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Fármacos nootropos y neuroprotectores.
Farmacología de las conductas anormales
J. Flórez y M. Dierssen
El contenido de este capítulo es atípico y probable-
mente polémico. Trata de temas «frontera» de extraor-
dinario interés terapéutico y sociológico (y, por lo tanto,
económico), sobre un terreno movedizo donde la posibi-
lidad de objetivar resultados que justifiquen el empleo de
un fármaco resulta con frecuencia un obstáculo difícil-
mente superable. La actitud más cómoda sería soslayar
el tratamiento de estos temas en un libro de texto, como
ocurre en la inmensa mayoría de los textos de farmaco-
logía, pero ello iría en perjuicio del estudiante y del es-
tudioso que no cuenta con más fuentes informativas que
los medios de comunicación o la información directa-
mente proporcionada por el laboratorio farmacéutico.
Dada la naturaleza de los temas que deben tratarse, pre-
domina la exposición de intentos, de futuribles y de hipó-
tesis por desarrollar y comprobar, en un esfuerzo de abor-
dar con lógica y crítica los indudables avances que la
moderna neurofarmacología está realizando en estos cam-
pos. Al final, sólo la acción terapéutica sabiamente seguida
y analizada por cada médico prescriptor constituirá el dic-
tamen que consagre o deseche un producto presuntamente
favorable. Ni la aceptación crédula ni el rechazo puritano
y apriorístico favorecerán el avance en unos campos tan
necesitados de soluciones terapéuticas firmes y seguras.
En la última parte del capítulo se aborda otro tema
muy raras veces analizado: la terapéutica de las conduc-
tas anormales. Su base científica todavía es poco segura,
pero el altísimo coste social que significa la conducta anor-
mal en determinadas poblaciones merece que se le preste
cierta atención y que se intente racionalizar la utilización
de fármacos que pueden resultar eficaces.
I. FÁRMACOS NOOTROPOS
1. Concepto y consideraciones previas
El término nootropo fue acuñado por Giurgea en la
década de los setenta para designar fármacos cuyas ac-
ciones experimentales no encajaban dentro de los pa-
trones de acción de los psicofármacos conocidos hasta
entonces. Son fármacos que al parecer actúan sobre las
funciones cerebrales más evolucionadas: la memoria y el
aprendizaje, como bases de la actividad inteligente, y la
sociabilidad, es decir, aquellas funciones que mejor defi-
nen la calidad de vida de un ser humano.
Se supone que un nootropo debe servir para mejorar
o facilitar la adquisición de la información, para incre-
mentar la capacidad de retención y de evocación de di-
cha información y para facilitar la transferencia de la in-
formación, tanto entre ambos hemisferios como entre las
diversas áreas corticales implicadas en dicha transferen-
cia (corteza prefrontal, áreas asociativas e hipocampo).
Las razones para producir estos fármacos son varias:
a) Una vez que la terapéutica ha conseguido pro-
longar las expectativas medias de vida en los países de-
sarrollados a más de 70 años, se aprecia la necesidad de
contrarrestar las consecuencias del envejecimiento fi-
siológico y de la degeneración patológica del cerebro, que
tanto inciden sobre la forma de vida de una persona.
b) El incontrolado descenso de la natalidad ha con-
tribuido a agravar el desequilibrio ecológico natural de la
población, inicialmente alterado por la intervención te-
rapéutica, imponiendo así sobre una escasa población la-
boral el cuidado de una cada vez más numerosa población
mermada en sus facultades.
c) La capacidad de salvar y mantener las funciones
vitales después de traumatismos, trombosis, hemorragias
e infecciones que afectan el cerebro no se acompaña de
una recuperación completa de su función.
d) La deficiencia mental congénita o adquirida con-
tinúa esperando una acción terapéutica que mejore el
funcionamiento cerebral.
El esfuerzo por desarrollar este tipo de fármacos es
grande, pero cuenta con notables dificultades: la ausen-
cia de modelos válidos, el desconocimiento de los meca-
nismos básicos que fundamentan los procesos de me-
moria y aprendizaje, el desconocimiento de los procesos
de envejecimiento, la imposibilidad de influir racional-
mente sobre mecanismos que no se conocen y la dificul-
tad de realizar ensayos clínicos fiables en los que se va-
loren adecuadamente las funciones más afectadas.
593
594 Farmacología humana
Limitándonos a los procesos de memoria y aprendizaje, es preciso
comprender que se componen de una sucesión de mecanismos dife-
renciados, cada uno de los cuales puede depender de un mecanismo
psicobiológico y neuroquímico diferente. Del mismo modo, hay que te-
ner en cuenta que no hay equivalencia entre las distintas formas de al-
teración patológica, es decir, que los fallos de memoria, aprendizaje o
información que observamos en procesos patológicos diferentes pue-
den deberse a mecanismos totalmente distintos. Por lo tanto, incluso si
se demuestra que un fármaco es activo sobre un modelo cognitivo, se-
ría irracional esperar que sirviera para cualquier tipo de alteración cog-
nitiva. Piénsese que, sólo en el mecanismo de la memoria episódica o
relacionada con la memoria reciente, se pueden distinguir los siguien-
tes componentes de naturaleza psicobiológica distinta: atención, ela-
boración de la memoria, procesos de codificación para transformar los
sucesos, procesos de recuperación o evocación y operaciones automá-
ticas o elaboradas. Para cada uno de estos componentes del proceso de
la información existen datos biológicos, conductuales, terapéuticos y
patológicos que demuestran que cada componente puede ser afectado
de forma distinta.
Ciertamente, el número de áreas y núcleos cerebrales que intervie-
nen en cada uno de estos componentes es grande. Se comprende, por
lo tanto, que los diversos sistemas neuroquímicos puedan cumplir una
función definida en el espacio y en el tiempo, es decir, cada sistema ac-
túa en un momento determinado del proceso cognitivo y sobre una es-
tructura concreta, mientras que los fármacos que activen o bloqueen
uno de estos sistemas lo hacen de un modo generalizado y constante
mientras permanezcan en el organismo. Entre los sistemas neuroquí-
micos cuyo papel en los procesos de memoria y aprendizaje se va defi-
niendo, aunque sea de forma brumosa, cabe señalar: a) el sistema coli-
nérgico, claramente alterado en ciertos procesos de demencia presenil
o senil; es sabido, asimismo, que el bloqueo colinérgico de carácter mus-
carínico perturba la memoria y crea confusión mental; b) los sistemas
catecolaminérgicos, en cuanto forman parte de los sistemas de atención,
alerta, y reforzamiento de conductas, y c) los sistemas de neuropéptidos
y factores tróficos.
También se van conociendo algunos mecanismos neurofisiológicos
y neuroquímicos que al parecer constituyen el sustrato de determina-
dos procesos de memoria y aprendizaje, como, por ejemplo, los fenó-
menos de potenciación a largo plazo (v. fig. 24-7), la transmisión exci-
tadora mediante receptores glutamato-NMDA, la participación de
mecanismos Ca2+-dependientes, la activación a nivel nuclear de onco-
genes de acción inmediata y tardía. Es evidente que, tan pronto como
se pueda establecer una relación firme entre un determinado sustrato
neuroquímico —molécula, reacción química, etc.— y una función inte-
lectual o conductual, se empezará a disponer de un bagaje suficiente
para actuar farmacológicamente de un modo definido.
2. Valoración del nootropo
Para establecer la eficacia de un fármaco cerebroac-
tivo es necesario: a) definir con exactitud la entidad clí-
nica a la que se aplica y el estadio evolutivo en que se en-
cuentra dicha entidad y b) valorar en términos objetivos
el resultado de la aplicación del medicamento a lo largo
del tiempo. Las dificultades son obvias y, con frecuencia,
extremas. Unas son de carácter diagnóstico, porque no
basta con señalar un nombre (demencia senil, amnesia
postraumática, síndrome de Down, etc.). Dentro de cada
cuadro patológico se encuentra una persona y esta per-
sona puede tener una dificultad determinada en los pro-
cesos de memoria (reciente, a medio y largo plazo), en
los procesos de aprendizaje (de lo concreto o de lo abs-
tracto) o en la expresión articulada (verbal o escrita), etc.
Definir, pues, el perfil de un paciente exige la aplicación
de una batería no pequeña de escalas de valoración y de
tests neuropsicológicos, que permitan concretar el grado
de afectación de las funciones mentales, en su vertiente
tanto cualitativa como cuantitativa. Son precisamente
estos métodos de valoración los que han de servir para
calibrar la eficacia del fármaco cerebroactivo, pero el co-
nocimiento de estos métodos y de sus sistemas de aplica-
ción no es sencillo y requiere un conocimiento profundo
de sus posibilidades diagnósticas y de sus limitaciones in-
trínsecas. En la actualidad se dispone de numerosos mé-
todos y escalas para valorar diversos aspectos del estado
mental y físico del anciano, de los individuos con de-
mencia o de personas con algún grado de deficiencia in-
telectual y psíquica, pero es preciso insistir en que el
mismo rigor metodológico que se exige para diagnosticar
y caracterizar objetivamente el estado mental de una per-
sona en un momento determinado se ha de exigir tam-
bién para analizar la evolución del tratamiento.
Es sorprendente, sin embargo, el contraste entre la efi-
cacia del nootropo mostrada en determinadas pruebas ex-
perimentales, en las que mejoran problemas casi siempre
relacionados con la pérdida de la memoria, y la inefica-
cia a menudo demostrada en la práctica clínica. Esta apa-
rente paradoja puede deberse a causas de dos categorías:
a) las pruebas experimentales expresan escasamente la
realidad clínica y b) la patología clínica que se elige para
analizar la eficacia del nootropo supera las posibilidades
biológicas de los actuales nootropos. No es posible en este
capítulo analizar en profundidad cada una de estas cate-
gorías, pero cabe afirmar que ambas son ciertas y contri-
buyen a crear el clima de frustración con que el médico
práctico afronta este problema.
Son necesarios nuevos métodos experimentales que
remeden más acertadamente las carencias que sufre el
anciano y toda la patología relacionada con las amnesias,
las demencias y la deficiencia mental. Pero, al mismo
tiempo, el realismo impone ensayar los nuevos nootro-
pos con contrastada eficacia experimental en situaciones
clínicas, ligeras o moderadas, mucho más frecuentes y,
por consiguiente, mucho más susceptibles de ensayo.
Sirva como ejemplo, dentro del contexto de este capítulo,
el notable avance conseguido en el establecimiento de los
criterios diagnósticos, tanto de inclusión como de exclu-
sión, que definen una alteración frecuente: la alteración
de la memoria asociada a la edad. Aunque el cuadro es
aplicable a personas mayores de 50 años, la alteración
puede ser cualitativamente parecida a otras que se apre-
cian en personas más jóvenes si bien de modo más infre-
cuente. Son éstas y otras situaciones de carácter mode-
rado las que deben considerarse como auténtico banco
de prueba para perfilar la posible eficacia del nootropo.
