1

FACULDADE ANHANGUERA DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS

BACHARELADO EM PSICOLOGIA

ALZHEIMER

Atividade sobre saúde apresentada para avaliação de 2º semestre da

disciplina de Neuroanatomofisiologia, sob orientação da Profª. Fernanda
Fregni.

Submetidos para avaliação:

Cristiane Florentino Labat Uchôas RA: 352723011962

João Victor Bernardes Aguiar da Silva RA: 355545111962
Maria Carolina Pina da Silveira RA: 351080111962
Priscila Ferreira Testa RA: 347720511962
Renato Saraiva RA: 365591211962

AVALIAÇÃO

OBS.:

São José dos Campos – SP

2019
 2

FACULDADE ANHANGUERA DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS

Cristiane Florentino Labat Uchôas

João Victor Bernardes Aguiar da Silva
Maria Carolina Pina da Silveira
Priscila Ferreira Testa
Renato Saraiva

ALZHEIMER
Neuroanatomofisiologia

São José dos Campos - SP

2019
 3

Cristiane Florentino Labat Uchôas

João Victor Bernardes Aguiar da Silva

Maria Carolina Pina da Silveira

Priscila Ferreira Testa

Renato Saraiva

ALZHEIMER

Neuroanatomofisiologia

Relatório final, apresentado a Universidade

Anhanguera de São José dos Campos, como
parte das exigências para a obtenção de nota da
matéria de neuroanatomofisiologia.

São José dos Campos - SP

2019
 4

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 8

2. O QUE É DEMENCIA ........................................................................................... 9

2.1. Causas .................................................................................................................................................. 11

2.2. Demências reversíveis .......................................................................................................................... 12

2.3. Outras doenças .................................................................................................................................... 12

2.4. Sintomas .............................................................................................................................................. 13

2.5. Sintomas intermediários de demência ................................................................................................. 15

2.6. Distúrbios comportamentais na demência .......................................................................................... 16

2.7. Sintomas tardios de demência ............................................................................................................. 17

3. O QUE É A DOENÇA DE ALZHEIMER ............................................................. 19

3.1. FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER ..................................................................................... 20

3.2. Aspectos genéticos ............................................................................................................................... 22

3.3. Altos níveis plasmáticos de colesterol e o desenvolvimento da doença .............................................. 24

3.4. A inflamação na doença de Alzheimer ................................................................................................. 24

3.5. A doença de Alzheimer e os antiinflamatórios ..................................................................................... 26

3.6. Hipóteses etiológicas ........................................................................................................................... 28

4. CAUSAS DO ALZHEIMER ................................................................................ 29

4.1. Alterações no cérebro .......................................................................................................................... 29

5. EVOLUÇÃO DO ALZHEIMER ........................................................................... 31

5.1. A genética e a hereditariedade da doença de Alzheimer ..................................................................... 33

5.2. O aconselhamento genético na DA ...................................................................................................... 36

5.4. Sintomas .............................................................................................................................................. 38

5.5. Início da doença de Alzheimer ............................................................................................................. 38

5.6. Posteriormente na doença de Alzheimer ............................................................................................. 40

5.7. Distúrbios comportamentais na doença de Alzheimer ........................................................................ 40

5.8. Progressão da doença de Alzheimer .................................................................................................... 41

5.9. Diagnóstico .......................................................................................................................................... 41

5.10. Diagnóstico de demência ..................................................................................................................... 42

5.11. Diagnóstico da doença de Alzheimer ................................................................................................... 42

6. TRATAMENTO ................................................................................................... 44

6.1. Medidas de segurança e apoio ............................................................................................................ 44

 5

6.2. Criação de um ambiente benéfico para as pessoas com demência ..................................................... 45

6.3. Medicamentos ..................................................................................................................................... 45

6.4. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER ........................................................... 46

6.5. Tratamento dos sintomas comportamentais ....................................................................................... 49

6.6. Tratamento em longo prazo ................................................................................................................ 52

6.7. Cuidar dos Cuidadores ......................................................................................................................... 52

6.8. Assuntos relacionados ao final da vida ................................................................................................ 53

7. PREVENÇÃO ..................................................................................................... 54

8. INCIDÊNCIA ....................................................................................................... 54

9. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 55

10. REFERENCIAS ............................................................................................... 56

 6

Lista de figuras

Figura 1 .................................................................................................................................................. 34
 7

RESUMO
 8

1. INTRODUÇÃO
 9

2. O QUE É DEMENCIA
A demência é uma diminuição, lenta e progressiva, da função mental, que afeta a
memória, o pensamento, o juízo e a capacidade para aprender.

 Normalmente, os sintomas incluem perda de memória, problemas para

utilizar a linguagem e fazer as atividades, alterações de personalidade,
desorientação e comportamento disruptivo ou inapropriado.

 Os sintomas progridem de tal forma que as pessoas não podem realizar suas
tarefas sozinhas, tornando-as totalmente dependentes dos outros.

 Os médicos baseiam o diagnóstico nos sintomas e resultados de um exame

físico e nos exames de estado mental.

 Para determinar a causa são utilizados exames de sangue e por imagem.

 O tratamento se concentra em manter a função mental o maior tempo

possível e fornecer apoio conforme a pessoa decai.

A demência ocorre principalmente em pessoas com mais de 65 anos. A demência,

particularmente o comportamento perturbador que muitas vezes a acompanha, é a
razão para mais de 50% das internações nos asilos. No entanto, a demência é uma
perturbação e não é uma parte do envelhecimento normal. Muitas pessoas com
mais de 100 anos não têm demência.

A demência difere do delirium, que é caracterizado por uma incapacidade de

prestar atenção, desorientação, incapacidade de pensar com clareza e flutuações
do nível de alerta.

 A demência afeta principalmente a memória e o delirium afeta principalmente

a atenção.

 A demência normalmente apresenta início gradual e não um início definitivo.

O delirium inicia-se repentinamente e frequentemente apresenta um início
definitivo.
 10

Mudanças no cérebro relacionadas à idade (também chamada perda de memória

associada à idade) causam alguma diminuição da memória a curto prazo e da
capacidade de aprendizagem. Essas alterações, ao contrário da demência,
ocorrem normalmente conforme a idade das pessoas e não afetam as funções
normais. A perda de memória nos idosos não é necessariamente um sinal de
demência ou de início da doença de Alzheimer. No entanto, os sintomas mais
precoces da demência são muito semelhantes.
O comprometimento cognitivo leve provoca maior perda de memória do que a
perda de memória associada à idade. Também pode prejudicar a capacidade de
uso da linguagem, do pensamento e o uso do bom senso. No entanto, assim como
a perda de memória associada à idade, não afeta a capacidade de funcionar ou
fazer tarefas diárias. Até metade das pessoas com transtorno cognitivo leve
desenvolve demência dentro de 3 anos.
A demência é uma deterioração mais grave das capacidades mentais, que piora
com o tempo. As pessoas com um envelhecimento normal podem perder coisas ou
esquecer detalhes, mas as que sofrem de demência podem esquecer por completo
alguns acontecimentos. As pessoas que têm demência têm dificuldade de fazer
tarefas diárias normais como dirigir, cozinhar e lidar com as finanças.
A depressão pode se assemelhar à demência, especialmente em pessoas mais
velhas, mas muitas vezes ambas podem ser distintas. Por exemplo, as pessoas
com depressão podem comer e dormir pouco. No entanto, as pessoas com
demência costumam comer e dormir normalmente até a doença estar mais
avançada. As pessoas com depressão podem queixar-se amargamente sobre a
sua perda de memória, mas raramente esquecem acontecimentos importantes ou
assuntos pessoais. Em contraste, as pessoas com demência não têm
discernimento sobre seus comprometimentos mentais e muitas vezes negam a
perda de memória. Além disso, as pessoas com depressão recuperam a função
mental após o tratamento da depressão. No entanto, muitas pessoas têm
depressão e demência. Nesses casos, o tratamento da depressão pode melhorar a
função mental, mas esta não se recupera totalmente.
Em alguns tipos de demência (como a doença de Alzheimer), o nível de
acetilcolina no cérebro é baixo. A acetilcolina é um mensageiro químico (chamado
de neurotransmissor) que ajuda as células nervosas a se comunicarem umas com
as outras. A acetilcolina ajuda a memória, a aprendizagem, e a concentração e
 11

ajuda a controlar o funcionamento de vários órgãos. Ocorrem no cérebro outras

modificações, mas ainda não é claro se isso causa ou resulta na demência.

 A demência é uma doença, não uma parte do envelhecimento normal.

 Muitas pessoas com mais de 100 anos não têm demência.

2.1. Causas
Comumente, a demência ocorre como uma doença do cérebro sem qualquer outra
causa (o que é chamado de doença cerebral primária), mas pode ser provocada
por diversos problemas.

Causas comuns de demência

Mais comumente, a demência é

 Doença de Alzheimer, uma doença cerebral primária

Cerca de 60 a 80% dos idosos com demência têm a doença de Alzheimer.

Outros tipos comuns de demência incluem

 Demência vascular
 Demência por corpos de Lewy
 Demência frontotemporal (como doença de Pick)
 Demência relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Muitas pessoas sofrem de mais do que uma dessas demências (um transtorno
denominado demência mista).

