula CD4:
interacciona con la molécula MHC-II. Además, es el receptor
al que se une el VIH para penetrar en la célula.
Poblaci ón C0 8+
Son el 33% de los linfOCitos T. En la mayorla de los casos son
Tc (no siempre). Expresa n en la membrana las moléculas C02,
C03/TCRap, C08. Presentan restriCCIón MHC (HLA) de clase I
(sólo reconocen al antfgeno cuando les es presentado en con-
JunCIón con una molécula de hlStocompatlbllidad de clase I
(HLA-A,B.C). Reconocen péptidos citosólicos (endógenos)
aSOCiados a moléculas MHC clase I y destruyen a la célula
que lo presenta (es la llamada citotoxiCldad celular especifICa de
anllgeno) . AsI. por eJemplo. detectan y destruyen células
Infectadas por VlnuS que presentan anllgenos virales en su mem-
brana aSOCiadas a HLA-l.
Recuerda ...
La molécula COS es el correceptor de la célula COS:
interacciona con la molécula MHC-r.
• Funciones.
CnotoxlCldad celular (Tc) y en casos puntuales supresión
(Treg). Es pOSible que también ejercen una regulación nega-
tiva de la respuesta Inmune ••
Citotoxicidad celular.
Con ella se da la destrucción de una célula por otra que
está en contacto con ella. La liberaCIón de perlorína.
(protelna análoga a C9, polimerozan en la membrana de
la célula diana) y granzima. (penetran en el citoplasma
de la célula diana a través de los poros abienos por las
perfonnas e Inducen su apoptoSls mediante la actIVaCIón
de caspasas) consmuye el pnncipal mecanismo de CitOtOXl-
Cldad. La expresión de Fas- Ligando también es Imponante_
La secreción de oroklnas (IFN-l . TNF-a. TNF-P) contribuye
adiCIonalmente.
Según el mecanismo de reconocimiento de la célula diana
por parte de la célula motóxiea dIStingUirnos tres varieclades:
• Reconocimiento especifico de anllgena. restringido por
MHC-I (células T C08 citotóxlCas).
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Manual AMIR· Inmunolog ia
• Reconocimiento especffico de anUgeno. mediado por
anticuerpos. CltotoxiCldad celular dependiente de anti·
cuerpo (CCDA). reahzada principalmente por las células
NK.
• Reconocimiento no especfflCo de anUgeno, no restrin·
gldo por MHC e Independiente de anticuerpos. Citotoxl·
adad natural, realizada principalmente por las células
NK.
Apoptosis.
Una gran vanedad de estlmulos pueden desencadenar
una de las varias vfas que InICian la apoptOSis para eliminar
células Infectadas por mICroorganismos, células con ADN
dallado, o células ,nmunltarias adivadas que ya no son
necesanas. la apoptosls se produce por la adlVación de
una cascada de proteasas ,ntracelulares (caspasas) que se
adlVan sucesIVamente y la liberaCión de moléculas desde
la mitocondrla. Existen dos t,pos generales de vfas de seña·
IIzaclón que permiten el'nlcio de la activaCIÓn de caspasas
iniCIadoras de la muerte celular programada. la primera
de ellas ,mpllca a los "receptores letales" y es la llamada
vla extrfnseca. la segunda depende de la participaCIÓn de
la m,tocondria y se denomina vfa ,ntrlnseca.
Ambas vras convergen a nivel de la activación de la cas-
pasa-3.
La fa mlloa m~s amploa de " receptores letales" (death re-
ceptors) es la familoa del receptor de TNF (TNF-R): TNF-R 1,
TNF-R2, Fas (CD95), receptor letal 3 (DR3), receptor letal 4
(TRAIL-Rl). Yreceptor letal 5 (TRAIL·R2, DR5). Sus Iogandos
pertenecen todo a la fam,loa del TNF-a, y su un,ón al re-
ceptor desencadena sellales ,ntracelulares que Incluyen la
adlVaciOn de caspasas, que fragmentan el ADN y provocan
la muerte celular. Otras vras de apoptosls dependen de la
protelna p53, para elominar células con ADN anormal, y del
CIIocromo C m,tocondrial, para ,nduClr la muerte de células
danadas.
Población TCR 16+
Expresan C02, C03/TCRy5. (Son C04-, CD8-). Muy bajo por-
centaJe (1-5%) del total de células IInfo,des. Abundan espe·
c:almente en tejidos ep,tehales (piel. trado digestiVo) y son los
llamados linfOCitos ,nlraep,teloales. Sus funciones son poco co-
nOCidas; podrfan ser importantes como protedores de las mu-
cosas. Aparecen lempranamenle en el desarrollo embrionano,
anles que las olras subpoblaClones. Serian un vestigiO evolutJvo
de un SISlema ,nmunitano m~s pnmllOvo la varlabllodad de su
TCR es mucho menor.
Recuerda ...
Ley del 8: CD4 = MHC-2 C08 = MHC-l
(4 x 2=8) (8 x 1=8)
Linfocitos C04. Tipos de respuesta Inmune:
• Thl : Inmunidad celular. Destrucción de laseélulas infedadaseon
ayuda de los LTCD8.
Interleukinas: INFy, IL-2
• Th2: Inmunidad humOfal, activación de linfocitos B y producción
de Ac.
Interleukinas: IL4, IL-5, IL-6
• Th3: Supresión Iregulación de la inmunidad.
Interleuquinas: 1L10, TGF8
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Sinapsis inmunitaria
En pnmer paso de esta slnapsis es el reconocimiento por el
TCRlCD3 del MHC-I o - 11 con el péptldo antlgénlCo. Es el paso
crUCIal y especffico (pero no suficiente) de la slnapSls ,. las
reglones Va y V~ del TCR reconocen las regiones polomórfocas
del HLA y el antfgeno que éstas presenlan. Por otro lado es
necesaria la InteraCCIón de CD4/CD8 con las reglones mono-
mórflcas de HLA 211. Esta unión es estabilizada por otras inte-
raCCIones Ctnespecfficas) entre dlstlnlas moléculas de adhesión,
como ICAM-I y LFA-3 (=CD58) de la célula presentadora de
antfgenos (C PA) que se unen con LFA-I y CD2 (=LfA2) respec-
tivamente del linfocilo T (se conSIderan parte de las moléculas
coeSllmuladoras)
Fase de activación
la membrana de la célula T se divode en microdomlnlos o "bal-
sas Iopldicas", permitiendo la coalescencia de las moléculas
clave para la seilalizaClón intracelular (TCR/CD3, CD28, CD2,
LAT y PTKs).
• CD 45.
Es destacable que durante la activaCión de la célula T, la mo-
lécula defosforilante CD45 es alejada del complejo del TCR
para permitir que ocurran los procesos de fosfonlaClón que
llevan a la aClOvaClÓn celular ,.
• CD3.
El TCR no tiene por sI mismo capaCidad de transmitir la sellal
al Intenor de la célula, pero est~ conedado el CD3, que se
encarga de transduclr las sellales de activación. a través de
la cadena Zeta que contienen secuencias de activaaón de-
nominadas ITAM (Immunoreceptor tyroslnebased aCllVatlon
motrfs), que interaccionan con proteínas (tiroSlna - kinasas
ZAP y syk, vlas de la calclneunna, ras y proteln kinasa C). que
median la transducción de la señal para que. finalmente. se
adlVen deter.mlnados fadores de transC<lpClón (NF·AT, fos
y Jun, reVNF·18) que controlan la expresión de los genes de
atoklnas y receptores de Cl toklnas (iL-2, IL-2 R, IL-4, TNF-a y
otros).
Señales (oestimuladoras
Como hemos dicho, para que se desencadene esta señal a tra·
vés de TCR/CD3, no basta con el simple reconocimiento del
pépbdo antJgénlCo unido a la molécula MHC en la superfiCie de
la célula presentadora. Es necesana una segunda señal (señal
coeSllmuladora). En este caso, la Ingestión de anllgenos ex·
tranos por la CPA, genera la expresión de 87 en su superficie
(87 .1=C D80 y 87.2=CD86) que su unlr~ con su receptor en la
superficie de la célula T, la molécula CD28
la unión de Ag y TCR en ausenda de señal (oestimuladora
no sólo no logra adivar la célula T, Sino que onduce en esta un
estado de anergía (Ialta de respuesta. tolerancia). que la hace
refractarIO a la activacIÓn en ullenores reconocimientos del Ag
. ASImISmo, puede conseguirse una toleranCia activa del
Ionfocllo T a través del bloqueo de la vla 87/CD28
Respuesta funcional del Th activado: sIn tesis de citokinas (como
IL-2). expresoón de moléculas de superfiCie (~s HLA2, CD40L.
Rc de ILZ ... ); esta última le SIrve para su propia autoproliferación.
AsimISmo. la (élula Th puede diferenCiarse flnalmenle en Th
efectora o Th memona.
Cuando la molécula a la que se une 87 es CTLA-4 (CD- 152)
en lugar de CD28, el efecto es el contrario ya que se corta la
slnapslS (este fenómeno toene un Interés crecien te en oncologla
con los antICuerpos monoclonales antl·CTLA4 como Ipllomu·
mab, que buscar evitar el escape tumoral al Sistema inmune).
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Tema 2 • Inmunidad celular

Otra señal inhibidora de la smapsls Inmune a conocer es la In-
teraCCIón entre POI (linfocito n y POol l. que tambi~n se busca
bloquear en Oncologla para fomentar la mmunidad contra el
tumor.
Otra mol~ula coesumuladora clave en la smapSls es la interac-
Ción de C040 (en CPA) como C040-L (CO-154) en el linfOCIto
T . En el caso del linfOCito B. le va a permitir el switching
o cambIO de clase
Las señales coestlmuladoras, además de molkulas de super-
fiCie como las que hemos visto. tambi~n mcluyen mediadores
solubles
proteica, que se unen directamente, sin necesidad de proce-
samiento previo , a la superficie lateral de la mol~ula
MHC-II y a la regIÓn vp del TCR (completamente independiente
de la cadena alfa) esumulando aslla proliferaCión de hasta el
20% del total de c~lulas T (siempre producen expanSio-
nes clona les de las poblaCiones de c~lulas T que posean cade-
nas vp capaces de unirse al superanlfgeno) ; esto genera
la secreCión de gran cantidad de Interleukmas por las mISmas
. Son sustancias prodUCidas por diversos patógenos (on-
gen infeccIOSO) y contribuyen a la patogeniCldad de los mISmos.
Los superantfgenos bacterianos mejor conOCidos son las entero-
toxinas estaflloc6cicas y la toxma del slndrome del shock tóxICO
(TSSn . El papel de los superanllgenos vlricos es menos
conOCldo_Se piensa que los virus de la rabia y Epste,n-Sarr po-
seen superanllgenos, pero no han Sido aún identificados. Po-
drlan estar Implicados en la patogenia de la artntls reuma tOlde
o la Enfermedad de Kawasaki

Otros
APC

Il-12
1 Otras mol~ulas que pueden activar a los linfocitos T de forma
1l-18
1l-11
tl·27
-a
,.::'. Inespeclfica son los mitógenos policlonales (concavalina A, fi-
tohemaglut,nina o PHA, fitoloca O mit6geno pokeweed OPWK,
este último tambl~n activa a los linfOCitos B).

t om
I CDM
~.0lJ
O
2.5. NK ("Natural Killer") o linfocitos grandes
granulares

CIl40l !CA CD21 ~ Son un 5% de los linfOCitos circulantes. Se les ha llamado de

múlliples formas: linfOCItos no T no B, 3.' poblaCión ... Se lIa-
Ja man tambl~n linfOCitos grandes granulares (LGG) porque son
O linfOCItos de mayor tama~o (baja relaCión núcleo/citoplasma)
O que los T/8 y porque presentan gránulos en su CItoplasma con
...9, lo que llevarán a cabo su funCión. Son c~lu las citollticas (con
"" capaCidad de cltotoxicidad celular) sin necesidad de inmu-
~ nización previa . Pertenecen a la inmunidad innata. No
Agura 2. Sinapsls Inmunitaria. Primera, Segunda y r.."", ,eñal. Senal.. co- ¡;.;¡.. son fagocnos. No expresan los marcadores tradicionales B/f (ni
estimuladcns. Ig de S ni TCRlC03). SI que expresan COl6 (Re de baja afinidad
O para Fe de la IgG), C056 (Re para NCAM-I), y C094; muchas
U expresan marcadores de estirpe T. como C02 y C08 (pero no
t:::I
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por ;¿, C04) No está claro su ongenlmaduraclÓn.
las ceJuJas T
,O Funciones

Reconocimiento de Ag-COl Sus prinCipales funciones son la Cltotoxicldad celular depen-

Aunque, generalmente es aceptado que el receptor TCRap
reconoce p~ptidos antlg~niCos en el contexto de molkulas
MHC-Io -11, muchas c~lulas T (Incluyendo c~lulas T TCRap C04-
COS-, c~lulas T TCRy6. y una subpoblaClón de c~lulas TCRap,
C08+) y las c~lulas NKIT pueden tambi~n reconocer IIpldos de
la pared celular de bacterias intracelulares como M. tuberculo-
sis. En estos casos, los anllgenos lipldicos bacterianos no son
presentados en el contexto de molkulas MHC -1 o -11, sino en
el contexto de molkulas COI (mol«ulas emparentadas con el
MHC). Algunas c~lulas T16 que reconocen antfgenos lipfdlCos
de esta manera uenen un repertono de TC R muy restringido,
y este reconOCImiento parece estar más cerca de la InmUnidad
innata que de la adaptativa.
diente de antiCuerpo (CCOA) (o Indirecta) y la Cltotoxlcidad
natural (o directa) (actiVidad NK), que comparten con mono-
Citos- macrófagos y neutrófllos. Esto se lleva a cabo por la li-
beración de sus gránulos electrón-densos peroxidasa (-) por un
mecanismo Slm,lar a las Te. Generan una defensa mespeclfica
frente a c~lulas mfectadas por VirUS u otros microorganismos
intracelulares. Se les ha supuesto un papel en la defensa contra
el desarrollo de tumores, rechazo de trasplantes y enfermedad
de injerto contra hospedador. Son estimuladas por IL-12, IL-15
Yaltas concentracrones de IL-2. Aunque no son fagOCitos, Si que
secretan IFN-y que activa a los MO y favorece la diferenciación
a Th1.
Citotoxicidad natural (no MHC-restringida, KIR)

Superantlgenos Las c~lulas NK presentan la capacidad de destrUir las células

con bajos niveles o ausencia de MHC-I en su superficie (ti-
En ocasiones se pierde la restriCCIón de histocompatlb,hdad. picamente Infectadas por VirUS o tumorales) y se respetan las
Los superanlfgenos son molkulas de naturaleza protelCa/glico- c~lulas con alto nivel de expresión de MHC-I.