3. Soluciones terapéuticas basadas
en la reposición de sistemas
de neurotransmisión
Durante mucho tiempo se ha buscado la reposición de
los neurotransmisores alterados en la demencia, de forma
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 595

análoga a la administración de L-dopa en la enfermedad

de Parkinson. En su forma inicial, demasiado simplifica- CH2CONH2 NH2
I
dora, esta tendencia no consiguió éxito clínico. Los pri- N CH

O
N

II
meros intentos farmacológicos se orientaron a facilitar la I COOCH3
actividad colinérgica central, porque las alteraciones neu- N H

roquímicas más constatadas en el envejecimiento y en la Piracetam Tacrina Metilfenidato

enfermedad de Alzheimer implican al sistema colinérgico

central. Y numerosos trabajos experimentales indican que CH3
I O
tal sistema, entre otros, contribuye a mantener o a desa- O
NH
rrollar los procesos de adquisición y retención de la infor-
—CH2 N–CH2
mación; pero, de nuevo, se aprecia una discrepancia entre
los resultados de los estudios experimentales con fárma- CH3 O
I
cos que favorecen la transmisión colinérgica y los hetero- Dizocilpina
CH3
Donepezilo
géneos y a veces decepcionantes resultados clínicos. (MK801)
A esta heterogeneidad de respuesta contribuyen las di-
CH3
ferencias en el perfil neuropatológico de la enfermedad, N
HO
en su gravedad y en su evolución clínica. Se han emplea-
do cuatro estrategias básicas: administrar precursores de N N N
acetilcolina, agonistas nicotínicos y muscarínicos, inhibi- H3C O
CH3 N
dores de la acetilcolinesterasa y combinación de precur- CH3 N
sores e inhibidores de colinesterasa. En cualquier caso, ■ 2HCI
se trata de un enfoque unívoco, que no considera que en U 78517F
O
el envejecimiento fisiológico y patológico también se
encuentran alterados otros muchos sistemas de neuro-
transmisión. Los diversos ensayos clínicos realizados con O
precursores (colina) o con activadores de receptores mus- N
carínicos (arecolina, betanecol, oxotremorina y pilocar- HC=CH–CH2 –N N–CH
pina) indican, en general, que no favorecen la actividad N
cognitiva, bien porque sus propiedades farmacocinéticas H
no son favorables o porque la terapia orientada a la re- Cinaricina Eltoprazina
posición sináptica del neurotransmisor puede resultar
menos adecuada que la facilitación de la acción del ago-
nista liberado de forma natural. Fig. 34-1. Estructuras químicas de nootropos y neuroprotec-
tores.
Mejores perspectivas han ofrecido dos enfoques: la
inhibición de la acetilcolinesterasa por determinados
compuestos, especialmente la tacrina y su derivado, la vel-
nacrina-maleato, la galantamina y el donepezilo, y la po- heimer) como plasmáticas, la tacrina aumenta el número de receptores
sibilidad de incrementar la liberación fisiológica de ace- nicotínicos; antagoniza receptores muscarínicos M2 que ejercen un con-
trol presináptico inhibidor sobre la liberación de acetilcolina, incre-
tilcolina. mentando así el tono colinérgico residual; facilita la liberación de nu-
merosos neurotransmisores, quizá porque es capaz de bloquear canales
de K+; reduce la sensibilidad del sistema cerebral de AMPc (típicamente
3.1. Tacrina incrementada con la edad) y presenta cierta capacidad para bloquear
Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el las MAO. Sin embargo, algunas de estas acciones se producen a con-
centraciones cerebrales mayores de las descritas como eficaces en la clí-
tratamiento específico de la enfermedad de Alzheimer. nica, por lo que no resulta fácil asociarlas al efecto cognitivo. En cual-
Es una 4-aminopiridina (fig. 34-1) que presenta un am- quier caso, parece que su acción trasciende el mero efecto sobre sistemas
plio espectro de propiedades, si bien no todas guardan re- colinérgicos.
lación con la mejoría que se observa en los ensayos clíni-
cos. Clásicamente se ha relacionado su capacidad para La valoración clínica en los pacientes con enfermedad
restaurar parcialmente la capacidad cognitiva con su ac- de Alzheimer ha sido muy controvertida hasta llegar a su
ción anticolinesterásica, de forma reversible y no com- aprobación por la FDA. Es capaz de incrementar la pun-
petitiva. Sin embargo, otros anticolinesterásicos mucho tuación de la Escala de Valoración de la Enfermedad de
más potentes, como la fisostigmina, no producen mejoría Alzheimer (ADAS); este incremento es moderado, esta-
cognitiva, por lo que se piensa que en el efecto de la ta- dísticamente significativo, reconocible por los enfermos
crina concurren otras acciones. y sus cuidadores o familiares, pero no es constante, lo que
En efecto, además de inhibir reversiblemente la acetilcolinesterasa
hace impredecible su eficacia. La mejoría cognitiva se
y las butirilcolinesterasas, tanto cerebrales (incluidas las que se detec- aprecia en varios parámetros: atención, memoria, capa-
tan en las placas y acumulaciones neurofibrilares del cerebro con Alz- cidad para el razonamiento, expresión lingüística, reali-
596 Farmacología humana
zación de tareas sencillas, pero tarda varias semanas en
aparecer. Produce un enlentecimiento en la expresión de
la enfermedad, pero no frena su evolución. La gran va-
riabilidad en la respuesta a la tacrina puede deberse a
varios factores: a) la diversa biodisponibilidad, que re-
percute en la variable concentración cerebral y su consi-
guiente acción; b) la existencia de una ventana terapéu-
tica, quizá debida al antagonismo sobre receptores M1 y
M2, y c) la heterogeneidad en las lesiones cerebrales del
Alzheimer y en su progresión de una fase a otra.
La tacrina se absorbe por vía oral con una biodisponi-
bilidad muy baja aunque aumenta algo con la dosis; su
semivida es de unas 3 horas, lo que obliga a administrarla
cada 6 horas. Se inicia con una dosis de 40 mg/día que es
preciso mantener durante 6 semanas porque, entre otras
razones, su efecto tarda en aparecer. Posteriormente se
debe subir la dosis a intervalos de 6 semanas, primero a
80 mg/día y posteriormente a 120 y 160 mg/día, según la
intensidad del efecto y la tolerancia del paciente. De he-
cho, son pocos los pacientes que toleran la dosis máxima
de 160 mg/día.
Provoca diversas reacciones adversas, unas de carác-
ter colinérgico (náuseas y vómitos, dispepsia, diarrea y
dolor abdominal), y otras, que son las que más preocu-
pan, por intolerancia hepática. Genera un aumento de las
transaminasas, en especial de la ALT (SGPT) en casi el
30 % de los pacientes, por lo que deben ser vigilados me-
diante análisis semanales durante las primeras 18 sema-
nas de tratamiento, para hacerlo después cada 3 meses.
Si el aumento no supera el triple del límite superior nor-
mal, puede seguirse el tratamiento según lo expuesto,
pero si el aumento es de 3 a 5 veces el límite, debe redu-
cirse la dosis diaria en 40 mg, y si se eleva por encima de
5 veces el nivel máximo, debe suspenderse el tratamiento.
La elevación de transaminasas es reversible y, en ocasio-
nes, una vez restablecido el nivel normal, se puede in-
tentar repetir el tratamiento extremando los cuidados.
3.2. Donepezilo
Es un nuevo inhibidor de la acetilcolinesterasa apro-
bado por la FDA para su utilización en la enfermedad de
Alzheimer. De naturaleza piperidínica, se caracteriza por
inhibir la acetilcolinesterasa de manera reversible y no
competitiva, con mucha mayor afinidad por ésta que por
las butirilcolinesterasas. El donepezilo parece que mues-
tra mayor actividad inhibidora que la tacrina por la ace-
tilcolinesterasa cerebral y menor, en cambio, por la de los
tejidos periféricos, por lo que el balance sería más favo-
rable. Inhibe, sin embargo, la acetilcolinesterasa que se
encuentra en los hematíes de manera dosis-dependiente,
habiéndose demostrado una buena correlación entre la
mejoría de la sintomatología clínica y la inhibición eri-
trocítica.
Los datos clínicos obtenidos mediante tests cognitivos
y conductuales muestran que el fármaco ya comienza a
mejorar la sintomatología clínica de los pacientes con en-
fermedad de Alzheimer de grado ligero a moderado a las
3 semanas de iniciado el tratamiento. La suspensión del
producto interrumpe esta mejoría decayendo de nuevo
el estado del paciente. La eficacia del fármaco persiste
durante varios meses sin que hasta el momento se hayan
apreciado signos de tolerancia, pero no influye en el curso
progresivo de la enfermedad.
Se absorbe en el tracto gastrointestinal relativamente
bien con un tmáx de 3-4 horas. Se une a proteínas plasmá-
ticas en el 96 %. En parte se metaboliza por el sistema
P-450 (CYP2D6 y CYP3A4), de forma lenta y no satura-
ble, y en parte se excreta sin modificar por el riñón. La
semivida de eliminación terminal es de unas 70 horas, por
lo que la concentración plasmática estable en tratamiento
de una dosis diaria tarda unos 15 días en alcanzarse. La
dosis recomendada es de 5-10 mg, una vez al día.
Las reacciones adversas al parecer se toleran bien si no
se exceden las dosis indicadas, quizá por su menor acti-
vidad sobre la acetilcolinesterasa periférica. Puede pro-
ducir trastornos digestivos (náuseas, vómitos o diarrea),
insomnio y calambres musculares. No se ha observado
hasta el momento signo alguno de toxicidad hepática.
3.3. Otros anticolinesterásicos
La galantamina es un inhibidor de la colinesterasa de segunda ge-
neración. Los datos iniciales indican mayor frecuencia de respuesta
favorable, biodisponibilidad del 90 %, semivida de 6 horas y una mar-
cadamente menor incidencia de reacciones adversas, incluida la hepa-
totoxicidad.
Un derivado de la tacrina es la velnacrina; todavía no hay datos su-
ficientes que respalden su superioridad en términos de mayor tolerabi-
lidad.
La eptastigmina (tartrado de heptil-fisotigmina) presenta una acti-
vidad anticolinesterásica en el cerebro más prolongada que la de la ta-
crina, con menor toxicidad hepática. La experiencia clínica, inicialmente
favorable en pacientes con enfermedad de Alzheimer, es todavía de
corta duración; dosis altas provocan claros efectos colinomiméticos.
4. Serie racetam
Fue iniciada por el piracetam, fármaco que sirvió a Giur-
gea para proponer el término de nootropo. Es un derivado
cíclico del GABA (fig. 34-1) que carece de propiedades di-
rectas sedantes o estimulantes. Se han obtenido otros de-
rivados: aniracetam, oxiracetam y pramiracetam.
4.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Estos compuestos se caracterizan por no ejercer acti-
vidad alguna en las pruebas neurofarmacológicas clásicas
y, sin embargo, mejoran alteraciones conductuales debi-
das a maniobras experimentales (electroshock, sustancias
tóxicas de diverso tipo e hipoxia) o a situaciones fisioló-
gicas (envejecimiento). Estas formas de conducta están
relacionadas con funciones cognitivas, como aprendizaje
y memoria, pero su validez como pruebas predictivas de
la eficacia clínica deja mucho que desear.