Outras doenças que podem causar demência

As doenças que podem provocar a demência incluem as seguintes:

 Doença de Parkinson (uma causa comum)

 A lesão cerebral devido a um ferimento na cabeça ou certos tumores
 Doença de Huntington
 Doenças causadas por príons, como doença de Creutzfeldt-Jakob (que causa
uma demência rapidamente progressiva)
 Paralisia supranuclear progressiva
 Neurossífilis
 12

2.2. Demências reversíveis

A maior parte das condições que causam demência não pode ser revertida, mas
algumas podem ser tratadas e podem ser chamadas de demência reversível.
(Alguns especialistas utilizam o termo demência apenas para os quadros clínicos
que progridem e que não podem ser revertidos e utilizam termos como
encefalopatia ou perda cognitiva quando a demência pode ser parcialmente
reversível.) O tratamento muitas vezes pode curar essas demências se o cérebro
não foi muito danificado. Se o dano cerebral for muito extenso, muitas vezes o
tratamento não reverte a lesão, mas pode evitar novas lesões.

Os quadros clínicos que podem provocar a demência incluem os seguintes:

 Hidrocefalia de pressão normal

 Hematoma subdural
 Deficiência de tiamina, niacina ou vitamina B12
 Glândula tireoide com baixa atividade (hipotireoidismo)
 Tumores cerebrais que podem ser removidos
 Uso prolongado e excessivo de drogas ou álcool
 Toxinas (como chumbo, mercúrio ou outros metais pesados)

 Sífilis que afeta o cérebro se tratada precocemente

 Outras infecções (como a doença de Lyme, encefalite viral, e a infecção
fúngicacriptococose).

Um hematoma subdural (acúmulo de sangue entre as camadas externa e média do

tecido que cobrem o cérebro) ocorre quando um ou mais vasos sanguíneos se
rompem, geralmente por causa de um ferimento na cabeça. Essas lesões podem
ser leves e não podem ser reconhecidas. Os hematomas subdurais podem causar
um declínio lento na função mental que pode ser revertido com tratamento.

2.3. Outras doenças

 13

Muitas doenças podem piorar os sintomas de demência. Elas

incluem diabetes, bronquite crônica, enfisema, infecções, uma doença renal
crônica, doenças do fígado e insuficiência cardíaca.

2.4. Sintomas
Progressão dos sintomas de demência
A função mental das pessoas com demência deteriora-se num prazo de 2 a 10
anos. No entanto, a demência progride a um ritmo diferente, dependendo da sua
causa:

 Nas pessoas com demência vascular (as quais geralmente são causadas por
acidente vascular cerebral), os sintomas tendem a se agravar em fases
súbitas com cada novo acidente vascular cerebral, e melhoram um pouco nos
intervalos.
 Naqueles que sofrem da doença de Alzheimer ou de demência por corpos de
Lewy, os sintomas tendem a se agravar de forma contínua.
 Na doença de Creutzfeldt-Jakob, a demência progride de forma rápida e
contínua.

A taxa de progressão varia de um indivíduo para outro. Analisar a forma como a

doença se agravou no ano anterior pode dar um indicativo do curso que seguirá no
ano seguinte. Os sintomas pioram quando as pessoas com demência são levadas
para clínicas de repouso ou outro tipo de instituição, uma vez que têm dificuldade
em aprender e recordar as regras e as rotinas que devem seguir.

Problemas como dor, falta de oxigênio, retenção urinária e constipação podem

causar delirium que piora com rapidez nas pessoas com demência. Uma vez
corrigidos esses problemas, os pacientes geralmente regressam ao nível de
funcionamento mental anterior.

Sintomas gerais de demência

Os sintomas da maioria das formas de demência são semelhantes. Geralmente a
demência provoca o seguinte:
 14

 Perda de memória
 Problemas em usar a linguagem

 Mudanças na personalidade

 Desorientação

 Problemas ao fazer tarefas diárias habituais

 Comportamento perturbador ou inapropriado

Embora exista uma variação de quando os sintomas ocorrem, categorizá-los como

sintomas precoces, intermediários ou tardios ajuda as pessoas afetadas, os
familiares e outros cuidadores a terem uma ideia do que esperar.

As mudanças de personalidade e o comportamento disruptivo (transtornos de

comportamento) podem se desenvolver no início ou posteriormente. Algumas
pessoas que sofrem de demência têm convulsões, que também podem ocorrer em
qualquer ponto da doença.
Sintomas precoces de demência
Como a demência se inicia de forma lenta e piora com o tempo, nem sempre se
consegue identificar a perturbação desde o início.

Uma das primeiras funções mentais cuja deterioração é evidente

 Memória, especialmente para eventos recentes

Além disso, as pessoas com demência normalmente têm cada vez mais dificuldade
em fazer o seguinte:

 Encontrar e utilizar a palavra certa

 Entender a linguagem

 Pensar de forma abstrata, como quando se trabalha com números

 Fazer muitas tarefas diárias, como encontrar o seu caminho e lembrar onde
foram colocados os objetos

 Utilizar o bom senso

 15

As emoções são instáveis e imprevisíveis, passando rapidamente da alegria para a

tristeza.

As mudanças de personalidade também são frequentes. Os familiares podem

perceber um comportamento incomum.

Algumas pessoas com demência conseguem dissimular as suas deficiências muito

bem. Evitam atividades complexas, como controlar as suas contas bancárias, ler
ou trabalhar. Os que não modificam o seu estilo de vida podem sentir-se muito
frustrados perante a incapacidade de realizar as suas tarefas diárias. Podem
esquecer de fazer tarefas importantes ou podem fazê-las de forma incorreta. Por
exemplo, podem esquecer de pagar as contas ou desligar as luzes ou o fogão.

No início da demência, as pessoas podem ser capazes de continuar a dirigir, mas

podem ficar confusas no trânsito congestionado e se perderem com mais
facilidade.

2.5. Sintomas intermediários de demência

Conforme a demência piora, os problemas existentes pioram e se expandem,

fazendo com que fique difícil ou impossível realizar as seguintes tarefas:

 Aprender e lembrar novas informações

 Por vezes, lembrar de eventos do passado

 Executar tarefas diárias de autocuidado, como tomar banho, comer, se vestir

e ir ao banheiro

 Reconhecer as pessoas e os objetos

 Manter o controle do tempo e saber onde estão

 Entender o que veem e ouvem (levando a confusão)

 Controlar o seu comportamento

 16

As pessoas muitas vezes se perdem. Podem não ser capazes de encontrar o seu
próprio quarto ou banheiro. Podem andar, mas estão mais propensas a cair. Em
aproximadamente 10% das pessoas, essa confusão leva a uma psicose, como
alucinações, delírios ou paranoia.

Conforme a demência progride, dirigir torna-se cada vez mais difícil, pois requer a
tomada de decisões rápidas e a coordenação de muitas habilidades manuais. As
pessoas podem não se lembrar aonde estão indo.

Os traços da personalidade podem se tornar mais exagerados. As pessoas que

estavam sempre preocupadas com o dinheiro ficam obcecadas com isso. As
pessoas que costumavam ser preocupadas ficam preocupadas constantemente.
Algumas pessoas ficam irritadas, ansiosas, egocêntricas, inflexíveis ou se irritam
mais facilmente. Outras se tornam mais passivas, sem expressão, deprimidas,
indecisas ou ausentes. As pessoas com demência podem ficar hostis ou agitadas
se forem mencionadas as mudanças em sua personalidade ou função mental.

Os padrões do sono podem ser anômalos. A maioria das pessoas com demência
dorme uma quantidade adequada de horas, mas passam menos tempo em sono
profundo. Como resultado, podem tornar-se inquietas durante a noite. Também
podem ter problemas para adormecer ou manter o sono. Se as pessoas não se
exercitam o suficiente ou não participam de muitas atividades, podem dormir muito
durante o dia. Então não dormem bem durante a noite.

2.6. Distúrbios comportamentais na demência

Devido ao fato de as pessoas serem menos capazes de controlar o seu

comportamento, por vezes agem de forma inadequada ou disruptiva (por exemplo,
gritando, se jogando, se debatendo ou errantes). Essas ações são chamadas de
transtornos comportamentais.

Vários efeitos da demência contribuem para essa maneira de agir:

 17

 Devido ao fato de esqueceram as regras comportamentais adequadas,

podem agir de forma socialmente inadequada. Quando estiver calor, podem
se despir em público. Quando têm impulsos sexuais, podem se masturbar em
público, usar linguagem vulgar ou obscena ou fazer exigências sexuais.

 Conforme as pessoas com demência têm dificuldade em compreender o que

ouvem e o que veem, podem interpretar uma oferta de ajuda como uma
ameaça, podendo ser violenta. Por exemplo, quando alguém tenta ajudá-las
a se despir, podem interpretar essa ajuda como um ataque e tentar se
proteger, por vezes, batendo na pessoa.

 Levando-se em conta que a sua memória a curto prazo é deficiente, não se

lembram do que lhes foi dito, nem do que fizeram. Repetem as perguntas e
as conversas, solicitam atenção constante ou pedem coisas (como comida)
que já receberam. Podem ficar agitadas e chateadas quando não recebem o
que pedem.

 Por não conseguirem expressar as suas necessidades com clareza ou de

maneira alguma, podem gritar de dor ou perambular, quando se sentem
sozinhas ou assustadas.

Se um determinado comportamento é considerado perturbador depende de muitos

fatores, incluindo quanto o prestador de cuidados é tolerante e qual o tipo de
situação que a pessoa com demência está passando.

