Neurobiología de la adicción: un análisis de

neurocircuito1

Resumen
La adicción a las drogas representa una desregulación dramática de los circuitos
motivacionales que es causada por una combinación de importancia exagerada
de incentivos y formación de hábitos, déficit de recompensa y exceso de estrés,
y una función ejecutiva comprometida en tres etapas. Los efectos gratificantes de
las drogas de abuso, el desarrollo de incentivos prominentes y el desarrollo de
hábitos de búsqueda de drogas en la etapa de atracones / intoxicaciones implican
cambios en la dopamina y los péptidos opioides en los ganglios basales. Los
aumentos en los estados emocionales negativos y las respuestas disfóricas y
similares al estrés en la etapa de abstinencia / afecto negativo implican
disminuciones en la función del componente de dopamina del sistema de
recompensa y el reclutamiento de neurotransmisores de estrés cerebral, como el
factor liberador de corticotropina y la dinorfina. El neurocircuito de la amígdala
extendida. El deseo y los déficits en la función ejecutiva en la llamada etapa de
preocupación / anticipación implican la desregulación de las proyecciones
aferentes clave desde la corteza prefrontal y la ínsula, incluido el glutamato, hasta
los ganglios basales y la amígdala extendida. Los estudios genéticos moleculares
han identificado factores de transducción y transcripción que actúan en el
neurocircuito asociado con el desarrollo y mantenimiento de la adicción que
podrían mediar la vulnerabilidad inicial, el mantenimiento y la recaída asociados
con la adicción.

Marco conceptual, definiciones y modelos animales

La adicción a las drogas se puede definir como un trastorno crónico recurrente,
caracterizado por la obligación de buscar y tomar la droga, la pérdida de control en la
ingesta limitante y la aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia,
ansiedad, irritabilidad) cuando el acceso a la droga es prevenido Desde una perspectiva
diagnóstica, el término adicción ahora está abarcado por el término trastornos por uso
de sustancias. En 2013, el DSM-5 1 combinó lo que anteriormente se conceptualizaba
como dos trastornos separados y jerárquicos (abuso de sustancias y dependencia de
sustancias) en una sola construcción, definiendo los trastornos por uso de sustancias en
un rango de leve a moderado a severo, con la gravedad de una adicción dependiendo
de cuántos de los criterios establecidos se apliquen.

1
Traducido de Koob, George F.; Volkow, Nora D. (2016): Neurobiology of addiction: a neurocircuitry
análisis. Lancet Psychiatry. 2016 August ; 3(8): 760–773. doi:10.1016/S2215-0366(16)00104-8.
Aunque gran parte de la investigación inicial con modelos animales se centró en los
efectos gratificantes agudos de las drogas de abuso, el enfoque se está desplazando
hacia el estudio de los cambios cerebrales inducidos por la administración crónica de
drogas que disminuyen el umbral para la recaída, lo que corresponde más
estrechamente a los estudios de imágenes de individuos que tienen trastornos por uso
de sustancias. Uno de los objetivos principales de la investigación neurobiológica es
comprender los cambios a nivel molecular, celular y de neurocircuito que median la
transición del uso ocasional y controlado de sustancias a la pérdida de control en la
ingesta de drogas y la adicción crónica. 2Debido a que solo algunos usuarios de
sustancias hacen esta transición, los factores neurobiológicos que influyen en las
diversas diferencias individuales en las respuestas a los medicamentos también han
atraído un interés creciente. Se han presentado argumentos convincentes de que las
adicciones son similares a otros trastornos recurrentes crónicos, con diferencias
individuales en las respuestas a los mismos desafíos exógenos y una eficacia limitada del
tratamiento, como diabetes, asma e hipertensión. 3
El propósito de esta revisión es doble. Primero, nuestro objetivo es elaborar un marco
heurístico basado en el fenotipo de adicción neuropsicofarmacológica e imagen cerebral
en el contexto de tres dominios funcionales (importancia del incentivos, estados
emocionales negativos y función ejecutiva) mediados por tres circuitos neurobiológicos
principales (ganglios basales, amígdala extendida y corteza prefrontal). En segundo
lugar, nuestro objetivo es identificar mini circuitos definidos neuroquímicamente que
puedan mediar de forma independiente o interactiva la neuroplasticidad funcional
dentro de los tres circuitos principales para producir importancia del incentivos y hábitos
compulsivos, estados emocionales negativos de baja recompensa y estrés excesivo, y
una función ejecutiva comprometida. Sobre la base de la identificación previa de los tres
dominios generales, esta revisión proporciona un marco para la integración de la
complejidad neuroplástica en constante expansión de los sistemas de motivación que
están involucrados en la adicción y para la identificación de nuevos objetivos para el
diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la adicción.
La adicción puede conceptualizarse como un ciclo recurrente de tres etapas (atracones
/ intoxicaciones, abstinencia / afecto negativo y preocupación / anticipación (ansia)) que
empeora con el tiempo e involucra cambios neuroplásticos en los sistemas de
recompensa, estrés y función ejecutiva del cerebro. 4 - 6 Derivado de una confluencia de
información de la psicología social del fracaso de la autorregulación humana, la
psiquiatría y las imágenes cerebrales, estas tres etapas proporcionan un marco
heurístico para el estudio de la neurobiología de la adicción. 4 , 5 Una definición de
impulsividad es "una predisposición hacia reacciones rápidas y no planificadas a
estímulos internos y externos sin tener en cuenta las consecuencias negativas de estas
reacciones para sí mismos o para otros". 7 7Una definición de compulsividad es la
manifestación de "acciones perseverantes y repetitivas que son excesivas e
inapropiadas". 8 Los comportamientos impulsivos a menudo van acompañados de
sentimientos de placer o gratificación, pero las compulsiones en trastornos como el
trastorno obsesivo compulsivo a menudo se realizan para reducir la tensión o la
ansiedad de los pensamientos obsesivos. 8 En este contexto, los individuos se mueven
desde la impulsividad a la compulsión, y el accionamiento para el comportamiento de
uso de drogas es paralela a los cambios de positivo a refuerzo negativo (figura 1 ). Sin
embargo, la impulsividad y la compulsividad pueden coexistir, y con frecuencia lo hacen
en las diferentes etapas del ciclo de adicción. 8

Figura 1:

Modelo de circuitos interactivos en los cuales las interrupciones contribuyen a comportamientos

compulsivos similares a la adicción a las drogas.

Los dominios generales de neurocircuito corresponden a tres dominios funcionales: atracones /

intoxicación (recompensa e importancia del incentivos: ganglios basales [azul]), abstinencia / afecto
negativo (estados emocionales negativos y estrés: amígdala y habénula [rojas] extendidas), y
preocupación / anticipación (deseo, impulsividad y función ejecutiva: PFC, ínsula y alocorteza [verde]). Las
flechas representan conexiones de circuitos principales entre dominios, y los números se refieren a vías
neuroquímicas y específicas de neurocircuitos que se sabe que apoyan los cambios cerebrales que
contribuyen al estado alostático de la adicción. PFC = corteza prefrontal. ACC = corteza cingulada anterior.
OFC = corteza orbitofrontal. NAc-VTA = núcleo accumbens-ventral área tegmental. Modificado de Koob y
Volkow (2010) 9 con permiso de Nature Publishing Group.

La comprensión de la neurobiología de la adicción ha progresado a través del estudio de

modelos animales 10 y, más recientemente, a través de estudios de imágenes cerebrales
en individuos con adicción. Aunque ningún modelo animal de adicción emula
completamente la condición humana, permiten investigaciones de signos o síntomas
específicos asociados con la condición psicopatológica. Si el modelo imita
adecuadamente la fenomenología observada en los humanos a medida que pasan de la
experimentación a la adicción, entonces es más probable que tenga validez constructiva
o predictiva. 11Los fenómenos en estudio pueden ser modelos de diferentes sistemas
(genéticos, epigenéticos, de transcripción, celulares y de red), construcciones
psicológicas (refuerzo positivo y negativo), síntomas descritos por nosología psiquiátrica
(antojo, hipoedonia y disforia) y etapas del ciclo de adicción. 4 4Los modelos animales
recientemente desarrollados aprovechan la diversidad individual y de cepas en las
respuestas a las drogas, incorporan entornos complejos con acceso y opciones de
reforzadores alternativos, y prueban los efectos de estímulos estresantes, permitiendo
la investigación de procesos neurobiológicos que subyacen al riesgo de adicción y del
medio ambiente. factores que proporcionan resistencia contra la vulnerabilidad. Los
modelos animales también han comenzado a explorar la influencia de la etapa de
desarrollo y el sexo en la respuesta a las drogas para comprender mejor la mayor
vulnerabilidad a los trastornos por uso de sustancias cuando se inicia el consumo de
drogas en la adolescencia, y las distintas trayectorias de uso de drogas que se observan
en hombres y mujeres. Los mecanismos neurobiológicos involucrados en las etapas del
ciclo de adicción pueden conceptualizarse como dominios, con un enfoque en circuitos
cerebrales específicos,12 Igualmente convincentes, los modelos animales de las etapas
específicas del ciclo de adicción pueden ser paralelos a los modelos de laboratorio
humano 13 y estudiarse con neuroimagen. 14

Mecanismos neurobiológicos de la etapa de atracones /

intoxicaciones
Recompensa de drogas
Las drogas de abuso activan los sistemas de recompensa cerebral, y la investigación
sobre la drogadicción ha definido en gran parte el neurocircuito de la recompensa. Esta
línea de investigación es fundamental porque los cambios en la forma en que se activa
el sistema de recompensa inducido por drogas son clave para comprender el desarrollo
de la adicción. 4 Recompensa se define en este documento como cualquier evento que
aumenta la probabilidad de una respuesta con un componente hedónico positivo. Un
foco principal de la investigación sobre la neurobiología de los efectos gratificantes de
las drogas de abuso ha sido el origen y las zonas terminales de los sistemas de dopamina
ascendente mesocorticostriatal que tienen un papel clave en las propiedades de
recompensa de casi todas las drogas de abuso (tabla (Tabla 11 ) . 34En humanos, los
estudios de tomografía por emisión de positrones han demostrado que dosis
intoxicantes de alcohol y drogas liberan dopamina y péptidos opioides en el cuerpo
estriado ventral, 16 , 35 y que la liberación rápida y abrupta de dopamina está asociada con
la sensación subjetiva de la llamada alta. 36 Esto se debe a que los aumentos rápidos y
pronunciados de la dopamina activan los receptores de dopamina D 1 de baja afinidad ,
que son necesarios para los efectos gratificantes de las drogas 37 y para desencadenar
respuestas condicionadas. 38 Por el contrario, la estimulación con dopamina de los
receptores de dopamina D 2 de alta afinidad no es suficiente para la recompensa del
fármaco 39 , 40.y estos receptores podrían incluso limitar la recompensa por
medicamentos. 41 A este respecto, las drogas emulan los aumentos de dopamina
provocados por la activación de dopamina fásica, que son las frecuencias de activación
de las neuronas de dopamina asociadas con estímulos gratificantes. 42