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales
En estudios electrofisiológicos, los derivados racetam han mostrado
capacidad para activar el EEG en corteza frontal e hipocampo, y para
transformar el registro EEG propio de rata vieja en otro típico de rata
adulta. En algunos casos se genera tolerancia, de forma que este efecto
desaparece a los pocos días con piracetam y aniracetam, y es más pro-
longado con pramiracetam. Se ha observado también activación de las
descargas espontáneas de las neuronas basocelulares del pálido ventral
y del septum medial, núcleos que reciben abundante inervación coli-
nérgica. En neuronas del hipocampo, el piracetam aumenta la fre-
cuencia de descarga y provoca fenómenos de facilitación sináptica si-
milares a los que se observan en la potenciación a largo plazo. De hecho,
el piracetam es capaz de asociarse al receptor glutamatérgico AMPA y
facilitar la entrada de Na+ y Ca2+ cuando es activado. En estudios neu-
roquímicos se ha observado que pueden favorecer la síntesis de fosfo-
lípidos de membrana previamente deprimida por la edad o por lesio-
nes cerebrovasculares y modificar las propiedades fisicoquímicas de la
membrana favoreciendo la reorganización lipídica.
Parte de la acción de estos compuestos podría deberse a una acti-
vación indirecta de sistemas colinérgicos centrales: estimulan la capta-
ción de colina de alta afinidad dependiente de Na+ (v. cap. 13), exis-
tente en las terminaciones colinérgicas y, en regímenes de tratamiento
crónico, incrementan la acumulación de fosfoinosítidos estimulada por
carbacol, la cual se encuentra reducida durante el envejecimiento y en
los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Ello, unido a que el pira-
cetam previene el efecto amnésico del hemicolinio, ha promovido la
realización de ensayos clínicos en los que se administran conjuntamente
piracetam y precursores colinérgicos. De hecho, cuando se administran
conjuntamente piracetam y colina, mejoran algunos aspectos de la me-
moria en el ratón, y el piracetam sólo es capaz de prevenir el efecto am-
nésico del hemicolinio. Sin embargo, los estudios clínicos realizados con
piracetam y precursores colinérgicos del tipo de la lecitina y colina en
pacientes con enfermedad de Alzheimer no han mejorado la capacidad
cognitiva.
Otros estudios sugieren la posibilidad de que estos nootropos ac-
túen a través de sistemas en los que intervienen los receptores cere-
brales de moléculas corticoides.
4.2. Eficacia clínica e indicaciones terapéuticas
En conjunto, la eficacia clínica es de ligera a moderada;
esto significa que: a) la mejoría que se observa en las con-
diciones cognitivas y conductuales tiene lugar en situa-
ciones clínicas de carácter leve, mejorando algunos signos
del envejecimiento, la pérdida de memoria asociada a la
edad o a traumatismos, o en estadios muy iniciales de de-
mencia (tanto la debida a enfermedad de Alzheimer como
a insuficiencia cerebrovascular); b) la mejoría puede pre-
sentarse para algunos síntomas y no para otros: grado de
alerta, astenia, irritabilidad, funcionamiento diario y me-
moria a corto plazo; c) existe gran variabilidad interin-
dividual, y d) las mejorías se aprecian mejor después de
varias semanas de tratamiento. En conjunto, parece jus-
tificada la prueba individual en situaciones leves-mode-
radas, siempre que se realice un seguimiento objetivo y
riguroso; en condiciones graves, la eficacia es nula.
Debe tenerse en cuenta que con el piracetam se ha observado una
ventana terapéutica, en forma de U invertida, de forma que dosis pe-
queñas o muy altas son ineficaces. Se absorben todos bien por vía oral,
con un tmáx de 1 hora. No sufren metabolización, sino que se eliminan
por vía renal en proporción al aclaramiento de creatinina. Su semivida
es de unas 5 horas y aumenta en caso de insuficiencia renal.
Los preparados más modernos oxiracetam y aniracetam al parecer
aventajan al piracetam tanto en potencia como en eficacia. La dosis re-
597
comendada de aniracetam es 1,5 g/día divididos en 1-3 tomas; la de pi-
racetam es de 2,4 a 4,8 g/día en 2-4 tomas. En caso de insuficiencia re-
nal debe reducirse la dosis de piracetam en el 50 % si el aclaramiento
es de 40-60 ml/min, y el 75 % si es de 20-40 ml/min, y la de aniracetam
en el 50 % si el aclaramiento es inferior a 10 ml/min.
Pueden producir intolerancia gástrica (náuseas y dolor epigástrico)
y en menor grado nerviosismo, insomnio o ansiedad. A diferencia de la
tacrina, no provocan alteraciones hepáticas.
Se ha ensayado también en las dislexias en las que mejoran la velo-
cidad de lectura, pero sus efectos sobre la comprensión o la precisión
de la lectura son inapreciables. Se debate actualmente la posibilidad de
que mejoren ciertos aspectos de la deficiencia mental, pero no existe
hasta el momento ningún estudio comparado bien controlado. Dosis
muy altas de piracetam (9 g/día) han mejorado algunos casos de mio-
clono cortical reflejo.
5. Derivados ergóticos
Considerados inicialmente vasodilatadores cerebra-
les, su acción nootropa fue analizada posteriormente
desde el punto de vista de la modificación de sistemas
neurotransmisores cerebrales. El fármaco prototipo es la
codergocrina o dihidroergotoxina, compuesta por cuatro
derivados ergopeptídicos dihidrogenados: la dihidroer-
gocornina, la dihidroergocristina, la dihidro-a y la dihi-
dro-b-ergocristina en la proporción 3:3:2:1. La nicergo-
lina es el homonicotinato de otro derivado ergolínico. La
presente descripción se refiere a la asociación presente
en la codergocrina por ser aquella de la que se dispone
de información más contrastada.
5.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
a) Acciones centrales. La codergocrina se consideró inicialmente
vasodilatadora, debido a su acción bloqueante de a-adrenoceptores. Sin
embargo, tiene afinidad por varios receptores monoaminérgicos en el
SNC: es bloqueante de receptores a1 y a2, agonista parcial de recepto-
res D2, y agonista parcial de receptores 5-HT2.
A nivel cerebral produce una acción estimuladora que se manifiesta
por la activación del ritmo EEG y el incremento de la utilización de glu-
cosa de núcleos de la base, locus coeruleus, hipocampo dorsal y gyrus
dentatus. La actividad bioeléctrica del locus coeruleus también aumenta,
quizá como consecuencia del bloqueo de receptores a presinápticos si-
tuados en las neuronas noradrenérgicas de dicho núcleo. Esta activación
circunscrita a áreas y núcleos determinados puede ser el resultado de su
influencia limitada sobre el conjunto de sistemas monoaminérgicos.
Su traducción en términos de influencia real sobre las funciones cog-
nitivas del anciano o del paciente con signos de demencia, ha sido uno
de los capítulos más controvertidos, auténtico paradigma del debate en-
tre defensores y detractores de la actual farmacología.
El valor clínico del fármaco es defendido en función de que mejora
significativamente, en comparación con el placebo y en condiciones de
doble ciego, ciertas variables o síntomas que se detectan en ancianos
con o sin demencia: el estado general de alerta, la confusión, el sentido
de orientación, la memoria reciente, la depresión del humor, la inesta-
bilidad emocional, la ansiedad y el miedo, la motivación y la iniciativa,
el vértigo, la agitación y la marcha. La mejoría de estos síntomas no es
constante, y el grado en que mejoran es muy variable. Estudios reali-
zados con dosis mayores (4,5 mg/día) durante más tiempo, y en los que
se valoran pruebas psicométricas, indican que la codergocrina produce
una mejora objetiva de determinadas funciones, si no están gravemente
deterioradas, y disminuye la velocidad con que se van deteriorando. Su
eficacia no es constante y no se sabe qué pacientes se pueden benefi-
ciar más.
598 Farmacología humana
b) Acciones periféricas. Ejerce un efecto hipotensor, reduce la fre-
cuencia cardíaca y presenta un efecto natriurético y diurético. Estos
efectos pueden ser consecuencia de su acción activadora sobre recep-
tores dopaminérgicos presinápticos (v. cap. 15, IV), o de su acción so-
bre receptores a-adrenérgicos.
5.2. Características farmacocinéticas
La codergocrina se absorbe muy bien por vía oral, alcanzando su tmáx
en 0,5-1 hora, pero, como su metabolismo hepático es grande, la bio-
disponibilidad es del 25-30 %; ésta quizás es mayor en los ancianos, por-
que tienen los aclaramientos hepático y renal disminuidos. La semivida
de eliminación es de unas 13 horas.
5.3. Reacciones adversas
Produce irritación sublingual si se administra por esta vía, náuseas
y vómitos, hipotensión postural y congestión nasal; en ocasiones pro-
voca bradicardia, que será particularmente destacable en ancianos con
bloqueos.
5.4. Aplicaciones terapéuticas
Como medicación sintomática, parece justificado su ensayo en cier-
tos cuadros moderados de envejecimiento y de demencia, a la dosis de
4,5-6 mg/día, en 2 tomas; la mejoría de algunos síntomas puede tardar
varias semanas (o algunos meses) en aparecer. No es posible en el mo-
mento actual predecir qué grupo se beneficiará; será el juicio del pro-
pio médico quien decidirá la continuidad o la retirada del fármaco. En
cualquier caso, no cabe esperar una mejoría extraordinaria, pero dadas
las dificultades intrínsecas de estas personas, leves mejorías de algunos
síntomas pueden representar avances sustanciales en la calidad de vida
y en el trabajo de quienes las cuidan. Especial indicación la constituye
el anciano hipertenso.
6. «Vasodilatadores» cerebrales
Durante decenios, la terapéutica farmacológica del deterioro de las
funciones cerebrales asociado al envejecimiento estuvo íntimamente re-
lacionada con la farmacología de la circulación cerebral porque, con-
ceptualmente, el deterioro cerebral era considerado consecuencia de la
patología vascular: la denominada insuficiencia cerebrovascular. A un
anciano, por lo tanto, había que tratarle con «vasodilatadores cerebra-
les». Este concepto, evidentemente falso, todavía circula en muchos am-
bientes y continúa siendo título de sección en el Catálogo de Especia-
lidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacéuticos; no en vano, el grupo de medicamentos reunido en este
caso ocupa el cuarto puesto de gasto farmacéutico anual en España
(treinta y un mil millones de pesetas en 1995). Es preciso insistir, pues,
en el concepto de que: a) son las propias neuronas las que primaria-
mente envejecen, siendo esa la causa del deterioro cognitivo y conduc-
tual que, en mayor o menor grado, acompaña al envejecimiento fisio-
lógico; b) una gran proporción de las demencias seniles no tienen una
causa vascular sino primariamente neuronal, consecuencia de factores
génicos, y c) sólo algunas demencias seniles son el estadio final de pro-
blemas auténticamente cerebrovasculares, como las demencias mul-
tiinfarto y otras.
Por consiguiente, la dilatación de la circulación cerebral considerada
de manera global, provocada por los fármacos, no ejerce efecto alguno
sobre los problemas propios del envejecimiento neuronal. Ni siquiera
cuando existe un factor obstructivo —trombosis o embolia— la vaso-
dilatación de los vasos cerebrales representa beneficio alguno; in-
cluso, la dilatación farmacológica provocada en territorio vascular sano
puede repercutir negativamente sobre el flujo sanguíneo en el terri-
torio vascular isquémico. Por último, cuando existe una clara esclero-
sis vascular responsable de una marcada reducción del flujo sanguíneo
—con repercusiones clínicas cognitivas o conductuales—, la hipoxia lo-
cal ya está produciendo la máxima vasodilatación posible en unos va-
sos cuya musculatura lisa ya no responde a la acción farmacológica.