Quando as pessoas com demência não conseguem dormir, podem vagar, gritar ou
bradar.

2.7. Sintomas tardios de demência

Com o tempo, as pessoas com demência perdem a habilidade de seguir uma

conversa e algumas podem até ficar incapazes de falar. A memória para eventos
recentes e passados é perdida de forma completa. Podem não reconhecer os
familiares próximos ou até mesmo seu próprio rosto num espelho.
 18

Quando a demência é avançada, a capacidade de trabalho do cérebro fica

destruída quase que de forma total. A demência avançada interfere no controle dos
músculos. As pessoas não podem andar, se alimentar ou fazer qualquer outra
tarefa diária. Tornam-se totalmente dependentes dos outros e acabam ficando
incapazes de sair da cama. As pessoas podem parar de falar.

Também podem apresentar dificuldade em engolir alimentos sem engasgarem.

Esses problemas aumentam o risco de desnutrição, pneumonia (muitas vezes
devido a inalação de secreções ou partículas da boca) e lesão por pressão (pois
não podem se mover).
A morte costuma ocorrer como resultado de uma infecção, como a pneumonia.
 19

3. O QUE É A DOENÇA DE ALZHEIMER

A Doença de Alzheimer é uma enfermidade incurável que se agrava ao longo do
tempo, mas pode e deve ser tratada. Quase todas as suas vítimas são pessoas
idosas. Talvez, por isso, a doença tenha ficado erroneamente conhecida como
“esclerose” ou “caduquice”.

A doença se apresenta como demência, ou perda de funções cognitivas (memória,

orientação, atenção e linguagem), causada pela morte de células cerebrais. Quando
diagnosticada no início, é possível retardar o seu avanço e ter mais controle sobre
os sintomas, garantindo melhor qualidade de vida ao paciente e à família.

Seu nome oficial refere-se ao médico Alois Alzheimer, o primeiro a descrever a

doença, em 1906. Ele estudou e publicou o caso da sua paciente Auguste Deter,
uma mulher saudável que, aos 51 anos, desenvolveu um quadro de perda
progressiva de memória, desorientação, distúrbio de linguagem (com dificuldade
para compreender e se expressar), tornando-se incapaz de cuidar de si. Após o
falecimento de Auguste, aos 55 anos, o Dr. Alzheimer examinou seu cérebro e
descreveu as alterações que hoje são conhecidas como características da doença.

Não se sabe por que a Doença de Alzheimer ocorre, mas são conhecidas algumas
lesões cerebrais características dessa doença. As duas principais alterações que se
apresentam são as placas senis decorrentes do depósito de proteína beta-amiloide,
anormalmente produzida, e os emaranhados neurofibrilares, frutos da
hiperfosforilação da proteína tau. Outra alteração observada é a redução do número
das células nervosas (neurônios) e das ligações entre elas (sinapses), com redução
progressiva do volume cerebral.

Estudos recentes demonstram que essas alterações cerebrais já estariam instaladas

antes do aparecimento de sintomas demenciais. Por isso, quando aparecem as
manifestações clínicas que permitem o estabelecimento do diagnóstico, diz-se que
teve início a fase demencial da doença.

As perdas neuronais não acontecem de maneira homogênea. As áreas comumente

mais atingidas são as de células nervosas (neurônios) responsáveis pela memória e
 20

pelas funções executivas que envolvem planejamento e execução de funções

complexas. Outras áreas tendem a ser atingidas, posteriormente, ampliando as
perdas.

Estima-se que existam no mundo cerca de 35,6 milhões de pessoas com a Doença
de Alzheimer. No Brasil, há cerca de 1,2 milhão de casos, a maior parte deles ainda
sem diagnóstico.

3.1. FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER

A doença de Alzheimer caracteriza-se, histopatologicamente, pela maciça perda
sináptica e pela morte neuronal observada nas regiões cerebrais responsáveis pelas
funções cognitivas, incluindo o córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o
estriado ventral.

As características histopatológicas presentes no parênquima cerebral de pacientes

portadores da doença de Alzheimer incluem depósitos fibrilares amiloidais
localizados nas paredes dos vasos sangüíneos, associados a uma variedade de
diferentes tipos de placas senis, acúmulo de filamentos anormais da proteína tau e
conseqüente formação de novelos neurofibrilares (NFT), perda neuronal e sináptica,
ativação da glia e inflamação.

Baseadas nesses marcadores neuropatológicos, duas hipóteses principais foram

propostas, a fim de explicar a etiologia da doença. De acordo com a hipótese da
cascata amiloidal, a neurodegeneração na doença de Alzheimer inicia-se com a
clivagem proteolítica da proteína precursora amilóide (APP) e resulta na produção,
agregação e deposição da substância βamilóide (Aβ) e placas senis. De acordo com
a hipótese colinérgica, a disfunção do sistema colinérgico é suficiente para produzir
uma deficiência de memória em modelos animais, a qual é semelhante à doença de
Alzheimer. Cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer mostraram
degeneração dos neurônios colinérgicos, ocorrendo também uma redução dos
marcadores colinérgicos, sendo que a colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase
tiveram sua atividade reduzida no córtex cerebral de pacientes portadores da
doença de Alzheimer.
 21

Na maioria das células, a fosfolipase A2 (PLA2) contribui para a liberação do ácido

araquidônico das membranas de fosfolipídeos, o qual é passo fundamental na
síntese dos principais mediadores da resposta inflamatória. Como a fosfatidilcolina é
um dos substratos da PLA2, a redução da atividade dessa enzima poderia produzir
um declínio no catabolismo da fosfatidilcolina, reduzindo a colina para a síntese de
acetilcolina, contribuindo ainda mais para a deficiência colinérgica na doença de
Alzheimer. Em cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer, a redução
da atividade da acetilcolinesterase no córtex frontal e parietal foi relacionada ao
início da demência, à quantidade de placas senis e NFT e à morte precoce desses
pacientes. Assim, a redução da atividade da PLA2 em pacientes portadores da
doença de Alzheimer está diretamente relacionada à severidade da demência e ao
grau do prejuízo cognitivo.

A redução da atividade dessa enzima não foi relacionada ao tratamento com

inibidores da acetilcolinesterase ou antipsicóticos. As drogas antipsicóticas são
conhecidas por reduzir a atividade da PLA2, porém a redução dessa enzima em
cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer permaneceu após a
suspensão desses medicamentos.

A hipótese da cascata amiloidal tem recebido suporte a partir de estudos genéticos

com casos da forma familiar da doença de Alzheimer, nos quais mutações tanto na
APP quanto nas presenilinas (PS) têm mostrado aumento na produção da
substância Aβ. No entanto, enquanto o estudo dos casos da doença de Alzheimer
familiar tem mostrado ser significativo para a compreensão dessa forma da
patologia, as razões para a vulnerabilidade neuronal dos casos esporádicos da
doença de Alzheimer permanecem desconhecidas. Desse modo, a hipótese
colinérgica, na qual as anormalidades sinápticas poderiam representar a causa da
demência na doença de Alzheimer, admite uma melhor correlação entre o padrão e
a severidade das alterações cognitivas em comparação às placas senis e NFT.

Em relação às placas senis, quando a substância Aβ encontra-se em altas

concentrações, fibras amiloidais insolúveis são formadas no cérebro, as quais
podem agregar-se ao zinco e ao cobre, agravando, assim, a toxicidade neuronal.
Vários estudos mostraram a correlação entre os metais e a biologia celular da APP e
 22

a neurodegeneração da doença de Alzheimer. Por exemplo, o cobre foi capaz de

promover a agregação da substância Aβ, formando um complexo de alta afinidade,
sendo que a neurotoxicidade desse composto depende do peróxido de hidrogênio
formado pelo complexo Aβ-cobre in vitro. Além disso, metais como o cobre, o zinco
e o ferro foram encontrados em depósitos amiloidais de cérebros de pacientes
portadores da doença de Alzheimer. Nesse sentido, estudos mostraram que os
quelantes do zinco e do cobre foram capazes de solubilizar essas fibras Aβ em
amostras de tecido post mortem de pacientes portadores da doença de Alzheimer.
Mais ainda, estes quelantes solubilizaram as placas amiloidais in vivo em um modelo
animal da doença de Alzheimer. Neste estudo, camundongos transgênicos tratados
cronicamente com clioquinol (um antibiótico capaz de agregar-se ao cobre e de
atravessar a barreira hematoencefálica) mostraram um declínio substancial na
deposição amiloidal cerebral (aproximadamente 49%). Esse efeito foi atribuído ao
clioquinol, o qual atuou diretamente na redução do acúmulo de Aβ. Esse declínio foi
associado a uma melhora significativa na saúde geral do animal e seu conseqüente
aumento de peso, sem, no entanto, apresentar efeitos colaterais.

A outra característica neuropatológica da doença de Alzheimer, os NFT, consistem

em filamentos helicoidais procedentes da hiperfosforilação do citoesqueleto da
proteína tau. A hipótese da tau e dos NFT sugeriu que, na doença de Alzheimer, a
função normal da proteína tau de estabilizar os microtúbulos neuronais foi
prejudicada, e, mais ainda, esses microtúbulos de neurônios doentes foram
gradualmente substituídos por NFT.