Tabla 1: Sistemas de neurotransmisores involucrados en el neurocircuito de las etapas de adicción

y dominios funcionales.
Respuesta
atracón / intoxicación
Dopamina 15 Incrementar
Péptidos opioides 16 Incrementar

Serotonina 17 Incrementar
ácido γ-aminobutírico 18 Incrementar
Acetilcolina 19 Incrementar
Retirada / afecto negativo
Factor liberador de corticotropina 20 Incrementar
Dynorphin 21 Incrementar
Norepinefrina 22 Incrementar
Hipocretina (orexina) 23 Incrementar
Sustancia P 24 Incrementar
Dopamina 25 Disminución
Serotonina 17 Disminución
Receptores de péptidos opioides 26 Disminución
Neuropéptido Y 27 Disminución
Nociceptina 28 Disminución
Endocannabinoides 29 Disminución
Oxitocina 30 Disminución
Preocupación / anticipación
Dopamina 31 Incrementar
Glutamato 32 Incrementar
Hipocretina (orexina) 23 Incrementar
Serotonina 17 Incrementar
Factor liberador de corticotropina 33 Incrementar

El sistema de circuitos específico que está asociado con la recompensa de drogas se ha

ampliado para incluir muchas entradas neurales y salidas que interactúan con el cerebro
anterior basal. A medida que ha evolucionado la comprensión de los circuitos
relevantes, también lo ha hecho la comprensión de los neurotransmisores y
neuromoduladores relevantes, que incluyen no solo dopamina y péptidos opioides, sino
también ácido γ-aminobutírico (GABA), glutamato, serotonina, acetilcolina y sistemas
endocannabinoides que actúan a nivel de cualquiera de la zona tegmental ventral o
núcleo accumbens (figura (Figura 1; tablas,1, 2 para sistemas de neurotransmisores y
neurocircuitos específicos involucrados). Los circuitos equilibrados dan como resultado
un control inhibitorio y una toma de decisiones adecuados y un funcionamiento normal
de los circuitos de recompensa, motivación, estrés y memoria. Estos circuitos también
interactúan con los circuitos que están involucrados en la regulación del estado de
ánimo, incluida la reactividad al estrés (que involucra la amígdala, el hipotálamo y la
habénula) y la interocepción (que involucra la ínsula y la corteza cingulada anterior y
contribuye a la conciencia de los estados emocionales negativos). Las drogas de abuso
usurpan circuitos de función ejecutiva, circuitos de motivación, y circuitos de tensión a
través de múltiples circuitos de neuroplasticidad-neurotransmisores específicos
(tablas (tablas 1 , 2). Neurotransmisores clave que están implicados en estos
neuroadaptaciones incluyen la dopamina, encefalinas, glutamato, ácido γ-
aminobutírico, la noradrenalina, factor liberador de corticotropina (CRF), dinorfina, el
neuropéptido Y, y los endocannabinoides (tablas 1, 2) .
Tabla 2:
Neurocircuitos moleculares como puntos focales para la neuroplasticidad en la adicción
Neurotransmisor
Atracones / intoxicaciones
Área tegmental ventral (circuito 1) 43 Glutamato
Área tegmental ventral (circuito 2) 44 ácido γ-aminobutírico
45
Striatum dorsal (circuito 3) Dopamina
46
Estriado dorsal (circuito 4) Glutamato
Retirada / afecto negativo
Área tegmental ventral (circuito 5) 47 Factor liberador de corticotropina
20
Núcleo central de la amígdala (circuito 6) Factor liberador de corticotropina
22
BNST (circuito 7) Norepinefrina
Nucleo accumbens shell (circuito 8) 21 Dinorfina
Habenula (circuito 9) 48 Acetilcolina
49
Núcleo central de la amígdala (circuito 10) Neuropéptido Y
29
Núcleo central de la amígdala (circuito 11) Endocannabinoides
Preocupación / anticipación
Corteza prefrontal (circuito 12) 32 Glutamato
50
Corteza prefrontal (circuito 13) ácido γ-aminobutírico
51
Hipocampo (circuito 14) Glutamato
Amígdala basolateral (circuito 15) 52 Glutamato
BNST (circuito 16) 53 Factor liberador de corticotropina
53
BNST (circuito 17) Norepinefrina
Insula (circuito 18) 54 Factor liberador de corticotropina
Importancia del incentivo
Las drogas de abuso tienen un profundo efecto en la respuesta a estímulos previamente
neutrales con los cuales las drogas se combinan. Este fenómeno, denominado refuerzo
condicionado, puede definirse como cuando un estímulo previamente neutral refuerza
o fortalece los comportamientos mediante su asociación con un refuerzo primario y se
convierte en un refuerzo por derecho propio. Tales señales pueden ser contextuales y
predictivas, y el proceso de refuerzo condicionado implica no solo un acercamiento a las
señales sobresalientes sino también una respuesta instrumental para activar las señales,
en vista de sus propias propiedades gratificantes (refuerzo condicionado). Como tal, el
refuerzo condicionado como construcción precedió y sentó las bases para la importancia
del incentivos. 55La importancia del incentivos puede definirse como la motivación para
obtener recompensas derivadas tanto del estado fisiológico de uno, como de
asociaciones previamente aprendidas sobre una señal de recompensa mediada por el
sistema de dopamina mesocorticolímbico. 56 Tanto el refuerzo condicionado como la
importancia del incentivos proporcionan construcciones que subyacen en la búsqueda
de drogas inducida por señales, los comportamientos de autoadministración y,
posiblemente, la transición a la búsqueda compulsiva de drogas como hábito.
La neurobiología que sustenta estos procesos ha recibido mucho interés para la
investigación. Una serie de estudios particularmente influyentes en primates no
humanos indicó que las células de dopamina del mesencéfalo se dispararon inicialmente
en respuesta a una nueva recompensa. Después de una exposición repetida, las
neuronas dejaron de disparar durante la entrega de recompensa predecible y en su lugar
se dispararon cuando estuvieron expuestas a estímulos que eran predictivos de la
recompensa. 57 Una nueva recompensa – y, posteriormente, las señales asociadas con la
recompensa– disparó la activación de células de dopamina fásica y la activación de los
receptores de dopamina D1, que son necesarios para que ocurra el condicionamiento
(Tabla2, circuitos 1-4). 58 Este proceso permite que estímulos previamente neutrales se
doten de incentivos y fortalezcan la asociación aprendida con la exposición repetida a
las señales, lo que crea una fuerte motivación para buscar una recompensa.
La señalización de dopamina fásica inducida por la administración de drogas también
puede desencadenar neuroadaptaciones en los circuitos de los ganglios basales. Aquí,
la liberación de dopamina fásica inducida por drogas desencadena la capacidad de los
estímulos emparejados por drogas para aumentar los niveles de dopamina. La
activación del cuerpo estriado ventral conduce al reclutamiento de bucles
pallidalthalamocortical del globo estriado que atacan el cuerpo estriado dorsal, lo que
resulta en la formación de hábito 45 y desencadena lo que se supone que subyace a la
respuesta compulsiva a las drogas (tabla (Tabla2,2 , circuitos 3 y 4) . 59Los cambios
sinápticos clave involucran receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) modulados con
glutamato y receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico
(AMPA) en proyecciones glutamatérgicas desde la corteza prefrontal y la amígdala a la
área tegmental ventral y el núcleo accumbens (tabla (tabla 2, el circuito 4). 32 , 43 , 46
La capacidad de las señales condicionadas para reclutar estos circuitos aumenta la
progresión a través del ciclo de adicción y ayuda a explicar el deseo intenso de la droga
(es decir, el deseo) y el uso compulsivo cuando las personas con adicción están
expuestas a señales de drogas o entornos estresantes que están vinculados con estados
emocionales negativos. Las señales condicionadas dentro del proceso de importancia
del incentivos parecen impulsar la señalización de dopamina para mantener la
motivación para tomar el medicamento, incluso cuando sus efectos farmacológicos
disminuyen. 57 , 60 , 61 En contraste, las deficiencias paralelas en la función ejecutiva que
están mediadas por la corteza prefrontal podrían estar relacionadas con cambios en la
activación de las células de dopamina tónica que resultan en niveles de dopamina más
bajos pero más estables en las proyecciones de dopamina en la corteza
prefrontal.62 , 63 Este mecanismo implica receptores D 1 de baja afinidad, que estimulan la
señalización de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), ya que están involucrados
tanto en la recompensa aguda del fármaco como en el acondicionamiento, ya que
ambos inducen picos en la liberación de dopamina. Por el contrario, los receptores D 2,
que inhiben la señalización de AMPc, son estimulados por dopamina fásica y tónica y no
se consideran necesarios para la recompensa del fármaco. 40 , 64 receptores D 3 , que son
receptores de dopamina de alta afinidad y se localizan en el núcleo accumbens con
receptores D 1 , también están asociados con el comportamiento de búsqueda de
drogas. 65