En razón de lo expuesto, es improcedente e inútil tratar los proble-
mas del envejecimiento cerebral y la mal llamada insuficiencia cerebral
crónica con los denominados vasodilatadores cerebrales. Dentro de este
grupo se incluyen los siguientes productos: Gingko biloba, naftidrofu-
rilo, pentoxifilina, oxovinca, vinburnina, vincamina y raubasina. Algu-
nos de estos productos están combinados con otros fármacos cerebro-
activos (piracetam, codergocrina, etc.). Caso aparte lo constituyen los
antagonistas del calcio (nimodipina, nicardipina y flunarizina), como se
verá más adelante (v. II, 3), o los derivados ergóticos (codergocrina y
nicergolina) cuyo mecanismo ha sido expuesto anteriormente.
7. Otros nootropos
Debido a las limitaciones inherentes a la evaluación de este tipo de
fármacos, repetidas veces señaladas, resulta difícil y arriesgado definir
el valor clínico real y el mecanismo de acción de fármacos que entran,
salen o permanecen en el mercado farmacéutico sin razones demasiado
objetivas que ayuden a perfilar el puesto de cada producto.
La citicolina o citidildifosfato de colina es un donador de fosfoco-
lina en la biosíntesis enzimática de los fosfoglicéridos de colina. Se ha
propuesto que su acción puede ser doble: incrementar la síntesis y el
recambio de fosfolípidos en la membrana neuronal y ser una fuente
de colina para estimular la síntesis de acetilcolina. Su acción estaría a
caballo entre el neuroprotector y el nootropo. La experimentación ani-
mal muestra cierta acción activadora y protectora frente a diversas ma-
niobras productoras de anoxia cerebral; amortigua la actividad dopa-
minérgica provocada por apomorfina, al tiempo que facilita la síntesis
de dopamina por activación de la tirosina-hidroxilasa.
La aplicación clínica no es nada concluyente. Se recomiendan sus
acciones agudas en el tratamiento inmediato de traumatismos cranea-
les y accidentes cerebrovasculares que, de acuerdo con algunos ensa-
yos clínicos, parece que aceleran su recuperación. Asimismo se acon-
seja su administración crónica para mejorar el humor y la conciencia de
enfermos seniles, o en múltiples alteraciones neurológicas o psiquiátri-
cas. Sería de desear, dado el extenso uso de este producto, que hubiera
un amplio consenso científico sobre la realidad clínica de sus efectos.
La citicolina se metaboliza parcialmente en el tubo digestivo, pero
se absorbe también como tal, apreciándose dos picos en la curva del ni-
vel plasmático. En el hígado y los tejidos se convierte con rapidez en
colina y difosfato de citidina. Las dosis recomendadas para situaciones
agudas son de 250-2.000 mg/día por vía IV; para situaciones crónicas,
100-200 mg 3 veces al día por vía oral. En general, es mejor tolerada
que la colina.
El piritinol es un ditio derivado que enlaza dos radicales de pirido-
xina. Es presentado como facilitador del paso de glucosa y de su utili-
zación neuronal. En modelos experimentales puede incrementar la ac-
tividad cerebral previamente deprimida por diversas maniobras y en la
clínica puede provocar una activación generalizada demostrable me-
diante EEG. La dosis propuesta es de 100-300 mg cada 8 horas en adul-
tos. Puede producir molestias digestivas y signos de excitación, y a do-
sis altas y prolongadas alteraciones renales y hematológicas.
La acetil-L-carnitina ha sido considerada sustancia procolinérgica
por su capacidad de promover la activación de la neurotransmisión co-
linérgica en diversos modelos. A dosis a las que produce un efecto an-
tiamnésico en animales envejecidos, incrementa la actividad de la pro-
teín-cinasa C y aumenta los niveles de factor de crecimiento nervioso.
In vitro ha mostrado capacidad para incrementar la formación de divi-
siones neuríticas en cultivos celulares y para proteger las neuronas
frente a agentes oxidantes. En la clínica humana ha sido ensayada en
pacientes con enfermedad de Alzheimer; aunque puede retrasar lige-
ramente la evolución de la enfermedad, su utilización no ha sido res-
paldada oficialmente por las autoridades sanitarias.
La fosfatidilserina de origen cerebral se comporta como sustancia
activa cuando se administra exógenamente. En cultivos neuronales se
aprecia su incorporación a la membrana de las células, donde al pare-
cer facilita el recambio de elementos que en ella se encuentran y mo-
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales
dula la actividad de diversos receptores. En animales envejecidos
revierte, cuando se administra crónicamente, ciertos parámetros elec-
trofisiológicos, morfológicos y conductuales. En estudios clínicos ha
mostrado cierta capacidad para mejorar la atención, el interés y la ini-
ciativa. Si bien su eficacia es nula en deterioros cognitivos avanzados,
se ha mostrado de forma objetiva cierta capacidad para mejorar fases
iniciales o síndromes más benignos, como la alteración de memoria aso-
ciada a la edad.
II. FÁRMACOS NEUROPROTECTORES
1. Procesos patógenos y estrategias
neuroprotectoras
Existe un proceso fisiológico por el cual la neurona
envejece paulatinamente, con una cronología más o me-
nos previsible, y existen procesos patológicos que pro-
vocan la lesión neuronal de manera más rápida, a veces
fulminante, como la hipoxia y la isquemia, el trauma-
tismo, o el depósito de sustancias neurotóxicas (p. ej., la
proteína b-amiloide en la enfermedad de Alzheimer), etc.
Esta heterogeneidad de causas determina una hetero-
geneidad de mecanismos patógenos que alteran la fun-
ción neuronal y pueden terminar en la muerte celular.
Incluso si se analizan las consecuencias celulares de la is-
quemia cerebral, son distintas según que ésta sea pasajera
o, por el contrario, prolongada y permanente, y según el
momento e intensidad de la reinfusión sanguínea. La for-
mación y la liberación de mediadores y sustancias acti-
vas, y su acumulación hasta alcanzar concentraciones
tóxicas pueden variar notablemente en razón de las cir-
cunstancias; de igual modo, la capacidad de adaptación o
el desarrollo de tolerancia de la neurona frente a la agre-
sión variará según su intensidad y la forma aguda o cró-
nica en que se presente.
Pese a esta variedad patógena, se piensa que puede ha-
ber procesos críticos comunes que se ponen en marcha
cualquiera que sea el tipo de agente lesivo y que, en úl-
timo término, pueden ser los responsables finales de la
disfunción neuronal. Si así fuera, resultaría más asequible
encontrar métodos de contrarrestar o de impedir el de-
sarrollo de estos procesos. En el momento actual se presta
particular atención a la movilización, acumulación y pe-
netración de Ca2+ en las neuronas, procesos a los que se
considera responsables muy importantes y muy constan-
tes de la disfunción y la muerte neuronales, sea cual fuere
el mecanismo iniciador de la lesión.
Lógicamente, traumatismo, isquemia trombótica, agentes neurotó-
xicos y evolución natural del envejecimiento, cada uno de ellos provo-
cará una cadena de acontecimientos distintos, pero siempre entrará en
juego, en algún eslabón de esa cadena, la hipertrofia del sistema Ca2+-de-
pendiente. Las causas de este aumento en la penetración de Ca2+ pue-
den ser varias: una lesión en la membrana neuronal que perturba su
función y, consiguientemente, altera la capacidad filtradora de sus ca-
nales; la acumulación de K+ con aumento de la despolarización y acti-
vación de canales de Ca2+ dependientes del voltaje; la hiperfunción de
sistemas excitadores de neurotransmisión que, mediante liberación
sostenida de glutamato, activan exageradamente los receptores gluta-
matérgicos de tipo NMDA, provocan un fuerte incremento en la en-
599
trada de Ca2+ y se convierten en activación de carácter tóxico, y, por úl-
timo, la existencia de alteraciones en los mecanismos intraneuronales
de tamponamiento del Ca2+ o de regulación de su homeostasia intra-
neuronal, como puede ser la disminución de la expresión de genes de
proteínas fijadoras de Ca2+ (p. ej., la calbindina).
La consiguiente acumulación de Ca2+ citosólico provoca un incre-
mento de la lipólisis y la proteólisis, con activación exagerada de pro-
teín-cinasas y la iniciación de profundas modificaciones celulares. Sirva
como ejemplo el hecho de que en varias enfermedades neurodegene-
rativas se aprecia una excesiva activación del sistema de la calpaína, una
familia de cisteinproteasas Ca2+-dependientes y en particular de la cal-
paína I que se localiza en el soma y en las terminaciones neuronales.
Esta activación excesiva puede contribuir, mediante sus acciones sobre
la actividad de diferentes proteín-cinasas en el citosqueleto neuronal, a
que aparezcan los ovillos neurofibrilares y el procesamiento de la pro-
teína b-amiloide.
En consecuencia, buena parte de la estrategia farma-
cológica que se debe desarrollar ha de tener como obje-
tivo: a) paliar las alteraciones del metabolismo celular,
que son la consecuencia de la reducción en la utilización
de glucosa con depleción de ATP, a lo que contribuye
probablemente el incremento en la actividad glucocorti-
coide, del fallo en los sistemas tamponadores de Ca2+ y
del exceso de liberación de glutamato y b) mejorar el tro-
fismo celular. Para conseguir el primer objetivo se ha pro-
puesto la utilización de fármacos que: a) interfieren en la
penetración de Ca2+, en particular sobre los canales de-
pendientes del voltaje, y b) reducen la actividad desarro-
llada sobre los receptores glutamato, tanto NMDA como
no NMDA (p. ej., AMPA).
Junto a ello se intenta desarrollar un abanico de es-
trategias farmacológicas que controlen tanto los proce-
sos inicialmente desencadenados como aquellos otros
que aparecen de forma diferida y que varían según cuál
sea el agente desencadenante (isquémico, tóxico, trau-
mático, etc.). Estos procesos secundarios han cobrado
particular importancia porque se reconoce que consti-
tuyen una cascada de reacciones con caracteres auto-
destructivos, que contribuyen así de forma importante a
la patogenia de la lesión: el edema, la activación de fos-
folipasas e hidrólisis de fosfolípidos de membrana con
formación de eicosanoides, factor activador de plaquetas
(PAF) y radicales libres, la liberación de neuropéptidos
y otros mediadores que ejercen acciones inmediatas y tar-
días sobre neuronas afines, la desestructuración de la neu-
rona con pérdida de sus elementos constitutivos (coles-
terol, gangliósidos, fosfolípidos y proteínas), etc.
A la vista de lo expuesto comprenderá el lector que
nos movemos en un terreno incierto, en que la innovación
farmacológica y los intentos terapéuticos deben estar so-
metidos a una valoración crítica y constante. Por eso será
recomendable que aborde el análisis que a continuación
se expone con cierta dosis de escepticismo.
2. Bloqueo del transporte de Ca2+
La herramienta farmacológica actualmente disponible
para detener o reducir la entrada masiva de Ca2+ es el em-
pleo de los antagonistas de Ca2+, que se explican en el ca-
600 Farmacología humana
pítulo 37. Los más utilizados en la terapéutica de las le-
siones del sistema nervioso (incluido el envejecimiento
neuronal) son el nimodipino y la flunarizina. Pero estos
fármacos antagonizan solamente los canales de tipo L,
por lo que su acción es muy limitada, dada la importante
existencia de otros canales de Ca2+ en las neuronas; por
desgracia, todavía no se han encontrado moléculas blo-
queantes de los canales no L que carezcan de efectos se-
cundarios intolerables (v. cap. 37 y tabla 37-1).