21
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Manual AMIR . Inmunología
Este hecho se expli<a por el modelo del doble receptor: se basa
en que las c~lu las NK expresan tanto receptores actlvadores
como inhlbldores. Los más conocidos de ellos son los KIR(Klller
Ig-like Receptors). Estos receptores se unen a diferentes ligan-
dos al entrar en contacto con la célula. Los ligandos de los KIR
son las MHC -1. que se expresan en la mayor parte de las c~lulas
normales. Cuando tanto los receptores activadores como inhi-
bidores es t~n ocupados por su ligando. domina la influenCia de
los inhlbidores y la célula NK no se activa. Por el contra no. la
célula NK matar~ a su diana cuando recibe una senal activadora
en ausencia de una inhibldora.
Citotolticidad celular dependiente de anticuerpo (AOCC,
mediada por FcyR)
Proceso por el que los linfocitos NK provocan la liSIS de c~lulas
cubiertas por IgG. La unión de la célula NK a la IgG se realiza
a trav~ de la molécula C016, que se expresa en CaSI todas las
células NK y que actúa como un receptor de baja afinidad de la
IgG. En Virtud de esta unIÓn, la c~lula NK recibe una senal de ",,¡-
adivací6n e inicia su acción cltot6xica. ~ erradICarlo
2.6. Células NKIT
Algunas c~lulas NK expresan también C03 y se denominan cé-
lulas NKIT. Estas c~lulas fabrican una forma ollgoclonal de TCR
~ tuida de HLA-2 en los macrófagos es más baja). Van a presentar
capaz de reconocer moléculas lipídicas de bactenas Intracelula-
res (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pre-
sentadas por c~lulas presentadoras de antígeno en el contexto O
de moléculas C01 (emparentadas con el MHC), y parecen ser 0.0
un mecanismo importante de defensa frente a estos patógenos.
Este tipo de reconocimiento est~ a caballo entre la InmUnidad
innata y adaptativa. O con IlSOsoma formando el fagohsosoma. Aqul Intervendrán RLO
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC)
Estas células se encargan de captar el antígeno del medio que
las rodea para present~rselo a los linfOCitos C04 (Th). Como ya
hemos dICho, presentan HLA-2 y B7. Recordar que hablamos de
CPA profeSionales (linfOCitos B, monocito-macrófago y células
dendríticas interdigitadas) . Existen otras células que se
puede convertir en CPA de forma InduClble (con HLA-2) como
linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos ... cuando se esti-
mulan con IFN-y o TNF-a. Adem~, cualquier c~lula nucleada
puede presentar un patógeno endógeno asociado a HLA-1, que
ser~ reconOCido por T-C08 (Tc).
Monocito-macrófago (monocilo circulante y macrófago en
tejido)
Son, junto a los neutrófilos. los fagocitos del organismo. Los
monocltos se originan a partir de células precursoras en la m~­
dula ósea y CIrculan en sangre periférica durante varios dias.
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrófagos
(o histiocitos), donde pueden también proliferar localmente y
permanecen meses.
Los macrófagos son especialmente abundantes en algunas lo-
calizaCiones, como ganglios IInf~ t lCos (seno marginal y senos!
cordones medulares), bazo (zona marginal y pulpa rOJa), médula
ósea, tejido conjuntIVo penvascular. caVidades serosas (pento-
neo, pleura), tejido conjuntivo de la piel, pulmón (macrófagos
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alveolares), hlgado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos),
SNC (mlCroglfa), y SinOVIal (c~lulas de revestimiento tipo A).
Los monocltos-macrófagos forman la primera linea de de-
fensa inmune innata (por medio de la fagocitosIS y la libera-
ción de Cltequinas actúan antes que la inmunidad adaptativa).
Sin embargo, en una segunda fase, también desempellan un
importante papel Inductor de respuestas inmunes adaptativas
mediante la presentaCIÓn de antígeno (recuerda que pertenecen
a las CPA y expresan HLA-2) a las c~lulas Th y la secreCión
de Ciertas Cltoklnas (fL-l, TNF-«, IL-6 e IL-12)fundamentales para
la activación anugenoespeclfica de los linfocitos B y T.
Los linfOCitos Th1 actIVados (a lo cual los macrófagos han contn-
bUido por medIO sobre todo de IL-12) secretan citeqUlnas (como
el IFN-y, pnncipal molécula actlvadora de macrófagos) que au-
mentan el poder microbicida y tumonClda de los macrófagos.
Un ejemplo cl~sico es la infección por Mycobacrerium rubercu-
losis, en la que el baCilo queda latente dentro del macrófago
(mecanismo de resistencia a la fagocitosis) salvo que el macro.
fago sea estimulado por ellFN-gamma, con lo que COnsegUII~
. La interacción con el C040-L (del linfocito
ap:: Th 1) asl como la unIÓn del LPS vuelven m~s senSible al macro.
fago a la acCión deIIFN-gamma.
a~ Aunque los monocltos-macrófagos fueron en pnnClpio conSide-
rados las principales células presentadoras de antlgeno (CPAs)
del Sistema InmuOltano, actualmente est~ claro que esta d,stln-
t::::. ción debe recaer en las células dendrltlCas (la expresión const!-
el patógenos fagOCitados que son Incapaces de eliminar.
La fagocitOSIS es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
citan y destruyen bactenas que reconocen directamente o que
están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas).
Ja Una vez fagOCitado el microorganismo (fagosoma), se fusiona
O (anión superóxido), reactivos del nitrógeno (NO), lactofernna,
~ protelnas catlónicas (catepslna G)...
~ También pueden eliminar células tumorales por un mecanismo
independiente de anticuerpo (esta actividad es mediada en gran
~
parte por Cltoklnas. como TNF-a y IL-1).
O Los monocitos-macrófagos expresan moléculas de superficie
U características y m~s aún en su forma activa
t:::I
;¿, Receptores directos para productos mICrobianos (son los RRP
,O ya menCionados) como CO 141LBPITLR-4 (receptor LPS), Rc de
manosa, Rc "scavenger" o "basureros" (que unen LDL). Recep-
tores indirectos para la opsonlzaclÓn : Rc de Fc de la IgG (C016,
C032) , Rc de complemento (CR1, CR3, CR4) ,Rc
para "manose blnding lectines" o MBL (se trata de una vía del
complemento) y receptores para vanas citokinas (como el Rc
de IL-2).
Recuerda que el Rc de IL-2 lo encontramos en m~s celulas
(linfocitos T, linfocitos B, NK, macrOfagos ... ) . También
expresar~n B7, C040+ y por supuesto HLA-2 (~ta última en
menor medida que las células dendrítICas ,nterd,g,tantes o los
linfocitos B).
Los productos secretados por los macrófagos activados son muy
diversos, más que en cualqUier otra c~lu l a del sistema inmuni-
tario. Incluyen enzimas hldrolfticas, productos del metabolismo
oxidatlvo y múltiples Cltoklnas (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-10, IL-12,
IL-15,IL-18 Y quimiokinas).
Recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar
células gigantes multlnucleadas. Para ello son Importantes pro-
ductos procedentes de los linfOCItos Th activados (IFN-gamma)
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Tema 2 • Inmunidad ulular
AsImismo. tenia n relevanoa en el proceso de seleCCIón negatIVa
de los ~mocitos en el timo.
El clásICO sistema reUculo·endotelial, tambIén llamado sIstema
fagoclti(O·mononuclear, se compone de los macrólagos, de los
neutróhlos y de las células endoteltales.
Células Oendrlticas
Las células dendrlticas son las principales células presentado·
ras de antlgeno, ya que presentan una excepCIonal capacidad
para captar y presentar anUgenos a los hnfocltos T _ Se
caraderizan por la elevada expresión de antlgenos MHC clase
11 (y moleculas coestlmuladoras). No cuentan con un marcador
común para todas, caraderizándose más bien por la ausencia
de marcadores de otros leUCOCItos, como el C014 (monocltos),
C03 (linfoCItos n, CD19, C020 y C024 (linfocItos B), CDS6
(células NK) y COS6b (granulocltos)
Las células dendrl~cas son de origen linfoide O mieloide. Estos
dos tipos de células no solo se dlferenoan en cuanto a su Orl'
gen, sino también fenotlpica y funcionalmente.
Células dendríticas linfoldes o plasmocitoides
Se localizan en las zonas T·dependlentes de los tejidos ItnfOldes
y CIrculan en sangre periférica. Son Importantes en las respues·
tas Inmunes antiVlrales y en procesos autOlnmunes. Conslltuyen
la princIpal fuen te de INF I tras las InfeCCIones. Presentan anU- ~ no que éstos, los neutrófilos tienen una vida medIa corta (2-3
genos a las células T.
Células dendrltlcas mleloides
Hay dos tIpOS'
• Células dendríticas intersticiales (tambIén llamadas células
dendrlticas foliculares).
Se localizan en las áreas B-dependientes (folrculos linfoides)
de ganglios hnfátlCos y bazo. Presentan Rc para Fc de IG y
para complemento. Su funCIón es capturar Ag en forma de
tnmunocompleJos que se adosan a su superficie, donde el
Ag puede ser reconocido por las células B. Son las células
responsables de la maduración de la aflntdad de los hnfOCltos
B (que a su vez se da graCIas a la hipermutación somállCa).
No expresan HLA-2
• Células de langerhans/células dendríticas interdigitan·
tes (COI).
Expresan CO 1a y son fundamentales en la presentaCIón de ;¿,
anUgeno y actIvacIón de las células T (presentan HLA-2) en
los epItelios y otras locahzaClones . Las células de Lan-
gerhans, que resIden en los epitehos cutáneo e Intesttnal. po.
seen capacidad de capturar antlgenos, y tienen Rc de Ig y de
complemento (CR1). ~stas mIgran al ganglio hnfátlCo donde
pasan a llamarse COI. Las COI expresa B7 y secreta OC·CK (las
células de Langerhans no).
Los TLR (que pertenecen a los RRP) son los receptores prlnCl'
pales de las células dendríticas. Diversos produdos bacterianos,
protelnas vlrlCas y oertas protelnas endógenas hberadas como
• señales de peligro' por células propias dañadas son reconoci·
dos por dIstIntos TLR en la superfiCIe de las células dendrltlCas
induciendo su adivación y la hberación de citoklnas que actúan
tanto sobre células del sIstema Inmunttano innato como sobre
células B y T Por medio de los TLR también se induce mayor
expresIón de MHC·II y moléculas coestlmuladoras (B7).
Por tanto, las células dendrltlCas adúan como puente entre la
inmunIdad Innata y la adaptatIVa.
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Células 8
Gracias a la Ig de superficie (slg) pueden captar especlficamente
Ags. Expresan adivldad coesttmuladora sólo en cIertas Clrcuns·
tancias (presenCIa de adyuvantes y CIertas moléculas de origen
mICrobIano).
2.8. leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Son leucocitos pero no linfocitos Consllluyen el 70% de los
leUCOCItos CIrculantes. Pertenecen a la Inmuntdad innata yac·
túan con rapidez (baJo penodo de latencia) Los encono
tramos CIrculantes pero tambIén en tejIdos. Están presentes en
prádlcamente todas las formas de InflamaCIón y actúan como
amplificadores y efedores de las respuestas inmunes innatas.
Su acumulacIón y adlVaClón Incontrolada puede prodUCir grao
ves daños ~sulares. exIsten 3 tipos según la coloración de sus
gránulos al aplicar colorantes: neutróftlos, basófilos y eoslnó·
...,¡- filos .
S
~ Neutrofilos
aa Representan más del 90% de los PMN circulantes. Son, Junto
con los macrófagos, los fagocitos del organtsmo; al contra·
t::::.dlas). Representan una Importante defensa contra badenas
~ piógenas (al contrario con los macrófagos más Implicados en
• defensa frente a gérmenes Intracelulares como bacterias, virus
g y protozoos). Otras diferenCIas con los macrófagos es que los
0.0 neutrófllos no producen IL-l , nt presentan HLA-2 (no son CPA)
ni Rc de IL-2.
Expresan C016 (Rc de baja afInIdad para la Fc de la IgG) y
CR1=C 03S (Rc para C3b). Al interaCCIonar con bacterias op·
sontzadas o InmunocompleJOS lIberan el contenido de sus grá·
nulos azurotnicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras
enzImas) y sus gránulos especlflCos (Iactofe",na, lisoZlma, co-
lagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxido (02,)
en Su superfICIe, con acción microbICIda, pero potencialmente
dañIno para los tejidos por su capacidad para alterar macro-
moléculas como colágeno y AON. Presentan Rc para CSa que
estimula su quimiotaxis (quimiotaxtna).
t:::I
,O Eosinófilos
Antihelmintos
Son potentes células efectoras CIIotóXtCaS en la defensa frente
a helmintos. Los helmintos son tapIZados por antlCuerpoe IgE, a
los que se adhieran los eosófllos que poseen Rc Fc IgE (C032),
lo que desencaden CCOA ,. TambIén presentan Rc Fc IgG.
LJberan vanas protelnas (protelna báSIca mayor, protelna ca·
ttónica. neurotoxina) con potenCIal para producir daño llsular
y responsables en parte de las manifestaCIones cllnlCas el sIn·
drome hipereoslnofnlCo. Entre sus funCIones pnncipales no está
la elimInacIón de VirUS
Antiinflamatorias
Sus gránulos contIenen enzimas antiinflamatonas (hlstamtnasa,
anlsulfatasa o anll SRS·A, fosfoltpasa O) que pueden atenuar o
abolir la respuesta inflama tona. De hecho, modula la respuesta
anafiláctica, lo cual explica la hlpereoslnofllia de los atópicos (no
es responsable directo de la reaCCIón anafllktica, sIno que son
los mastocltoslbasófilos). Su princIpal estfmulo es la IL-4
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Manual AMJR . Inmun%g ía

Basófilos I Mastocitos
PRINCIPALES
Ambas celulas funcionan de modo muy similar y son las pro- INTER- ORIGEN ACCIONES
tagonistas en las reaCCIones de hipersensibilidad de tipo I lEUKINAS
(alergia. atopla, ana filaxia). Sus funciones en relaCIón con la
defensa Inmunitana son Inciertas. Expresan receptores de al ta Maaófagos, Múltiples acciones. Fiebre.
afinidad para la Fc de la IgE y tras la interacción de la IgE con el IL-l muchos otros Inflamación. Síntesis proteínas
alergeno liberan productos preformados (hlstamina, hepanna. tipos celulares lase aguda.
factor qui mlot~ctlCo para eosmófilos o ECF-A , Y produc- TNF ... CitotolÓCidad células ItJmorales.
tos fabncados de novo (Ieucomenos como 84. SRS-A, presta- Macrófagos,
(Factor de fiebre, inflamación, slntesis pro-
glandtnas. tromboxanos. PAF o/actor actlvador de plaquetas). células NK.
necrosis teinas fase aguda, patogenia del
Asimismo liberan atoktnas. pnnClpalmente IL-4 (pnnClpal esti- células T
tumoral-alfa) shock s@ptico y caqu@xia
mulo para la producción de IgE y para la diferenciación a 1112).
Expresan tambien receptores para componentes activados del Células T Activación, proliferación y
Il -2
complemento. Su acción es potenCIada por la IL-9. (ThO, Thl ) diferenciadón de células T
IF..., Células T Activadón de macrófagos
(interlerón- (Thl , (08), (MIR), induce diferendación
2.9. Citoquinas gamma) células NK célula T C04 a Thl
Células T,
Los términos (I toklna. linfokina e Interleukina se uullzan a me- Il -3 células epitelia' Hematopoyesis
nudo de forma Intercambiable. Designan a CIertas molkulas. les del timo
generalmente glucoprotelnas de baJO peso molecular, produ-
CIdas por linfOCitos. macrófagos y otros tipos celulares. que ac- G·CSF, Células T, Hematopoyesis, granulodtos
túan a bajas concen traCIones como mensajeros intercelulares GM-CSF macrófagos y monocitosis
en las respuestas inmunes (tanto innatas como adqUIridas) Células T (Th2), Proliferación células B,
Il -4
Entre sus caraderísticas encontramos: acciones redundantes mastocitos sintesis de IgE (M IR 18, 58)
(misma acción llevada a cabo por diferentes moqulnas), in-
Células T (Th2), Proliferación y diferenciación de
terrelaCIOnadas (unas Influyen en la aCClónlslntesls de otras). Il -S
mastocitos células B, proliferación eosinófilos
diana celular vanable (autocnna. parac,,"a. endocnna). y múl-
tiple (pleltroplsmo. una misma citoqUlna puede actuar sobre Fiebre. Inflamadón. Síntesis
Il -6 Macrófagos
diferentes Células). protelnas fase aguda
La reúne las mejor conocidas. Las 4 pnnClpales clases Estroma Hematopoyesis.
son: IL, IFN, TNF Y CSF. Un grupo de Interleuktnas que me- IL-7
médula ósea precursores linfoicles
rece mención especial son las "citoklnas proinfla matorias" (lL-
1. IL-6, TNF-a). Son prodUCidas por monocltos y macró/agos. Maaófagos, Quimiotaxls neutrófilos y
Il -8
Entre otras acciones, inducen fiebre (" pirógenos endógenos" ) otras células T
y estimulan la slnteslS he~ t lCa de "proteínas de lase aguda" . Il -9 Células T Potenda actividad de mastocitos
Entre las protelnas de fase aguda encontramos la proteína C
reactiva. lect,"a fijadora de manano. surlactantes pulmonares A Células T
IL-l0
y D, fibnnógeno y protelna amiloide serica. El IFN-a, empleado (Th2 YTh3) Y Supreso< de función maerofágica
(MIR 14, 56)
en el tratamiento de hepatitIS VIrales. Inhibe la replicaCión vlrica macrófagos
y supnme la citolisis a través de sus efectos antivlricos e inmuno- Fibroblastos
moduladores . Entre los efectos benefiCIOSOS de la fiebre Acción sinérgica con Il -3 y IL-4
IL-11 estroma
destaca la inhibiCIón del crecimiento y replicaCIón bactenano y en hemalopoyesis
médula ósea
vlrlCo. y la estlmulación de la actiVidad bactenClda de los fagOCI-
tos. Ad em~s, estimula la sintesis y actividad de los linfocitos T y Células B, Activación células NK, induce
IL-12
la prodUCCIón de Inmunoglobulinas. Por otra parte, " secuestra" macrófagos diferenciación célula T C04 a Th 1
hierro y zinc en el suero, eVItando que las bacterias puedan
Crecimiento y diferenciación de
uttllzarlos para su metabolismo. La fiebre no activa el Sistema
Il-13 Células T células 8, inhibe producdón
del complemento por ninguna vla . La fiebre au-
macrof~ica de dtokinas
menta el consumo metabólico y en casos extremos (>40.5° e)
puede producir desnaturalización de protelnas, lo que supone
un nesgo vital. Temperaturas >43° C son pr~ctlCamente Incom- Tabla 3. Principales citokinas.
patibles con la vida

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Tema 3

Inmunidad humoral
Autores: Jorge Adeva Alfonso. H G U Gregono Marañón (Madnd). Ó>ca, Cabrera Marante, H U. 12 de Octubre (Madrid) A/." Bata/Ier Torra/ba. H
(l/ni, (Barcelona).