Mecanismos neurobiológicos de la etapa de abstinencia / afecto

negativo
La etapa de abstinencia / afecto negativo consta de elementos motivacionales clave,
como irritabilidad crónica, dolor emocional, malestar general, disforia, alexitimia,
estados de estrés y pérdida de motivación para recompensas naturales. En todas las
principales drogas de abuso, esta etapa se caracteriza en animales de laboratorio por
elevaciones en los umbrales de recompensa (es decir, disminución de la recompensa)
durante la abstinencia. En los modelos animales de la transición a la adicción, se
producen elevaciones en los umbrales de recompensa cerebral que preceden
temporalmente y están altamente correlacionados con la escalada en la ingesta de
drogas. 20 Durante la retirada aguda y prolongada de la administración crónica de todos
las drogas de abuso, también se producen aumentos en el estrés y respuestas similares
a la ansiedad que contribuyen en gran medida al malestar de la abstinencia y la
abstinencia prolongada (tabla 1). 66 Los estudios de imágenes del cerebro humano han
reportado disminuciones en la sensibilidad de los circuitos de recompensa cerebral a la
estimulación por recompensas naturales durante la etapa de abstinencia / afecto
negativo. 67
Los cambios neuroquímicos inducidos por la exposición crónica a fármacos en los
sistemas que están implicados en la recompensa aguda por drogas se denominan
neuroadaptaciones dentro del sistema. Las neuroadaptaciones dentro del sistema se
pueden definir como aquellas en las que "el elemento de respuesta celular primario a la
droga... se adapta [s] para neutralizar los efectos de la misma; persistencia de los efectos
opuestos después de que la droga desaparece ... produce [s] la respuesta de retirada
" .68 Tales cambios incluyen disminuciones en la transmisión dopaminérgica y
serotoninérgica en el núcleo accumbens durante la abstinencia de droga, medido por
microdiálisis in vivo en ratas 69y estudios de imágenes cerebrales en humanos, en los que
las respuestas de dopamina estriatal inducidas por anfetaminas o metilfenidato son 50%
más bajas en abusadores desintoxicados y 80% más bajas en abusadores activos, y
acompañadas de autoinformes más bajos de los efectos gratificantes de la droga en
relación con controles de abuso de drogas. 25 , 35 , 61 , 70 Otros cambios observados incluyen
aumentos en la capacidad de respuesta del receptor opioide μ durante la abstinencia de
opioides, 71 , 72 y disminuciones en GABAérgico y aumentos en la transmisión
glutamatérgica NMDA en el núcleo accumbens. 73 , 74También se han informado cambios
regionales diferenciales en la función del receptor nicotínico en el núcleo accumbens y
el área tegmental ventral en la nicotina, el alcohol y otras adicciones, lo que implica
subtipos de receptores nicotínicos α4β2. 19 , 44 Tales disminuciones en la función del
sistema de recompensas pueden persistir en la forma de cambios bioquímicos a largo
plazo que contribuyen al síndrome clínico de abstinencia aguda y abstinencia
prolongada y también podrían explicar la pérdida de interés en las recompensas
normales no farmacológicas (es decir, estrechamiento de la repertorio de
comportamiento hacia las drogas y estímulos relacionados con las drogas; tablas 1, 2 ,
el circuito 5).
La desregulación emocional que está asociada con la etapa de abstinencia / afecto
negativo también implica una neuroadaptación entre sistemas, en la cual los sistemas
neuroquímicos distintos de aquellos involucrados en los efectos gratificantes positivos
de las drogas de abuso son reclutados o desregulados por la activación crónica del
sistema derecompensa. 68 Tanto el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal como el
sistema de estrés cerebral mediado por IRC están desregulados por la administración
crónica de todos los medicamentos principales con potencial de dependencia o abuso,
con una respuesta común de hormona adrenocorticotrópica elevada, corticosterona y
IRC de amígdala durante la abstinencia aguda. 20 , 75 A medida que se desarrollan la
tolerancia y la abstinencia, los sistemas de estrés cerebral, como la IRC, la noradrenalina
y la dinorfina, se reclutan en la amígdala extendida y contribuyen al desarrollo de
estados emocionales negativos en la abstinencia y la abstinencia prolongada
(tablas (tablas 1,1 , , 2 ,2 , circuitos 6-8). 20 , 22 Como resultado, se desarrolló el concepto
de anti-recompensa, 2 basado en la propuesta de que los procesos adversos, que son
una característica general de los sistemas biológicos, también actúan para limitar la
recompensa.. 4 Es probable que múltiples circuitos contribuyan a los procesos
hipotéticos de tipo oponente. Durante la retirada aguda de todas las drogas de abuso,
CRF aumenta en la amígdala extendida (tablas (tablas 1, 2 , el circuito 6). Es importante
destacar que los antagonistas de los receptores de CRF bloquean los efectos similares a
la ansiedad y al estrés de la abstinencia de drogas y el consumo excesivo de drogas
durante la búsqueda compulsiva de drogas en animales. Igualmente convincentes, los
antagonistas del receptor de opioides κ, cuando se inyectan en el núcleo accumbens
shell, pueden bloquear el desarrollo de la búsqueda compulsiva de drogas (tablas 1, 2,
el circuito 8). 76 - 78Las disminuciones en la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens también pueden ser impulsadas por aumentos en la actividad del sistema
del receptor opioide dynorphin-κ en el cuerpo estriado ventral y posiblemente
aumentos en la actividad de CRF en el área tegmental ventral, lo que contribuye al
negativo estado emocional asociado con la retirada y la abstinencia prolongada. 20 , 21
La habénula lateral juega un papel clave en la mediación y codificación de estados
aversivos. 79 Numerosos estudios indican que la habénula es una de las regiones que
controlan las disminuciones en la activación de neuronas de dopamina en el área
tegmental ventral que se asocian con la falta de la recepción de una recompensa
esperada. 80 , 81 Esta hipótesis también es consistente con el hallazgo de que los
receptores de acetilcolina nicotínicos α5 en la habénula parecen modular las respuestas
adversas a grandes dosis de nicotina 48 y, junto con los receptores α2 habenulares, la
abstinencia de nicotina (tablas 1, 2, circuito 9). 82
Los circuitos anti-recompensa se utilizan como neuroadaptaciones durante el desarrollo
de la adicción, produciendo estados aversivos o similares al estrés. Estos estados
adversos se manifiestan cuando el fármaco se elimina durante la abstinencia aguda,
pero también durante la abstinencia prolongada.2 Por lo tanto, la construcción dentro
del sistema y entre sistemas podría ser igualmente válida para la etapa de preocupación
/ anticipación. La combinación de disminuciones en la función de recompensa y
aumentos en la función de estrés en los circuitos motivacionales del estriado ventral, la
amígdala extendida y la habénula es un poderoso desencadenante de refuerzo negativo
que contribuye al comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas y la adicción. Las
disminuciones en la recompensa pueden ser causadas por la hiperactivación de la
habénula o la hiperactivación del sistema de dinorfina en el cuerpo estriado ventral, lo
que puede disminuir la activación de la neurona dopamina. El reclutamiento de IRC en
la amígdala y otros sistemas de estrés extrahipotalámico podría impulsar el aumento de
los estados similares al estrés y la mayor capacidad de respuesta a los estresores.
Los hábitos compulsivos también pueden derivarse del llamado lado oscuro de la etapa
de abstinencia / afecto negativo. En un estudio de pacientes con trastorno obsesivo
compulsivo, los pacientes mostraron hábitos de evitación mejorados en comparación
con los controles después del sobreentrenamiento en una tarea de evitación de choque,
brindando apoyo para una explicación del hábito del trastorno obsesivo compulsivo
83
Queda por determinar si un proceso inhibidor deficiente en las regiones prefrontales
o las acciones hiperactivas dirigidas a objetivos y los procesos de hábito en los ganglios
basales median este efecto, pero la mejora de los hábitos de evitación proporciona otra
base para la contribución de la activación del eje de estrés a la actividad compulsiva.
Los sistemas antiestrés endógenos también parecen amortiguar los sistemas de estrés
cerebral e influir en la vulnerabilidad al desarrollo y la perpetuación de la adicción. Los
neurotransmisores clave que actúan en oposición a los sistemas de estrés cerebral
incluyen el neuropéptido Y, la nociceptina y los endocannabinoides. (tablas 1, 2 , los
circuitos 10 y 11). 20 , 28 , 29 , 49 , 84 En particular, con la exposición crónica a medicamentos,
las neuroadaptaciones en el sistema endocannabinoide, que modula la respuesta del
cerebro al estrés, 85podrían contribuir a una mayor reactividad al estrés en la adicción.
De hecho, los estudios de imágenes del cerebro humano han reportado reducciones de
los receptores de cannabinoides CB1 en adictos al cannabis y alcohólicos. 86 , 87 Por lo
tanto, el desarrollo de estados emocionales aversivos duraderos, 88 mediados por la
sobreactivación del estrés y los sistemas anti-recompensa o la falta de actividad de los
sistemas anti-estrés, podría contribuir al problema crucial en la adicción a las drogas de
la recaída crónica, en el que los individuos con adicción regresan a la toma compulsiva
de drogas mucho después de la abstinencia aguda. 2