El nimodipino es una dihidropiridina (fig. 34-1) que se caracteriza
por su alta liposolubilidad, su elevada afinidad por los vasos cerebrales
y su mayor afinidad por los canales de Ca2+ de tipo L neuronales (v.
cap. 37). Los canales de tipo L al parecer no ejercen ninguna función
fundamental en la actividad basal de la neurona, incluida la neuro-
transmisión, dados los escasos efectos que las dihidropiridinas ejercen
sobre las funciones basales del SNC y a pesar del alto número de sitios
de fijación para dihidropiridinas que existe en el cerebro. En cambio,
posiblemente desempeñen un mayor papel en situaciones en las que se
exige mayor velocidad en el recambio de Ca2+, como puede ocurrir en
períodos en los que la neurona ha sido sometida o está siendo sometida
a fuerzas perturbadoras (crisis, isquemia, etc.). Es posible que en estas
circunstancias haya un aumento en la disponibilidad de canales de tipo
L que permiten una entrada mayor de Ca2+ (dadas las posibilidades de
su comportamiento electrocinético; v. cap. 37 y tabla 37-1), pero lo que
inicialmente aparece como factor de conservación, su exceso puede con-
vertirse en un factor lesivo, de ahí que el bloqueo de la entrada de Ca2+
por dichos canales pueda ejercer una acción beneficiosa sobre la recu-
peración neuronal. También en el envejecimiento puede haber una dis-
función en la homeostasia de Ca2+, merced a la cual aumente su pene-
tración por estos canales.
El nimodipino demuestra ejercer una serie de efectos neurológicos
que, aunque por sí mismos no son nada espectaculares podrían consti-
tuir una estrategia complementaria o de apoyo de otros tratamientos, y
han constituido un punto de partida para continuar la línea marcada por
él. En ensayos experimentales presenta cierta actividad anticonvulsi-
vante, facilita la recuperación postanóxica en nervio periférico e, incluso,
en administración crónica parece que demora en nervios periféricos la
evolución histológica propia de la edad. En modelos psicofarmacoló-
gicos, el nimodipino favorece en animales viejos la adquisición de
determinadas conductas que pueden estar asociadas al aprendizaje. En
la clínica humana, acelera la recuperación neurológica tras accidentes
isquémicos cerebrovasculares con independencia de la acción vasodila-
tadora que pueda ejercer.
En consecuencia, la utilización clínica del nimodipino deriva de sus
dos acciones fundamentales: el bloqueo de la entrada de Ca2+, en de-
terminadas circunstancias, en la neurona y la vasodilatación arterial que
produce como consecuencia del bloqueo de Ca2+ en la fibra muscular
lisa arteriolar (v. cap. 37). Esta vasodilatación, además, se aprecia par-
ticularmente en la circulación cerebral.
El nimodipino se emplea en las siguientes circunstancias clínicas: a)
la isquemia secundaria a hemorragias subaracnoideas; la dosis inicial
de nimodipino es de 0,7 mg/kg, seguida de 0,35 mg/kg cada 4 horas du-
rante varios días; b) prevención y control de ataques isquémicos tran-
sitorios, a la dosis de 90-120 mg/día de nimodipino o 60-80 mg/día de
nicardipino, repartidos en 3-4 dosis; c) recuperación de la isquemia se-
cundaria a la trombosis cerebral, en la que se llega a detectar un au-
mento de flujo en la propia área isquémica, y d) prevención de ataques
de migraña (común y crónica) y cefalea «en acúmulos»: la dosis de ni-
modipino es de 120 mg/día y la de nicardipino de 40-60 mg/día; la inci-
dencia de cefaleas desciende el 70 %; desaparecen primero los pró-
dromos de la migraña clásica y, después, la incidencia de cefaleas.
Como reacciones adversas se han descrito fenómenos de intoleran-
cia gástrica, mareos, rubor facial, cefalea, hipotensión y palpitaciones.
La flunarizina es el derivado difluorado de la cinarizina (fig. 34-1),
una piperazina que posee propiedades antihistamínicas. La flunarizina
muestra en general mayor potencia y eficacia. A su acción antihistamí-
nica (v. cap. 19) se suma su capacidad para bloquear la entrada de Ca2+
en las células, si bien parecen hacerlo por mecanismos algo diferen-
tes de las dihidropiridinas, ya que en algunos modelos celulares se ha
comprobado que la flunarizina bloquea canales de Ca2+ de tipo T (v.
cap. 37). En consecuencia produce vasodilatación arterial y, adminis-
trados de forma profiláctica en modelos experimentales de hipoxia ce-
rebral, reducen algunos síntomas, lo cual puede interpretarse como ac-
ción protectora frente al efecto lesivo del Ca2+.
Reducen, en diverso grado, algunas respuestas al estímulo vestibu-
lar (por rotación o por calor), por lo que se emplean en vértigos de di-
versa etiología con eficacia variable. Para explicar el efecto antivértigo
se ha invocado su acción vasodilatadora y mejoradora de la circulación
local, por lo que sería particularmente útil en los vértigos secundarios
a insuficiencia cerebrovascular. Pero el efecto bien puede deberse a la
acción antihistamínica, capaz de bloquear la transmisión vestibular, des-
crita en el capítulo 44.
Tanto la cinarizina como la flunarizina se absorben bien por vía oral.
La flunarizina se une a proteínas plasmáticas en más del 90 % y se dis-
tribuye ampliamente por los tejidos, con un t1/2a de 2-4 horas y t1/2b de
19 días. La semivida de la cinarizina es de 6-8 horas. Por lo tanto, la flu-
narizina tardará varias semanas en alcanzar niveles plasmáticos esta-
cionarios, consiguiéndose su eficacia de forma más gradual.
Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia (7 %), ce-
falea (1 %), sequedad de boca y molestias gastrointestinales. En algu-
nos ancianos pueden generar la aparición de movimientos anormales,
por alteración de la transmisión dopaminérgica en el estriado.
Su aplicación indiscriminada y acrítica en la enfermedad cerebro-
vascular crónica no está justificada ya que su eficacia en las enferme-
dades arteriales oclusivas es moderada y muchas veces discutible. En
enfermedades que cursan con vértigo, de origen central o periférico, se
emplean flunarizina, a la dosis de 10 mg/día en una sola dosis, o cinari-
zina, a razón de 75-150 mg/día, en 2 tomas; se puede empezar con una
dosis más alta para después reducirla. Para evitar las molestias de la
somnolencia se debe administrar la dosis por la noche.
La flunarizina se emplea también como profiláctica de las crisis de
jaqueca (10 mg/día); es eficaz en la migraña clásica y en la común, aun-
que no más que otros antijaquecosos (v. cap. 19).
3. Antagonistas del glutamato
El glutamato se comporta como un transmisor excitador cuya acti-
vidad es crítica en la transmisión nerviosa. Su papel es fundamental en
diversos procesos fisiológicos y la acción a través de sus subtipos de re-
ceptores, tanto iónicos como metabótropos (v. cap. 25, III, 3), es pro-
bablemente esencial en el mecanismo de procesos que requieren una
activación mantenida, como es el caso de los mecanismos de potencia-
ción a largo plazo, a los cuales se los ha relacionado con ciertos proce-
sos de memoria (v. fig. 24-7); pero se convierte en tóxica tanto por activa-
ción de receptores NMDA como no NMDA. La activación de los
primeros provoca un exceso de permeabilidad para el Ca2+, mientras
que la de los segundos (especialmente el AMPA) provoca un aumento
de la entrada de Na+ con facilitación de la actividad despolarizante. A
la acción neurotóxica de la excesiva activación glutamatérgica se le im-
puta la responsabilidad de numerosas lesiones postraumáticas, posta-
nóxicas e incluso la enfermedad de Alzheimer. De ahí el interés por de-
sarrollar fármacos antagonistas del glutamato que inhiban su acción
sobre sus receptores. Su estudio se encuentra en fase experimental.
Varios antagonistas sobre receptor NMDA son capaces de inhibir
la degeneración neuronal provocada por maniobras isquémicas o anó-
xicas (ligadura vascular, hipoglucemia y monóxido de carbono); tal es
el caso de la dizocilpina (MK801) (fig. 34-1), el aptiganel (CNS1102),
el selfotel, que contrarrestan algunas de las acciones conductuales pro-
vocadas por estas maniobras, incluida la pérdida de memoria. Sin em-
bargo, estas sustancias por sí mismas pueden tener propiedades amné-
sicas, dado el papel del glutamato en los procesos de aprendizaje y
formación de memoria, y muestran con frecuencia actividad psicomi-
mética, de ahí que se estén desarrollando otros tipos de antagonistas de
receptores NMDA: los que actúan sobre los sitios glicina y poliamina
del canal receptor; el número de productos que se están sintetizando
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales
actualmente es enorme, pero ninguno atraviesa por ahora la barrera del
ensayo clínico.
Mientras la investigación clínica de la dizolcipina fue interrumpida,
progresa la del aptiganel en pacientes con accidentes cerebrovascula-
res o con traumatismos craneales. Bloquea el canal iónico del recep-
tor NMDA una vez activado, ha demostrado su actividad antigluta-
mato in vitro e in vivo, y muestra actividad neuroprotectora en
modelos animales. Sin embargo, sus reacciones adversas son notables
y dependientes de la dosis, tanto de carácter neurológico como car-
diovascular.
En cuanto al bloqueo de receptores AMPA, se ha desarrollado una
quinoxalina (NBQX) que actúa selectivamente sobre dichos recepto-
res y antagoniza la acción del glutamato. En varios modelos experi-
mentales, la NBQX ha mostrado actividad neuroprotectora, con re-
ducción del volumen del infarto cerebral. Lo mismo sucede con el
NS257, el LY215490 e IDRA21.
4. Agentes antioxidantes
Entre los mecanismos patógenos responsables de la
lesión y la muerte neuronal provocadas por la isquemia
se considera que el aumento de la producción de radi-
cales libres de oxígeno es uno de los factores más des-
tacados. Estos radicales causan peroxidación de lípidos
en la membrana neuronal, con la consiguiente lesión y
pérdida de su función. Por ello se investiga la capacidad
de los productos antioxidantes para prevenir las altera-
ciones metabólicas y las lesiones histológicas provoca-
das por la isquemia cerebral en animales de experi-
mentación.
El grupo de los 21-aminoesteroides no glucocorticoides inhibe
fuertemente la peroxidación de lípidos catalizada por Fe, limpia de
radicales peroxidolípidos de manera similar a la vitamina E y bloquea
la liberación de ácido araquidónico en membranas celulares expues-
tas al Fe. El efecto inhibidor de la iniciación y propagación de la pe-
roxidación no se debe a su actividad sobre el receptor esteroide sino
a su acción estabilizante de la membrana. Actualmente se considera
que en parte actúan protegiendo el endotelio microvascular y refor-
zando, en consecuencia, la permeabilidad de la barrera hematoen-
cefálica y de los mecanismos de autorregulación del flujo sanguíneo
cerebral.