Enfoq H' M IR dominiOS VH y eH l de una cadena pesada. yes responsable de

la unión al antígeno (Ag) . El fragmento Fe (Fragmento
Se debe estudiar sin prolundizar demasiado. SI debes dominar la IgG cristalizable) contiene la mayor partN e la región constante
y la 19M. Presta atención a la tabla de deficiencias del complemento de las dos cadenas pesadas (doml ~ 2 y e H3). Incluyendo
y enfermedades asociadas. los enlaces dlsulfuro en la reQJ0~omlnada bisagra. y ejerce
importantes funCiones ~ act ~~ del complemento por
mediO de Inmunocomp . transplacentano, unión a la
La respuesta inmune humoral adaptativa se ejerce gracias a los protelna A de s~ aur u · n a receptores Fc en la superfiCie
linfOCitos B que se especializan en células plasmátICas que secre- de las células (r de la opsonización-fagocitosls de los
tan los anticuerpos. Para hacerlo. en la mayorfa de las ocaSiones Neu y macrófS e la AOee de NK. Eos ... ) • forma-
se requiere de una colaboraCión con la inmUnidad celular, es Ción de poHm mediante InteraCCIón con la cadena J-19M ,
declt los linfocitos T. e IgA. y anciaj a membrana plasmática de la célula B -sI9)
la diges~~n otra proteasa. la pepsina, produce el clivaJe
de la ~~ul~ por debajO de los puentes disulturo. dando lugar
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinasl a un fra"§'mento F (ab'}2. que contiene los dos SItiOS de unión

O~:nabilldad aminoácid~
. .. .. ;t
Estructuralmente. los Acs son Inmunoglobullnas. por lo cual
ambos términos se usan con frecuencia indistintamente. De la~
moleculas que Intervlene~ en el ~econoomlento Inmune es
cfflCo. las Igs fueron las pnmeras IdentifICadas .. Son SI ~
, 1..IJIj
V
en la secuenCia de no es. la misma
a lo largo de todo el dominiO vanable. Pueden IdentifICarse tres
regiones donde existe una mayor vanabllldad. denominadas re-
giones hipervariables: HVl (desde el aminoácido 28 al 35).
HV2 (del 49 al 59) HV3 (del 92 al 103).
por las células plasmáticas en los órganos IIntoldes per~ ca- y
paces de realizar su funCión leJOS de su lugar de se s
(J
Estructura ~
La IgG es una macromolécula con ud ~ lecular de 150
kO, constitUidas por dos pares de ca~s pollpeplidlCas' dos
cadenas pesadas (cadenas H de "heavy". 50 kO) y dos cadenas
ligeras (cadenas L de "Light". 25 kO). Las dos cadenas pesadas
están Unidas por puentes disulfuro. y cada cadena pesada se
une a una cadena ligera mediante un puente disulfuro. Las dos
cadenas H y las dos cadenas L de una molécula dada de Ig son
idéntICas entre si (esto genera el fenómeno de exclUSión aléli-
caso ver más adelante). Hay dos tipos de cadenas L. denomina-
das kappa (K) y lambda (A). No se han encontrado diferencias
funcionales entre las Ig que poseen cadenas < y las que poseen
cadenas A. la relaCión K:A es 2: 1.
Por otra parte. hay Cinco clases (o isotipos) de cadenas H, que
si marcan diferenCias funcionales Importantes
cadenas y(lgG), ~(lgM). a(lgA}. 6(lgO} y ~(lgE). las cadenas pesa-
das y ligeras están constitUidas por subreglones o dominiOS. de
unos 110 aminoáCidos cada uno. Las cadenas ligeras contienen
dos dominiOS. mientras que la cadena pesada de la IgG con-
oene cua tro. las zonas amlnoterminales de las cadenas ligeras
y pesadas varlan mucho en secuenCia entre unas Igs y otras
CHl
(reglones vanables. dominiOs V); las zonas carboxiterminales
son IdéntICas entre cadenas ligeras o pesadas del mismo IsotlpO
(regiones constantes. dominios e). Algunas (lgG. IgA. IgO) po-
CH] k "',
seen una regIÓn bisagra que aporta fleXibilidad a la molécula. ( -Tttmlnal

El tratamiento de la molécula de Ig con la enzima digestiva

papalna eSCinde ésta en tres fragmentos, dos IdéntICOS (Fab) © Región con.1ante CD Cadena ligera
y un tercero (Fe). Ambos tienen importantes funciones efecto- ® Región variable ® Cadena pesada
ras . El fragmen to Fab (Fragmento de unión al anligeno,
"antigen bindingi contiene una cadena ligera completa. y los Figura t. Estructura de la molécula de inmunoglobina.

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Manual AMI R . Inmunología
Estas tres reglones, se localizan yuxtapuestas y. jun o con las
tres reglones hlpervariables de la otra cadena, determinan el
SitiO de unión al Ag y la espe<ifiCldad antlgénica del Ac. Las
reglones hipervanables se denominan también. en relaCión con
esta función, regiones determinantes de la complementa·
riedad (CDRs). Existen tres reglones hlpervanables para cada
cadena pesada y otras tres para cada cadena hgera Las dife-
renCIas de secuenoa en estas reglones permiten dlstmgulr Aa
producidos por diferentes clones de células B y son la base es-
tructural del idiolipo.
Conceptos de interés relacionados con las Inmunoglobulinas
ISOlipos
Son aquellas vanantes antlgénicas que son expresadas por
todos los indMduos de la especie. Tenemos CincO clases (lgG.
IgA. IgM.lgD.lgE), cuatro subclases de IgG (lgGl. IgG2.lgG3.
IgG4) Ydos subclases de IgA (lgA 1, IgA2) según la porción cons-
tante de la cadena pesada (yl. y2. y3. y4. ~, a l . a2, 5, y~)
. Según la porCión constante de la cadena ligera tenemos
dos tipos « y l.) Ycuatro subtipos de cadena A. Habitualmente,
isotlpo suele hacerse Sln6nlmo de clase, yel número de ISOOpoS
relevantes se limita a CincO.
Alolipos
Son vanantes antlgénicas determinadas por marcadores gené-
tiCOS alélicos, no presentes en todos los IndiViduos de la espe-
Cie. Se han descrito muchos y su utilidad pnnopal es se:vir de
marcadores de la Identidad IndIVidual (crimlnologla. pruebas de
exclUSión de la paternidad).
Idiolipo
Es el conjunto de determinantes antJgénlCos de la región variable
de la Ig . Está definido por vanaClones en las secuencias
amlnoacfdicas de las zonas hlpervanables, que confieren IndiVI-
dualidad antlgénica y especlfiClClad a cada clon de células B.
( Diferencias lsotipka. ) (Dif.,.n<ias alolipica. )
Figura 2. Niveles de variación de las inmunogtobulinas.
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Conceptos de interés relacionados con los antigenos
Antigenicidad
Capacidad de interaCCIonar especifica mente con los productos
de una respuesta inmune especifica (anticuerpos o TCR de lin-
fOCitosn.
Determinantes antigénicos (ep ítopos)
Un epltopo es aquella zona especifica del antfgeno que rece>-
noce el anticuerpo o receptor T. Es la zona del antfgeno donde
reside la antlgenlcidad. Cada antfgeno posee un número va-
riable de epftopos. los epftopos pueden ser conformaclonales
(discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente. las células
B reconocen (mediante sus Ig de superficie) epltopos confor-
maclOnales. m:entras que las células T reconocen (mediante sus
TCR) epltopos hneales o fragmentados previamente.
Inmunogenicidad
Capacidad de inducir una respuesta inmune especifica. A mayor
complejidad y mayor peso molecular. mayor ser~ la Inmunoge-
nlCldad. En cuanto a la composlC~n. de mayor a menor Inmu-
nogenlCidad van protelnas. Hidratos de carbono, Ifpldos
Antfgenos
Molécula con antigenlCldad (con o sin Inmunogenicidad).
Pueden encontrarse dISueltos o libres (p. ej., toxina diftérica).
aSOCiados a la pared de mICroorganismos (p. ej., los antfgenos
de superfICie bacterianos), o asooados a moléculas HLA en la
superfICie de la CPA.
Los podemos dlV1d:r en 2 tipoS:
• Completo.
Aquella sustanoa que posee antigeniCldad pero también In-
munogenlcidad.
• Incompleto (hapteno).
SustanCias qulmicas de baJo peso molecular «4000 D) que
poseen antlgenicldad. pero no InmunogenlCidad (son capaces
de unirse a antICuerpos pero Incapaces de estimular su pre>-
dUCClón). Puede equipararse a un determinante antigénlCo
aislado. Pueden hacerse Inmun6genas uniéndose covalente-
mente a una protelna transportadora (carner) . Aunque
se parece, no es sin6nlmo de antlgeno nndependlente
ya que como veremos. estos últimos son capaces por si solos
de estimular la prodUCCión de antICuerpos (lgM e IgG2) mien-
tras que los haptenos no (salvo que sean conjugados con el
carner)
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estlmulaclón general e Ines-
peclflCa de la respuesta inmunitaria. Se añaden a anllgenos que
también son InmunOgenos. PotenCian la respuesta a antlgenos
específicos cuando se administran Junto a ellos. A diferencia de
los carrier. no forman uniones estables con el anllgeno.
3.2. Antígenos
Antlgenos T-dependientes y T-independientes
Ambos producen una respuesta humoral dependiente de los
linfOCitos B (al contrano que los superanllgenos, que provocan
una respuesta celular dependiente de linfOCitos n.
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Tema 3 • Inmunidad humoral
Antigenos T-dependientes
La mayorla de los antlgenos naturales precisan. para
poder desencadenar una adecuada respuesta de antICuerpos,
antlgenos T·depend,entes (o tlmo·dependlentes). Son siempre
de naturaleza proteICa. Generan respuestas de IIpo secundariO
que ahora estudiaremos (memoria, cambiO de clase de Inmuno·
globuhnas, maduraCión de la afinidad). Recuerda que la célula
B, además de necesitar reconocer este antlgeno, tendrá que
recibir una segunda senal por el LTh2.
Antlgenos T-independientes
Pueden activar directamente las células B y no precisan de la co-
laboraCión T. En estos casos, la respuesta es predominantemente
IgM y no se genera memoria Inmune (respuesta de tipo primarIO)
. Se diferenCIan 2 tipos de antlgenos Tindependlentes:
• TI· ' .
Capacidad Intrlnseca de actIVar la célula B. A altas concen·
traclones se comportan como mllógenos consigUiendo una
activación pohclonal de linfOCitos B; el ejemplo cláSiCO es el
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas. A
bajas concentracIOnes, activan la célula B de forma especifica.
Recuerda que el LPS es un PMAP. que es reconOCido por un
RRP presenta en la superfICie de los macrófagos; está foro
mado por la unIÓn de LBP (protelna de unión a LPS) + C014
+ TLR-4 .
• TI·2.
Su eslrudura consiste en polfmeros de Unidades repetitl'
vas (determinantes antlgénlcos repetidos que provocan el
entrecruzamiento masIvo de Ig de superfiCie adlvándolo).
Ejemplos son los pohsacárldos de las cápsulas bacterianas
(neumococo, Haemophllus), ficolI, pohVlnllpirrohdofla, dextra·
nos, etc. Tras ser reconocidos por la célula B, estos antlgenos
no son presentados a la célula T
En la respuesta a estos polisacáridos están implicados los linfo-
CitOS B·l (C05+). C05 es un marcador también de células T. En
la vida post natal ya no se producen en la médula ósea Sino que
se autorrenuevan de forma continua en los tejidos hnfoldes se·
cundanos. Se distribuyen predominantemente en las cavidades
(perltoneal y pleural) Consiguen una respuesta rápida por
medio de IgM pero de de baja afinidad y sin generar memo·
ria. Además, son anticuerpos multlrreadlVOS (capaces de unirse
a numerosos hgandos Merentes). Se elevan con frecuenCia en
procesos autOlnmunes. La LLC·B suelen ser C05+.
Como hemos dicho, un ejemplo de este npo de antlgenos son
las bacterias encapsuladas. La respuesta Inmune frente a ellas
no genera memOria; sin embargo, podemos fabricar vacunas.
Es posible generar respuesta secundarla y memoria por medio
de su conjugación a un carri er
EXisten mitógenos pohclonales capaces de activar células B,
como el ya menCionado LPS de las bacterias gram negatIVas y
el Fitolaca (PKW), Que también adlva a los hnfocitos T
Respuesta primaria y respuesta secundaria
Cuando se responde frente a un anllgeno por primera vez
(respuesta primaria), los anticuerpos especlficos tardan más
tiempo en detectal5e en el suero (fase de latencia 7·10 dlas o
más) y son de menor afinidad. Los tltulos de anticuerpos as·
Clenden hgeramente durante varias semanas, para finalmente
dechnar y casi desaparecer. El primer lsotlpo en aparecer es IgM
, Que predomina relativamente sobre los otros isotlpos
(lgG, IgA ...).
27
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A partir del segundo encuentro con el mismo antlgeno (res·
puesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos más
rápida (fase de latenCia 3·5 dlas) y se alcanzan tltulos mucho
más elevados Que en la respuesta primaria. La cantidad de
IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se
producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros lsotipos
·lgA. ya veces IgE·), (por switching) Que alcanzan tltulos muy
elevados y persisten durante mucho más tiempo. Además son
anticuerpos de mayor afinidad (por el fenómeno de hipermu·
taClón somátICa). Esto se debe a la perSistencia de células B
de memoria, Que aparecieron durante la respuesta primaria y
Que se activan y multlphcan rápidamente al entrar de nuevo en
contacto con el mismo antrgeno (memoria inmunológIca). las
respuestas de tipo secundano sólo ocurren fren te a antígenos
T-dependientes
Nota: las molécula C040 en las células B y el C040 hgando
en las células T forman un par hgando-receptor critico para es·
tlmular el cambiO de lsotlpo, Junto con la acción de CIloklnas
derivadas de las células T como IL-4 y TGF·~ . Las IL·1, ·2, -4, -5
Y ·6 actúan sinérglCamente para dirigir la prohferación y dife-
renciación de las células B maduras hacia células secretoras de
antICuerpos (células plasmáticas).
-
L~~"::Z=I;=~'j~l......ii::;¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡~ Dlas
21 28 35
( Primera exposición al antígeno ) ( Segunda exposición al antígeno)
F;gura 3. Respuesta inmune p4'imaria y secundaria
Afinidad y avidez
La afinidad mide la fuerza de unión entre un único Sitio de
unión al antlgeno y su epltopo. La aVidez mide la fuerza global
de InteraCCIón entre un antlgeno y un anticuerpo cuando se
producen InteraCCIones multivalentes entre los mISmos Esto
imphca Que moléculas de anticuerpo de baja afinidad. pueden.
a pesar de todo. unirse fuertemente al antlgeno ya Que muchas
Interacciones de baja afinidad pueden dar lugar a una Interac-
Ción de gran aVidez.
Reacción antig,;nica cruzada
Un Ac desarrollado contra un eprtopo A es capaz de reacCionar
con otro epltopo B que, casualmente, presenta Similitudes en
su estructura conformaClonal.
La superfamilia de las inmunoglobulinas
Conjunto de protelnas Que llenen un dominio de inmunoglobu·
hnas en su composición (son repetICiones en tándem de un do-
miniO globular de unos 110 aminoáCidos). Incluye, entre otros,
los receptores antlgénlcos de las células T y B (TCRlC03 e Ig),
las moléculas C04, C08, C019, MHC·I y-II, B7, C028 y muchas
moléculas de adheSión celular (lCAM·1 , ·2 y -3; LFA·1 y ·3).
A continuaCión estudiaremos las distintas clases (lsotIPOS) de
Inmunoglobuhnas
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Manual AMIR . Inmunología