Mecanismos neurobiológicos de la etapa de preocupación /

anticipación
La etapa de preocupación / anticipación se ha considerado durante mucho tiempo como
un elemento clave de la recaída en humanos, y define la adicción como un trastorno de
recaída crónica. Aunque esta etapa a menudo se ha relacionado con la construcción del
deseo, el deseo en sí mismo ha sido difícil de medir en estudios clínicos en humanos y
no siempre se correlaciona con la recaída. 89 Sin embargo, la etapa en la que el individuo
restablece el comportamiento de búsqueda de drogas después de la abstinencia sigue
siendo un foco para identificar los mecanismos neurobiológicos de recaída y el
desarrollo de medicamentos para el tratamiento.
El control ejecutivo sobre la importancia del incentivos es esencial para mantener un
comportamiento dirigido a objetivos y la flexibilidad de las asociaciones de estímulo-
respuesta. En las ratas, el cortex prefrontal (principalmente el cortex prelímbico, y algo
del cortex infralímbico) envía proyecciones glutamatérgicas directamente a las neuronas
de dopamina mesocorticales en el área tegmental ventral, ejerciendo así un control
excitador sobre la activación de las células de dopamina y la liberación de dopamina en
la corteza prefrontal 90 (para correspondencia con seres humanos, véase la figura Figura
2). Dado que las células de dopamina del área tegmental ventral se proyectan
fuertemente hacia los ganglios basales, esta proyección glutamatérgica del cortex
frontal podría contribuir al desarrollo de la importancia del incentivos. Las proyecciones
glutamatérgicas desde el cortex prefrontal al estriado caudado y ventral también
modulan el control del sistema estriado-palido-talamo-cortical a través de vías directas
( mediadas por el receptor D 1 ) e indirectas ( mediadas por el receptor D 2 ). Por lo tanto,
el cortex prefrontal está en una buena posición para regular la importancia del
incentivos y el comportamiento condicionado cuando se presenta una señal destacada
al individuo. 92 , 93
La evidencia de los estudios de roedores sugiere que el restablecimiento inducido por
drogas está mediado por el circuito que une el cortex prefrontal preliminar con el cuerpo
estriado ventral. 94 (para la correspondencia con los seres humanos, véase la
figura Figura 2; tablas 1, 2 , circuitos 12 y posiblemente 13). En las ratas, los sistemas de
neurotransmisores que participan en el restablecimiento inducido por drogas implican
una proyección glutamatérgica desde la corteza prefrontal preliminar al núcleo
accumbens que está modulada por la actividad de la dopamina a través de los
receptores D 1 y D 2 en el cortex frontal. El restablecimiento inducido por señal también
implica una proyección glutamatérgica de la corteza prefrontal preliminar, la amígdala
basolateral y el subículo ventral al núcleo accumbens, y la modulación de dopamina en
la amígdala basolateral y el estriado dorsal (tablas 1, 2 , circuitos 14 y 15) 51 , 52 , 95 Por el
contrario, el restablecimiento inducido por el estrés de la respuesta relacionada con las
drogas en modelos animales parece depender de la activación de CRF y noradrenalina
en elementos de la amígdala extendida (es decir, el núcleo central de la amígdala y el
núcleo del lecho de la estría terminal); tablas 1, 2 , circuitos 16 y 17) 22 , 33 , 53 , 96 - 98 y el área
tegmental ventral (tablas(tablas 1,1 ,, 2,2 circuito 9) La abstinencia prolongada, descrita
en gran medida en los modelos de dependencia del alcohol, parece involucrar sistemas
glutamatérgicos y CRF hiperactivos. 99 , 100. Según los estudios en animales con roedores,
se podría plantear la hipótesis de que los aumentos en la actividad del sistema
glutamatérgico prefrontal provocan una fuerte respuesta glutamatérgica que media las
respuestas similares a las ansias durante la etapa de preocupación / anticipación (tablas
1, 2 , circuitos 10 y 11).
En los humanos, el deseo inducido por estímulos parece implicar la activación de
circuitos similares, en los que los estímulos asociados con drogas y elementos de
adicciones no farmacológicas producen la activación del cortex prefrontal, incluido el
cortex prefrontal dorsolateral, la circunvolución del cíngulo anterior y el cortex
orbitofrontal medial. 101 - 105 Los estudios de imágenes también han revelado que los
estímulos asociados con el ansia de cocaína aumentan la liberación de dopamina en el
cuerpo estriado, la amígdala y el cortex prefrontal (cingulado anterior y corteza
orbitofrontal medial) y péptidos opioides en el cingulado anterior y el cortex
frontal.. 9 , 31 , 106 , 107 De hecho, los estudios de imagen han revelado disminuciones basales
en la función orbitofrontal (medial y lateral) y cingulada anterior (ventral y dorsal) y la
función de dopamina durante la dependencia, pero la reactivación de la función del
sistema de recompensa y dopamina durante los episodios agudos de craving. 108
Concomitante con la activación prefrontal de un sistema de craving mediado por
glutamato, los estudios de imágenes en humanos han reportado déficits en la función
ejecutiva que se reflejan en disminuciones en la actividad del cortex frontal que
interfieren con la toma de decisiones, la autorregulación, el control inhibitorio y la
memoria de trabajo 109. y podría implicar actividad GABAérgica interrumpida en el cortex
prefrontal (tabla 2, circuito 13). 50 Por ejemplo, los alcohólicos exhiben impedimentos en
el mantenimiento de la información espacial, la interrupción de la toma de decisiones y
los impedimentos en la inhibición del comportamiento. De hecho, Volkow y colegas 36 y
Goldstein y Volkow 14 han descrito un síndrome que se caracteriza por una importancia
excesiva a los estímulos asociados con drogas, una disminución en la capacidad de
respuesta a las recompensas no farmacológicas y una disminución en la capacidad de
inhibir el comportamiento desadaptativo. Tales trastornos de la función ejecutiva
derivados de la corteza frontal en la adicción se han relacionado con déficits en la
capacidad de los tratamientos conductuales para efectuar la recuperación. 110
Los deseos de consumo de comida, cocaína y nicotina también están relacionados con
la función insular media. 111 - 113 Los Fumadores de tabaco con daño en la ínsula (pero no
los fumadores de control con lesiones extra no insulares) pudieron dejar de fumar
fácilmente y sin experimentar deseos de consumo o recaídas. 114 La ínsula parece tener
una función interoceptiva que integra información autonómica y visceral con emoción y
motivación, proporcionando así una conciencia consciente de estos impulsos. 54 Los
estudios de lesiones cerebrales sugieren que la corteza prefrontal ventromedial y la
ínsula son componentes necesarios de los circuitos distribuidos que apoyan la toma de
decisiones tanto emocional 115 como moral 116.. De acuerdo con esta hipótesis, los
estudios de imagen han reportado la activación diferencial de la ínsula durante el ansia,
posiblemente reflejando señales interoceptivas e hipotetizadas para involucrar la
activación de CRF (Tabla 2, circuito 18). 54 , 117 , 118 En consecuencia, se ha sugerido que la
reactividad de esta región cerebral sirve como un biomarcador para ayudar a predecir
la recaída. 119 .
La capacidad de inhibir las respuestas prepotentes es un contribuyente importante a la
vulnerabilidad de un individuo a la adicción porque modula la capacidad de evitar
comportamientos inapropiados. 120 , 121 Tal sistema de inhibición conceptual implica un
circuito subcortical de corteza prefrontal ampliamente distribuido y más complejo. Los
estudios de tomografía por emisión de positrones han descubierto reducciones
sustanciales de la disponibilidad del receptor D 2 en el cuerpo estriado en individuos con
adicción que persisten durante meses después de la desintoxicación prolongada, que
también se han observado en estudios preclínicos en roedores y primates no humanos
con exposición repetida a drogas. 122 Estos bajos niveles de receptores D2 estriatales se
han asociado con disminuciones en el metabolismo basal de glucosa (es decir, un
marcador de la función cerebral) en la corteza prefrontal (incluida la corteza prefrontal
dorsolateral, la circunvolución cingulada anterior y la corteza orbitofrontal
medial), 35 , 123 , 124 la impulsividad en los consumidores de metanfetamina, 125 y la
administración compulsiva de cocaína en roedores. 15 De acuerdo con esta hipótesis, lo
contrario también es posible. Los individuos dependientes de metanfetamina
con disponibilidad de receptores D 2 estriatales dentro del rango normal tuvieron
mejores resultados de tratamiento, lo que posiblemente refleje una mayor capacidad
para adquirir nuevos comportamientos relacionados con la recompensa y la búsqueda
de objetivos saludables. 126
Por lo tanto, se pueden postular dos sistemas opuestos: un sistema Go y un sistema
Stop. El sistema Go podría impulsar el deseo de consumo y los hábitos a través de los
ganglios basales. 105 , 127 Por ejemplo, el descuento retardado más pronunciado y el deseo
de cocaína en la dependencia de la cocaína se asocia con una mayor conectividad en la
red que une la corteza prefrontal medial y la corteza cingulada anterior con el cuerpo
estriado ventral y en la red que une la ínsula con el cuerpo estriado dorsal. 128 La
activación del cingulado anterior dorsal también se asocia con el condicionamiento por
miedo en el trastorno de estrés postraumático. 129 El sistema Stop podría controlar la
evaluación del valor de incentivo de las elecciones y la supresión de las respuestas
afectivas a las señales emocionales negativas.130 - 132 Bajo este marco, un sistema Stop
inhibiría el sistema de ansia de consumo Go y el sistema de estrés. Por ejemplo, en el
trastorno de estrés postraumático hay evidencia sustancial de hipoactividad en la
corteza prefrontal ventromedial e hiperactividad en el núcleo central de la amígdala que
refleja una conexión inhibitoria entre la corteza prefrontal ventromedial y el núcleo
central de la amígdala. 133 , 134 De hecho, la inhibición cognitiva exitosa del deseo en los
consumidores de cocaína se ha asociado con la inhibición en la corteza orbitofrontal
medial derecha y la activación en la corteza frontal inferior derecha. 135

Objetivos de tratamiento molecular y genético dentro de los

circuitos cerebrales asociados con la adicción
Los cambios neuroplásticos descritos anteriormente son provocados y sostenidos por
adaptaciones moleculares y celulares que presumiblemente también pueden
interactuar con la vulnerabilidad genética y ambiental a la adicción. En la etapa de
atracones / intoxicaciones, se han identificado mecanismos de transducción de señales
y cambios en la transcripción génica. Por ejemplo, la exposición crónica a una amplia
variedad de drogas de abuso aumenta la formación de AMPc, la actividad de la proteína
quinasa A (PKA) dependiente de AMPc y la fosforilación de la proteína dependiente de
PKA en el núcleo accumbens. Numerosas intervenciones que activan tónicamente la
señalización de cAMP/PKA del núcleo accumbens promueven escalamientos en la
autoadministración de drogas o el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas,
y la regulación positiva de una vía de señalización Gs/cAMP/PKA postsináptica en el
núcleo accumbens podría constituir una neuroadaptación crítica que es fundamental
para el establecimiento y mantenimiento del estado adicto. 136 , 137
Estos cambios en la transducción de señales pueden desencadenar neuroadaptaciones
moleculares a largo plazo a través de factores de transcripción que modifican la
expresión génica. Un ejemplo bien caracterizado es que la exposición crónica a varias
drogas de abuso aumenta la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta
AMPc en el núcleo accumbens y la desactiva en el núcleo central de la amígdala. La
introducción de la proteína de unión al elemento de respuesta AMPc en el núcleo
accumbens disminuye el valor de refuerzo de las recompensas naturales y
farmacológicas, y este cambio contribuye plausiblemente a la disminución de la función
de la ruta de recompensa relacionada con la etapa de recompensa, que deja a un
individuo abstinente de drogas en un estado de ánimo desmotivado, disfórico o
deprimido. 138 , 139 Estos cambios relacionados con la sustancia en la susceptibilidad a los
estados emocionales negativos pueden comenzar temprano: el consumo de alcohol
durante la adolescencia puede conducir a modificaciones epigenéticas que alteran la
expresión del gen amigdalar y la densidad dendrítica, aumentando la susceptibilidad a
comportamientos similares a la ansiedad y la ingestión de alcohol en la edad adulta. 140
Los cambios inducidos por sustancias en los factores de transcripción también pueden
producir efectos competitivos sobre la función de recompensa. 141 Por ejemplo, el uso
repetido de sustancias activa los niveles acumulados de ΔFosB, y los animales con ΔFosB
elevado exhiben una sensibilidad exagerada a los efectos gratificantes de las drogas de
abuso, lo que lleva a la hipótesis de que ΔFosB podría ser un activador o interruptor
molecular sostenido que ayuda a iniciar y mantener un estado de adicción 141 , 142 Los
métodos de secuenciación de próxima generación han demostrado que la exposición
repetida a la cocaína conduce a modificaciones de histonas que actúan de manera
combinada para crear firmas de cromatina que alteran notablemente el empalme previo
al ARNm, un efecto que es necesario para la expresión condicionada de preferencia por
la cocaína inducida. 143
El mayor riesgo de búsqueda de cocaína inducida por señales (incubación del deseo de
consumo) que ocurre durante la abstinencia prolongada (abstinencia prolongada en
humanos) ha proporcionado nuevas ideas sobre la base molecular de la vulnerabilidad
a la recaída. Durante la incubación en modelos animales, se reclutan receptores de
glutamato de tipo AMPA. Específicamente, el circuito del shell accumbens de corteza
prefrontal medial infralimbiana recluta receptores AMPA permeables al calcio, 144 y el
circuito núcleo central preliminar de la corteza prefrontal medial del core accumbens
recluta receptores AMPA no permeables al calcio. El bloqueo de los receptores
metabotrópicos de glutamato 1 en el núcleo accumbens bloquea el restablecimiento de
la incubación inducida por la señal y el restablecimiento cebado con cocaína; como
resultado, estos receptores son objetivos terapéuticos potenciales. 145 ,146
El objetivo de la quinasa de mamíferos (mecanicista) del complejo de rapamicina 1
(mTORC1) pertenece a la familia de la quinasa relacionada con la fosfoinositida 3-
quinasa (PI3K) y desempeña un papel clave en la traducción dendrítica de las proteínas
sinápticas. Como tal, mTORC1 juega un papel importante en los mecanismos
moleculares asociados con el aprendizaje y la memoria 147 y está involucrado en varios
trastornos cerebrales, como la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Alzheimer y la adicción. 148 , 149 La exposición a señales de drogas y alcohol activa la vía
mTORC1 en el hipocampo, la corteza frontal, el núcleo accumbens y la amígdala. 149 Aún
más convincente, el bloqueo de la vía mTORC1 bloqueó sistemáticamente la
reconsolidación de los recuerdos de cocaína, 150 y el bloqueo de mTORC1 en la amígdala
bloqueó la reconsolidación de los recuerdos de alcohol; 151 estos resultados sugieren un
objetivo molecular potencial para el tratamiento de la recaída.
La heredabilidad de las adicciones es del 40 al 60%, gran parte de la cual es causada por
variaciones genéticas que afectan a los mecanismos neurobiológicos subyacentes y, por
lo tanto, es coherente con la existencia de vías comunes para diferentes adicciones. Se
han identificado 152 genes que transmiten vulnerabilidad en las tres etapas del ciclo de
adicción, y los candidatos más destacados se discuten dentro de este marco
conceptual. Sin embargo, un análisis más completo está más allá del alcance de esta
Revisión. En la etapa de atracones / intoxicaciones, se han identificado varios genes en
animales como clave para las respuestas a las drogas, y sus modificaciones afectan
fuertemente la autoadministración de drogas. 37 , 153 - 155 Notablemente, en modelos
animales, las ratas knockout del receptor dopamina D 1 no se autoadministrarían
cocaína 37 y los ratones knockout del receptor opioide μ no mostrarán los efectos
gratificantes de los opioides. 153 En los humanos, solo se han identificado unos pocos
genes específicos con polimorfismos (alelos) que predisponen a un individuo o lo
protegen de la adicción a las drogas, 156 pero el número está creciendo. Por ejemplo, los
estudios de asociación de todo el genoma han implicado dos receptores de acetilcolina,
la subunidad del receptor nicotínico α4 157 y la subunidad del receptor nicotínico
α5, 158 en la vulnerabilidad a la dependencia de la nicotina y un polimorfismo de un solo
nucleótido asociado con la regulación del tráfico y propiedades de activación de los
receptores de glutamato selectivos de AMPA (CNIH3) en la dependencia de opioides. 159
Algunos de los polimorfismos asociados con la vulnerabilidad a la etapa de atracones /
intoxicaciones interfieren con el metabolismo de las drogas. Por ejemplo, los alelos
específicos para genes que codifican alcohol deshidrogenasa (ADH1B) y acetaldehído
deshidrogenasa (ALDH2; enzimas involucradas en el metabolismo del alcohol) son
supuestamente protectores contra el alcoholismo. 160 Curiosamente, se identificó
una ruta de síntesis de GABA conservada evolutivamente mediada por la aldehído
deshidrogenasa 1a1 (ALDH1a1) en el área tegmental ventral. La liberación conjunta
de 161 GABA está modulada por dosis similares de alcohol administradas a ratones,
y ALDH1a1 disminuido conduce a un mayor consumo de alcohol y preferencia. De
manera similar, los polimorfismos en los genes para el citocromo P450 2A6 y 2D6
(enzimas involucradas en el metabolismo de la nicotina y los opioides, respectivamente)
son supuestamente protectores contra la adicción a la nicotina. 162
Desde la perspectiva de la etapa de abstinencia / afecto negativo, en humanos,
dos polimorfismos de un solo nucleótido en el gen del receptor CRF 1 (CRHR1) se
asociaron con el consumo excesivo de alcohol en adolescentes y el consumo excesivo
de alcohol en adultos. 163 Además, la homocigosidad en uno de estos polimorfismos de
un solo nucleótido (rs1876831, alelo C) se asoció con el consumo excesivo de alcohol en
relación con eventos estresantes de la vida en adolescentes. 164
Desde la perspectiva de la etapa de preocupación / anticipación, un ratón genético que
recapitula biológicamente una mutación humana común en el gen de la amida hidrolasa
de ácido graso (C385A [Pro129Thr], rs324420) presentó una reducción de la expresión
de amida hidrolasa de ácido graso asociada con el alelo variante que mejoró
selectivamente la conectividad fronto-amígdala y el aprendizaje de la extinción del
miedo y disminuyó los comportamientos similares a la ansiedad; Este resultado sugiere
otro posible objetivo genético molecular para la neuroplasticidad en las etapas de
preocupación / anticipación y retiro / afecto negativo. 165
Aunque tales enfoques no garantizan que estos genes transmitan vulnerabilidad en la
población humana, proporcionan candidatos viables para explorar la base genética de
los endofenotipos asociados con la adicción.