3.2. Aspectos genéticos

O fator genético é considerado como preponderante na etiopatogenia da doença de
Alzheimer. Além do componente genético, foram apontados como agentes
etiológicos a toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a substâncias reativas
de oxigênio (ROS) e a aminoácidos neurotóxicos, e a ocorrência de danos em
microtúbulos e proteínas associadas. É importante também salientar que esses
agentes podem ainda atuar por dano direto no material genético, levando a uma
mutação somática nos tecidos.
 23

Cerca de 1/3 dos casos de doença de Alzheimer apresenta familiaridade e se

comporta de acordo com um padrão de herança monogênica autossômica
dominante. Esses casos, em geral, são de acometimento precoce, e famílias
extensas têm sido periodicamente estudadas. Os pacientes afetados pela doença de
Alzheimer têm 50% de chance de ter filhos também afetados pela patologia.

Mais ainda, uma associação entre a doença de Alzheimer e a síndrome de Down

levou à descoberta do primeiro gene da doença de Alzheimer no cromossomo 21, o
qual é o cromossomo extra envolvido na síndrome de Down. Indivíduos portadores
da síndrome de Down apresentaram envelhecimento prematuro, e praticamente
todos apresentaram doença de Alzheimer, clínica e neuropatologicamente
confirmada, entre os 40 e 50 anos de idade. Esse primeiro gene a ser identificado na
doença de Alzheimer revelou-se o responsável pela APP, a qual acumula-se
intensamente nas placas senis dos cérebros de pacientes portadores da doença de
Alzheimer.

Embora os vários fatores de risco genéticos - APP, PS1 e PS2 - estejam associados
à doença de Alzheimer, a presença do alelo do gene apolipoproteína E do tipo 4
(apoE4) demonstrou uma maior associação ao número de placas senis e placas
vasculares, além de uma redução da função colinérgica em cérebros de pacientes
portadores dessa patologia. O gene da APP localizado no cromossomo 21 e seu
papel patogênico têm sido amplamente investigados em função do acúmulo da
proteína Aβ em cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer.

A presença do gene apoE4 no braço longo do cromossomo 19 esteve associada a

fatores de risco significativos para a doença de Alzheimer. A herança do gene da
apoE4 eleva em até quatro vezes o risco para desenvolvimento da doença de
Alzheimer, e esse risco aumenta ainda mais se o paciente herdar o alelo de ambos
os pais.

Em relação às PS, mais de 40 mutações têm sido descritas para PS1 (cujo gene
está localizado no cromossomo 14), as quais podem, subseqüentemente, resultar na
forma esporádica da doença de Alzheimer. Mutações nas PS 1 e 2 seletivamente
aumentaram a produção de substância Aβ em cultura de células e em cérebros de
 24

camundongos transgênicos e foram relacionadas ao desenvolvimento de formas

esporádicas da doença de Alzheimer.

3.3. Altos níveis plasmáticos de colesterol e o

desenvolvimento da doença
Um estudo epidemiológico demonstrou a relação direta entre altos níveis de
colesterol sangüíneo e o aumento de risco de desenvolvimento da doença de
Alzheimer. Existem muitas evidências sugerindo uma forte relação entre a
deterioração da homeostase lipídica cerebral, as alterações vasculares e a
patogenia da doença de Alzheimer. Essas associações incluem: (1) reconhecimento
de que um transportador do colesterol, a apoE4, atuou como o principal fator de
risco genético para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, tanto na forma
familiar quanto na esporádica; (2) estudos epidemiológicos ligando os fatores de
risco, como a hipertensão e altos níveis plasmáticos de colesterol, à demência; e (3)
o efeito benéfico das drogas redutoras do colesterol, como as estatinas, no combate
à doença de Alzheimer idiopática. Evidências obtidas a partir de um estudo realizado
em humanos indicaram que o tratamento à base de estatinas - lovastatina
(Mevacor®), sinvastatina (Zocor®), atorvastatina (Citalor®) e pravastatina
(Pravacol®) - conferiu proteção contra a forma esporádica da doença. Outros
estudos indicaram que o colesterol foi capaz de regular o processo proteolítico da
APP, favorecendo a formação da substância Aβ, ao passo que uma redução dos
níveis plasmáticos do colesterol foi capaz de reduzir a formação amiloidal.

3.4. A inflamação na doença de Alzheimer

Mais recentemente, inúmeros estudos têm sido publicados questionando a terapia
antiinflamatória, principalmente utilizando-se drogas não-esteroidais, como
tratamento para a neuroinflamação ocasionada pelas ROS e espécies reativas de
nitrogênio (RNS) e pela formação de radicais livres associados à doença de
Alzheimer.

As ROS e RNS produzidas intracelularmente e extracelularmente por vários

mecanismos estão dentre os principais fatores de riscos intermediários, os quais
iniciam e promovem a neurodegeneração na doença de Alzheimer esporádica. Em
um estudo, foi demonstrado que, através da ação das ROS, os lipídios tiveram sua
 25

conformação alterada, e, assim, ocorreu uma forte ligação entre os lipídios

peroxidados, as enzimas antioxidantes, a presença de placas senis e os NFT em
cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer. Além disso, a ação das
ROS sobre o DNA, particularmente o radical hidroxila, levou à formação de
marcadores biológicos, os quais têm sido localizados nos NFT e placas senis de
cérebros portadores da doença de Alzheimer. O prejuízo do DNA induzido pelos
radicais livres ou as modificações enzimáticas podem ter sido o gatilho inicial na
apoptose presente na doença de Alzheimer. Essas observações têm sido
interpretadas como sugestão de que, em adição ao fato de o cérebro na doença de
Alzheimer ser vulnerável ao aumento do estresse oxidativo, houve também uma
redução na reparação desse prejuízo oxidativo, levando ao acúmulo de DNA
alterados, os quais podem ser um importante fator na progressão da perda neuronal
na doença de Alzheimer.

Evidências bioquímicas têm demonstrado que a cadeia de transporte mitocondrial

está afetada na doença de Alzheimer. Especificamente, a enzima citocromo C
oxidase e o complexo IV da cadeia respiratória foram afetados nessa patologia. Uma
vez que foram demonstradas alterações na função das enzimas, e essas
deficiências foram atribuídas às ROS, é possível que o dano oxidativo mitocondrial
no terminal sináptico associado à idade possa ser extremamente importante,
especialmente em relação ao declínio da memória e dos processos de
aprendizagem.

Em relação à neuroinflamação, algumas células especializadas no cérebro parecem

estar envolvidas nas respostas inflamatórias, sendo as mais importantes os
astrócitos e as células da micróglia. Na doença de Alzheimer, o número de astrócitos
reativos esteve elevado, e a expressão da PLA2 nessas células esteve aumentada,
levando ao aumento da atividade da via inflamatória do ácido
araquidônico/prostaglandina. Os astrócitos foram capazes de liberar muitas
moléculas pró-inflamatórias, como as interleucinas (IL), prostaglandinas (PG),
leucotrienos, tromboxanos, fatores de coagulação, fatores de complemento e
proteases, cujo processo foi similar ao que ocorreu às células da micróglia. As
células da micróglia ativadas também foram abundantes nos cérebros de pacientes
portadores da doença de Alzheimer e produziram uma variedade de compostos
 26

neurotóxicos, incluindo radicais superóxidos, glutamato e óxido nítrico. Mais ainda, a

exposição da micróglia à substância Aβ levou à liberação de fatores pró-
inflamatórios, incluindo a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-6 (IL-6), a interleucina-8
(IL-8) e o fator de necrose tumoral (TNF-α).

As células da glia do sistema nervoso central, como os astrócitos e a micróglia,

expressaram várias subunidades neuronais dos receptores colinérgicos, incluindo
α3, α4, α5, α6, α7, β2 e β445. A subunidade α7 é o subtipo mais abundante
encontrado nos astrócitos. Um fato importante é que o nível da subunidade α7
mostrou-se elevado nos astrócitos de pacientes portadores da doença de Alzheimer,
quando comparados a idosos não-doentes. Uma possibilidade é que haja um
mecanismo regulatório que auxilia a manutenção da produção de TNF-α e TNF-β em
níveis fisiológicos em astrócitos de cérebros de pacientes portadores da doença de
Alzheimer.

3.5. A doença de Alzheimer e os antiinflamatórios

Com base nas evidências de que os processos inflamatórios estejam envolvidos na
patogênese da doença de Alzheimer, as pesquisas têm observado o uso de drogas
antiinflamatórias nãoesteroidais e glicocorticóides esteroidais como opção de
tratamento para pacientes portadores da doença de Alzheimer.

Evidências epidemiológicas indicaram que as drogas antiinflamatórias não-

esteroidais foram capazes de reduzir o risco de desenvolvimento da doença de
Alzheimer. Estudos post mortem têm demonstrado a habilidade das drogas
antiinflamatórias não-esteroidais em reduzir a inflamação, a qual foi
consistentemente observada no tecido cerebral de portadores da doença de
Alzheimer. Um possível modo de ação para a eficácia dos antiinflamatórios não-
esteroidais seria o bloqueio específico da isoforma ciclooxigenase-2 (COX-2) no
cérebro de pacientes portadores da doença de Alzheimer. Estudos têm demonstrado
que o RNA mensageiro (RNAm) da COX-2 esteve consideravelmente aumentado
em áreas afetadas pela doença de Alzheimer, sugerindo o envolvimento da COX-2
nessa doença. De fato, a aplicação de Aβ (1- 42) (5 microM) em culturas humanas
de micróglia durante 8 horas induziu a expressão e o aumento da produção das
citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-1β, TNF-α, da COX-2 e IL-8.
 27

O ibuprofeno (Advil®) e a indometacina (Indocid®) - mas não o naproxeno

(Naprosyn®), o celecoxib (Celebra®) ou o ácido acetilsalicílico (Aspirina®) -
demonstraram reduzir os níveis de Aβ acima de 80% em cultura de células. Como
nem todos os antiinflamatórios não-esteroidais apresentaram esse efeito, acredita-se
que essa redução ocorreu por um processo independente da atividade
antiinflamatória sobre a COX.