19G
Es la Inmunoglobulina m~s abundante . Constituye el
75% del total de las Igs séncas. Su nivel medio es de 800 a
1500 mgldl . Un 45% se distribuye Intravascularmente. Su vida
media es de 21 dias (la mayor de todas las Igs). Tiene estruc-
tura monoménca y un peso molecular 150.000 Presenta cuatro
dominiOS en la cadena pesada. ActIVa el complemento por via
cI~s'ca (lgGl++. IgG2+. IgG3++. pero no la IgG4) D,-
funde muy bien por las membranas al Interior de los espaCios
extracelulares y de hecho es la única 19 capaz de atravesar
la placenta (sobre todo IgG 1 e IgG3).
Es la Ig mas abundante en secrec,ones Internas ,. Es la
inmunoglobulina de mayor concentración en el recién naCido
(por trasferenCia a través de placenta. gracias a una protelna
trasponadora placenta na llamada FcRn) y le van a proteger du-
rante 6-12 meses tras el nacimiento . Se une por su Fc a la
proteina A de S. aureus (19G 1. 2. 4). Neutralización de toxlOas
bactenanas (antitoxlOa)
Opsonización y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
debido a que vanas células tienen Rc Fc IgG (monooto- Cadena J
macrófagos. neutrÓfilos. eosinófilos. NK. B). Es marcador de
respuesta humoral secunda na. Es la forma m~s frecuente de
mleloma múltiple (paraproteina IgG); recuerda que una frac-
CIÓn de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras
(kappa o lambda) de inmunoglobuhnas ,. la IgG3 también
se llama factor C3 nefríuco.

19 A
figura 4. IgA dimérica.
NIVel sérico 220 mgldl (predomina IgA 1. en forma monoménca
- 90% del total). Vida media 6 dias.
Peso molecular 160.000 (385.000 el dimero). coefICiente de se-
Unióndt la 19A
dimentación 7s. cuatro dominios en la cadena pesada Gracias . 1" , _ ,O/UIar ¡'-IOS1s
al MALl. es la Ig m~s abundante en las superfiCies mucosas y de lo dUo ""t~j¡1
secreCiones externas (bronqUiOS. tubo digestivo. I~gnmas. etc.) ( Zona yascula, )-.
predomlOando IgA2. en forma d,ménca con cadena J
(sintetizada por la célula plasmática) y componente S (derivadO
del receptor poli-Ig de la membrana basal de la célula epitelial.
que acompaña al dímero de IgA durante el transpone a través
del epitelio). ACCIón local anllbactenana y antlvfnca en las mu-
cosas . Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de
las mucosas (protecCión frente alergias). la mayorla de la IgA de
la leche materna queda en la luz del tubo digestIVO del lactante
(no se absorbe) ,. Protege la superficie del intestino del
recién nacido. Aumenta su prodUCCIÓn en la respuesta humoral Membrana
secundana I basal
lámina propia
de la mucosa

19 M
NIVel medio 130 mgldl (1 0% de las 19 séricas) . Distnbu-
clÓn IOtravascular en el 80% debido a que es la inmunoglobu-
lina de mayor peso molecular t 90.000 (970.000 el pentámero) flgu,a 5. Proceso de transporte de l. IgA • u .... del epitelio. formación de la
. Vida media S dias. Pentamero con cadena J con Cinco IgA SKtetora .
dominiOS en la cadena pesada Activa el complemento (++++)
por la vfa clásICa (lgM-unlda a Ag fO(mando inmunocom-
pieJO) y adem~s con gran eficacia ya que lo hace por 5 sitios a la Inmunoglobulinas IgM anti-lgG) • isohemaglutlOlnas. y
vez (S Fe). Es el pnmer lsotipo prodUCido en la respuesta Inmune aglutlOlnas frIas (crioaglutinlnas). Pierde su actIVidad agluMante
humoral Es el predominante en la respuesta pnmana de después de ser tratada con 2-mercaptoetanol
antICuerpos. es útil como marcador de infecCión aguda
Puede utilizarse como indicador de Infección intrauterina (ya
que es la pnmera Ig de producCión fetal) . MenO( afinidad.
pero mayor avidez que IgG. Ejemplos de Acs IgM de relevancia
clin,ca son el factor reumatoide (antICuerpo contras las propias

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Tema 3 . Inmunidad humoral

IgE
También se llama Reargina. Nivel sérico "s ~g/dl. Peso mole-
cular 190000 D. Cinco dominios en la cadena pesada Coefi-
Ciente de sedimentaCión 8s. Contenido en hidratos de carbono
12 %. Vida media en suero 2 dlas. Hipersensibilidad tipO I
(Unión mediante receptores FceR de alta afinidad a mastocitos
y basóftios) . Protege frente a infestaciones helminti-
caso ya que los mismos son tapIZados por anticuerpos IgE. a
los que se adhleron los eos6filos que poseen Rc Fc IgE. lo que
desencadena CCDA. La IgE esta aumentada en enfermedades
alérgICas. helmintiasis y algunas InmunodefiClencias (sindrome
de Job. sindrome de Wiskot Aldrlch).

,ver D

Recuerda ...
GAMDE
Orden de las dnco clases de Igs de mayor a menor atendiendo a:
Su concentración en suero
Su vida media
Figura 6. IgM pentam«ica.
Proteínas monoclonales ~ frecuentes en el mieloma múltiple

IgO
NIVel séricO 3 mgldl. Peso molecular 180.000 D. Cuatro domi- 3.3. Linfocitos B
niOS en la cadena pesada. Presente como Ig de superfiCie. Junto
a IgM. en linfOCito 8 nalve. Intravascular. En ella predomina
lambda sobre kappa (al contrario que las dem~s). FunCiones Conslttuyen el 15% de los linfocitos circulantes (recuerda: b 8).
desconocidas Es la célula protagonista de la inmunidad humoral. Sus 2 princi-
pales moléculas de superfICie son la Ig de superfiCie (BCR. para
reconocer antfgenos) y el HLA-2 (para presentar antfge-
nos) Producen Inmunoglobulinas que pueden secretar
(anticuerpos).

G A M o E

% EN SANGRE 75% 15% 10% ,,1% ,,1%

(MGJDI.) (800-1500) (100-400) (15-250) (1-5) (1 -5)

V)OAMEDIA 21 dias 6 dias 5 dias " Sdias " S dias

Dimeriea (20%.
ESTRUauRA Monomerica Penrameriea Monomerica Monomerica
en secreciones)
Secreciones externas y No alJaviesa activamen-
OTRAS Seae<iones internas mucosas te las membranas bioló-
lOCAUZACIONES (leche matema) gicas OnlJavascular)
--
SUBClASES 4 2 1 1 1
-- • Único que atraviesa • Respuesta primaria. BCR . • Defensa contra
• Antivirica. o
la placenta. o Bloqueo de alerge- o Fija complemento o Única en la que helmintos.
o Opsonizaci6n y nos en mucosas. (máxima eficadal. predomina lambda • Reacciones
FUNCIONES CCDA (Mo-MO. o BCR. sobre kappa. alérgicas (RHS 1l.
ESPECIALES
Neu. Bas. NK. Bl.
o Respuesta sea.ndaria.
o Fija complemento.

Tabla 1. Caracteristicas de los distintos isotipos de InmunogJobulinas.

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Manual AMIR . Inmunología
la inmunoglobulina como receptor de membrana en la
célula 8
Al Igual que ocurre con el TCR para las células T. para poder dar
lugar a tan ta variedad de receptores diferentes (Ig de superficie)
se produce el reordena miento genétICo. Las Igs de todos los ISO-
~pos pueden ser fabricadas bien como producto de secreción
(anticuerpos) o como receptor de membrana (protelna transo
membrana). Pueden reconocer antlgenos en su forma nativa
(sin necesidad de ser procesados previamente ni asociados a
HLA por una CPA) . Como ya se ha descrito, est~n foro
madas por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras iguales entre
sí, que a su vez poseen regi6nes constantes y regiones varia-
bles ,. Presentan 2 regiones para un" antlgeno . Las
formas transmembrana (receptores) de todos los lsotipos son
monoméricas, y poseen en su cadena pesada un dominio h"
drofóblCo responsable del anclaje a la membrana del hnfoclto 8.
Este dominiO no eXISte en la formas secretadas (antICuerpos). De
las 5 clases de inmunoglobuhnas. sólo la IgM y la IgO se como
portan como Rc de superfICie en células S vlrgenes. Tras el estl·
mulo anbgénlCo, algunas de las células del clon que se expande
se diferenCian a células plasm~tlcas prodUCiendo la forma se·
cretada de la IgM, mientras que otras experimentan cambiO de
isotlpo (swirching) y pasan a expresar formas transmembrana
de isotlpo diferente (lgG, IgA. IgE), antes de, eventualmente. di·
ferenClarse a célula plas~tlca para producir antICuerpo secre-
tado de ese mismo Idiotlpo. En células 8 c"culantes la mayorla
(75%) son IgM de S+~gO de S+, aunque también encontramos
IgG de S (24%) e IgA de S (1%). En cambio en MALT, la ma·
yorfa son Ig A de S+. La prodUCCIón de las dos formas de Ig se
consigue mediante procesamiento alternativo del ARN. la Ig
de membrana {receptor antlgénlCo de la célula SI se encuentra
asociada con dos cadenas polipeptld:cas adicionales {cadena Igo
(C079a)y cadena Igp CCO 79b), Importantes en la transmISión
de la senal intracelular que sigue al reconocimiento antlgénlCo.
(-,.)
, ,
i
F
, , i
rtgUra 7. tg como receptor de membrana.
30
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Moléculas de superficie de la célula 8
El marcador fundamental de la célula S es la slg (inmunoglo-
bulina de superficie) Lleva aSOCiados a sus flancos la
Ig·alla (CD79a) y la Ig·beta (C 079b).
Otras moléculas Importantes son:
o Receptor 11 para la Fc de la IgG «(032) l.
o Receptores para el Complemento:
• CR 1 (C3bR. (035)
. CR2 (C3dR, VES-R, (021).
ESlo conlleva la afectación de los linfocilos 8 en la mononu·
CIeosIS InfecCiosa y en el hnfoma de 8urkltL
o Moléculas MHC·I y MHC·II (recuerda que lamblén sirve como
CPA).
o Otros (C0 19, C020, C022, C040, (045).
o C05.
La mayorla de los linlocllos son 82 (C05·) pero eXlsle una sub·
población llamada 81 (C 05+) encargada de dar respuesta a los
Ag T'lndependientes
La célula plasmática pierde los marcadores de célula B (slg,
CR 1, MHC ·11, etc) yes C038+.
Generación de la diversidad en el repertorio de Igs. Pro·
ceso de reordena miento genético.
Se calcula que el sistema inmunitano puede generar del orden
de. al menos, 1011 moléculas dllerenles de Ac ("reperlorio de
antICuerpos "). Esta gran dIVerSidad se puede explicar por los
mecanismos genéllCos que vamos a describ".
Número y localización cromosómlCa de los genes de Igs:
o Cadenas ligeras K (Cr 2).
40 genes V. 5 genes J, 1 gen C.
o Cadenas hgeras A(Cr 22).
30 genes V. 4 genes J. 4 genes C (subtipos).
o Cadenas pesadas (Cr 14).
65 genes V. 27 genes O, 6 genes J, 9 genes C (subclases).
Los genes que codifican los dominios variables y constantes de
las cadenas de Igs est~n separados por grandes distancias en
el AON de las células germinales y de todas las células del or-
ganISmo excepluando las pertenecienles a la linea celular 8.
Como requISito prevIo para permitir su expreSión, los genes
de Igs deben experimentar un proceso de reordena miento por
recomblnaClón som~tlca . En general. el reor-
denamiento de las cadenas pesadas precede al de las cadenas
hgeras.
Aunque cada célula 8 posee dos copias de los genes de cade-
nas hgeras y pesadas de inmunoglobuhnas (una paterna y otra
materna). sólo un juego de estos genes es reordenado de forma
productiva y expresado en cada célula S. proceso denominado
exclusiÓn alélica.
La gran variablhdad de las Igs se exphca por el enorme nú'
mero de combinaciones posibles de genes VOJ. Obtenemos
alrededor de 3xl06 espeCifICidades diferentes de antICuerpos.
Adem~s. las uniones entre los genes son Imprecisas y se añaden
unos pocos nucle6tldos al azar a ese nivel (enzima desoxlnu·
cleotldil translerasa terminal, Tdl)
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Tema 3 • Inmunidad humoral

ChULA e~LULA chULA etLULA

e~LULA e~LULA B etLULA B
PRO-B PRO-B PRE-B PRE-B
MADRE INMADURA MADURA
TEMPRANA TARDIA GRANDE PEQUEÑA

pr.·SreceptO<

0
TIPO CelULAR

Reordenamiento Reordenamiento VOJ VOJ VOJ VOJ

GENES CAD. H Unea germinal
O·J V·OJ Reordenados Reordenados Reordenados Reordenados
Reordenamiento VJ VJ
GENES CAD. l Unea germinal Unea germinal Unea germinal Unea germinal
V·J Reordenados Reordenados

Cadena ~
transitoriamente
IgO e IgM
en superficie Cadena ~ IgM en
IG DE SUPERFICIE Ausente Ausente Ausente (procesamiento
(R pre·8) en citoplasma superficie c.lular
altemativo)
Principalmente
intracelular

COlO
C034 e019 C019 C019
C019 C019
COlO C020 C020 C020
MARCADOR C034 C020 C020
C019 C038 C038 C021
C038 CD40
C038 (040 CD40 CD40
C040

Tabla 2. Desarrollo de las células B.

AdICionalmente. durante la fase Ag·dependiente de la proli-
feraCIón linfootana ocurre la hipermutaci6n somática (mu·
taClones puntuales afectando las reglones hlpervariables). Este
úlumo fenómeno explica la maduraci6n de la afinidad. ob·
servada en el curso de la respuesta Inmune humoral
(recuerda el papel clave de la celulas dendrltlCas foliculares)
yes un fenómeno excluSIVOde la Inmunoglobuhna de los hnfo·
CItos 8. que no se da en los TeR de los hnfocitos n.
cambio de isotipo o clase ("switching")
la mIsma regIÓn vanable de la cadena pesada puede asocIarse
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de
recomblnaClón genética que coloca la secuenCIa VOJ junto a
otro gen C. elImInando el AON sobrante. Ocurre normalmente
durante la fase Ag especifICa de la respuesta humoral. Recuerda
que en esta fase es muy Importante la interaCCIón entre C040
ye040l.
Concepto de receptores clonotípicos
Tras el proceso de generación del receptor de célula 8. el hn·
focito resultante tendrá una inmunoglobulina propia. distinta
a la de los otros hnfocltos y su descendencia mantendrá ese
mIsmo reordenamiento. generando el mIsmo receptor con la
mISma especrflcidad haCIa un antfgeno en concreto (concepto
de receptores clonotiplCos)
3.4. El sistema del complemento
Se encuadra dentro de la inmUnidad innata (su respuesta
sIempre es la mIsma. no se Incrementa con la InmunIzaCIón o
expoSICIones prevIas) • aunque entra en contacto con la
inmunIdad adaptativa. El sistema del complemento fue descu-
bierto hace ya muchos a~os. como un componente termolábll
del plasma que "complementaba " la acción bactericida
de CIertos anticuerpos. Está consutuldo por numerosas prote/-
nas plasmátICas diferentes que se actIvan unas a otras según
una secuenCIa establecida (en cascada) . los pasos tem-
pranos de la actIVaCIón conSIsten en el chvaje proteolltlCo de
precursores Inactivos que dan lugar a un fragmento grande (b).
que se fija a la superfICie del mlcroorganrsmo y contribuye al
clrvaje del SIguiente precursor inacuvo. y un fragmento peque~ o
(a). que se hbera al medIo y suele tener propiedades prolnfla-
matonas. Esta fase temprana de la acuvaClón fInaliza con la for-
maCIón de un complejO con actiVIdad proteasa denomInado e3
convertasa. C3 es el pnncipal componente del complemento.
la inICIaCIÓn de esta fase temprana puede segUir tres vlas dife-
rentes: la vfa clásica (cuando se desencadena por la Unión de
moléculas de antICuerpo a sus anllgenos. es decir. por medio
de inmunocomplejos) que actIVan el q; la vla de la lectina fi-
jadora de manano (MBl) (InICIada por la unIón de la protelna
plasmátICa M8l a carbohldratos que contIenen manosa en la
superfICie de los mICroorganIsmos); y la vfa alternat iva (unión
a la superfiCIe del microorganismo de e3b generado espont~­
neamente)
~ I Ina u nt 1
Al final de la fase temprana. independIentemente de la vla de
InICIO. se produce el chvaJe de muchas moléculas de e3 en la
superficie del microorganismo. Aquí confluyen las tres vías y se
InICIa la fase tardla de la actIVacIón. con la opsonizaclón efectIva
del microorganismo por el propio e3, la liberación de dIVersos
medIadores prolnflamatorros «(3a. e4a. e5a). y la formación
del complejO de ataque a la membrana (e 5b a (9).