La exposición al desarrollo como componente clave de la

vulnerabilidad a los trastornos por consumo de drogas y alcohol
Los procesos normales de desarrollo pueden generar un mayor riesgo de consumo de
drogas en algunas etapas del ciclo de vida que en otras. La experimentación, así como
el proceso de adicción, a menudo comienza en la adolescencia, 166 un período durante el
cual el cerebro sufre importantes cambios en el desarrollo. 167 Comenzando en la
preadolescencia y continuando hasta mediados de los años 20, se reducen los
volúmenes de materia gris cortical, lo que refleja un proceso de poda normal; 168 el
volumen de la sustancia blanca aumenta en el transcurso de la adolescencia, lo que
refleja aumentos en la conectividad, incluida la extensión axonal y la mielinización. 168 La
exposición a drogas durante la adolescencia se asocia con un uso más crónico e intensivo
y un mayor riesgo de un trastorno por uso de sustancias que el inicio en edades más
avanzadas.167 , 169 - 172 Los comportamientos normales específicos de los adolescentes (p.
Ej., asunción de riesgos, búsqueda de novedades y alta sensibilidad a la presión de
grupo) aumentan la propensión a experimentar con drogas legales e ilegales, 167 que
podrían reflejar el desarrollo incompleto de las regiones del cerebro (por ejemplo,
mielinización de las regiones del lóbulo frontal) que están involucradas en los procesos
de control ejecutivo y motivación. 168 El consumo excesivo de alcohol durante la
adolescencia se asocia con una variedad de secuelas neuroconductuales, incluidas las
deficiencias en el procesamiento visuoespacial, la atención y la memoria, 173 , 174 y los
adolescentes que habían participado en episodios de consumo excesivo de alcohol
presentaron volúmenes decrecientes más rápidos en algunas regiones neocorticales de
materia gris y menores aumentos en los volúmenes regionales de materia blanca que
los adolescentes que no bebieron. 175 Además, el consumo excesivo de alcohol
voluntario en modelos animales durante la adolescencia redujo la densidad de los
axones mielinizados en la corteza prefrontal medial. 176
Los factores ambientales que se han asociado constantemente con la propensión a
autoadministrarse drogas incluyen factores estructurales (p. Ej., bajo nivel
socioeconómico y falta asociada de sistemas de apoyo social), factores proximales (p.
Ej., uso y dependencia de drogas por parte de los padres, según el DSM-IV , mala calidad
de la crianza de los hijos, depresión de los padres e influencias de hermanos y
compañeros, y más factores distantes (por ejemplo, disponibilidad de drogas, escuela,
características del vecindario, publicidad y medios de comunicación). 177 , 178 El estrés
también es una característica común que aumenta el riesgo de abuso de drogas. Los
mecanismos que son responsables de los aumentos inducidos por el estrés en la
vulnerabilidad al uso de drogas y la recaída en los adictos aún no se conocen bien, pero
la evidencia sugiere que el neuropéptido CRF sensible al estrés está involucrado a través
de sus efectos en la amígdala y el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. 20

Relevancia para los trastornos adictivos del comportamiento

Las tres etapas del ciclo de la adicción son generalizadas y forman dominios comunes en
las adicciones no farmacológicas, también conocidas como adicciones al
proceso, 179 como el juego patológico, el trastorno por atracón de comida, las compras
compulsivas y el trastorno por adicción a Internet. 180 Las adicciones no relacionadas con
las drogas elaboran fracasos de autorregulación de manera similar a las adicciones a las
drogas, con transiciones de impulsividad a compulsividad y una trayectoria de recaída
crónica. Se han observado mecanismos cerebrales similares, en particular con respecto
a los déficits de recompensa, la sensibilización al estrés y el control inhibitorio alterado,
en las adicciones conductuales o de proceso, así como las disminuciones en los
receptores estriatales de dopamina D2 asociados con una actividad reducida en las
cortezas prefrontales, 181 déficits en el sistema Go de deseo de consumo y sistemas de
inhibición Stop, 182 , 183 y desregulación del eje de estrés. 184

Implicaciones para el desarrollo de medicamentos

Nuestra opinión es que el campo de la neurobiología de la adicción tiene modelos
animales excelentes y validados y modelos clínicos bien desarrollados que, combinados
con el análisis de neurocircuito en este documento, proporcionarán un enfoque único
para el desarrollo de medicamentos que enfatiza la importancia excesiva de incentivos,
la pérdida de función de recompensa cerebral y el aumento de la función de estrés que
impulsan el refuerzo negativo (es decir, el lado oscuro de la adicción) y la desregulación
de la función ejecutiva, todos los cuales son componentes clave que impulsan la
búsqueda compulsiva de drogas. 13 , 185 Los avances en el diagnóstico que reflejan dicho
enfoque de criterio de dominio de endofenotipo o investigación se combinarán
sinérgicamente con los avances en neurobiología para promover una nueva
farmacoterapia, estimulación cerebral (es decir, estimulación magnética transcraneal y
estimulación eléctrica directa) y tratamientos conductuales. 186