Além disso, outro estudo também demonstrou que neurônios tratados com inibidores
da COX-1, como o ibuprofeno e o ácido acetilsalicílico, foram mais resistentes aos
efeitos da Aβ, em comparação aos neurônios tratados com inibidores da COX-2. O
estudo também demonstrou uma redução na produção de PGE2 nos neurônios
tratados com inibidores da COX-1 e COX-2. A indometacina foi capaz de suprimir a
expressão de numerosos genes pró-inflamatórios em monócitos, além da micróglia.
A administração da indometacina também produziu neuroproteção por inibir a
indução da COX-2, a qual foi capaz de potencializar a excitotoxicidade e aumentar a
produção de radicais livres e fatores de necrose.

Infelizmente, estudos clínicos com antiinflamatórios não-esteroidais em pacientes

portadores da doença de Alzheimer não têm sido muito satisfatórios, desapontando
especialmente quanto ao uso dos inibidores da COX-2. Um recente estudo
randomizado, duplo-cego e placebocontrolado, determinando o efeito do inibidor
seletivo da COX-2, o rofecoxib (Vioxx®), e de um inibidor não-seletivo da COX, o
naproxeno, em comparação ao grupo placebo, na progressão da doença de
Alzheimer, demonstrou que esses antiinflamatórios não diminuíram o declínio
cognitivo dos pacientes portadores da patologia suave a moderada. Dentre as
razões, os autores sugeriram a possibilidade de a neuropatologia estar muito
avançada para a terapia com as drogas antiinflamatórias não-esteroidais surtirem
efeito. Outro estudo em ratos demonstrou que o rofecoxib reduziu a perda de
neurônios colinérgicos e a resposta inflamatória cerebral induzida pelo ácido
quisquálico. Contudo, em um ensaio randomizado, duplo-cego e placebo controlado,
o rofecoxib não reduziu o declínio cognitivo induzido pela doença de Alzheimer.

Um estudo, a fim de determinar o efeito do ácido acetilsalicílico (inibidor não-seletivo

da COX) sobre a agregação da Aβ e sobre a produção de APP, demonstrou que
 28

essa droga não foi capaz de modificar os níveis de Aβ e APP no soro e no plasma,
sugerindo que a COX não exerceu um papel importante na secreção de APP.

Um dos fatores de prevenção quanto ao uso dos antiinflamatórios não-esteroidais

para redução do risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer é a toxicidade
associada a esses medicamentos. As drogas antiinflamatórias não-esteroidais foram
reconhecidas por causar problemas gastrointestinais, renais, hematológicos,
cardiovasculares e sobre o sistema nervoso central, sendo que a população idosa, a
qual faria uso desses medicamentos, seria mais suscetível aos efeitos tóxicos.

Quanto aos antiinflamatórios esteroidais, os glicocorticóides foram considerados

agentes antiinflamatórios potentes, atuaram na regulação da transcrição das
moléculas inflamatórias, inibindo a ação das enzimas que mediariam a produção de
PG, a COX, e reduziram a expressão de citocinas, as quais foram pró-inflamatórias.
Entretanto, a evidência epidemiológica na qual os antiinflamatórios esteroidais
(glicocorticóides sintéticos) seriam benéficos no tratamento da doença de Alzheimer
foi relativamente fraca. Um estudo randomizado e placebo-controlado, conduzido a
fim de determinar se o tratamento com prednisona (Meticorten®) diminuiria o
declínio cognitivo em pacientes portadores da doença de Alzheimer, demonstrou
que não houve diferença significativa entre o grupo tratado e o grupo controle.

3.6. Hipóteses etiológicas

O fator genético é considerado atualmente como preponderante na etiopatogenia da

DA entre diversos fatores relacionados. Além do componente genético, foram
apontados como agentes etiológicos, a toxicidade a agentes infecciosos, ao
alumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidos neurotóxicos e a ocorrência de
danos em microtúbulos e proteínas associadas.4,5 É interessante ainda salientar que
estes agentes podem ainda atuar por dano direto no material genético, levando a
uma mutação somática nos tecidos.
 29

4. CAUSAS DO ALZHEIMER

É desconhecido o que causa a doença de Alzheimer, mas uma parte disso provém
de fatores genéticos: Cerca de 5 a 15% dos casos afetam pessoas com
antecedentes familiares. Podem estar envolvidas várias anormalidades genéticas
específicas. Algumas dessas anormalidades podem ser herdadas apenas quando
um dos pais tem o gene anormal. Ou seja, o gene anormal é dominante. Um pai ou
mãe afetado tem 50% de chance de transmitir o gene anormal para cada filho.
Cerca de metade desses filhos desenvolvem a doença de Alzheimer antes dos 65
anos.

Uma anormalidade genética afeta a apolipoproteína E (apo E) – a parte da proteína

de algumas lipoproteínas que transportam o colesterol através da corrente
sanguínea. Existem três tipos de apo E:

 Epsilon-4: As pessoas com o tipo epsilon-4 desenvolvem a doença de

Alzheimer mais comumente e mais cedo do que as outras.

 Epsilon-2: Em contraste, as pessoas com o tipo epsilon-2 parecem estar

protegidas contra a doença de Alzheimer.

 Epsilon-3: As pessoas com o tipo epsilon-3 não estão protegidas nem são
mais propensas a desenvolver a doença.

No entanto, os testes genéticos para apo tipo E não podem determinar se uma
pessoa específica desenvolverá a doença de Alzheimer. Portanto, esse teste não é
recomendado rotineiramente.

4.1. Alterações no cérebro

Na doença de Alzheimer, as partes do cérebro degeneradas destroem as células
nervosas e reduzem a capacidade de resposta das restantes a muitos dos
mensageiros químicos que transmitem os sinais entre as células nervosas no
cérebro (neurotransmissores). O nível de acetilcolina, um neurotransmissor que
ajuda a memória, o aprendizado e a concentração, é baixo.
 30

A doença de Alzheimer causa as seguintes anomalias no desenvolvimento do

tecido cerebral:

 Depósitos de beta-amiloide: Acumulação de beta-amiloide (uma proteína

anormal e insolúvel) que se acumula, pois as células não podem processar e
removê-la

 Placas senis ou neuríticas: Aglomerados de células nervosas mortas em

torno de um núcleo de beta-amiloide

 Tranças neurofibrilares: Fios trançados de proteínas insolúveis na célula

nervosa

 Aumento dos níveis de tau: Uma proteína anormal componente das tranças
neurofibrilares e do beta-amiloide

Tais anomalias se desenvolvem em algum grau em todas as pessoas à medida

que envelhecem, mas são muito mais numerosas em pessoas com a doença de
Alzheimer. Os médicos não têm certeza se as anormalidades no tecido cerebral
causam a doença de Alzheimer ou resultam de algum outro problema que faz com
que ocorra tanto a demência quanto as anormalidades no tecido cerebral.

Os pesquisadores também descobriram que as proteínas anormais na doença de

Alzheimer (beta-amiloide e tau) se assemelham às proteínas anormais
nas doenças causadas por príons. Ou seja, são mal dobradas e fazem com que
outras proteínas fiquem mal dobradas, levando à progressão da doença.
 31

5. EVOLUÇÃO DO ALZHEIMER

A Doença de Alzheimer é caracterizada pela piora progressiva dos sintomas.

Entretanto, muitos pacientes podem apresentar períodos de maior estabilidade. A
evolução dos sintomas da Doença de Alzheimer pode ser dividida em três fases:
leve, moderada e grave *.

Na fase leve, podem ocorrer alterações como perda de memória recente, dificuldade
para encontrar palavras, desorientação no tempo e no espaço, dificuldade para
tomar decisões, perda de iniciativa e de motivação, sinais de depressão,
agressividade, diminuição do interesse por atividades e passatempos.

Na fase moderada, são comuns dificuldades mais evidentes com atividades do dia a
dia, com prejuízo de memória, com esquecimento de fatos mais importantes, nomes
de pessoas próximas, incapacidade de viver sozinho, incapacidade de cozinhar e de
cuidar da casa, de fazer compras, dependência importante de outras pessoas,
necessidade de ajuda com a higiene pessoal e autocuidados, maior dificuldade para
falar e se expressar com clareza, alterações de comportamento (agressividade,
irritabilidade, inquietação), ideias sem sentido (desconfiança, ciúmes) e alucinações
(ver pessoas, ouvir vozes de pessoas que não estão presentes).