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Manual AMIR . Inmunología

Receptores celulares para el complemento

ijMIIJ;,mt5'
La acción m~s Importante del Sistema del complemento es fa-
Su~cies Clhtar la captaCión y destrucción de microorganismos por las
actiVadoras
células fagocfticas (opsonización). mediada por receptores para

~
'"
complemento (CR) en la superfICie de estas células. El frag-
mento C3b es la principal molécula responsable de esta fun-
Ción. C4b tiene un poder opsonlzante senSiblemente menor.
Ad em~ s de la opsonización de microorganismos, los CR tienen
, .
otra Importante funCión : el aclaramiento de Inmunocomplelos
e] convertasas ( C4b2a ) ~ CIrculantes. Los fragmentos actIVOs C4b y C3 b se unen a los
inmunocomplejos. Posteriormente. los IOmunocompleJos que
Componentes conUenen C4b y C3b pueden unirse al CRl en la superfICie de
terminales
los entrocltos, que los transportan por la sangre hasta el hlgado
C4a. Cla, CSa Clb.C4b CSb, C6, D , o el bazo, donde los macrófagos captan los inmunocomplejos
C8, C9 y los degradan, sin dañar la membrana de los eritrocitos. La im-
portanCia de esta fUOClón se pone de manifiesto en los paCien-
M<!óado<..
pépticosde Se une a Complejo de tes con deficiencias congénitas de los componentes tempranos
la inllamadón receptores ataqUe a la del sIStema del complemento, que tienen disminUida la capaCi-
(anarllotoxinas) pata
membrana
(CAM). lisis de dad de aclarar Inmunocomplejos circulan tes y son susceptibles
RedU1amienro ~Iemento
de fagocitos en los fagoc:itos pa=y de padecer enfermedades mediadas por InmunocompleJOS (vas-
(quimiotaxinas) las cuhtlS, glomerulonefntls...).

0p!0nIzadón
depa~ Protelnas reguladoras del complemento
Elininad6n de
Í'mI IOCOII,.;n Se trata de factores que Inhiben o frenan la activación del SIS-
tema del complemento. Entre ellas encontramos CD59 (protec-
MBl l<ctina fijadora de manano MASP: _ ot.... asociada a MBL tina), DAF (factor acelerador de la degeneraCión), MCP(proterna
los lsotipos capaces de activar la vfa dA,ka del complemento son IgG • 19M cofactor de membrana), inhibidor de C1 (C l-inhibldor, ver más
adelante su relaCIÓn con el angloedema hereditarIO) y otras.

Figura 8. Sis'lema ~ compltmfOlo.

Mediadores peptldicos de la inflamación

Funciones de complemento C3a, C4a y C5a (también denomlOadas anafilotoxlnas) pueden

• Defensa frente a microorganismos.
Histolisis por rOlura de membranas celulares (CAM)
• OpsonlzaClón-fagocltosis (C3b1C4b y sus Rc en ma<:rófagos).
La opsonizaci6n es el "marcaje" de un microorganismo por
moléculas para las cuales las células CllotÓXl"'S O fagocíucas
tiene receptores. y servir~ de señal para atacarlo o fagocitarlo
• AnafilotoxIOas (C5a>C3a, C4a con Rc en Maslbas).
• QUlmlotaXlnas (C5a que atrae Neu).
• EliminaciOn de IC (gracias a vla clásica y a C3S)
adicionalmente activar la degranulaclón de mastocitos y basO-
fi los por un mecanismo Independiente de la IgE produciendo
una reacción Inflamatoria local similar a la desencadenada en
las reacCiones de tipo a nafil~ctKo con contraCCIón del músculo
liso bronquial y aumento de la permeabilidad vascular (se deno-
minan reaCCIones anafilactoldes pero no anafil~cticas) .
C5a es el fragmento m~s estable y de mayor potencia biológICa.
C5a también actúa difectamente sobre neutrófilos y monocltos,
con efectos quimiotácticos.

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Tema 4

- f Patología del sistema inmunitario

Autores: Ósear Cabtera Marante. HU' 2 de Ocruble (Madrid). Alex Balalle< Torra/ba. H Clime (Barcelona). Jorge Adew Alfonso. H. G. U. Gregono
Maraflón (Madrtd).

f nfoqu. MIR
Debes estudiar las inmunodeliciencias. El resto con una lectura com-
prensiva es sufidente; te ayudará a entender aspectos inmunogené-
tlcos de patologlas tra tadas en otras disciplinas.
4.1. Reacciones de hipersensibilidad IMIR 18 ',01
El concepto de hlpersenSlbilodad se re fiere a la respuesta inmu-
nitaria excesIVa o Inadecuada frente a antrgenos ambientales o
propios. habitualmente no patógenos. que causan Inflamación
usular y malfunaonamiento orgánoco. Gell y Coombs clasIfica-
ron las reaCCIones de hipersensibilidad en cuatro tIpOS
En cada uno de ellos partIcIpan de forma secuencial diferentes
tipoS de células y mediadores solubles. Vemos un resumen de
los tipos de reacCIón en la
Hipersensibilidad tipo 1. Inmediata. Anafiláctica. Mediada
por anticuerpos IgE
Dentro de la población existen indMduos predIspuestos gené-
tICamente a desarrollar una respuesta medIada por IgE fren te
antrgenos no patógenos para el resto de la poblaCIón (sujetos
at6picos). Las células plasmatlCas secretan IgE de una forma
descontrolada contra un alérgeno. Esta clase de anticuerpos
se unen a los receptores para la porcIÓn constante (Fe) del an-
ticuerpo sobre la superfiCIe de los mas!OCltos tisulares y basófi-
los erreulantes " Al cubnrse estas células con IgE
son sensibilizadas en el pnmer contacto con el alergeno. Con
las SIgUIentes expoSIcIOnes al mIsmo alérgeno se produce una
degranulación y secreción de mediadores farmacológICamente
actIVOs:
• Amlnas blógenas (histamina-adenoslna).
EstImulan la agregaCIón plaquetarla y producen contraCCIón
del músculo loso bronquial. aumento de la permeabilidad vas-
cular. Incremento de la secrecIón de las glándulas mucosas y
vasodilatación.
• Quimloquinas (mediadores qUlmlo!ilcticos)_
Aumentan la reclutación de eosinófilos y neutrófilos.
• Proteoglucanos (hepanna),
Función antlCoagulante,
• Leucotneno 84,
Quimiotactieo para neutrófilos, monocitos y eosinófilos,
• Leucotnenos C4, D4 y E4,
Son mIl veces mas potentes que la hlStamlna en relacIón con
el aumento de la permeabIlidad vascular y la contraCCIón del
músculo liso bronquial Además, producen un importante au-
mento de la secrecIón de las glandulas mucosas,
• Prostaglandlna 02 .
Produce broncoespasmo, vasodllataclón y secrecIón de moco,

HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD

TIPO I TIPO 11 TIPO 111 TIPO IV

Inmunocomplejos
drculantes (Ag-Ac) o
DESENCADENANTE Ac. IgE Ae. ND-lgE Linfocitos T sensibilizados
Ac. IgG o IgM deposítados en
la membrana basal vascular
-- -
Ag presentes en la El tejido en el que se
Alérgeno.
DIANA superfICie celular y otros depositan, desencadenando Un determinado antrgeno.
De forma descontrolada.
componentes tisulares activación y daño tisular

Directa de linfocitos T CD8

Mastocitos y basófilos
Complemento_ Leucocitos activados o mediante la liberación de
MECANISMO de sangre periférica,
Citotoxicidad celular. mediante el receptor Fe maquinas por parte de los
DE DAfío Citocinas de Eosinofilos
Disfunción medida por Ac. y el compfemento Linfocitos T CD4 que acti-
y NeutIofilos.
van los macrofagos.

Anemia hemolitica
autolnmune, PTI.
Anafilaxia,
Goodpasture, MG,
EJEMPLOS asma,
penfigo vulgar,
urticaria.
rechazo hiperagudo de
órgano trasplantado,
DermatWs con tacto,
Enfermedad del suero,
test de Mantoux,
LES,
rechazo agudo de
vaseulitis,
órgano trasplantado,
giomerulonefritis. esderosls múltiple.

Tabla t , TIpOS de reacciones de hi_sibilidad,

33
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Manual AMIR . Inmunología

• Factor activador de las plaquetas (PAF).
Produce agregaoón plaquetana, hberao6n de hlStamlna, bron-
coconstrico6n, vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. Adem~s, tiene efectos prolnflamatonos, como la qui-
mioatraCClón y la desgranulación de los neutrófilos
Ejemplos
• Enfermedades atópicas (asma bronquial, riMls alérgICa, urti-
caria).
• Anafilaxia.
Diagnóstico
• In vivo.
Pruebas cuYneas de lectura inmediata (pnck test, Intrader-
morreacClón) con extractos alergénlcos.
• In Vl'tro .
• Determinación de IgE total y específica (RASn.
Tratamiento
PrevenCión mediante Inmunoterapla con extractos alergénl-
cosola anafilaxia sistémica se caracteriza por shock vascular,
edema extenso y dificultad respiratOria . Es tfplCO que la ana-
filaXia sistémICa se desencadene tras la administración oral o
parenteral de alérgenos como antlsueros, f~rmacos, hormonas
o enzimas. Su gravedad depende del grado previo de sensi-
bilización por lo que, en huéspedes adecuados, dOSIS incluso
m",úsculas pueden provocar un shock. Minutos después de la
expoSICión se produce prurito (con hormigueo o "ntaClón de
la piel), urticana y eritema, seguidos de broncoconstricClón y
edema larlngeo, que progresan haCia la obstrucción larlngea, el
shock hlpotenslvo y la muerte en minutos-horas. En la reaCCIón
anafil~lCa el f~rmaco fundamental es la adrenalina
Hipersensibilidad tipo 11. Reacciones mediadas por anti-
cuerpos antítisulares especJficos no IgE (lgG o IgM)
los antICuerpos van dlngldos contra antfgenos "'trlnsecos o
extrlnsecos que se encuentran sobre la superfiCie celular o en
otros componentes tisulares. En ambos casos la reaCCIón de
hipersensibilidad se debe a la unión de los anticuerpos a los
antfgenos de la superfICie celular AsI pues, la uOlón entre un
antfgeno (exógeno o endógeno) y un anticuerpo (lgG o IgM)
desencadena la reaCCIón inmune patológICa, mediada humo-
ralmente y que conduce a la destrucción de la célula, su fago-
CItoSIS, o afectaCión de sus funCiones.
la lesión posterior se produce por alguno de los mecanismos
siguientes:
• Reacciones dependientes del complemento.
Se producen bien por liSIS directa, a través del complejO de
ataque de membrana (MAC), o bien por opsonlzación (faCili-
taCión de la fagocitosIS), como consecuenCia de la filaClÓn de
fragmentos C3b.
• Citotoxicidad de tipo celu lar dependiente de los anticuer-
pos (AOCO .
Gracias al Recetor para la reglon Fe de Ig de algunas células,
principalmente 105 fagoCItos y células NK.
• Disfunción celu lar mediada por anticuerpos.
En algunos casos, 105 anticuerpos dirigidos contra los recep-
tores de la superfICie celular pueden alterar o modificar la
función SIn causar lesiones celulares ni ",flamaClón. EJemplos'
mlastenla graVls (los antICuerpos contra el receptor de la ace-
lilcollna alteran la transmiSión neuromuscular) y enfermedad
de Graves (los antICUerpos contra el receptor de la TSH con-
tribuyen a la hlperfunClón t"OIdea).
Ejemplos
• Slndrome de Goodpasture.
• Enfermedad de Graves.
• Anemias hemollticas Inmunes y reaCCIones transfuslonales.

TIpo l. medIadas por IgE El fenomeno de la degranulación de los mastoatos

• •••
••••••••••••• ••• ••• •••
( Degranulaó6n de los ","stodtos y hbefación de mediadores ) ( Mastodto en reposo ) ( Mastocito degranulado )
Dos etapas:
1) ProdlKóón de anticuerpos IgE en respuesta a un primer contacto con el aléfgeno y unión de estos antialerpos a los RFc,1 (receptores de alta
afinidad para I~E) expresados por los maSlocitos (f... de sensibilización) y
2) Entreouzamlellto de los an~(Uerpos IgE unidos a los RFc,1 por el al"'9Ono: aruvaá6n y deg"mulaó6n de mastodto (fase efectora)

figura t. Reacá6n de hipersensibilidad tipo I o mediada por IgE.

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Tema 4 . patologra dtl sisttma inmunitario

o Púrpura trombocitopénica autoinmune. Hipersensibilidad tipo 111. Mediadas por inmunocomplejos

• Anemia perniciosa. (lgG. IgM. IgA)
o Pénfigo vulgar.
o FIebre reumática aguda. La hipersenSibilidad tipo 111 está mediada por complejOS antf-
o Enfermedad hemolltlCa del recién nacido por IgG materna geno-anticuerpo (inmunocomplejos) que se forman en la circu-
contra el RH del feto que pasa a través de la placenta del feto laciOn o en localizaCiones extravasculares. y que posteriormente
se depositan. fundamentalmente en las membranas basales de
o Rechazo hlperagudo del trasplante. glomerulos renales y vasos sangulneos. Los antfgenos pueden
• Miastema Gravis ser exOgenos (agentes infeCCIOSOS) o endOgenos. El complejo
Ag-Ac produce IesIOn tISular Induoendo InflamaClOn en los sitiOS
en que se depoSIta. La lesiOn posterior se debe a la actlVadOn
de dIVersos mediadores séricos. especialmente el complemento.
Los :nmunocomplejos más patogénicos son los que se forman
en condiCiones de moderado exceso de antlgeno
Antlgeno de la superficie celular
Ejemplos
o GlomerulonefntlS.
o VascuhtlS.
o Lupus entematoso SistémICo.
o Enfermedad del suero y slndromes afines.

Efecto dtotóxico

Hipersensibilidad tipo IV. Celular de tipo retardado

La hipersensibilidad de tipo IV se pone en marcha por la acdOn
de linfocitos T espedficamente senSibilizados. e Incluye la hI-
persensibilidad de tipo retardado Iniciada por linfocitos T(D4+
y la CltotoxlCldad medIada por los linfocitos T(D8+ (Tc). Este
tIpO de hipersensibilidad se lleva a cabo mediante la destruc-
ClOn de la célula afectada (Cl totoxiCldad por células Tc) o su
lisi5 mediada por el complemento aislamiento (formaciOn de granulomas por Th). También son
reaCCIones de hipersenSibilidad mediada por células las denomi-
Figura 2. Reaccion de hipersensibilidad tipo 11. nadas dermatitIS de con tacto por sustancias qulmlcas.