Conclusiones y direcciones futuras

Elaboramos aquí un marco heurístico basado en los fenotipos conductuales y de imagen
de la adicción como tres etapas unidas por tres dominios funcionales que están
mediados por tres circuitos neurobiológicos principales (ganglios basales, amígdala
extendida y corteza prefrontal) y numerosos microcircuitos de neuroplasticidad.
Esbozamos 18 mini circuitos definidos neuroquímicamente que pueden cargar de forma
independiente o interactiva las salidas de los principales circuitos neurobiológicos
comunes para producir prominencia de incentivos y hábitos compulsivos, estados
emocionales negativos de baja recompensa y estrés excesivo, y una función ejecutiva
comprometida. La identificación de estas cargas moleculares y neuroquímicas en los
circuitos proporciona información clave sobre la vulnerabilidad, la resistencia, el
tratamiento y la recuperación de la adicción, así como información sobre cómo las
diferentes drogas de abuso entran en el ciclo general de la adicción. Las adicciones no
farmacológicas, como el juego patológico, tienen un fenotipo conductual similar que se
ajusta al ciclo de tres etapas. Los datos preliminares de imágenes también sugieren
neurobiología común. Las preguntas clave que quedan son qué factores genéticos
cargan estos mini circuitos, cómo el ambiente transmite influencias epigenéticas en
estos circuitos, y cómo estos circuitos se recuperan o no se recuperan con abstinencia y
tratamiento. La resolución de estas preguntas debería proporcionar biomarcadores para
la prevención, ventanas de desarrollo conductuales para la prevención, nuevos
tratamientos conductuales y farmacéuticos y, en última instancia, una comprensión
neurobiológica de la recuperación.
Mensajes claves
• Los trastornos por uso de sustancias son enfermedades complejas y de
múltiples etapas que se caracterizan por trastornos en tres neurocircuitos
principales: (1) etapa de atracón / intoxicación basada por ganglios basales,
(2) etapa de abstinencia / afecto negativo impulsada por amígdala extendida,
y (3) corteza prefrontal- etapa de preocupación / anticipación impulsada.
• En estos tres dominios, se observan cambios neuroplásticos específicos de
neurotransmisores y neuromoduladores en 18 subsistemas, incluido el
sistema ascendente de dopamina mesocorticolimbic, el factor de liberación
de corticotropina en el núcleo central de la amígdala y las proyecciones de
glutamato corticoestriatal.
• Durante la etapa de atracones / intoxicaciones, los estímulos previamente
neutros se asocian con la disponibilidad de drogas, lo que aumenta la
importancia de los incentivos y promueve la formación de hábitos que
fomenta la búsqueda excesiva de drogas a través de aumentos en la
neurotransmisión de dopamina y glutamato.
• La etapa de atracones / intoxicaciones desencadena respuestas del proceso
del oponente que disminuyen la función de recompensa a través de los
déficits de dopamina y péptidos opioides y aumentan la actividad del sistema
de estrés cerebral a través del compromiso del factor liberador de
corticotropina y la dinorfina.
• La ingesta excesiva de drogas también conduce a déficits paralelos en la
función ejecutiva a través de la desregulación de las redes neuronales
glutamatérgicas, GABAérgicas y dopaminérgicas en la corteza prefrontal, que
perpetúan la desregulación de la función de recompensa y estrés e inducen
el uso compulsivo de drogas.
• Durante la etapa de preocupación / anticipación, la mayor prominencia de
incentivos inducida por señales de drogas puede actuar en un contexto de
función del sistema de baja recompensa y función del sistema de alto estrés,
involucrando una poderosa combinación de procesos de refuerzo positivos y
negativos que impulsan la búsqueda patológica de drogas.
• La mediación genética molecular y los cambios epigenéticos en estos mismos
circuitos proporcionan vulnerabilidades preexistentes a la adicción, una
mayor susceptibilidad a los factores de riesgo ambientales y objetivos para
el desarrollo de nuevos tratamientos y la resistencia a las recaídas.
 Referencias
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders, 5th edn Washington DC: American Psychiatric Publishing, 2013.
2. Koob GF, Le Moal M. Addiction and the brain antireward system. Annu Rev
Psychol 2008; 59: 29–53.
3. McLellan AT, Lewis DC, O’Brien CP, Kleber HD. Drug dependence, a chronic
medical illness: implications for treatment, insurance, and outcomes
evaluation. JAMA 2000; 284: 1689–95.
4. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregularion
Science 1997; 278: 52–58
5. Goldstein RZ, Volkow ND. Drug addiction and its underlying neurobiological
basis: neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex. Am J
Psychiatry 2002; 159: 1642–52.
6. Baumeister RF, Heatherton TF, Tice DM. Losing control: how and why people fail
at self-regulation. San Diego: Academic Press, 1994.
7. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatric
aspects of impulsivity. Am J Psychiatry 2001; 158: 1783–93.
8. Berlin GS, Hollander E. Compulsivity, impulsivity, and the DSM-5 process. CNS
Spectr 2014; 19: 62–68.
9. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology .
2010;35: 217-38
10. Shippenberg TS, Koob GF. Recent advances in animal models of drug addiction
and alcoholism In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C,
eds. Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins,2002: 1381–97.
11. Geyer MA, Markou A. Animal models of psychiatric disorders In: Bloom FE, Kupfer
DJ, eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York:
Raven Press, 1995: 787–98.
12. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and
allostasis. Neuropsychopharmacology 2001; 24: 97–129.
13. Koob GF, Mason BJ. Existing and future drugs for the treatment of the dark side
of addiction. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016;56: 299–322
14. Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction:
neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652–
69.
15. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Review.
Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-
seeking habits and addiction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3125–
35.
16. Mitchell JM, O’Neil JP, Janabi M, Marks SM, Jagust WJ, Fields HL. Alcohol
consumption induces endogenous opioid release in the human orbitofrontal
cortex and nucleus accumbens. Sci Transl Med 2012; 4: 116ra6.
17. Cunningham KA, Anastasio NC. Serotonin at the nexus of impulsivity and cue
reactivity in cocaine addiction. Neuropharmacology 2014; 76: 460–78
18. Vashchinkina E, Panhelainen A, Aitta-Aho T, Korpi ER. GABAA receptor drugs and
neuronal plasticity in reward and aversion: focus on the ventral tegmental
area. Front Pharmacol 2014; 5: 256.
19. Dani JA, Heinemann S. Molecular and cellular aspects of nicotine
abuse. Neuron 1996; 16: 905–08.
20. Koob GF, Buck CL, Cohen A, et al. Addiction as a stress surfeit
disorder. Neuropharmacology 2014; 76: 370–82.
21. Carlezon WA Jr, Nestler EJ, Neve RL. Herpes simplex virus-mediated gene transfer
as a tool for neuropsychiatric research. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 47–67.
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in the ventral forebrain
is critical for opiate withdrawal-induced aversion. Nature 2000; 403: 430–34.
23. Boutrel B, de Lecea L. Addiction and arousal: the hypocretin connection. Physiol
Behav 2008; 93: 947–51.
24. Maldonado R, Girdlestone D, Roques BP. RP 67580, a selective antagonist of
neurokinin-1 receptors, modifies some of the naloxone-precipitated morphine
withdrawal signs in rats. Neurosci Lett 1993; 156: 135–40.
25. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amphetamine-induced dopamine
release: markedly blunted in cocaine dependence and predictive of the choice to
self-administer cocaine. Am J Psychiatry 2007; 164: 622–29.
26. Al-Hasani R, Bruchas MR. Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent
signaling and behavior. Anesthesiology 2011; 115: 1363–81
27. Heilig M, Thorsell A. Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol
dependence. Rev Neurosci 2002; 13: 85–94.
28. Economidou D, Cippitelli A, Stopponi S, et al. Activation of brain NOP receptors
attenuates acute and protracted alcohol withdrawal symptoms in the
rat. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35: 747–55
29. Sidhpura N, Parsons LH. Endocannabinoid-mediated synaptic plasticity and
addiction-related behavior. Neuropharmacology 2011; 61: 1070–87.
30. Sarnyai Z, Kovács GL. Role of oxytocin in the neuroadaptation to drugs of
abuse. Psychoneuroendocrinology 1994; 19: 85–117.
31. Fotros A, Casey KF, Larcher K, et al. Cocaine cue-induced dopamine release in
amygdala and hippocampus: a high-resolution PET [18F] fallypride study in
cocaine dependent participants. Neuropsychopharmacology 2013; 38: 1780–
88.
32. Kalivas PW. The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nat Rev
Neurosci 2009; 10: 561–72.
33. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine
seeking: a review. Pharmacol Rev 2002; 54: 1–42.
34. Wise RA. Roles for nigrostriatal—not just mesocorticolimbic—dopamine in
reward and addiction. Trends Neurosci 2009; 32: 517–24.
35. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Profound decreases in dopamine release in
striatum in detoxified alcoholics: possible orbitofrontal involvement. J
Neurosci 2007; 27: 12700–06.
36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. The addicted human brain: insights from
imaging studies. J Clin Invest 2003; 111: 1444–51.
37. Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, et al. Lack of self-administration of cocaine in
dopamine D1 receptor knock-out mice. J Neurosci 2007; 27: 13140–50
38. Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ, et al. Disruption of NMDAR-dependent burst firing
by dopamine neurons provides selective assessment of phasic dopamine-
dependent behavior. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 7281–88.
39. Norman AB, Tabet MR, Norman MK, Fey BK, Tsibulsky VL, Millard RW. The
affinity of D2-like dopamine receptor antagonists determines the time to
maximal effect on cocaine self-administration. J Pharmacol Exp Ther 2011; 338:
724–28.
40. Caine SB, Negus SS, Mello NK, et al. Role of dopamine D2-like receptors in cocaine
self-administration: studies with D2 receptor mutant mice and novel D2 receptor
antagonists. J Neurosci 2002; 22: 2977–88.
41. Durieux PF, Bearzatto B, Guiducci S, et al. D2R striatopallidal neurons inhibit both
locomotor and drug reward processes. Nat Neurosci 2009; 12: 393–95.
42. Covey DP, Roitman MF, Garris PA. Illicit dopamine transients: reconciling actions
of abused drugs. Trends Neurosci 2014; 37: 200–10.
43. Lüscher C, Malenka RC. Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: from
molecular changes to circuit remodeling. Neuron 2011; 69: 650–63.
44. Tolu S, Eddine R, Marti F, et al. Co-activation of VTA DA and GABA neurons
mediates nicotine reinforcement. Mol Psychiatry 2013;18: 382–93.
45. Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Parallel and interactive
learning processes within the basal ganglia: relevance for the understanding of
addiction. Behav Brain Res 2009; 199: 89–102.
46. Wolf ME, Ferrario CR. AMPA receptor plasticity in the nucleus accumbens after
repeated exposure to cocaine. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185–211.
47. Grieder TE, Herman MA, Contet C, et al. VTA CRF neurons mediate the aversive
effects of nicotine withdrawal and promote intake escalation. Nat
Neurosci 2014; 17: 1751–58.
48. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenular α5 nicotinic
receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 2011; 471: 597–601.
49. Heilig M The NPY system in stress, anxiety and depression. Neuropeptides 2004;
38: 213–24
50. George O, Sanders C, Freiling J, et al. Recruitment of medial prefrontal cortex
neurons during alcohol withdrawal predicts cognitive impairment and excessive