Numerosos estudios preclínicos apoyan la utilidad de este grupo para
prevenir la lesión neurológica provocada por diversos métodos que ter-
minan originando peroxidación lipídica, pero de nuevo existe una dis-
paridad entre la eficacia conseguida en los estudios preclínicos y la ob-
tenida en los ensayos clínicos. Esta falta de eficacia clínica parece que
se debe a que no se alcanzan dosis suficientes para obtener el efecto clí-
nico deseado. A pesar de ello, algunos compuestos están siendo acep-
tados en la clínica, como es el caso del tirilazad-mesilato capaz de im-
pedir el vasospasmo y el infarto cerebral asociado a esta patología; está
siendo ensayado en varios procesos neurológicos. Un derivado suyo
2-metilaminocromano, el U78518F, combina ciertos grupos funciona-
les de los 21-aminoesteroides con un grupo a-tocoferol; ha mostrado
también potente acción antioxidante en modelos animales, reduce la
necrosis neuronal postisquémica, favorece la recuperación del Ca2+ ex-
tracelular y prolonga el tiempo de supervivencia.
Lo mismo sucede con otros antioxidantes con diversas estructuras
químicas como el nicaraven, la tiazohalostatina o el LY231617. Un
nuevo grupo de agentes antioxidantes, las pirrolpirimidinas, penetran
en el tejido cerebral con mayor intensidad que los 21-aminoesteroides;
a él pertenece el PNU101033E, que ha mostrado eficacia en la isque-
mia experimental. Finalmente, se ha comprobado la actividad antioxi-
dante del carvedilol, un bloqueante b-adrenérgico más potente que los
demás para inhibir la peroxidación lipídica; ejerce un efecto profilác-
tico en la muerte neuronal provocada por radicales libres.
601
5. Nuevas estrategias
Por su indiscutible hegemonía dentro del actual grupo de enfer-
medades del envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer es el prin-
cipal foco de atención de la investigación terapéutica. A medida que
se conoce mejor la patogenia molecular responsable de su neuropa-
tología, los intentos de solución van dirigidos a controlar los proce-
sos patogenéticos en algún eslabón de la cadena. Al margen de las
posibilidades que pueda ofrecer la terapia génica, cuya complejidad
se estudia en el capítulo 76, las posibilidades de acción son numero-
sas aunque la mayoría son todavía inaccesibles: a) bloquear la acti-
vidad de las b-secretasas para reducir la producción de la proteína
amiloide Ab1-42, como principal responsable neurotóxico presente
en las placas de amiloide; b) inhibir la influencia perjudicial de las
presenilinas a nivel nuclear y de la apolipoproteína E4, mediante con-
trol de su sobreproducción o de su acción molecular; c) incremen-
tar la actividad fosfatásica o reducir la proteincinásica (de la PKC
o de la MAPK) con el fin de inhibir la hiperfosforilación de proteí-
nas t presentes en los filamentos helicoidales de las acumulaciones
neurofibrilares; d) aplicar fármacos antioxidantes, como los ante-
riormente descritos, y e) mantener una incisiva actividad antiinfla-
matoria.
III. FARMACOLOGÍA
DE LAS CONDUCTAS ANORMALES
1. Consideraciones generales
Bajo el término de conductas anormales se agrupa un
conjunto de conductas que se desvían de forma patente
de la norma aceptada por la sociedad y que entraña un
perjuicio para la propia persona que la ejecuta o para su
entorno próximo. Este perjuicio no tiene por qué ser fí-
sico (p. ej., una lesión) sino también limitante del pro-
pio desarrollo psicológico o cognitivo (p. ej., hiperacti-
vidad y estereotipias). Al igual que con tantos otros
conceptos, la definición no deja de ser arbitraria en oca-
siones. La sociedad no acepta la conducta agresiva de
un individuo porque altera lógicamente la convivencia;
pero hay otras formas de agresividad, incluso más vio-
lenta o lesiva, que la sociedad no sólo acepta sino que
fomenta.
La conducta anormal puede ser desarrollada por in-
dividuos que poseen una capacidad cognitiva normal o
por personas que la tienen disminuida, casi siempre aso-
ciada a lo que se denomina retraso mental, discapaci-
dad del desarrollo, deficiencia mental, etc. En el primer
caso, la desviación de la conducta puede acompañar a
una alteración cerebral o mental diagnosticable (p. ej.,
epilepsia del lóbulo temporal, trastornos compulsivos,
de la personalidad, psicosis, etc.) o es posible que no
tenga ninguna afectación cerebral diagnosticable con
los métodos de exploración de que actualmente se dis-
pone, aunque pueda serlo en el futuro (p. ej., un tras-
torno debido a una mutación génica). En el segundo
caso, se piensa que la propia deficiencia mental es causa
primaria o secundaria del trastorno de la conducta; es
primaria si la propia alteración cerebral condiciona
tanto la reducción de la capacidad cognitiva como el de-
sarrollo de la conducta anormal; es secundaria si la al-
602 Farmacología humana
teración conductual aparece más bien como conse-
cuencia de la incapacidad del individuo para reaccio-
nar, afrontar o asimilar una determinada circunstancia
que considera adversa o amenazante: se trata de una re-
acción desviada.
Desde un punto de vista psicológico, la estabilidad de las funcio-
nes psicológicas requiere que exista un equilibrio entre la capacidad
cognitivo-discriminativa, el grado de atención, la disposición de ánimo
y el grado de vigilia. Cualquier alteración de este equilibrio originará
un estado de confusión interior que reduce la tolerancia hacia los es-
tímulos ambientales, tan variables por naturaleza en su calidad, in-
tensidad e impredecibilidad; y consiguientemente reducirá la capaci-
dad para interpretarlos y valorarlos adecuadamente. En condiciones
normales, las funciones cognitivas moderan y equilibran cualquier
«tormenta» provocada por un exceso de estimulación, pero si existe
una distorsión perceptiva de los estímulos como consecuencia de la
incapacidad para procesarlos y organizarlos coherentemente, el indi-
viduo se encuentra íntimamente indefenso y puede reaccionar con
formas muy diversas de conducta y de sus procesos psicodinámicos,
según su propia capacidad, temperamento o tendencia natural: desde
la conducta airada y violenta hasta el retraimiento o escape del en-
torno.
Existe un terreno difícil y brumoso, como el que afecta rasgos de la
personalidad que se desvían de lo razonablemente aceptado y que crean
a su alrededor una fuente permanente de inquietud y conflicto. Por
ejemplo, la personalidad conflictiva que bordea la violencia expresa, la
que exhibe zonas de su cuerpo de forma no aceptable o la de quien per-
siste en conductas sexuales inapropiadas.
En razón de lo expuesto, el tratamiento farmacológico
de las conductas anormales debe tener en cuenta una se-
rie de consideraciones previas importantes:
a) No ha de sustituir lo que se puede conseguir me-
diante un análisis cuidadoso previo de la situación que
abarque las circunstancias del individuo y de su entorno,
y mediante las consiguientes medidas de carácter con-
ductual, incide plenamente sobre la situación conflictiva
y la normaliza.
b) Ciertamente, en ocasiones la medicación puede
ayudar a conseguir mejor lo que se expone en el punto
anterior.
c) La medicación puede suprimir la expresión de
una conducta anormal, pero también puede restar al in-
dividuo capacidad para reaccionar o aprender a afron-
tar por sí mismo la situación por métodos no farmaco-
lógicos.
d) Con frecuencia, los fármacos no abordan la causa
de la conducta anormal sino que se limitan a suprimir
una manifestación porque, en la mayoría de las ocasio-
nes, desconocemos la causa real de la conducta, es decir,
la terapéutica está orientada hacia un síntoma, no hacia
la causa etiológica.
e) Debe considerarse la selectividad del fármaco
frente a una determinada conducta, ya que con frecuen-
cia la supresión de una conducta se consigue a base de de-
primir la actividad general de una persona.
f) Es preciso valorar el cortejo de efectos secunda-
rios que un fármaco puede generar: reacciones adversas
a corto y largo plazo, modificaciones inaceptables de la
personalidad, riesgos de manipular los derechos de la
persona, etc. Por ello, la decisión terapéutica en este
campo no es atributo del médico sólo sino de todo un
equipo.
g) No hay resultados generalizables con ningún fár-
maco, incluso considerando una conducta concreta. Mu-
chos resultados derivan de estudios de caso único o de
muy pocos casos, en circunstancias que no aseguran la
plena objetividad de los datos.
2. Control farmacológico de la conducta agresiva
2.1. Planteamiento básico e hipótesis patógenas
Se consideran las conductas de carácter destructivo
que se caracterizan por realizar actos agresivos con-
tra otras personas, de manera repetida, incoercible, en
forma de brotes de ira, dentro de un ambiente por lo de-
más pacífico. Desde una concepción analítica, la agre-
sión se considera con frecuencia la única reacción posi-
ble frente a lo que el agresor considera invasión peligrosa
de su mundo interior. Es la última defensa que cabe en
personas que carecen, además, de recursos de reacción
y adaptación. El remedio, por consiguiente, estaría en
detectar cuáles son estos estímulos ofensivos, tratar de
eliminarlos y elevar la capacidad de adaptación y com-
prensión del individuo. Sin negar lo que de real hay en
esta elaboración, y aceptando plenamente que la primera
terapia de una conducta agresiva debe basarse en técni-
cas conductuales que incidan plenamente sobre la situa-
ción conflictiva, hay que reconocer que existen situacio-
nes inabordables a estas formas de terapia y que, en
beneficio de quien ejecuta la agresión y de quienes la
pueden sufrir, son o pueden ser susceptibles de trata-
miento farmacológico.
La agresión puede desarrollarse como expresión de una conduc-
ta psicótica (demencia, esquizofrenia o manía), o aparecer en indi-
viduos que no presentan caracteres psicóticos. Finalmente, es una
conducta que se manifiesta frecuentemente en las personas con de-
ficiencia mental profunda, o en otras en las que, aun teniéndola
de carácter moderado, surge como expresión de un conflicto que
no son capaces de resolver de otro modo (p. ej., inicio de una depre-
sión).
Existe una base anatomofisiológica de la conducta agresiva. En oca-
siones, esta conducta expresa anomalías circunscritas a áreas o núcleos
cerebrales concretos: lesiones del hipotálamo medial o del área septal
de origen tumoral o quirúrgico, crisis epilépticas cuyo foco se encuen-
tra en el lóbulo temporal, o en el área amigdalina. Se sabe también que
la termocoagulación de la cápsula de irradiación óptica y la tractotomía
de la estría terminal atenúan profundamente manifestaciones de agre-
sividad extrema, inabordable o rebelde a otras terapias. Existe, pues,
un sustrato neural de la expresión agresiva que en condiciones norma-
les está sometido a un vigoroso control, pero cuando está patológica-
mente estimulado, o cuando se ve privado de la influencia moderadora
de otros núcleos y estructuras cerebrales, su actividad se incrementa y
origina la conducta explosiva.
Desde un punto de vista neuroquímico se han pro-
puesto varias hipótesis que marcan también la actitud te-
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales
rapéutica; más aún, las hipótesis surgen a veces como
consecuencia del hallazgo empírico de la eficacia de un
fármaco.