"Mi'
Formación de IC
·'.$iD
Depósito de IC en tejidos según:
"Mi'
Reacción inflamatoria:
(circulantes o in situ) Tamaño 1. Activación de complemento
Sistema mononudear fagocitico 2. Activación de netJtrófilos y
Carga eléctrica macróf"9?' po< rKeptor Fc
Valencia del A9 3. Agregación plaquelaria
Estructura tridimensional 4. Activación factor Hogeman
FactOfe5 hemodlnámicos

linfocito B Agregación Complemento

Antlgeno praquetaria

~ ~~1~
Endotelio
.
.':...:.
~ Neutrófilo
I

C~ula :
plasmática : 1
.J¡.""~
- ~
Célula
inflamatoria
Inmunocomplejo Anticuerpo libre .
: Inmunoc:omplejo
Citokinas Necrosis fibrinoide Enzimas lisosómicas
Se def"'!Ítan en:
glornérulo renal. articulaciones. piel. corazón.
sUperficies serosas y vasos sangulneos pequeños

Figura 3. ReiKOOn de hipersensibilidad tipo 111 o mediada po< inmunocomplejos.

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Manual AMI R ' 1nmuna/agio
Las células Th 1 son las que inICian y mantienen el proceso. con
acúmulo de células mononucleares (monoCltos-macrófagos.
linfocitos T efectores y reguladores. células NK, etc.) las cuales
liberan InterleuklOas. Cuando se actIVan las células Th2, se pro-
duce también adivadón de eosinófilos.
Ejemplos
• DermatitIS alérgica de contado.
• SarcoujoSlS.
• Artntis reuma tolde.
• Esclerosis múltiple, encefalomll'litis autolOmune experimental.
• Rechazo de trasplantes (alotrasplantes y xenotrasplantes)
• Enfermedad injerto contra huésped.
• Diabetes mellitus tipO 1.
• TuberculOSIS, lepra tuberculoide.
Diagnóstico
• Pruebas cut~neas de lectura retardada (48-72 h).
• IntradermorreaCClón (p ej., Mantoux).
• Pruebas eplCut~neas o de parche (dermatitis de contadO).
4.2. Inmunodeficiencias primarias
Generalidades
Las inmunodefldencias primarias (lDP) representan un am-
plio número de enfermedades de origen genético en las que el
SIStema inmunitarIO no cumple con el papel de protección de-
jando al organISmo m~s vulnerable a la infección y al c~ncer. En
los pacientes afedos eXiste adem~s una mayor prevalenoa de
enfermedades autolnmunes y atopla. Cuando las inmunodefl-
Ciencias se deben a una causa externa. se denominan secunda-
nas (105). las 105 son claramente m~s frecuentes que las IDP. la
pimera causa de 105 es a nivel global la malnutnción y a OIvel de
los paIses .. ncos" la latrogeOla (comcoides. Inmunosupresores y
quimioter~plcos) Otras causas prevalentes de In-
munodehciencia secundana son la uremia, la diabetes y el VIH.
Durante el envejecimiento se produce la InmunosenescenCla, la
cual conlleva una dISminución de las funCiones inmunológicas
. Supone un aumento de la Incidencia y sevendad de las
enfermedades infecciosas asl como del desarrollo de algunos
c~nceres Es frecuente observar la apanClón de autoantlCuer-
pos e hlpergammglobulinemla (sin una repercuSión clinlCa), y la
disminución de respuesta a las vacunas.
También podemos clasificar las inmunodeficiencias en congé-
nitas (apariCIÓn de sIn tomas desde el naamlento O la infanCia)
o adqulndas (los sintomas comienza m~s tarde, por eJ, la pu-
bertad). la gran mayorla de IDP son congéMas (la excepción
tlpica es la inmunodeficiencia variable común que es pnmaria
pero adquirida). Al contrano, la mayorta de inmunodefiClenclas
secundarias son adquiridas (una excepción es la infecCIÓn fetal
por VIH penparto).
Indicaciones para descartar inmunod eficiencias primarias
A. Deberlamos descartar una inmunodeflCienCla primana en
niños en los sigUientes caSCIS:
• Dos o m~s neumonlas en el último a~o.
• Cuatro o más otitis en el último año.
• HlStona familiar de InmunodeflCienClas o de consangUi-
nidad
• EstomatitIS a repetición o candldlasis por más de dos
meses.
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• Abscesos de repetiCión o ectima
• Un episodiO de IOfecClón grave (menlOgitlS, sepslS, os-
teoartltis) o que requieren Ingreso en UC I.
• InfecCiones o parasitOSls que no responden a tratamiento
o tardan en curar
• Alergia resp"atona.
• ColagenoslS o enfermedad autolOmnune.
• Fenotipo cUnlCo de IOmunodeflClenCla.
B. Deberlamos descartar una inmunodeflCienCla primana en
adultos en los sigUientes caSCIS
• Dos O más otitis en el últim Oaño.
• Dos o más sinUSitis en el último año, sin antecedentes
alérgICOS.
• Una neumonla al año, m~s de un año.
• Diarrea crónica con pérdida de peso.
• InfecCiones vlncas recurrente (catarro, herpes, verrugas,
condllomas).
• Necesidad recurrente de tratamiento antibiótICO Intrave-
noso.
• Abscesos profundos recurrentes, piel u órganos internos.
• Aftas o Infecciones perSIStentes en PIel u otras localizaciones.
• InfecCión por mycobactenas (TBC-hke) no patógenas.
• Histona familiar de InmunodeflCII'nclas pnmarias.
Diagnóstico de las inmunodefidendas primarias
Se debe empezar con una h,stona cUOIca y una exploración fl-
Slca, planteándose un diagnóstico diferenCial
1. Pruebas Iniciales de screening
• Hemograma con contaJ" manual de leUCOCitos y comproba-
Ción de Cifras absolutas.
Niveles séricos de inmunoglobulinas (comparar con ci-
fras normales para la eclad).
Suelen medIrse IniCialmente IgG, IgA e IgM. El niño tiene
Cifras de inmunoglobulinas mas bajas que el adulto
Bioquímica (calciO, acido úrICO, enzimas hepáticas... ).
Radlologlalimagen (d"'gidos).
• Determinar gérmenes causales (cultivos, PCR de virus, etc).
las serologlas no Sirven SI hay défiCit de anticuerpos.
• Descartar inmunodeflclencias secundarias (VIH, CMV ... ).
• DeterminaCiones dirigidas a diagnóstICo diferencial (fibroslS
qulstlCa, malabsorClón, reflUjO gastroesofágico, cuerpo ex-
traño bronqUial, problemas locales... ).
2. Pruebas de segundo nivel
• Citometrla de flujo.
Nos permite cuantificar poblaciones celulares en sangre pen-
lénca utilizando Ac. monoclonales fluorescentes con-
tra los marcadores de superfiCie que Sirven para diferenCiar
cada célula
Células T: CD3, CD4, CD8, TCRap, TCRy5
Células B: CD 19. Ig (~, 5, y, a. <, A).
Células NK: CDl6/56.
Monootos: CD t S.
• Marcadores de adlVación.
HLA-DR. CD25, CD80 (células 8).
• EvaluaCión funCional de las células T.
Tests cutáneos de hipersenSibilidad retardada (PPD, Can-
dlda, hlStoplasma, toxOlde tet~nico).
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Tema 4 • Patología d.l sÍ1t.ma inmunitario

HUMORAL I CELULAR I COMBINADA FAGOCITOSIS COMPLEMENTO

Bacterias piogénicas: Virus:

Haemophilus inflUl!llzae. VHS, vvz. CMV ...
StaphilococOJs aureus, Hongos: Bacterias:
StrPptococOJS pneumoniae Candida, Aspergilfus, StaphylococOJS aureus
MICRO- (MIR 08, 243) Bacterias encapsuladas:
CriptOCOCOJs... Hongos:
ORGANISMOS Protozoos: Protozoos:
Neissena
Aspergilfus
Giarrfia lamblia Pneumocys¡js ,arini;, Micobacterias
Virus: Toxoplasma gondii
Polio, ECHO, hepatitis B Micobacterias

Infecciones pulmonares y de Neumonla bilateral

Meningitis
senos paranasales (ORL) intersticial Infecciones por hongos
Enfermedad por inmuno·
ClINICA Meningitis Muguet oral y bacterias sa",ofitas en
complejos (défich por la vla
Diarrea Diarrea forma de abcesm cutáneos
d~sica del complemento)
(MIR 15, 220) Infecciones oportunistas

Radiar sangre previo a

Si déficit de IgA: transfusión (prevenir EICH)
PRECAUCIÓN nunca administrar Ig Lv. No vacunas con
gérmenes vivos

Ig i.v. y antibioterapia Trasplante de ",agenitores

TRATAMIENTO de soporte hematopoyéticos:
(TPH en algunas ocasiones) es curativo

la mayoria en
EDAD DE DEBUT Desde el nacimiento la mayerla en la Infancia Cualquier edad
la edad adulra

Tabla 2. ropas de inmunodeficiendas primarias.

Un IndIVIduo sano debe responder a estos antlgenos, que
al ser reconocidos como sustanoas extra~as desencadenan
una reaCCIÓn inllamatona en el area de lnoculaoón.
Respuesta prollferauva a mltógenos (anti-CD3, concanava-
lina A, fitohemaglutl",na).
Son pruebas que permiten determinar la respuesta funoo-
nal de linfOCitos T frente a un estimulo inespeclflco.
CultiVO mixto de linfocitos.
ProduCCIón de citok:nas.
• Evaluaoón funoonal de las células B.
Tltulos de anucuerpos especlficos.
• lsohemaglutl",nas (antICuerpos naturales o lsohemaglu-
uninas antl-A y anti-B, estos anticuerpos son predomi-
nantemente IgM d"igldos contra anligenos del grupo
sanguíneo), antiv"us comunes (gnpe, rubeola, saram-
pión) y toxinas bacterianas (dlftena. tétanos).
• Respuesta a la inmunización con antígenos proteicos (to-
xOlde tetan:co) y carbohldratos (vacuna antlneumocócica
y antlhaemophilus Influenzae b).
• También las serologlas frente a los agentes que ha es-
tado expuesto (memoria).
• Determlnaoón de subclases de IgG.
• Complemento.
CHSO.
Valora la actividad del complemento por medio de med" su
capaodad para destruir los eritrocitos de camero unidos a
un anticuerpo Determina sobre todo vla cI~ica y terminal,
sin discnmlnar un factor conaeto. Para valorar las patolo-
glas del complemento es imponante cuantificar :ndivldual-
mente cada factor. Los mas frecuentemente solICItados son
C3 yC4
• Niveles de e3, C4 y otros componentes.
Clasificación de las inmunodefidendas primarias
A. Inmunodefloenclas humorales.
B. Inmunodefloenoas celulares y combInadas.
C. Inmunodeflclenoas por alteración de la fagocitosIS.
D. Inmunodefioenoas por alteración del complemento.
E. Fenocoplas de Inmunedefloeoclas pnmanas.
A. INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES (D~FICIT DE IGS)
El linfocito 8 es la célula mas frecuentemente :nvolucrada en los
casos de InmunodefloenCla primaria. las IDF humorales abar-
can casi la totalidad de Inmunodefldenoas pnmanas de debut
en el adulto. Las inmunodeflClencias pnmanas por defecto en
la slnteslS de anticuerpos mas frecuentes en nuestro medio son
(por este orden):
1. Déficit aislado de IgA.
Corresponde a la IDP más frecuente. Posee una prevalencia
de 1/800 reoén naCidos vivos. la causa molecular es desco-
nOCIda. ElaS% de los paCientes cursan asintomaticos, Siendo
la cHnica mas frecuente en el resto de casos:
InfecCiones recurren tes en las vlas aéreas supenores y dia-
rrea crónica (Giardia lamblia).
Enfermedades autolnmunes (20- 40%).
Lupus, enfermedad celíaca, diabetes tipo 1, hlpot"OIdismo
(precaución en cellaqula con falsos negativos para IgA an-
tiTransglutamlnasa).
Atopla.
Asma bronqUial.
Otras InmunodeflcienClas.
Se puede asociar con déficit selectIVO de otras Ig.
El tratamiento es Slntom~tlco con antlbioterapla de soporte.