alcohol drinking. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 18156–61.
51. Vorel SR, Liu X, Hayes RJ, Spector JA, Gardner EL. Relapse to cocaine-seeking after
hippocampal theta burst stimulation. Science 2001; 292: 1175–78.
52. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor stimulant addiction: a neural systems
perspective. J Neurosci 2002; 22: 3312–20.
53. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. The reinstatement model of drug
relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology
(Berl) 2003; 168: 3–20.
54. Naqvi NH, Bechara A. The hidden island of addiction: the insula. Trends
Neurosci 2009; 32: 56–67.
55. Robbins TW. Relationship between reward-enhancing and stereotypical effects
of psychomotor stimulant drugs. Nature 1976; 264: 57–59.
56. Berridge MJ. Calcium signalling remodelling and disease. Biochem Soc
Trans 2012; 40: 297–309.
57. Schultz W, Dayan P, Montague PR. A neural substrate of prediction and
reward. Science 1997; 275: 1593–99.
58. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Single cocaine exposure in vivo
induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature 2001; 411: 583–87.
59. Belin D, Everitt BJ. Cocaine seeking habits depend upon dopamine-dependent
serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum. Neuron 2008; 57:
432–41.
60. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopamine
operates as a subsecond modulator of food seeking. J Neurosci 2004; 24: 1265–
71
61. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, et al. Stimulant-induced dopamine increases are
markedly blunted in active cocaine abusers. Mol Psychiatry 2014; 19: 1037–43.
62. Grace AA. The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its
implications for understanding alcohol and psychostimulant
craving. Addiction 2000; 95 (suppl 2): S119–28
63. Volkow ND, Morales M. The brain on drugs: from reward to
addiction. Cell 2015; 162: 712–25.
64. Bello EP, Mateo Y, Gelman DM, et al. Cocaine supersensitivity and enhanced
motivation for reward in mice lacking dopamine D2 autoreceptors. Nat
Neurosci 2011; 14: 1033–38.
65. Vorel SR, Ashby CR Jr, Paul M, et al. Dopamine D3 receptor antagonism inhibits
cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J Neurosci 2002; 22:
9595–603.
66. Koob GF, Le Moal M. Plasticity of reward neurocircuitry and the ‘dark side’ of
drug addiction. Nat Neurosci 2005; 8: 1442–44.
67. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Cue-induced cocaine craving:
neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli. Am J
Psychiatry 2000; 157: 1789–98.
68. Koob GF, Bloom FE. Cellular and molecular mechanisms of drug
dependence. Science 1988; 242: 715–23
69. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basal extracellular dopamine levels in
the nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-
access self-administration. Brain Res 1992; 593: 314–18
70. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Decreased striatal dopaminergic
responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature 1997; 386:
830–33.
71. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens and amygdala are possible
substrates for the aversive stimulus effects of opiate
withdrawal. Neuroscience 1990; 37: 767–73.
72. Minkowski CP, Epstein D, Frost JJ, Gorelick DA. Differential response to IV
carfentanil in chronic cocaine users and healthy controls. Addict Biol 2012; 17:
149–55.
73. Davidson M, Shanley B, Wilce P. Increased NMDA-induced excitability during
ethanol withdrawal: a behavioural and histological study. Brain Res 1995; 674:
91–96.
74. Dahchour A, De Witte P, Bolo N, et al. Central effects of acamprosate: part 1.
Acamprosate blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens
microdialysate in ethanol withdrawn rats. Psychiatry Res 1998; 82: 107–14.
75. Piazza PV, Le Moal ML. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse:
role of an interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic
neurons. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36: 359–78.
76. Walker BM, Koob GF. Pharmacological evidence for a motivational role of κ-
opioid systems in ethanol dependence. Neuropsychopharmacology 2008; 33:
643–52.
77. Schlosburg JE, Whitfield TW Jr, Park PE, et al. Long-term antagonism of κ opioid
receptors prevents escalation of and increased motivation for heroin intake. J
Neurosci 2013; 33: 19384–92.
78. Whitfield TW Jr, Schlosburg JE, Wee S, et al. κ opioid receptors in the nucleus
accumbens shell mediate escalation of methamphetamine intake. J
Neurosci 2015; 35: 4296–305.
79. Hikosaka O The habenula: from stress evasion to value-based decision-
making. Nat Rev Neurosci 2010; 11: 503–13.
80. Matsumoto M, Hikosaka O. Lateral habenula as a source of negative reward
signals in dopamine neurons. Nature 2007; 447: 1111–15
81. Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. What does the habenula tell dopamine
neurons? Nat Neurosci 2007; 10: 677–78.
82. Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M. Nicotinic receptors in the habenulo-
interpeduncular system are necessary for nicotine withdrawal in mice. J
Neurosci 2009; 29: 3014–18.
83. Gillan CM, Morein-Zamir S, Urcelay GP, et al. Enhanced avoidance habits in
obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2014;75: 631–38.
84. Reisiger AR, Kaufling J, Manzoni O, Cador M, Georges F, Caillé S. Nicotine self-
administration induces CB1-dependent LTP in the bed nucleus of the stria
terminalis. J Neurosci 2014; 34: 4285–92.
85. Gunduz-Cinar O, MacPherson KP, Cinar R, et al. Convergent translational
evidence of a role for anandamide in amygdala-mediated fear extinction, threat
processing and stress-reactivity. Mol Psychiatry 2013; 18: 813–23.
86. Hirvonen J, Goodwin RS, Li CT, et al. Reversible and regionally selective
downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily cannabis
smokers. Mol Psychiatry 2012; 17: 642–49
87. Ceccarini J, Hompes T, Verhaeghen A, et al. Changes in cerebral CB1 receptor
availability after acute and chronic alcohol abuse and monitored abstinence. J
Neurosci 2014; 34: 2822–31.
88. Leventhal AM, Kahler CW, Ray LA, et al. Anhedonia and amotivation in
psychiatric outpatients with fully remitted stimulant use disorder. Am J
Addict 2008; 17: 218–23.
89. Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Challenges in the manipulation, assessment
and interpretation of craving relevant variables. Addiction 2000; 95 (suppl 2):
S177–87.
90. Geisler S, Wise RA. Functional implications of glutamatergic projections to the
ventral tegmental area. Rev Neurosci 2008; 19: 227–44.
91. Koob GF, Arends MA, Le Moal M. Drugs, addiction, and the brain. San Diego:
Academic Press, 2014.
92. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity resulting from frontostriatal dysfunction in drug
abuse: implications for the control of behavior by reward-related
stimuli. Psychopharmacology (Berl) 1999;146: 373–90
93. Chudasama Y, Robbins TW. Functions of frontostriatal systems in cognition:
comparative neuropsychopharmacological studies in rats, monkeys and
humans. Biol Psychol 2006; 73: 19–38.
94. McFarland K, Kalivas PW. The circuitry mediating cocaine-induced reinstatement
of drug-seeking behavior. J Neurosci 2001;21: 8655–63.
95. Vanderschuren LJMJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvement of the dorsal striatum in
cue-controlled cocaine seeking. J Neurosci 2005; 25: 8665–70.
96. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blocks stress-induced
reinstatement of heroin seeking in rats:an effect independent of locus coeruleus
noradrenergic neurons. Eur J Neurosci 2000; 12: 292–302.
 97. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, a selective, non-
peptide antagonist of the corticotropin-releasing factor1 receptor attenuates
stress-induced relapse to drug seeking in cocaine- and heroin-trained
rats. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137: 184–90.
98. Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, et al. Increase of extracellular corticotropin-
releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdala of awake rats
during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis. J
Neurosci 1995; 15: 5439–47.
99. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotective and abstinence-
promoting effects of acamprosate: elucidating the mechanism of action. CNS
Drugs 2005; 19: 517–37.
100. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, et al. Increased ethanol self-administration and
anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal and protracted
abstinence: regulation by corticotropin-releasing factor. Alcohol Clin Exp
Res 2002; 26: 1494–501.
101. Kober H, Lacadie CM, Wexler BE, Malison RT, Sinha R, Potenza MN. Brain activity
during cocaine craving and gambling urges: an fMRI
study. Neuropsychopharmacology 2016; 41: 628–37.
102. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. A functional magnetic resonance
imaging (FMRI) study of cue-induced smoking craving in virtual
environments. Appl Psychophysiol Biofeedback 2005;30: 195–204.
103. Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, et al. Neural correlates of high and craving
during cocaine self-administration using BOLD fMRI. Neuroimage 2005; 26:
1097–108.
104. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Activation of orbital and medial prefrontal
cortex by methylphenidate in cocaine-addicted subjects but not in controls:
relevance to addiction. J Neurosci 2005;25: 3932–39.
105. Jasinska AJ, Stein EA, Kaiser J, Naumer MJ, Yalachkov Y. Factors modulating
neural reactivity to drug cues in addiction:a survey of human neuroimaging
studies. Neurosci Biobehav Rev 2014; 38: 1–16.
106. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Cocaine cues and dopamine in dorsal
striatum: mechanism of craving in cocaine addiction. J Neurosci 2006; 26: 6583–
88.
107. Milella MS, Fotros A, Gravel P, et al. Cocaine cue-induced dopamine release in
the human prefrontal cortex. J Psychiatry Neurosci 2016; 41: 150207.
108. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Association of methylphenidate-induced
craving with changes in right striatoorbitofrontal metabolism in cocaine abusers:
implications in addiction. Am J Psychiatry 1999; 156: 19–26.
109. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Addiction: beyond dopamine
reward circuitry. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–42
110. Rando K, Hong KI, Bhagwagar Z, et al. Association of frontal and posterior cortical
gray matter volume with time to alcohol relapse: a prospective study. Am J
Psychiatry 2011; 168: 183–92.
111. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, et al. Neural systems and cue-induced
cocaine craving. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 376–86.
112. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Images of desire: food-
craving activation during fMRI. Neuroimage 2004; 23: 1486–93.
113. Wang Z, Faith M, Patterson F, et al. Neural substrates of abstinence-induced
cigarette cravings in chronic smokers. J Neurosci 2007;27: 14035–40.
114. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Damage to the insula disrupts
addiction to cigarette smoking. Science 2007; 315: 531–34.
115. Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differential
effects of insular and ventromedial prefrontal cortex lesions on risky decision-
making. Brain 2008; 131: 1311–22.
116. Verdejo-Garcia A, Contreras-Rodríguez O, Fonseca F, et al. Functional alteration
in frontolimbic systems relevant to moral judgment in cocaine-dependent
subjects. Addict Biol 2014;19: 272–81.
117. Sánchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Autoradiographic and in situ
hybridization localization of corticotropin-releasing factor 1 and 2 receptors in
nonhuman primate brain. J Comp Neurol 1999; 408: 365–77.
118. Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Brain
activation patterns associated with cue reactivity and craving in abstinent