Na fase grave, observa-se prejuízo gravíssimo da memória, com incapacidade de

registro de dados e muita dificuldade na recuperação de informações antigas como
reconhecimento de parentes, amigos, locais conhecidos, dificuldade para alimentar-
se associada a prejuízos na deglutição, dificuldade de entender o que se passa a
sua volta, dificuldade de orientar-se dentro de casa. Pode haver incontinência
urinária e fecal e intensificação de comportamento inadequado. Há tendência de
prejuízo motor, que interfere na capacidade de locomoção, sendo necessário auxílio
para caminhar. Posteriormente, o paciente pode necessitar de cadeira de rodas ou
ficar acamado.

Estágio inicial

O estágio inicial raramente é percebido. Parentes e amigos (e, às vezes, os

profissionais) veem isso como "velhice", apenas uma fase normal do processo do
 32

envelhecimento. Como o começo da doença é gradual, é difícil ter certeza

exatamente de quando a doença começa. A pessoa pode:

 Ter problemas com a propriedade da fala (problemas de linguagem).

 Ter perda significativa de memória – particularmente das coisas que acabam
de acontecer.
 Não saber a hora ou o dia da semana.
 Ficar perdida em locais familiares.
 Ter dificuldade na tomada de decisões.
 Ficar inativa ou desmotivada.
 Apresentar mudança de humor, depressão ou ansiedade.
 Reagir com raiva incomum ou agressivamente em determinadas ocasiões.
 Apresentar perda de interesse por hobbies e outras atividades.

Estágio intermediário Como a doença progride, as limitações ficam mais claras e

mais graves. A pessoa com demência tem dificuldade com a vida no dia a dia e:

 Pode ficar muito desmemoriada, especialmente com eventos recentes e

nomes das pessoas.
 Pode não gerenciar mais viver sozinha, sem problemas.
 É incapaz de cozinhar, limpar ou fazer compras.
 Pode ficar extremamente dependente de um membro familiar e do cuidador.
 Necessita de ajuda para a higiene pessoal, isto é, lavar-se e vestir-se.
 A dificuldade com a fala avança.
 Apresenta problemas como perder-se e de ordem de comportamento, tais
como repetição de perguntas, gritar, agarrar-se e distúrbios de sono.
 Perde-se tanto em casa como fora de casa.
 Pode ter alucinações (vendo ou ouvindo coisas que não existem).

Estágio avançado

O estágio avançado é o mais próximo da total dependência e da inatividade.

 33

Distúrbios de memória são muito sérios e o lado físico da doença torna-se mais
óbvio. A pessoa pode:

 Ter dificuldades para comer.

 Ficar incapacitada para comunicar-se.
 Não reconhecer parentes, amigos e objetos familiares.
 Ter dificuldade de entender o que acontece ao seu redor.
 É incapaz de encontrar o seu caminho de volta para a casa.
 Ter dificuldade para caminhar.
 Ter dificuldade na deglutição.
 Ter incontinência urinária e fecal.
 Manifestar comportamento inapropriado em público.
 Ficar confinada a uma cadeira de rodas ou cama.

5.1. A genética e a hereditariedade da doença de Alzheimer

Cerca de um terço dos casos de DA apresentam familiaridade e comportam-se de

acordo com um padrão de herança monogênica autossômica dominante. Estes
casos em geral, são de acometimento precoce e famílias extensas têm sido
periodicamente estudadas.

A herança autossômica dominante, como se sabe, é aquela em que o afetado é

heterozigoto para o gene dominante mutado (Aa), uma vez que o gene A é bastante
raro na população e quase nunca serão encontrados afetados com o genótipo AA.
Os afetados (Aa) têm 50% de chance de ter filhos (Aa) também afetados pela
doença. Uma intrigante associação entre a DA e a síndrome de Down levou à
descoberta do primeiro gene da DA no cromossomo 21, que é o cromossomo extra,
envolvido na síndrome de Down. Indivíduos com síndrome de Down apresentam
envelhecimento prematuro e praticamente todos apresentam doença de Alzheimer,
clínica e neuropatologicamente confirmada, entre 40 e 50 anos de idade.

Este primeiro gene a ser identificado na DA revelou-se surpreendentemente como o

responsável pela proteína precursora da b-amilóide (APP), a qual, como já
mencionado, deposita-se intensamente nas placas senis dos cérebros de
 34

afetados. Estudos de ligação e de associação da DA com marcadores genéticos

moleculares, que são fragmentos de DNA conhecidos e já mapeados nos
cromossomos, têm revelado, até o momento, pelo menos 5 ou 6 genes envolvidos
no aparecimento desta afecção.

O rationale dos estudos ou da análise de ligação genética com marcadores

conhecidos de DNA decorre do comportamento de genes em um mesmo
cromossomo (ligados) durante a meiose e permitiu a descoberta da maior parte dos
genes mencionados. Este método pode ser simplificadamente explicado a seguir.

A figura 1 ilustra uma genealogia em que uma doença, de herança autossômica

dominante (Afetados: Aa), é segregada com um marcador polimórfico de DNA
conhecido (m1) e já localizado em determinado cromossomo. Podemos considerar
que gene da doença (A-) e o marcador de DNA (m1) estão completamente ligados,
ou seja, muito próximos em um mesmo cromossomo. Nesta situação, não ocorre
recombinação ou permuta entre o gene e o marcador polimórfico, sendo ambos,
portanto, transmitidos conjuntamente em um mesmo cromossomo. Observa-se
assim, que quando um indivíduo apresenta o gene da doença (A-), ele também
mostra um determinado marcador genético (m1). Infere-se, portanto, que o gene
responsável pela doença está ligado ao fragmento marcador de DNA, ou seja, o
gene da doença ou parte dele situa-se no fragmento de DNA marcador.

Figura 1
 35

Os estudos de associação tratam de pesquisas caso-controle em que se investiga

se um determinado marcador de DNA está mais freqüentemente associado a casos
com a afecção.

O gene da APP localizado no cromossomo 21 e seu papel patogênico têm sido

amplamente investigado em função do acúmulo da proteína b-amilóide em cérebro
de afetados.A apoliproteína E4 é uma variante da proteína carregadora de lipídeos
ApoE, cujo gene se localiza no cromossomo 19. Esta proteína interage in vitro e in
vivo com a b-amilóide, indicando sua atuação patogênica neste metabolismo. A
proteína presenilina 1 (PS1), cujo gene está mapeado no cromossomo 14, e a
presenilina 2 (PS2), cujo gene situa-se no cromossomo 1, estruturalmente bastante
semelhantes entre si, tratam-se provavelmente de proteínas de membrana que
atuam no transporte celular. A participação das presenilinas 1 e 2 em mecanismos
de apoptose através da interação com caspases foi ainda demonstrada. Acredita-se,
porém, que apoptose não seja o mecanismo mais freqüente de morte neuronal na
DA. O produto do quinto gene associado à DA, situado no cromossomo 12, é a a-2
macroglobulina, a qual também interage com a proteína b-amilóide in vitro e cujo
alelo normal parece ainda ter efeitos protetores para as células. Experimentalmente
esta macroglobulina impede a formação da proteína b-amilóide insolúvel e protege
as células neuronais em cultura contra a toxicidade desta proteína. Foi ainda
descrita uma protease, a catepsina D, que também participa do metabolismo da b-
amilóide, cuja alteração foi associada recentemente a casos esporádicos de DA.

Diversos genes em diferentes cromossomos foram ainda associados à DA. Em

nosso laboratório, na Disciplina de Genética da Unifesp/EPM, por meio de estudos
de regiões cromossômicas predisponentes a quebras - sítios frágeis
cromossômicos -, verificamos que o sítio 6q21, onde se localiza o gene da enzima
superóxido dismutase mitocondrial, está associado à DA. Esta associação vem
apoiar a hipótese de a DA ser uma doença de radicais livres de oxigênio.
Observamos ainda, outras regiões de fragilidade cromossômica, como o sítio 6p21,
onde se localizam os genes de microtulina e do complexo de histocompatibilidade
MHC e o sítio 17q21 onde se localiza o gene da microtubulina tau. A ocorrência de
uma variante alélica do gene da serotonina, atuando como um fator de risco à DA de
acometimento tardio, foi também caracterizada. Variantes polimórficas do gene da
 36

interleucina-6 foram identificadas como fatores que retardam a idade de

acometimento da DA e reduzem o risco de casos esporádicos de DA.

Desta forma, a genética da DA mostra uma herança complexa, decorrente de

diversos genes e da interação entre estes e o meio ambiente. Como proceder,
portanto, ao aconselhamento genético?

5.2. O aconselhamento genético na DA

Tendo em vista a heterogeneidade genética da DA, com pelo menos cinco ou seis
genes principais responsáveis além de outros provavelmente envolvidos, torna-se
difícil realizar um aconselhamento genético com base em um único modelo teórico e
mendeliano. Assim, para estimar-se a recorrência da DA em famílias de afetados,
utilizam-se os chamados riscos empíricos, que são estimativas baseadas em
estudos populacionais e em famílias de afetados.

Utilizando-se de dados epidemiológicos de mortalidade e morbidade da população

norte-americana, por exemplo, Breitner estimou que os filhos de afetados teriam,
aos 70 anos de idade, um risco de 16% de manifestar a DA, aos 80 anos, um risco
de 19% e aos 90 anos, um risco de 50% de recorrência da doença, o qual é igual ao
risco esperado de acordo com herança autossômica dominante. O risco aos 80 anos
é de 4 a 5 vezes maior que o observado em familiares de indivíduos controles.