2.2. Fármacos que aumentan
la actividad serotonérgica
a) Se consigue, en primer lugar, con inhibidores de
la recaptación de 5-HT, sean del tipo imipramínico o in-
hibidores selectivos (v. cap. 32). Debe considerarse que,
en situaciones con expresión agresiva, puede haber un
fondo de trastorno compulsivo, de agitación o hiperac-
tividad, asociado o no a una enfermedad depresiva sub-
yacente. Como ya se ha indicado, esto sucede también
y con no poca frecuencia en personas con deficien-
cia mental que no tienen capacidad de describir ver-
balmente su sentimiento depresivo. Esta realidad se
deberá tener muy en cuenta al valorar las respuestas
positivas de la conducta agresiva a los fármacos antide-
presivos.
Del grupo de los imipramínicos se han utilizado la
imipramina y la clomipramina, a dosis variables. De los
grupos de los inhibidores selectivos de la recaptación se
han ensayado la fluoxetina, la fluvoxamina, la trazodona
y la sertralina. Debe tenerse en cuenta que, al menos en
pacientes que además tienen deficiencia mental, la fluo-
xetina puede provocar incrementos de la conducta agre-
siva.
b) Se han estudiado fármacos que estimulan los re-
ceptores 5-HT1, y especialmente el subtipo 1A, la bus-
pirona y la eltoprazina, fármaco este último que indujo
a introducir el término serenante, como producto ca-
paz de tratar selectivamente la agresión sin afectar la
capacidad motriz y el funcionamiento general del indi-
viduo.
La buspirona es clasificada como ansiolítico no ben-
zodiazepínico (v. cap. 26). Es posible que la estimulación
5-HT1A consiga modular conductas compulsivas y de
mala adaptación mediante modificaciones de respuestas
anormales a situaciones de estrés. La dosis de buspirona
oscila entre 20 y 50 mg/día. El efecto no es inmediato y
requiere 1 o 2 semanas de observación.
La eltoprazina, derivado fenilpiperazínico de la flu-
prazina (fig. 34-1), es un agonista de varios subtipos de
receptores 5-HT1 (A, B y C por lo menos) que, a dife-
rencia de la buspirona, carece de afinidad por recepto-
res dopaminérgicos. En diversos modelos experimenta-
les de agresión mostró actividad depresora sin afectar
otras formas de comportamiento. Se ha utilizado en va-
rios grupos de personas que muestran conducta agresiva:
ancianos con demencia, pacientes psicóticos o con tras-
tornos de la personalidad, y personas con deficiencia
mental. Aunque los resultados son variables, hay grupos
en los que la respuesta es positiva a dosis que oscilan en-
tre 10 y 30 mg/día; en ocasiones, la respuesta positiva ha
sido mayor en quienes muestran mayor grado de agresi-
603
vidad. Por vía oral, la biodisponibilidad del fármaco es
completa y tiene una semivida de 5-12 horas. Puede oca-
sionar somnolencia o, por el contrario, agitación e in-
somnio.
2.3. Fármacos que deprimen la actividad
noradrenérgica
Diversos estudios experimentales sugieren que en
la agresión hay un aumento de actividad noradrenér-
gica, aunque a veces no se pueda descartar que sea efecto
y no causa de la agresión. Mutaciones génicas que pro-
ducen supresión de la actividad MAO A provocan per-
sonalidad con alto índice de episodios agresivos. Los
fármacos empleados han sido los bloqueantes b-adre-
nérgicos y de ellos especialmente el propranolol y, en
menor grado, el nadolol, lo cual sugiere que el bloqueo
de síntomas periféricos relacionados con los impulsos
agresivos también puede ayudar a controlar en parte este
tipo de conducta.
El litio tiene una acción estabilizadora de los tras-
tornos maníacos (v. cap. 32), por lo que se pensó que
podría servir también para aplacar los ataques de ira y
agresión. En parte lo consigue y, aunque su efecto dista
de ser constante, son numerosos los estudios que mues-
tran una acción positiva. Para ello, la concentración sé-
rica debe alcanzar 1 mEq/l o incluso mayor, y mante-
nerla durante varias semanas ya que el efecto no es
inmediato, con el consiguiente riesgo de toxicidad. No
se conoce su mecanismo de acción, pero puede estar en
relación con su capacidad de amortiguar ciertos ele-
mentos de la transmisión sináptica de carácter cateco-
laminérgico.
2.4. Neurolépticos
Durante muchos años, los neurolépticos, bloqueantes
de receptores dopaminérgicos, fueron los fármacos de
elección para el tratamiento de la conducta agresiva.
Ciertamente llegan a reducirla, pero a costa de interfe-
rir en otras formas de actividad de la persona, debido a
su acción sedante. Carecen, pues, de selectividad. Ade-
más, el tratamiento prolongado puede desencadenar nu-
merosas reacciones adversas (v. cap. 31), por lo que
actualmente se recurre a ellos cuando han fallado otros
métodos. Los neurolépticos más utilizados han sido la
clorpromazina, la tioridazina y el haloperidol. En los úl-
timos años se ha empezado a recurrir a los atípicos, como
la clozapina, aunque provoca bastante sedación, y sobre
todo a la risperidona, de 4 a 12 mg/día, que posee escasa
actividad sedante y provoca menos reacciones extrapi-
ramidales.
2.5. Otros fármacos
Se ha propuesto la utilización de anticonvulsivantes
(fenitoína, carbamazepina y valproato, v. cap. 29) en ca-
604 Farmacología humana
sos de agresión impulsiva, con ataques de ira en los que
el individuo es incapaz de procesar válidamente la infor-
mación. Se basa en la posibilidad de que pueda existir un
foco hiperactivo que perturbe dicho procesamiento in-
formativo. Su eficacia responde más a informes de tipo
anecdótico.
3. Conducta autolesiva
La conducta autolesiva consiste en la repetición de
actos que ocasionan lesiones a la propia persona que los
realiza: mordisqueo, arañazos, golpes en la cabeza, bo-
fetadas, etc. Es una forma de conducta que puede sur-
gir como brote de una reacción psicótica, aunque se re-
aliza mayoritariamente por personas con profunda
afectación de su capacidad mental y especialmente en
la población con autismo. Las mismas reflexiones de ca-
rácter analítico expuestas en el apartado anterior son
aplicables en éste y continúa siendo válido el criterio
ya expresado de recurrir inicialmente a tratamientos
analíticos y conductuales. Si éstos fallan, no se debe re-
chazar la terapia farmacológica, siempre que sea bien
evaluada y seguida por un equipo a poder ser multidis-
ciplinario.
En la clínica se han usado (y se ha abusado de) los neurolépticos,
siendo la clorpromazina, la tioridazina y el haloperidol los fármacos
más utilizados, pero su eficacia es más que dudosa, aparte los proble-
mas yatrógenos que generan. Su utilización se basa en la hipótesis do-
paminérgica, ya que los agonistas dopaminérgicos incrementan la con-
ducta autolesiva en modelos experimentales, mientras que los
antagonistas la inhiben. Se aceptó el síndrome de Lesch-Nyhan como
modelo natural en que hay conducta autolesiva, reducción de inerva-
ción dopaminérgica en zonas del estriado e hipersensibilidad de re-
ceptores dopaminérgicos, particularmente los D1. No existen antago-
nistas específicos D1 clínicamente disponibles. Estudios realizados
con clozapina en pacientes con esquizofrenia o trastornos orgánicos,
junto con retraso mental moderado, agresión y episodios de autole-
sión, muestran una respuesta positiva. En pacientes esporádicos con
retraso mental grave y conducta autolesiva refractaria a otras medi-
das, la clozapina ha dado resultados ambiguos que pueden merecer
un estudio más completo.
Continúa prestándose mucha atención a la hipótesis endorfínica,
basada en dos tipos de datos: el aumento relativo de b-endorfina que
se aprecia en el LCR y en el plasma de pacientes con autismo o con
graves signos de conducta autolesiva (especialmente si el método de
medición del péptido por inmunoanálisis utiliza anticuerpos de la frac-
ción C-terminal), y en la relativa eficacia que muestran los antago-
nistas opioides en el control de este tipo de conducta. La hipótesis
propone que la conducta autolesiva puede ser consecuencia de una
sobreprotección de la sensibilidad dolorosa con incremento del um-
bral al dolor, originados por el exceso de actividad opioide endógena;
la conducta autolesiva sería un modo de optimizar el nivel de estímu-
los que desea sentir el individuo. O bien, esta conducta facilitaría la
liberación endógena de opioides, los cuales provocarían un estado de
satisfacción que induciría a repetir la conducta: sería una forma de
autoadicción.
Son numerosos los estudios realizados con el antago-
nista opioide naltrexona (v. cap. 25), aunque cada uno
de ellos suele incluir un número pequeño de pacientes.
En conjunto se puede afirmar que la naltrexona puede
ser parcialmente eficaz, aunque no faltan estudios en los
que la acción es negativa. Ello significa que: a) hay un
grupo de pacientes que responde y otro que no lo hace
(quizá los que mejor respondan coinciden con los que
presentan niveles altos de b-endorfina); b) en los que
responden, la respuesta puede ser parcial, no total, y
c) hay formas de autolesión que son mejor controladas
que otras (p. ej., el autogolpeo de la cabeza con las ma-
nos, o el choque de la cabeza contra objetos). Las dosis
de naltrexona utilizadas son de 0,5 a 2 mg/kg. La res-
puesta no es inmediata sino que requiere unos días de
estabilización.
Por último, también se han utilizado otros fármacos,
con respuestas esporádicas, como son el carbonato de li-
tio, la carbamazepina, la buspirona y el propranolol. Sus
efectos son harto inconstantes, pero dadas las enormes
dificultades que esta conducta plantea, se comprende que
se ensayen, aunque requieren que se haga un seguimiento
correcto.
4. Conductas estereotipadas
Se entiende por conducta con estereotipias un con-
junto de actos motores que carecen de objetivos. Se ob-
servan en ocasiones en personas con alteraciones psicó-
ticas y otras veces en individuos con deficiencia mental.
El tipo de movimiento es muy variado: balanceo del
cuerpo, agitación de manos y pies, giros de cabeza, ma-
nipulación continuada de objetos con movimientos siem-
pre iguales, etc.
Experimentalmente es sencillo generar movimientos estereotipa-
dos, tanto en diversas especies animales como en la humana, mediante
la activación de receptores dopaminérgicos centrales con fármacos que
activan este sistema (apomorfina, anfetamina, ergóticos, etc.). Y de la
misma manera, estos movimientos son controlados con relativa facili-
dad por los fármacos que bloquean estos receptores (los neurolépticos).
Por ello, la actividad estereotipada está íntimamente asociada a la ac-
tivación de vías dopaminérgicas centrales, en particular las que pro-
yectan desde el mesencéfalo hasta el núcleo accumbens y al neoestriado.
Debe recordarse, en este sentido, que la acción tóxica de la anfetamina
y la cocaína, así como la hipersensibilidad dopaminérgica manifestada
al suspender la medicación neuroléptica, se caracteriza por la aparición
de movimientos estereotipados.
El control de este tipo de conducta en pacientes psi-
cóticos y en deficientes mentales se consigue con neuro-
lépticos, como haloperidol, tioridazina, clorpromazina o
clozapina (v. cap. 31), pero se tendrán en cuenta los efec-
tos secundarios que puedan afectar el funcionamiento
diario de los pacientes.