37
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Manual AMIR· Inmunologia
No requiere tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas.
En caso de reque", transfuSIón de hemoderrvados debe ase-
gurarse que estos no contienen IgA, por riesgo de anafilaxia
mediada por antICuerpos anu-lgA
2_Inmunodeficiencia variable común_
Es un diagnóstICO de exclUSión que agrupa múltiples pato-
logías que afectan la diferenCiaCión de los linfocitos B hacia
célula p lasm~tica y que generan una prodUCCIón defectuosa
de antICuerpos específICos. En menos del 25% de los casos
se encuentra algún defecto genétICo asoCiado. El resto de
casos posiblemente sean de causa pollgénlca (múltiples genes
ImplICados). El numero de linfocitos B suele ser normal o lige-
ramente baJO. pero con IgG muy disminuida
IgM e IgA también suelen estar por debajo de la normahdad.
l<I edad de comienzo m~s frecuente est.l entre los 20 y los
30 anos y no hay diferencia entre varones y
mujeres, El cuadro clínICO se caracteriza por:
El cuadro clínico se caracteriza por:
l<Is infecCiones propias de IDP humorales,
Infecciones de senos paranasales y de pulmón, seguidas en
frecuenCia por las intestinales. de repetiCión. complicadas y
con respuesta lenta al tratamiento.
Asociación con enfermedades autoinmunes (anemia perni-
ciosa, aclorhidria g~ trlca , eIC.),
Mayor InCidenCia de Cltopenias. en algunos casos autoln-
munes.
Aumento de la prevalenCia de c~nceres, los m~s frecuentes
los carCinomas g~strlCos y los hnfomas.
Se debe pautar antibiótico precozmente en los episodiOS de
infecCión y debe IniCiarse el Iratamlento con gammaglobu-
hna.
3_Agammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bru-
ton) (por un defecto en la tirosin-kinasa de Bruton).
Los afectaclos presentan una Incapacidad para que linfOCItos
B precursores pasen a convertirse en linfOCitos B y células
plasmáticas por lo que eXiste ausencia completa de CD19.
Como consecuencia, los pacientes carecen prácticamente de
mmunoglobulinas y presentan Infecciones repetidas desde
los primeros 6 meses de Vida . Infecciones bacterianas, me-
nlngoencefahtls por ECHO y Giardia Lambra son las m~s
frecuentes. El tratamiento consiste en administrar Inmuno-
globulinas i.v (Ganmaglobulinas) penódicamente, Es Im-
ponante la educación a familiares para extremar las medidas
de higiene personal y ambiental, protección de barreras na-
turales, evitar procedimientos Invasivos, nutnClón adecuada,
lactancia materna, yel uso de antibiótICOS sistémicos de am-
plio espectro en el tratamiento de InfecCiones.
4. Hlpogammaglobulinemia transitoria de la Infancia.
Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna
pasa a través de la placenta y est~ presente en la sangre del
recién nacido hasta los 6-8 meses de Vida, periodo en el que
lactante ha Ido alcanzando progresivamente niveles su fICien-
tes de su propia IgG. Recordemos que en el recién nacido
primero aparece la IgM (2 meses antes de nacer). después
la IgG (en el parto) y finalmente la IgA (2 meses después de
nacer)_ Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de Vida
existe una hipogammaglobulinemla fisiológica, con valores
de IgG baJOS. En algunos nlnos, este défiCit fISiológICO se pro-
longa hasta los 3 o 4 anos, en cuyo caso se dice que padecen
una hipogammaglobuhnemla transl tona de la infanCia, Es
m~s frecuente en varones (60-80%), y suele ser de carácter
autollmltado y transltono. l<I etiología es desconocida. El tra-
tamiento es generalmente de sopone, con administraCión de
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anubiótlCos en casos sintomáticos. La terapia de reemplazo
con Inmunoglobuhna Intravenosa no es usualmente reco-
mendada, a menos que el paciente presente infecciones que
son severas o resistentes a los tratamientos estándar.
t200
Nivel tot.1 de IgG ....-:-:
Contrib",ión
200 del lactante
1 2 3 4 5 6 1 8 • 1 2 3 4 5 6 1 8 9
Meses
Figura 4. EYOI",ión de niveles de inmunoglubulina, en el ,""'o del leto y del
lactante.
5. Déficit de subclases de IgG,
Se trata de una disminución de una o dos de las subclases de
IgG ( m~s frecuentemente IgG2 e IgG4) con niveles normales
de IgG total y de las otras Inmunoglobuhnas. Pueden acom-
panarse de défiCit de IgA y evolucionar a ID Vanable Común
Estos paCientes sufren de infecCiones sinopulmonares recu-
rrentes o crónICas que requieren tratamiento antibiótICo, En
los pacientes con infecCiones que no puedan ser controladas
con antibióticos, o que tengan respuestas anormales de anti-
cuerpos, la terapia de reemplazo de gammaglobulina puede
ser conSIderada. Hay que descanar deficiencia específica de
anucuerpos frente a las vacunas TTD Tetanos, tos ferina y
dlftena) y triple v(nca (sarampión, rubeola, parollditis).
B. INMUNODEFICIENClAS CELULARES y COMBINADAS
Grave alteración de la inmunidad, tanto humoral como celu-
lar, caracterizada por Infecciones severas fungicas (Candida,
Pneumocysc/s), bacterianas de creCImiento intracelular y vlricas,
desde el pnmer mes de Vida. Existen múltiples subtipos, que
dependen de las disuntas alteraCiones moleculares que se han
descnto responsables de este síndrome. Según la alteraCión es-
pecífica, encontraremos o no ausencia de células T y B
o sólo de células T. En estos pacientes, las transfusiones
de sangre pueden producir enfermedad InJeno contra huésped;
esto se previene irradiando la sangre antes de transfundlrla.
1. Severas
Cuando se detectan hnfopenla en hemograma o défiCit de
células T (por Cltometría).
Déficit de linfocitos T pero número de linfocitos B
normales (T-B+).
De ellas destacamos dos entidades (ambas con depleción
de NK):
• inmunodeflCienoa combinada severa (lDCS) asoCiada al X
(déficit de cadena gamma común del Re IL-2 ó CDt32-).
• IDCS severa autonómica receslva (défiCit de JAK-3,
CDI32+).
Déficit de linfocitos T y número de linfocitos B bajos
(T-B-)
Déficit de ADA (asocia displasia condroesternaQ,
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Tema 4 . Yatol09IQ a~r sr.srtma rnmun1ta"o
2. No severas.
No se detecta hnfopenoa no deficlt de hnfocltos T.
Sin rasgos clínícos típicos:
• Déficit CD4: existen 2 variantes: HLA-DR normal y HLA-
DR muy bajo (défICit HlA2).
• Défícit de CD8: existen 3 vanantes: déficit de HLA-l
(mutaciones en TAP o en la beta2mlCrglobulina); sin dé-
fiot de HLA-l (mut ZAP 70); défiCIt Intenso de CDS (mut
COSA)
• Otros: défICIt de CD3 (baja expresIón de TCR). défICIt
de DOCK2. déficit de BCL 10 (hipogammaglobulinemla y
défiot células memona).
Con rasgos clínicos tipicos:
• Déficit de CD40-l (lig al X) o déficit de CD40 (AR) o
síndrome hiperlgM:se asocia a neutropenia y trombo-
penia. Se produce por una alteracIÓn a nIVel del proceso
de cambio (switchlng) de clase que ocurre tras el reco-
nocimoento antigénico y la activaoón iniCIal de la célula
B virgen. Esta Interacción es fundamental para que ellin-
foci to B se actIve y pase de produCIr IgM a produCIr IgG
e IgA. Los pacIentes afectados presentan nIveles altos
o normales de IgM, pero en cambIO otras Inmunoglo-
bulinas como la IgA e IgG se encuentran dIsmInUIdas.
Son tlplCas las infecciones oportumstas, las neumonías
onterstICiales.
• Déficit de DOCK8: hiperesoslnoflha y hiperlgE, atopia
severa, infecciones cutáneas graves víncas y bactenanas.
NIveles baJO de IgM y NK. Mayor tasa de cáncer.
• Sfndrome de Omenn se debe a mutaCIones hlpomór-
focas. Presentan hiperesoslnofiha y hlperlgE, entrodermla,
alopecIa, adenopatías y hepatoesplenomegalla.
Inmunodefkiencias combinadas (on características
sindrómicas. :;
• S. de DiGeorge o sfndrome cardio-velo-facial ......
(deI22q11 .2 ó del gen TBX1) 1 : los NK son O
normales. Se produce por una malformación congénota O
que afecta al tercer y cuarto arcos faríngeos. AsocIa mal- ~
formaCIones cardIacas, tetama por hlpocalcemla (a usen- ;;:l
Cla de paraurOldes), y rasgos faciales toscos (mlcrognaua, '"
hipertelorismo, voz nasaL .). Al no tener umo, en los pa- ¡:.¡...
cientes con slndrome de DiGeorge no pueden madurar O Problemas con el estallido respira tono de los fagocitos. He-
los hnfocitos T, lo que acarrea inmunodeflClenCla
. La funCIón InmunológICa suele mejorar con la U vanas mutacIones (la peor es la mutación de la gp91 que es
edad por hIpertrofia de restos de tImo ectÓpICOS. En caso ~
de no ser asf, el tratamIento defimuvo del síndrome de ~
DIGeorge intenta suphr dICha carenCIa y puede realIZarse ,
mediante dos técnIcas : trófilos, monocilos y eoslnófilos). Se forman granulomas en
Trasplante de células hematopoyéticas de do-
nante HLA idéntico: es efectIVO y se puede conSIderar
curatIVO; el efecto "curativo" se debe a que las células
T de memoria trasplantadas permanecen a largo plazo
en la sangre y van rephcilndose para producir hnfomos
T que suplen la funCIón de los que no produce el pa-
CIente. El trasplante de progenitores hematopoyétlCos
no sirve porque esos progenitores producen células T
Inmaduras, y al no eXIstir timo no pueden madurar.
Trasplante de células epiteliales del timo
a pesar de ser poco utihzada, puede considerarse la
única estrategia curatIva de verdad, ya que es la únICa
que restaura la función del tImo.
• Ataxia-telangiectasia (gen ATM). provoca defectos en
la reparación del ADN (e inestabilidad cromosómica). Se
caracterIZa por presentar ataXIa cerebelosa, telangectasias
oculocutaneas, infecciooes de repeuclÓn y neoplasias.
• Sfndrome de Nijmegen (gen NBS1): tambIén por ones-
tabilidad cromos6mica; presentan microcefalia y cara de
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pájaro. extrema sensibIlidad a radiaCIones y predISpoSI-
CIón a Ilnfomas.
• S. de Bloom (gen BlM): es corno el de NiJmegen aña-
diendo talla corta, senSlblhdad al sol, fallo medular y pre-
disposición a leucemlas.
• Sfndrome de Wiskott-Aldrich
(gen WAS): está ligado a X. Se caracteriza por
presentar eczema SImIlar al atóplCo, trombocltopema,
infecciones recurrentes, nefropatía IgA y enfermeclades
autOlnmunes. Desde el punto de vista InmunológICO, se
caracteriza por la alteración funcional de los linfOCItos T,
con dISmInución de IgM, aumento de IgE. El tratamIento
de elección es el trasplante de médula ósea
• Déficit de PNP (purina nucleósido fosoforila.a): se
asocIan a neuropatla, enf autolnmunes, Infecciones vín-
cas e hipouricemla .
• Déficit de IKAROS (IKZF1): pancitopenia salvo linfoci-
tos T normales en número pero no funClonantes.
• Disqueratosis congénita. múltiples sindromes por mu-
taCIones en genes que regulan el mantenImIento de la
telomerasa. Entre otro síntomas, destaca clínicamente
la hlperplgmentación retIcular cutánea, alteraciones un-
guelaes, osteoporoSls y pancitopenia.
• Sindromes hiperlgE. el más típICOes el S. de Job (AD):
por mutacoón en STAT3 Es frecuente el retraso en la
dentICIón, los eccemas, la osteoporoSls y hlperextenSlón
articular. Se da un aumento marcado de IgE total y OC>-
Slnofolia, InfeCCIOnes plógenas de repetICIón (S. aureus y
otras bactenas) de tracto respiratorio supenor e inferior y
abscesos cutáneos (es tlplCa la candldlasis mucocutánea
crónica).
C. IDP POR ALTERAOON EN LA FAGOCITOSIS
Estas IDP se producen por alteración en alguno o varios de los
pasos del proceso de la fagOCItoSIs: la qUlmiotaxis, la endocitOSlS
o la capaCIdad de lisis celular o bactencida.
1. No asociadas a neutropenia.
Enfermedad granulomatosa crónica
renCIa variable (hgada a X ó AR) ya que puede deberse a
hgada al X), que producen un défiCIt de la enzima NADPH
oXldasa (necesana para formar H202 y radICales de 02
para hsar a los mIcroorganIsmos fagocitados por los neu-
tracto respiratorio, dIgestivo y genotounnario. Produce In-
fecCIones crónicas por mICroorganISmos catalasa posItivos
(S. aureus, Candlda. baCIlos gram negativos. Asperglllus)
y otros como Burkholderia, serratia, nocardia y Chromo-
bactenum), dando lugar a abeesos cutáneos y hepátICOS,
linfadenitis y neumonias.
Se dIagnostIca por el test de nitroazul de tetrazoloo (NBT)
repetIdamente negativo, aunque actualmente tambIén se
puede dIagnosticar por Cltometrfa de flUJO. El tratamIento
conSIste en antIbIótICOS y clfugías de los abcesos y granu-
lomas, Interferón de forma profiláctica ya que mejora la
funCIón fagocítlCa, y plantear antlbioterapla profolácllCa
con cotnmoxazol.
Déficit de adhesión leucodtaria (DAL).
Se aSCKoan a leucocitosis. El test NBT es normal. Existen dos
tIpoS:
• Tipo 1: se produce por alteración del gen de la integrina
(lTGB2) que da lugar a la cadena beta de CDI8/CDll,
común a distIntas moléculas de adhesIón leucocltanas
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Manual AMIR ·I"munología
(.ntegrinas). Se caradenza por retraso en la carda del cor-
dón umbilical. onfalius. úlceras cut~neas y enfermedad
periodontal. El mejor método para diagnostICarlo es por
défiCit de CD 18 mediante la Cltofluorometrfa de flUJO
• Tipo 2: expreSión redUCida de ollgosac~rldo de S.alyl-
Lewis (transportador de fucosa) Se caracteriza por
retraso mental severo. talla corta. grupo sangufneo
Bombay (caracterizado por no presentar ninguno de los
antlgenos de membrana A. B o H en los eritrocitos). In-
fecciones recurrentes.
2. Asociadas a neutropenia.
Neutropenia dclica (mutaci6n de ELANE).
Neutropenia congénita severa (no es dclica)
Hay varias formas. Una de ellas es el síndrome de kostmann
(AR).
S. de Shwachman-Diamond.
Se aSOCia a condrodlplaSla, insufic.encia pancre~tlCa exo-
crina y pancitopenia
Otros:
Sfndrome de Chédiak-Higashi. Se conSidera un sfndrome de
IInfohistlOCltOSls hemofagoclhca. Existen llsosomas grandes
y defectuosos que no se fusionan, dando lugar a cuerpos
de .ncluSl6n gigantes (se ven en los leucoc.tos de los frotls).
Esto conlleva una deficiente degranuloción de los linfOCI- ......
tos T y NK . Se caracteriza por presentar hlpoplgmentaclÓn, 0.0 ciar también S. lupus - like de C5 a C8.
alteraciones en los foUculos pilosos, fotofobia, nlstagmus y
otras alteraCiones neurol6gicas Incluyendo retraso mental.
El tratamiento es el trasplante de progenitores hematopo-
yétKos.
D. INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACiÓN DEL COMPLE-
MENTO
Son IDP Infrecuentes (2% de todas). De forma general, los défi-
cits en los factores del complemento se caractenzan por aumento
de la sucepubilidad a bacterias encapsuladas (NeiSSffia), espe-
cialmente la falta de factores tardfos (CS, C6, C7 y C8).
1. Déficit de Cl -inhibidor (angioedema herditario).
Es el défiCit genético del complemento m~s frecuente en ~
nuestro medio y presenta una herenCia autosómlCa domi- ~
nante en el gen SERPING 1. Produce el sin-
drome angloneur6tico familiar, que se caracteriza por '
ataques agudos y recurrentes de edema angloneur6uco
(edemas Clrcunscrttos y bien localizados, desencadenados por
traumatISmos o estrés).
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Se han descrito tres tipOS:
Tipo 1.
DISminución en la concentración sénca de C1-inhibidor por
mutaCión en el gen de C1-inhlbldo..
Tipo 11.
MutaCiones en el gen de C1-.nhlb.dor que da lugar a con-
centraCIones normales de C 1-inhibidor pero no funcio-
nante.
Tipo 111.
Secundario a mutaCiones en el gen del faclor XII de la coa-
gulaCIÓn.
El diagnóstico se establece mediante la cuantifICación de de
los niveles séncos Circulantes y/o el estudio de la actividad
funcional de C1-inhlbldor
2. Síndromes Lupus-Uke.
Producidos por déficit de Cl , C2 y C4. Se asoc.an a enfer-
'o...8
medades por depÓSItos de inmunocompleJos y a infecCiOnes
por gérmenes encapsulados. En el déftetl de C2 es tfpica la
vasculitis y polimiositis mientras que en los déficit de C1 y C4
a es tlp.ca la artritIS reumato.de. Tanto C4b y C3b ayudan a la
eliminación de los mismos, adem~s de participar en la opso-
a nizaciOn l.
~
3. Síndromes de predísposici6n a Neisseria .
Déficit de factor C9, factor D, properdina. Pueden aso-
•
O
~ 4. Síndromes de predisposición infecciones piogénícas
recurrentes.
DéftClt de C3, déficit de flCollna (enterocohtlS necrouzantes,
Infecciones pulmonares p.ogénlcas recurrentes), défICit de
lactor I (GMN, SHU).
E. FENOCOPIAS DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Pueden deberse a 2 mecanISmos:
• MutacIOnes somáticas, es decir, mutacIOnes que ocurren des-
pués de la concepcIÓn en un cien de células y sus progenitores.
• Auto-antICuerpos que se unen a Cltequlnas o factores del
0u complemento, hmltando su lunClón.
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Temas
1-
Bases inmunológicas del rechazo de trasplantes 1-

Autores; Óseor eolx"", Mafilnre. H. U 12 de OcIUIxe (MiKirtd) Ale. Bataller To"olba. H (fime (Barcelona). Jorge Adevo Alfonso, H G U. Gregono
Mafil~6n (Madrtd)

Enfoq .. I\IIIR 5.2. Dirección de rechazo (MIR'

Debes conocer los tipos de rechazo (híperagudo, y crónico)
y sus mecanismos inmunológicos. El manejo esp,,gr~~o del rechazo El rechazo puede ocurrir en dos direcCiones. Por un lado, el
en cada tipo de trasplante se estudia en las asiqjlá~LlIiIs paCiente puede rechazar el InJerto, por el contrano, también se
dientes. puede desarrollar una respuesta inmUnitaria del injerto contra el
receptor. Este último tipo se conoce como enfermedad injerto-
contra· huésped (EleH) y consiste en la respuesta Inmune por
parte de las células Inmunocompetentes del injerto contra el
A receptor inmunocompnmido. Se da típicamente en el trasplante
En funCIón de la relaCión existente entre donante y receptor, ~:. alogénico de precursores hematopoyétlCos
distinguen los siguientes tipOS de trasplantes: ~C
°
• Autotrasplante, autoinjerto trasplante autólogo. ~~ún la velocidad con la que se produzca, se distinguen tres
El donante y el receptor son el mismo indiViduo No existe de rechazo
ningún problema con la Incompatibilidad, porque el Injerto O
y el receptor son genéticamente IdéntICos. Ejemplos de este
tipO Incluyen trasplantes de piel (de un lugar corporal a otro) Recha ~ iperagudo
y el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. El rechazo ~ragudo se produce dentro de 48 horas tras el
°
• Isotrasplante trasplante singénico. trasplante ~~ tejido u órgano sólido, pero puede ocurnr In-
El donante y el receptor son Individuos distintos pero genéti- cluso a los pocc()lInutos después de la revascularización del
camente Idénticos, como gemelos unlVltelinos. No hay nesgo Injerto. Resulta de ~ Iones de anticuerpos prefor mados
de rechazo. especlficos contra ahlkil del injerto (HLA del donante). Estos
• Alotrasplante u homotrasplante. anticuerpos se unen al en ro del órgano, actIVando la cas-
El donante y el receptor son genéticamente distintos y de la cada de coagulación y el s de complemento. los vasos
misma especie. Este es el tipo de trasplante mAs común de sangurneos del Injerto se oc e roduClendo hemorragia y
células, tejidos y órganos entre humanos. la muerte del injerto. Se prevle al ndo la Prueba Cruzada
• Xenotrasplante, heterotrasplante, trasplante xeno-° (enfrenta células del donante con el receptor) y la tipi-
génieo. ficadón HLA de ambos (buscando la Ima compatibilidad)
El donante y el receptor son individuos de diferentes espe- es importante para minimizar el rec . munológico.
Cies. Por ejemplo, las prótesIS valvulares cardlilcas biológICas Además. recuerda que también debe haber mpatibihdad del
se hacen con pencardlo bOVino O porCino. grupo ABO.