A estratégia atual é identificar os principais genes responsáveis pela DA, que

possam explicar a maioria dos casos desta afecção. Como pode ser observado na
tabela I, os genes já identificados e determinantes diretos da doença representam
uma pequena fração dos casos de DA que ocorrem na população (1 a 2%). O gene
da ApoE4, considerado um fator de risco para a DA, abrange cerca de 50% de todos
os casos. A subseqüente identificação dos genes diretamente responsáveis pela
maioria dos casos de DA, poderá então permitir a realização de diagnósticos
moleculares de predisposição genética a esta afecção. No momento, contudo, a
maioria dos serviços de genética não têm recomendado diagnósticos moleculares
pós-natal ou pré-natal das mutações dos genes da DA já descritos, nem
isoladamente nem conjuntamente.
 37

5.3. O envelhecimento e a doença de Alzheimer

A DA é considerada uma síndrome progeróide genética, uma vez que está

associada ao envelhecimento e apresenta um evidente componente genético.

Em nosso Laboratório na Disciplina de Genética da UNIFESP/EPM, vimos

estudando há vários anos estas síndromes, em geral bastante raras, como modelos
genéticos de estudo do envelhecimento celular.

Assim, investigamos sob diversos aspectos a progéria ou síndrome de Hutchinson-

Gilford, a progéria do adulto ou síndrome de Werner, a síndrome de Cockayne, a
doença de Alzheimer e a síndrome de Down, entre muitas outras. Em todas elas
observamos: deficiência de reparo do DNA, ciclo celular mais lento, instabilidade
cromossômica, perda do cromossomo 21 no envelhecimento da síndrome de Down,
perda do cromossomo X no envelhecimento das mulheres normais, sítio frágil
cromossômico 6p21 na DA e na síndrome de Down e principalmente diminuição da
atividade dos genes ribossômicos, investigada citogenética e molecularmente.

Por outro lado, pesquisa colaborativa internacional, da qual participamos, mapeou,

clonou e identificou o gene responsável pela síndrome de Werner, considerado na
literatura o primeiro gene do envelhecimento. O produto deste gene trata-se de uma
helicase do nucléolo, a qual tem a função de manter a integridade do processamento
do RNA ribossômico. Estes achados referendaram nossa hipótese de o mecanismo
comum ao envelhecimento normal e patológico ser a alteração da atividade dos
genes ribossômicos. Interessante ainda é destacar que a fração 28S do RNA
ribossômico foi associada à apoptose celular e que na levedura a duração da vida
clonal – ou do "envelhecimento" – é controlada pelo acúmulo de rRNA na célula. É
possível, ainda, que esta alteração da atividade de genes ribossômicos possa
sinalizar e desencadear processos de envelhecimento por meio de um mecanismo
epigenético.

Questões instigantes então surgem neste novo contexto. Será o envelhecimento

uma seqüência de eventos estritamente programados, caracterizando-se como a
fase final do processo de diferenciação do organismo ou poderá ser decorrente da
ação aleatória de mutações casuais? Evidências experimentais apóiam ambas as
 38

hipóteses, sugerindo a participação de fatores genéticos e não-genéticos neste

processo. Foram ainda descritos genes que apresentam antagonismos pleiotrópicos
ao longo da vida, ou seja, os mesmos genes atuam de maneira diversa no
organismo no decorrer do tempo. Os genes da DA poderão apresentar
antagonismos pleiotrópicos? Será o controle da expressão gênica exclusivamente
genético, ou seja, decorrente unicamente da variação na seqüência de bases do
DNA, ou poderá ser epigenético?

Essas questões fascinantes vêm agora orientando nossas pesquisas acerca do

envelhecimento celular e das doenças a ele associadas.

5.4. Sintomas
A doença de Alzheimer provoca diversos dos mesmos sintomas como em outras
demências, como o seguinte:

 Perda de memória
 Problemas em usar a linguagem

 Mudanças na personalidade

 Desorientação

 Problemas ao fazer tarefas diárias habituais

 Comportamento perturbador ou inapropriado

No entanto, a doença de Alzheimer também difere de outras demências. Por

exemplo, a memória recente é normalmente afetada muito mais do que outras
funções mentais.

Embora exista uma variação de quando os sintomas ocorrem, categorizá-los como

sintomas precoces, intermediários ou tardios ajuda as pessoas afetadas, os
familiares e outros cuidadores a terem uma ideia do que esperar. As mudanças de
personalidade e o comportamento disruptivo (transtornos de comportamento)
podem se desenvolver no início ou posteriormente na doença de Alzheimer.

5.5. Início da doença de Alzheimer

 39

Os sintomas se desenvolvem gradualmente, de modo que por algum tempo muitas

pessoas continuam desfrutando muito do que costumavam desfrutar antes de
desenvolver a doença de Alzheimer.

Os sintomas geralmente começam de forma sutil. As pessoas cuja doença se

desenvolve enquanto ainda estão empregadas podem não desenvolver seus
trabalhos tão bem como antes. Em pessoas aposentadas e não muito ativas, as
alterações podem não ser tão perceptíveis.

O primeiro e mais perceptível sintoma pode ser

 Esquecimento de eventos recentes porque a formação de novas memórias é

difícil

 Algumas vezes na personalidade (as pessoas podem ficar emocionalmente

insensíveis, deprimidas, com muito medo ou ansiedade).

No início da doença as pessoas têm uma capacidade reduzida de usar o bom

senso e pensar de forma abstrata. Os padrões da fala podem mudar um pouco. As
pessoas podem utilizar palavras mais simples, uma palavra geral ou muitas
palavras, em vez de uma palavra específica ou utilizar palavras de forma incorreta.
Podem não ser capazes de encontrar a palavra certa.

As pessoas com a doença de Alzheimer têm dificuldade de interpretar sinais

visuais e de áudio. Assim, podem ficar desorientadas e confusas. Essa
desorientação pode fazer com que seja difícil a condução de um carro. Podem se
perder no seu caminho para a loja. As pessoas podem ser capazes de interagir
socialmente, mas podem se comportar de forma estranha. Por exemplo, podem
esquecer o nome de um visitante recente e suas emoções podem se alterar de
forma imprevisível e rápida.

Frequentemente muitas pessoas com a doença de Alzheimer têm insônia. Podem

ter problemas para adormecer ou manter o sono. Algumas pessoas ficam confusas
sobre o dia e a noite.

Em algum momento, em muitas pessoas com doença de Alzheimer, ocorre o

desenvolvimento de psicose (alucinações, delírios ou paranoia).
 40

5.6. Posteriormente na doença de Alzheimer

Conforme a doença de Alzheimer progride, as pessoas têm dificuldade de lembrar
de acontecimentos passados. Começam a esquecer os nomes de amigos e
parentes. Podem precisar de ajuda com a alimentação, para se vestir, tomar banho
e ir ao banheiro. Todos os sentidos de tempo e lugar são perdidos: As pessoas
com a doença de Alzheimer podem até se perder em seu caminho para o banheiro
em casa. Sua confusão crescente as coloca em risco de um ato errante e queda.

É comum o comportamento perturbador ou inapropriado, como ato errante,

agitação, irritabilidade, hostilidade e agressão física.

Por fim, as pessoas com a doença de Alzheimer não podem andar ou cuidar de
suas necessidades pessoais. Podem ficar incontinentes e incapazes de engolir,
comer ou falar. Essas mudanças as colocam em risco de desnutrição, pneumonia e
lesão por pressão (úlceras de decúbito). A memória é completamente perdida.

Em última análise, resulta em coma e morte, muitas vezes devido a infecções.

5.7. Distúrbios comportamentais na doença de Alzheimer

Devido ao fato de as pessoas serem menos capazes de controlar o seu
comportamento, por vezes agem de forma inadequada ou disruptiva (por exemplo,
gritando, se jogando, se debatendo ou errantes). Essas ações são chamadas de
transtornos comportamentais.

Diversos efeitos na Doença de Alzheimer contribuem para este comportamento:

 Devido ao fato de esqueceram as regras comportamentais adequadas,

podem agir de forma socialmente inadequada. Quando estiver calor, podem
se despir em público. Quando têm impulsos sexuais, podem se masturbar em
público, usar linguagem vulgar ou obscena ou fazer exigências sexuais.

 Conforme as pessoas com doença de Alzheimer têm dificuldade em

compreender o que ouvem e o que veem, podem interpretar uma oferta de
ajuda como uma ameaça, podendo ser violentas. Por exemplo, quando
alguém tenta ajudá-las a se despir, podem interpretar essa ajuda como um
ataque e tentar se proteger, por vezes, batendo na pessoa.
 41

 Levando-se em conta que a sua memória a curto prazo é deficiente, não se

lembram do que lhes foi dito, nem do que fizeram. Repetem as perguntas e
as conversas, solicitam atenção constante ou pedem coisas (como comida)
que já receberam. Podem ficar agitadas e chateadas quando não recebem o
que pedem.

 Por não conseguirem expressar as suas necessidades com clareza ou de

maneira alguma, podem gritar de dor ou perambular, quando se sentem
sozinhas ou assustadas.

Se um determinado comportamento é considerado perturbador depende de muitos

fatores, incluindo quanto o prestador de cuidados é tolerante e qual o tipo de
situação que a pessoa com doença de Alzheimer está passando.

Quando as pessoas com doença de Alzheimer não conseguem dormir, podem

vagar, gritar ou bradar.