5. Hiperactividad con déficit de atención
Es un síndrome que suele aparecer en la edad infantil,
caracterizado por gran nerviosismo motórico (azogue),
que vuelve al niño incapaz de estarse quieto: cambia de
ocupación constantemente, muestra una gran impulsivi-
dad y, quizá como consecuencia de lo anterior o como
algo añadido, padece una grave pérdida en su capacidad
 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales
para fijar la atención y, sobre todo, para mantenerla. Esta
conducta crea problemas de convivencia familiar y es-
colar, así como problemas de aprendizaje y aprovecha-
miento escolar. Es importante, sin embargo, no achacar
a este cuadro situaciones que son estrictamente etapas
evolutivas propias del desarrollo y que, si el desarrollo es
lento, como ocurre en la deficiencia mental, pueden pro-
longarse más de lo habitual.
La hipótesis biológica más razonable que explica este cuadro es la
existencia de una deficiencia conjunta en los sistemas noradrenérgicos
y dopaminérgicos centrales que proyectan a la corteza cerebral y a nú-
cleos subcorticales, e intervienen en el mantenimiento de la atención y
de la correcta actividad motora. La disposición horizontal de sus arbo-
rizaciones monoaminérgicas en las capas corticales, tanto de la corteza
prefrontal y corteza cingulada, como en áreas parietales de asociación,
que son las áreas directamente más implicadas en los fenómenos de
atención, permite que operen de forma moduladora sobre la actividad
de los circuitos córtico-estrío-tálamo-corticales. Estudios funcionales
de neuroimagen realizados en personas con hiperactividad y déficit de
atención confirman la existencia de cierto grado de hipofunción de esas
áreas corticales.
A la vista de lo expuesto se comprende que los fárma-
cos más útiles sean los estimulantes que engloban la ac-
tividad noradrenérgica y dopaminérgica: metilfenidato,
dexanfetamina y pemolina-magnesio. Su eficacia es par-
cial en cuanto que hay personas que responden mejor que
otras y visible tanto en niños como en adultos.
El metilfenidato (fig. 34-1) inhibe la recaptación de am-
bas catecolaminas y facilita la liberación de dopamina.
Sus acciones son parecidas a las de la anfetamina (v.
cap. 33), produciendo insomnio y anorexia. En los niños
con hiperactividad y déficit de atención, consigue que la
actividad sea más eficaz e intencionada y mejora la ca-
pacidad de aprendizaje. En estas edades, a dosis supe-
riores a los 20 mg/día puede retrasar el crecimiento, efecto
que es reversible.
Tiene una biodisponibilidad del 10-50 %, con un tmáx
de unas 2 horas, pero se absorbe más lentamente cuando
el preparado es de liberación retardada. Su semivida es de
1-2 horas. Se metaboliza con rapidez ofreciendo un fenó-
meno de primer paso alto. Debe iniciarse el tratamiento
con dosis bajas de 5 mg por la mañana y al mediodía, in-
crementando semanalmente a razón de 5 mg hasta alcan-
zar empíricamente un buen efecto terapéutico o efectos
tóxicos. La dosis final oscila entre 20 y 40 mg diarios con
un límite máximo de 80 mg. Puede producir tolerancia. En
el tratamiento de la narcolepsia, la dosis es de 20-60 mg
por día. No debe utilizarse en niños menores de 6 años.
Las reacciones adversas más frecuentes son: nervio-
sismo, desasosiego e insomnio; a veces, anorexia, pérdida
de peso, palpitaciones y molestias gástricas. No es reco-
mendable utilizarlo antes de los 6 años. En caso de into-
xicación aguda, aparecerán graves síntomas de excitación
adrenérgica periférica y central.
La dexanfetamina activa también sistemas noradre-
nérgicos y dopaminérgicos, con potencia superior a la de
la anfetamina racémica (v. cap. 33). En el síndrome de hi-
605
peractividad con déficit de atención mejora y centra la ac-
tividad escolar, pero a veces se aprecia hiperactividad de
rebote cuando el efecto terapéutico ha desaparecido. El
tratamiento se inicia con 5 mg por la mañana y al medio-
día, y se va aumentando semanalmente hasta llegar a los
25 mg/día. Se absorbe con rapidez y de forma completa
por vía oral, y su efecto puede durar entre 4 y 24 horas.
Los efectos secundarios y síntomas de intoxicación son
los propios de la anfetamina.
La pemolina actúa por mecanismos parecidos, aunque
su eficacia parece algo menor. Tiene la ventaja de que
basta administrarla una vez al día; la dosis inicial es de
20 mg/día, con incrementos semanales hasta un máximo
de 120 mg/día. La mejoría se produce algunas veces a las
3-4 semanas.
Todos estos estimulantes centrales pueden producir
reacciones adversas: insomnio inicial (especialmente
cuando la dosis se administra a última hora de la tarde),
pérdida de apetito, falta de humor, nerviosismo, desaso-
siego, palpitaciones y molestias gástricas; algunos niños
desarrollan comportamientos compulsivos con brotes de
agresión. Rara vez pueden aparecer reacciones psicóti-
cas o retraso en el crecimiento que, aunque no afectan la
estatura en la edad adulta, indican que ha de controlar-
se el peso y la talla durante el tratamiento. En caso de in-
toxicación aguda aparecerán signos de intensa activación
adrenérgica periférica y central. Con la pemolina se han
descrito algunos casos de alteración hepática, con au-
mento de transaminasas.
En ocasiones se han utilizado también fármacos anti-
depresivos, como la imipramina, y la clonidina.
BIBLIOGRAFÍA
Aman MG. Efficacy of psychotropic drugs for reducing self-injurious
behavior in the developmental disabilities. Ann Clin Psychiat 1993;
5: 171-188.
Anónimo. Aniracetam: preliminary evidence of efficacy warrants fur-
ther comparative studies. Drugs Ther Perspect 1994; 4 (7): 4-6.
Anónimo. Tacrine offers modest benefits in some patients with Alz-
heimer’s disease. Drugs Ther Perspect 1996; 4 (12): 1-4.
Anónimo. Alzheimer’s disease: cost containment is awaiting drug de-
velopment. Drugs Ther Perspect 1996; 7 (9): 13-15.
Arnold LE. Clinical pharmacological issues in treating psychiatric di-
sorders of patients with mental retardation. Ann Clin Psychiatr 1993;
5: 189-198.
Atabay C, Cagnoli CM, Kharlamov E, Ikonomovic MD, Manev H. Re-
moval of serum from primary cultures of cerebellar granule neurons
induces oxidative stress and DNA fragmentation: protection with
antioxidants and glutamate receptor antagonists. J Neurosci Res
1996; 43: 465-475.
Borre RV, Vermote R, Buttiëns M et al. Risperidone as and-therapy
in behavioral disturbances in mental retardation: a double-blind pla-
cebo-controlled cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1993; 87: 167-
171.
Bouvard MP, Leboyer M, Launay JM et al. Low-dose naltrexone ef-
fects on plasma chemistries and clinical symptoms in autism: a dou-
ble-blind, placebo-controlled study. Psychiatry Res 1995; 58: 191-
201.
Calvani M, Carta A. Clues to the mechanism of action of acetyl-L-car-
nitine in the central nervous system. Dementia 1991; 2: 1-6.
606 Farmacología humana
Crook TH, Tinklenberg J, Yesavage J, Petrie W, Nunzi, MG, Massari
DC. Effects of phosphatidyl serine in age-associated memory im-
pairment. Neurology 1991; 41: 644-649.
Deb S, Fraser W. The use of psychotropic medication in people with le-
arning disability: towards rational prescribing. Human Psychophar-
macol 1994; 9: 259-272.
Dierssen M, Vivas NM, Marmol F, Salles J, Badia A. The action of
THA on noradrenergic effector systems: its interaction with choli-
nergic transmission in brain. Neuropharmacology 1995; 34: 367-375.
Flórez J. La farmacología de las conductas anormales en la deficiencia
mental. Siglo Cero 1994; 25: 5-25.
Flórez J, Dierssen M. Agentes nootrópicos y los llamados vasodilata-
dores cerebrales. Inf Ter Sist Nac Salud 1994; 18: 169-176.
Freeman SE, Dawson RM. Tacrine: A pharmacological review. Prog
Neurobiol 1991; 36: 257-277.
Gillberg C. Endogenous opioids and opiate antagonists in autism: brief
review of empirical findings and implications for clinicians. Dev Med
Child Neurol 1995; 37: 239-245.
Giurgea C, Salamanca M. Nootropic drugs. Prog Neuropsychophar-
macol 1977; 1: 235-247.
Koning P, Mak M, de Vries MH et al. Eltoprazine in aggressive men-
tally handicapped patients: a double-blind, placebo- and baseline
controlled multi-centre study. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9:
187-194.
Lamy PP. The role of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease.
CNS Drugs 1994; 1: 146-165.
Mercugliano M. Neurotransmitter alterations in attention-deficit/hyper-
activity disorder. Ment Retard Develop Dis Res Rev 1995; 1: 220-226.
Monteith DK, Emmerling MR, Garvin J, Theiss JC. Cytotoxicity study
of tacrine, structurally and pharmacologically related compounds
using rat hepatocytes. Drug Chem Toxicol 1996; 19: 71-84.
Olivier B, Mos J, Hartog J, Rasmussen D. Serenics. Drugs News Pers-
pect 1990; 3: 261-271.
Parnetti L, Senin U, Mecocci P. Cognitive enhancement therapy for
Alzheimer’s disease. The way forward. Drugs 1997; 53: 752-768.
Poschel BPH. New pharmacological perspectives on nootropic drugs.
En: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, eds. Handbook of Psy-
chopharmacology, vol. 20: Psychopharmacology of the Aging Ner-
vous System. Nueva York: Plenum Press, 1988.
Spagnoli A et al. Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer’s
disease. Neurology 1991; 41: 1726-1732.
Stoll L, Schubert T, Muller WE. Age-related deficits of central musca-
rinic cholinergic function in the mouse: partial restoration by chro-
nic piracetam treatment. Neurobiol Aging 1992; 13: 39-44.
Thompson T, Hackenberg T, Cerutti D, Baker D, Axtell S. Opioid an-
tagonist effects on self-injury in adults with mental retardation: res-
ponse form and location as determinants of medication effects. Am
J Ment Retard 1994; 99: 85-102.
Thompson T, Schroeder SR, eds. Self-injury in developmental disabi-
lities: neurobiological and environmental disabilities. Ment Retard
Develop Dis Res Rev 1996; 1: 87-148.
Troisi A, Vicario E, Nuccetelli F, Ciani N, Pasini A. Effects of fluoxe-
tine on aggressive behavior of adult in patients with mental retar-
dation and epilepsy. Pharmacopsychiatry 1995; 28: 73-76.
Verhoeven WMA, Tuinier S. The effect of buspirone on challenging
behaviour in mentally retarded patients: an open prospective mul-
tiple-case study. J Intellect Disabil Res 1996; 40: 502-508.
Vernon MW, Sorkin EM. Piracetam: an overview of its pharmacologi-
cal properties and a review of its therapeutic use in senile cognitive
disorders. Drugs Aging 1991; 1: 17-35.
Willemsen-Swinkels SHN, Buitelaar JK, Nijhof GJ, van Engeland H.
Failure of naltrexone hydrochloride to reduce self-injurious and au-
tistic behavior in mentally retarded adults. Arch Gen Psychiatry
1995; 52: 766-773.