problem gamblers, heavy smokers and healthy controls: an fMRI study. Addict
Biol 2010; 15: 491–503.
119. Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, et al. Brain reactivity to smoking cues prior to
smoking cessation predicts ability to maintain tobacco abstinence. Biol
Psychiatry 2010; 67: 722–29.
120. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement
of the orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 2000; 10: 318–25.
121. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Overlapping neuronal circuits in
addiction and obesity: evidence of systems pathology. Philos Trans R Soc Lond B
Biol Sci 2008a; 363: 3191–200.
122. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamine’s role in
drug abuse and addiction. Neuropharmacology 2009; 56 (suppl 1): 3–8.
123. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Decreased dopamine D2 receptor
availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine
abusers. Synapse 1993; 14: 169–77.
124. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Low level of brain dopamine D2 receptors in
methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal
cortex. Am J Psychiatry 2001;158: 2015–21.
125. Lee B, London ED, Poldrack RA, et al. Striatal dopamine d2/d3 receptor availability
is reduced in methamphetamine dependence and is linked to impulsivity. J
Neurosci 2009; 29: 14734–40.
126. Wang GJ, Smith L, Volkow ND, et al. Decreased dopamine activity predicts relapse
in methamphetamine abusers. Mol Psychiatry 2012; 17: 918–25.
127. Niendam TA, Laird AR, Ray KL, Dean YM, Glahn DC, Carter CS. Meta-analytic
evidence for a superordinate cognitive control network subserving diverse
executive functions. Cogn Aff ect Behav Neurosci 2012; 12: 241–68.
128. Contreras-Rodríguez O, Albein-Urios N, Perales JC, et al. Cocaine-specific
neuroplasticity in the ventral striatum network is linked to delay discounting and
drug relapse. Addiction 2015; 110: 1953–62.
129. Bryant RA, Felmingham KL, Kemp AH, et al. Neural networks of information
processing in posttraumatic stress disorder: a functional magnetic resonance
imaging study. Biol Psychiatry 2005; 58: 111–18.
130. Damasio AR. The somatic marker hypothesis and the possible functions of the
prefrontal cortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1996; 351: 1413–20.
131. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Different contributions of the human
amygdala and ventromedial prefrontal cortex to decision-making. J
Neurosci 1999; 19: 5473–81.
132. Johnstone T, van Reekum CM, Urry HL, Kalin NH, Davidson RJ. Failure to regulate:
counterproductive recruitment of top-down prefrontal-subcortical circuitry in
major depression. J Neurosci 2007; 27: 8877–84.
133. Pitman RK, Rasmusson AM, Koenen KC, et al. Biological studies of post-traumatic
stress disorder. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 769–87.
134. Mcdonald AJ, Mascagni F, Guo L. Projections of the medial and lateral prefrontal
cortices to the amygdala: a Phaseolus vulgaris leucoagglutinin study in the
rat. Neuroscience 1996; 71: 55–75.
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Cognitive control of drug craving inhibits
brain reward regions in cocaine abusers. Neuroimage 2010; 49: 2536–43.
136. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Involvement
of cAMP-dependent protein kinase in the nucleus accumbens in cocaine self-
administration and relapse of cocaine-seeking behavior. J Neurosci 1998; 18:
1848–59.
137. Edwards S, Koob GF. Neurobiology of dysregulated motivational systems in drug
addiction. Future Neurol 2010; 5: 393–401.
138. Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, et al. Regulation of cocaine reward by
CREB. Science 1998; 282: 2272–75.
139. Nestler EJ. Molecular mechanisms of drug addiction. Neuropharmaco-
logy 2004; 47( suppl 1): 24–32
140. Pandey SC, Sakharkar AJ, Tang L, Zhang H. Potential role of adolescent alcohol
exposure-induced amygdaloid histone modifications in anxiety and alcohol
intake during adulthood. Neurobiol Dis 2015; 82: 607–19.
141. Nestler EJ. Is there a common molecular pathway for addiction? Nat
Neurosci 2005; 8: 1445–49.
142. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr, et al. Expression of the transcription factor
deltaFosB in the brain controls sensitivity to cocaine. Nature 1999; 401: 272–76.
143. Feng J, Wilkinson M, Liu X, et al. Chronic cocaine-regulated epigenomic changes
in mouse nucleus accumbens. Genome Biol 2014; 15: R65.
144. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, et al. Formation of accumbens GluR2-lacking
AMPA receptors mediates incubation of cocaine craving. Nature 2008; 454: 118–
21
145. Schmidt HD, Kimmey BA, Arreola AC, Pierce RC. Group I metabotropic glutamate
receptor-mediated activation of PKC γ in the nucleus accumbens core promotes
the reinstatement of cocaine seeking. Addict Biol 2015; 20: 285–96.
146. Loweth JA, Scheyer AF, Milovanovic M, et al. Synaptic depression via mGluR1
positive allosteric modulation suppresses cue-induced cocaine craving. Nat
Neurosci 2014; 17: 73–80
147. Costa-Mattioli M, Sossin WS, Klann E, Sonenberg N. Translational control of long-
lasting synaptic plasticity and memory. Neuron 2009; 61: 10–26.
148. Costa-Mattioli M, Monteggia LM. mTOR complexes in neurodevelopmental and
neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci 2013; 16: 1537–43.
149. Neasta J, Barak S, Hamida SB, Ron D. mTOR complex 1: a key player in
neuroadaptations induced by drugs of abuse. J Neurochem 2014; 130: 172–84.
150. Shi X, Miller JS, Harper LJ, Poole RL, Gould TJ, Unterwald EM. Reactivation of
cocaine reward memory engages the Akt/GSK3/mTOR signaling pathway and
can be disrupted by GSK3 inhibition. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231:
3109–18.
151. Barak S, Liu F, Ben Hamida S, et al. Disruption of alcohol-related memories by
mTORC1 inhibition prevents relapse. Nat Neurosci 2013; 16: 1111–17.
152. Lerman C, Berrettini W. Elucidating the role of genetic factors in smoking
behavior and nicotine dependence. Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet 2003; 118B: 48–54
153. Matthes HWD, Maldonado R, Simonin F, et al. Loss of morphine-induced
analgesia, reward effect and withdrawal symptoms in mice lacking the μ-opioid-
receptor gene. Nature 1996; 383: 819–23
154. Ledent C, Valverde O, Cossu G, et al. Unresponsiveness to cannabinoids and
reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout
mice. Science 1999; 283: 401–04.
155. Laakso A, Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG. Experimental genetic
approaches to addiction. Neuron 2002; 36: 213–28.
156. Uhl GR, Grow RW. The burden of complex genetics in brain disorders. Arch Gen
Psychiatry 2004; 61: 223–29.
157. Hancock DB, Reginsson GW, Gaddis NC, et al. Genome-wide meta-analysis
reveals common splice site acceptor variant in CHRNA4 associated with nicotine
dependence. Transl Psychiatr 2015; 5: e651.
158. Olfson E, Saccone NL, Johnson EO, et al. Rare, low frequency and common coding
variants in CHRNA5 and their contribution to nicotine dependence in European
and African Americans. Mol Psychiatry 2016; 21: 601–07.
159. Nelson EC, Agrawal A, Heath AC, et al. Evidence of CNIH3 involvement in opioid
dependence. Mol Psychiatry 2016; 21: 608–14.
160. Chen YC, Lu RB, Peng GS, et al. Alcohol metabolism and cardiovascular response
in an alcoholic patient homozygous for the ALDH2*2 variant gene allele. Alcohol
Clin Exp Res 1999; 23: 1853–60
161. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, et al. Aldehyde dehydrogenase 1a1 mediates a GABA
synthesis pathway in midbrain dopaminergic neurons. Science 2015; 350: 102–
06.
162. Benowitz NL, Swan GE, Jacob P 3rd, Lessov-Schlaggar CN, Tyndale RF. CYP2A6
genotype and the metabolism and disposition kinetics of nicotine. Clin Pharmacol
Ther 2006; 80: 457–67.
163. Treutlein J, Kissling C, Frank J, et al. Genetic association of the human
corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1) with binge drinking and
alcohol intake patterns in two independent samples. Mol Psychiatry 2006; 11:
594–602.
164. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht
M. Interaction between CRHR1 gene and stressful life events predicts adolescent
heavy alcohol use. Biol Psychiatry 2008; 63: 146–51.
165. Dincheva I, Drysdale AT, Hartley CA, et al. FAAH genetic variation enhances
fronto-amygdala function in mouse and human. Nat Commun 2015; 6: 6395.
166. Wagner FA, Anthony JC. From first drug use to drug dependence; developmental
periods of risk for dependence upon marijuana, cocaine, and
alcohol. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 479–88.
167. Spear LP. Adolescent neurodevelopment. J Adolesc Health 2013; 52 (suppl 2):
S7–13.
168. Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, et al. Brain development during childhood
and adolescence: a longitudinal MRI study. Nat Neurosci 1999; 2: 861–63.
169. Grant BF, Harford TC, Muthen BO. Age at onset of alcohol use and DSM-IV
alcohol abuse and dependence: a 12-year follow-up study. J Subst
Abuse 2001; 13: 493–304.
170. Volkow ND. Altered pathways: drug abuse and age of onset. Addict
Professional 2006; 26: 29.
171. Hingson RW, Heeren T, Winter MR. Age of alcohol-dependence onset:
associations with severity of dependence and seeking
treatment. Pediatrics 2006; 118: e755–63.
172. King KM, Chassin L. A prospective study of the effects of age of initiation of
alcohol and drug use on young adult substance dependence. J Stud Alcohol
Drugs 2007; 68: 256–65.
173. Hanson KL, Medina KL, Padula CB, Tapert SF, Brown SA. Impact of adolescent
alcohol and drug use on neuropsychological functioning in young adulthood: 10-
year outcomes. J Child Adolesc Subst Abuse 2011; 20: 135–54.
174. Squeglia LM, Spadoni AD, Infante MA, Myers MG, Tapert SF. Initiating moderate
to heavy alcohol use predicts changes in neuropsychological functioning for
adolescent girls and boys. Psychol Addict Behav 2009; 23: 715–22.
175. Squeglia LM, Tapert SF, Sullivan EV, et al. Brain development in heavy-drinking
adolescents. Am J Psychiatry 2015; 172: 531–42.
176. Vargas WM, Bengston L, Gilpin NW, Whitcomb BW, Richardson HN. Alcohol
binge drinking during adolescence or dependence during adulthood reduces
prefrontal myelin in male rats. J Neurosci 2014; 34: 14777–82.
177. Hawkins JD, Catalano RF, Miller JY. Risk and protective factors for alcohol and
other drug problems in adolescence and early adulthood: implications for
substance abuse prevention. Psychol Bull 1992; 112: 64–105.
178. Sloboda Z, Glantz MD, Tarter RE. Revisiting the concepts of risk and protective
factors for understanding the etiology and development of substance use and
substance use disorders: implications for prevention. Subst Use Misuse 2012; 47:
944–62.
179. Smith DE. The process of addictions and the new ASAM definition of addiction. J
Psychoactive Drugs 2012; 44: 1–4.
180. Koob GF. Impulse control disorders. San Diego: Cognella, 2013.
181. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Low dopamine striatal D2 receptors are
associated with prefrontal metabolism in obese subjects: possible contributing
factors. Neuroimage 2008;42: 1537–43.
182. Yau YH, Potenza MN. Gambling disorder and other behavioral addictions:
recognition and treatment. Harv Rev Psychiatry 2015; 23: 134–46.
183. Volkow ND, Baler RD. NOW vs LATER brain circuits: implications for obesity and
addiction. Trends Neurosci 2015; 38: 345–52.
184. Lemieux A, al’Absi M. Stress psychobiology in the context of addiction medicine:
from drugs of abuse to behavioral addictions. Prog Brain Res 2016; 223: 43–62.
185. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Development of pharmacotherapies for
drug addiction: a Rosetta stone approach. Nat Rev Drug Discov 2009; 8: 500–15.
186. Kwako LE, Momenan R, Litten RZ, Koob GF, Goldman D. Addictions neuroclinical
assessment: a neuroscience-based framework for addictive disorders. Biol
Psychiatry 2015; published online Nov 17. DOI:10.1016/j.biopsych.2015.10.024