HIPERAGUDO AGUDO CRÓNICO

Inmunidad celular frente al injerto

Ac preformados fijan complemento y
PATOGENIA a través de linfocitos T CD4 y C08 Aterosclerosis acelerada del órgano
se dirigen contra el HLA del donante del receptor

TIEMPO Minutos-horas Semanas Años

REACCiÓN
OE HIPER- 11 tV
SENSIBILIDAD

Ac preformados adquiridos tras: trans-

MOTIVO Incompatibilidad HLA
fusiones, trasplante previo, embarazo

Pruebas cruzadas (SlJero de receptor

PREVENCIÓN Cultivo mixto de linfocitos
y linfocitos del donante)

Quitar injerto
TRATAMIENTO Inmunosupresión
(coagulación intravascular diseminada)

Tabla t. rlpO' de re<hazo de trasplant5.

41
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Manual AMIR . Inmunolog ía
Rechazo agudo
Este tipo de rechazo se inICia dentro de semanas/meses des-
pués del trasplante, y se caracteriza por un infiltrado Intersti-
cial por linfOCItos. granulocitos. macrófagos, y/o monocltos. El
diagnóstico se hace con biopSias y varias pruebas de función del
6rgano, Incluyendo estudios ecogr~ficos.
El mecanISmo del rechazo agudo se denomina aloreaCIMdad.
Se trata de una reacci6n Inmunol6gICa, mediada prinopalmente
por células T del receptor, dirigida contra aloanUgenos (antl-
genos que difieren entre Individuos de la mISma especie) del
donante. Los prinCipales aloanUgenos corresponden (aunque
no exclusivamente) a las moléculas HLA.
Se describen dos mecanismos de aloreaC\Jvldad.
• Directo.
Las células T vlrgenes alorreactlvas del receptor se activan al
Interaccionar con células del donante, que expresan las mo-
léculas HLA alorreactivas y exhiben actMdad coestlmuladora.
Los linfOCitos T CDS reconocen como extrañas las moléculas
HLA-I de las células nucleadas del donante presentando una
respuesta primaria. Los linfocitos T CD4 actúan contra las
moléculas HLA-II expresadas por las células presentadoras de
anUgenos del donante.
• Indirecto.
Las células presentadoras de ant/genos del receptor captan y
procesan las moléculas HLA alorreaCtivas, y las presentan a
las células T vlrgenes del receptor
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La alorreactividad de las mOleculas HLA varfa de unas a otras,
siendo DR>B>A>C las de mayor Importancia. En Uneas gene-
rales la alorreactlVidad de las moleculas HLA-I es mayor que las
de clase 11.
En caso de darse rechazo agudo, el tratamiento con inmu-
nosupresores puede resolver el
problema, aunque no Siempre El avance en la terapia inmu-
nosupresora es el principal responsable del aumento de la
supelVlvenCla de los tejidos trasplantados. Aunque eXista una
compatibilidad total HLA entre donante y receptor, hay otros
antlgenos menores de histocompatibllldad (no bien conocidos)
cuyo polimorfISmo puede desencadenar el rechazo de tras-
plante por lo que el tratamiento Inmunosupresor ser~ Siempre
necesarIO (salvo en trasplantes isogénlcos yautotrasplantes) .
Rechazo crónico
El rechazo cr6n1co puede continuar años después del tras-
plante. y contribuye a la pérdida paulatina de la funCl6n del
6rgano. El cambiOS histológiCO UplCO es la proliferación fibrosa
endolntimal arterial estenosante . Estos cambIOS conllevan
la arteriosclerOSIS acelerada del trasplante.
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Tema 6
Inmunotera pía
Auto",,, AIex BaralJer Tomlba_ H. Oime (Barcelona) Jorge Adeva Alfonso. H G U G'egOflO Ma,aMn (Madnd). ÓSCd, CiJbrera Marante. H U /2 de
Oc!ubre (Madnd)
Enfoqup MIR
Es sufidente con una lectura comprensiva. Los fármacos biológicos
y sus Indicaciooes se estudian en las asignaturas correspondientes;
estúdialos ahr.
6_1. Inmunización
Vacunacion (inmunización activa)
Vacunas conjugadas
En estas vacunas el Antlgeno polisacándo se conjuga con un
carner proteICo unidos de forma covalente para Incre-
mentar la InmunogenlCldad. Algunos ejemplos son las vacunas
conjugadas de meningococo. neumococo y haemophilus AsI.
por ejemplo. ante una vacuna conjugada frente Haemophi/us
mfluenzae. formada por pohsacándo bacteriano más toxolde
tetánICO (carner). la reaCCIÓn Inmunológica que tiene lugar es: el
hnfoclto B reconocerla fragmentos del poIlsacándo. presentarla
fragmentos del toxolde a los hnfoatos T y prodUCirla anticuer-
pos frente al pohsacándo Recuerda que
los pohsacándos son antlgenos T-independlentes (o haptenos);
la unión al carner hace que la respuesta pase de ser T indepen-
diente a T-dependlente. la cual si que genera memona duradera
mechada por IgG (mayormente IgG 1),
Adyuvantes
Son sustanCias que provocan una estlmulación general e Ines-
peclflca de la respuesta Inmunitana. PotenCian la respuesta a
antlgenos especlflcos cuando se adminIStran Junto a ellos, A
diferencia de los carnero no forman uniones estables con el an-
tlgeno . Un ejemplo es el Adyuvante Completo de Freund (que
consiste en aceite mineral con lanollna y baCilos tuberculosos
muertos). sales minerales (gel de hidrÓXido de aluminio. cao-
IIn ,). polinucleóudos (poli 1: C. poli A: U)
Inmunogobulinas (inmunizacion pasiva)
Pueden ser especifICas fren te a un patógeno en concreto (dlfte-
na. veneno de serpiente. toxina tetánica) o InepeclflCa a través
de la administraCión de Inmonoglobulinas polidonales (IndICada
en 10P graves).
6.2. Inmunosupresores
Corticoides
Actúan a nivel nuclear, alterando la transcripdón de muchos
genes responsables de la respuesta Inmmune,
43
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Inhibidores de la caleineurina: ciclosporina A y tacrolimus
Actúan Inhibiendo la calcineunna (fosfatasa caldo-dependlente
del Citoplasma celular). La calClneurina cuando se une a calCiO
actIVa los NFAT (factores nueleares de las células T activadas)
Los NFAT activados son capaces de entrar en el núcleo. indu-
ciendo la transcripCión de muchos genes, incluyendo el gen de
IL-2. Los efectos Inmunosupresores de estos fármacos depen-
den pnnClpalmente de su acCión sobre las células T,
Se utilizan en múltiples enfermedades autolOmunes. asf como
en la prevenCión del rechazo en el trasplante de órganos, Sus
prinCipales efectos secundanos son la nefrotoxlCldad y efectos
neurológlCos.
Rituximab
Es un antICuerpo monoclonal frente a C020. por lo cual genera
unión de C1q Y citotoxiCldad celular dependiente de comple-
mento (COC) que ehmma estos linfOCitos B. Con ello tienden a
desaparecer los anticuerpos causales de disuntas enfermedades
autoonmunes o los LB de las neoplaSias hematológlcas, Normal-
mente la repoblación de los linfocitos B se da alrededor de los 6
meses. pudiendo la misma no ocu",r en algunos paCientes. En
caso darse dicha reconstitUCión. estos pacientes presentarán ell-
nica de InmunodeflClenCla humoral, con linfOCitos B y Inmuna-
globulinas disminuidas o ausentes
6.3. Gammaglobul inas
Son Inmunoglobulinas polKlonales (pnnClpalmente IgG) obteni-
das de distintos donantes Aparte de su uso como tratamiento
sustitutivo en InmunodeflClencias, se utlhza a mayores dosIS (In-
munosupresoras) en algunas enfenmedades autoinmunes. Se ha
establecido su eficacia en la enfermedad de Kawasaki. púrpura
tromboCltopénlca Idlopátlca, dermatomloSltis. slndrome de
GUlllaln-Barré. pohneuropatla desmiehnlzante inflamatona cró-
nica. neuropatla mulufocal. mlastenla gravlS. y se han ensayado
en muchas otras enfermedades de autoonmunes con resultados
vanables
Los mecanismos postulados para explICar su efecto Inmuno-
modulador se resumen en la
6.4. Inmunoterapia y cáncer
La capaCidad del sistema Inmune de reconocer y ehminar células
tumorales se denomina VigilanCia Inmunológica. Este conOCi-
miento ha llevado a que la respuesta Inmune sea VIsta como un
arma terapéutica en el tratamiento del cáncer.
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Manual AMIR . Inmunología
BLOQUEO DE RECEPTORES PARA LA FC DE IGS (FCR)
EN LOS MACRÓFAGOS y CtLULAS EFECTORAS
Efectos antiinflamatorios
• Atenuación del daño mediado por complemento
• Disminución de la inflamación mediada por inmunocomple¡os
• Inducción de citokinas antiinnamatorias
• Reducción de citoklnas proinftamatorias
• Neutralización de toxinas microbianas
NEUTRALIZACiÓN DE AUTOANTICUERPOS
CIRCULANTES POR ANTIIDIOTIPOS
NEUTRAlIZACtÓN DE SUPERANTIGENOS
Selección de los repertorios inmunes
• Control de los repenorios de células Bemergentes de la médula ósea
• Regulación de la producción de citokinas por células T helper
• Inhibición de la proliferación linfacitaria
• Regulación selectiva (positiva y negativa) de la producción de
anticuerpos
Mecanismos de reci ente caracterización
• Aumento del catabolismo de la IgG
• Regulación de la apoptosis
Tabla 1. Mecanismos de acción de las inmunoglobufrnas en ti sistema inmune.
Antigenos de rechazo tumoral
Al igual que las células normales, las células tumorales expresan
anllgenos tanto en su superfICIe celular como también secreta·
dos denominados anllgenos asociados a tumor o de rechazo
de tumor Estos anllgenos. gracias a su expresión anómala res·
pecto a la célula normal, pueden ser reconocidos como extra·
nos por el sistema Inmune. Tras reconocerse son presentados a
las células T por medio de moléculas HLA.
En la mayorra de los tumores, hay poca eVidenCIa de que se esté
produciendo una respuesta inmunológica antitumoral significa·
tlVa , con la única excepción de los tumores inducidos por
Virus. Los TILs ("tumor ,nfiltrat,ng Iymphocltes") sr que repre-
sentan una evidenCIa de respuesta Inmune.
La teorla más aceptada que explica el escape del tumor al con-
trol del sistema Inmune es la "inmuno-edlClón del cáncer" . AsI,
el tumor puede avanzar o quedar estacionado a través de tres
etapas (eliminaCIón. equlllbno y escape) graCIas a las modifica-
Ciones que el mismo genera en el mKroambiente.
Entre estas modificaciones protumorales están:
• Aumento de linfocitos T reguladores - Foxp3+ (prOlumorales).
• expreSIón de citokinas mhibltonas (iL- l O, TGF-beta).
• Producción de IDO (mdolamina 2,3 d,ox,genasa) que inhibe
linfOCItos T.
• PolanzaCtón de macrófagos MI (antltumorales) a nnacrófagos
M2 (protumorales).
• Polanzación de la respuesta Thl (an titumoral) a Th2 (protu-
moraf).
• Presencia de células supresoras de origen mlelolde (MOSC,
myeloid-dertved supressor cells).
• Aumento de exxpreslón de FAS-ligando, que Induce la apop-
tosis linfocltaria
• DisminucIÓn en la expresión de HLA en células tumorales.
• DisminucIÓn de moléculas coestimuladoras como 87 .
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• Aumento de moléculas inhibitorias ("check polnt" inmu-
nológicos).
Se trata de frenos que eXisten en la sinapsis Inmunológica
entre la CPA y el linfocito T. La expreSIón de éstos constituye
unos de los mecanismos elave por los que los tumores esca-
pan del sistema Inmune. Su importancia es máXima en anca-
logra ya que en los últimos anos están generándose múltiples
moléculas desttnadas a Inhibir estos check polnt (0 check
point inhibitors ") permitiendo ahora sr generar respuesta in-
mune. Algunos ya han Sido aprobadas. Las tres dianas más
imponantes son: CTLA-4, PO-U , P01.
CTLA-4: Ipilimumab
Es un anticuerpo monoclonal frente a CTLA-4 . Al impedir la
unión entre 87 a CTLA-4 (antagonismo competitivo). permite
que sea C028 el ligando de 87, lo cual sr que promueve la
respuesta Inmune. Fue el pnmero fármaco de esta familia apro-
bado Se emplea en el tratamiento de melanoma avanzado y
en adyuvanCla .
PO-1 : pembrolizumab, nívolumab
Anticuerpos monoclonales frente PO-1. Al bloquear la PD-l ,
estos medicamentos refuerzan la respuesta Inmunol6gKa. Ac-
tualmente están aprobados en melanoma, NSCLC, enfermedad
Hodgkin, carCInoma renal, carcinoma de cabeza y cuello, y car-
cinoma urotellal
PO-L1 : atezollzumab, avelumab, durvalumab
Anticuerpos monoclonales frente PO-L 1 Al bloquear la PO-L1,
estos medICamentos refuerzan la respuesta InmunológICa. Ac-
tualmente est~n aprobados en carCinoma urotelial, NSClC y
carCInoma de células de merckel
CONCEPTO VALORES NORMALE.S
Stem cell C034
COI , C02, C03,
Unfocitos T
CD4, C05, C07, COS
COl O, C019, C020,
Unfacitos B
C021 , C022, C023
Tabla 2. Principales correaptores coIulares.
Células T con receptor quimérico (CAR-T)
La terapia CAR-T (ChlmerK Antigen Receptor T celn es una
nueva herramienta terapéutica que ya se está empleando en
la práctica ellnlCa para el tratamiento de neoplasias, sobre todo
hematológlCas. Se obtienen linfootos T del paciente y se modi-
fICan genéticamente para que expresen un receptor qUlménco
en su superficie Este receptor consta de un dominio transmem-
brana análogo al TCR (que, lunto a C03, activa la cascada de
n
senalizaClón para la activaCIón dellinfooto y un dominiO ex-
terno en forma de antICuerpo manoclonal dirigido a proteínas
del tumor Al relnfundir los linfOCitos T al paciente, el receptor
quimérico reconoce antlgenos del tumor (por ejemplo C01 9,
(020), actIVando su actividad citotóxtea y destruyendo la célula
tumoral. Se están conSIgUiendo remiSiones completas en neo-
plaSias refractanas a la quimioterapia convencional.
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I BIBLIOGRAFÍA I
• Introducción a la Inmunolog ia humana, 6,· EdICión, L Fainboim, J Geffner, Edl tonal Médica Panamericana, 201 1,
• Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, S' EdICión. AK Abbas, AH lIChtman, S Pollai. Elsevler, 2016.
• Roitt Inmunologra, 12' EdiCIón P Delves, S Marton, O Burton,I ROltl, Edlloroal MédICa PanamerICana, 2012 ,
• Stiehm's Immune Deficiencies, L' EdICión Sullivan K, Stiehm's ER. Elsevler, 2014.

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NOTAS

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