5.8. Progressão da doença de Alzheimer

A progressão é imprevisível. As pessoas vivem, em média, cerca de 7 anos após o
diagnóstico. A maioria das pessoas com a doença de Alzheimer que já não podem
andar, não vivem mais que 6 meses. No entanto é muito variável o quanto as
pessoas vivem.

5.9. Diagnóstico
 Avaliação de um médico

 Teste do estado mental

 Geralmente os exames de sangue e exames por imagem descartam outras

causas

O diagnóstico da doença de Alzheimer é semelhante ao de outras formas de

demência.

Os médicos devem determinar se a pessoa apresenta demência e, se for o caso,

se a demência é a doença de Alzheimer.
 42

Os médicos geralmente podem diagnosticar a doença de Alzheimer com base no

seguinte:

 Sintomas, que são identificados ao perguntar à pessoa e seus familiares ou

outros cuidadores

 Resultados de um exame físico

 Resultados do teste de estado mental

 Resultados de testes adicionais, como exames de sangue, tomografia
computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (RM)

5.10. Diagnóstico de demência

Testes de estado mental, consistindo de simples questões e tarefas, ajudam os
médicos a determinar se as pessoas apresentam demência.
Algumas vezes, mais detalhes para os testes (chamados testes neuropsicológicos)
são necessários. Esses exames cobrem todas as funções mentais principais,
incluindo o estado de ânimo, e a sua realização dura de 1 a 3 horas. Esse teste
ajuda os médicos a distinguir a demência de outras condições que podem causar
sintomas semelhantes, tais como desgaste da memória associado à idade,
do transtorno cognitivo leve e da depressão.
Informações das fontes acima podem geralmente ajudar os médicos a descartarem
delirium como a causa dos sintomas ( Comparação entre delirium e demência).
Fazer isso é essencial, pois o delirium, diferente da demência, pode
frequentemente ser revertido se for tratado rapidamente. A diferença entre os dois
inclui o seguinte:
 A demência afeta principalmente a memória e o delirium afeta principalmente
a atenção.

 A demência normalmente apresenta início gradual e não um início definitivo.

O delirium inicia-se repentinamente e frequentemente apresenta um início
definitivo.

5.11. Diagnóstico da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é suspeita quando o seguinte está presente:
 43

 O diagnóstico de demência foi confirmado.

 Geralmente, o seu sintoma mais perceptível, especialmente no início, é

esquecer eventos recentes ou não ser capaz de formar novas memórias.

 Memória e outras funções mentais foram gradualmente se deteriorando e

continuam a se deteriorar.

 A demência se iniciou após os 40 anos e geralmente após os 65 anos.

Alguns sintomas podem ajudar os médicos a diferenciarem a doença de Alzheimer

de outras demências. Por exemplo, alucinações visuais (ver coisas ou pessoas
irreais) são mais comuns e ocorrem precocemente na demência por corpos de
Lewy do que na doença de Alzheimer. Além disso, pessoas com doença de
Alzheimer são frequentemente melhor preparadas e arrumadas do que pessoas
com outras demências.
As informações de testes adicionais ajudam os médicos a confirmarem o
diagnóstico da doença de Alzheimer e excluírem outros tipos e causas de
demência.

A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), obtido durante uma punção lombar, e

a tomografia por emissão de pósitrons (positron emission tomography, PET) podem
ser utilizadas para ajudar a diagnosticar a doença de Alzheimer. Se a análise do
LCR detectar um baixo nível de beta-amiloide e se os exames de PET mostrarem
depósitos de amiloide no cérebro, o diagnóstico mais provável é tratar-se de
doença de Alzheimer. No entanto, estes testes não estão rotineiramente
disponíveis.
O diagnóstico da doença de Alzheimer pode ser confirmado apenas quando é
removida uma amostra de tecido do cérebro (após a morte, durante uma autópsia)
e examinada com um microscópio. Então, pode ser visto em todo o cérebro a
característica de perda de células nervosas, tranças neurofibrilares e placas senis
contendo beta-amiloide, particularmente na área do lobo temporal que está
envolvida na formação de novas memórias.
 44

6. TRATAMENTO
 Medidas de segurança e apoio

 Medicamentos que podem melhorar a função mental

O tratamento da doença de Alzheimer envolve medidas gerais para proporcionar

segurança e apoio, da mesma forma que para todas as demências. Além disso,
determinados medicamentos podem ajudar por um tempo. A pessoa com doença
de Alzheimer, os familiares, outros cuidadores e os profissionais da área da saúde
envolvidos devem discutir e decidir sobre a melhor estratégia a ser seguida.

São tratadas a dor e outras doenças ou problemas de saúde (por exemplo uma
infecção do trato urinário ou uma constipação). Esse tratamento pode ajudar a
manter a função em pessoas com demência.

6.1. Medidas de segurança e apoio

Criar um ambiente seguro e de apoio pode ser muito útil.

Geralmente, o ambiente deve ser iluminado, alegre, seguro, e estável e projetado

de tal forma que ajude com a orientação. Alguns estímulos, como rádio ou
televisão, são úteis, mas estímulos excessivos devem ser evitados.

A estrutura e a rotina ajudam as pessoas com doença de Alzheimer a ficarem

orientadas e obter uma sensação de segurança e estabilidade. Qualquer alteração
no ambiente, rotinas ou cuidadores deve ser explicada para as pessoas de forma
clara e simples.

Seguir uma rotina diária de tarefas como tomar banho, comer e dormir ajuda as
pessoas com doença de Alzheimer a lembrarem das coisas. Seguir uma rotina
regular na hora de dormir pode ajudá-las a dormir melhor.

Atividades programadas regularmente podem ajudar as pessoas a se sentirem

independentes e necessárias, concentrando sua atenção em tarefas prazerosas ou
úteis. Tais atividades devem incluir atividades físicas e mentais. As atividades
devem ser divididas em pequenas partes ou simplificadas conforme ocorre a piora
da demência.
 45

6.2. Criação de um ambiente benéfico para as pessoas com

demência

As pessoas com demência podem se beneficiar de um ambiente que seja:

Seguro: Normalmente são necessárias medidas adicionais de segurança. Podem

ser colocados, por exemplo, grandes sinalizações como lembretes de segurança
(como “lembre-se de desligar o fogão”) ou podem ser instalados temporizadores
nos fornos ou nos equipamentos elétricos. Esconder as chaves do carro pode
ajudar a prevenir acidentes e colocar detectores nas portas pode ajudar a prevenir
o ato errante. Se o ato errante for um problema, é útil colocar uma pulseira ou um
colar de identificação.

Familiar: As pessoas com demência geralmente se desenvolvem melhor num

ambiente familiar. A mudança para uma nova casa ou cidade, a reorganização dos
móveis ou até mesmo uma repintura podem ser perturbadores.

Estável: Estabelecer uma rotina regular para tomar banho, comer, dormir e outras
atividades pode proporcionar uma sensação de estabilidade às pessoas com
demência. O contato regular com as mesmas pessoas também pode ajudar.

Planejado para ajudar com orientação: Um calendário e um relógio com números

grandes, um rádio, salas bem iluminadas e uma luz noturna podem ajudar na
orientação. Além disso, os membros da família ou os cuidadores devem fazer
comentários frequentes que lembrem as pessoas com demência de onde elas
estão e o que acontece

6.3. Medicamentos
Os inibidores da colinesterase donepezila, galantamina e rivastigmina aumentam o
nível do neurotransmissor acetilcolina no cérebro. Esse nível pode ser baixo em
pessoas com doença de Alzheimer. Esses medicamentos podem melhorar
temporariamente a função mental, incluindo a memória, mas não retardam a
progressão da doença. Apenas algumas das pessoas que têm a doença de
Alzheimer se beneficiam desses medicamentos. Para essas pessoas, os
medicamentos podem regredir efetivamente a doença em 6 a 9 meses. Esses
 46

medicamentos são mais eficazes em pessoas com doença leve a moderada. Os

efeitos colaterais mais comuns incluem náuseas, vômitos, perda de peso e dor
abdominal ou cãibras.
A memantina parece retardar a progressão da doença de Alzheimer. A memantina
pode ser utilizada com um inibidor de colinesterase.
Os pesquisadores continuam estudando os medicamentos que podem prevenir ou
retardar a progressão da doença de Alzheimer, por exemplo, substâncias que
podem reduzir a quantidade depositada de amiloide. Existe um estudo da terapia
com estrogênio para as mulheres, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs, como o ibuprofeno ou o naproxeno), e o ginkgo biloba. Mas nenhum
desses se mostrou eficaz de forma consistente. Além disso, o estrogênio parece
fazer mais mal do que bem.

A vitamina E é um antioxidante que, teoricamente, pode ajudar a proteger as

células nervosas de danos ou ajudá-las a trabalhar melhor. Ainda não está claro se
a vitamina E é útil.

Antes de as pessoas tomarem qualquer suplemento alimentar, elas devem discutir

os riscos e os benefícios com seu médico.

6.4. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE

ALZHEIMER
Tratamento dos sintomas cognitivos

Grandes esforços têm sido realizados para a compreensão e tratamento da doença

de Alzheimer; entretanto, a terapia atual está longe de ser satisfatória. De fato,
embora o tratamento realizado através da administração de inibidores da enzima
acetilcolinesterase (AChE) tenha consistentemente demonstrado eficácia
sintomática e redução na progressão da patologia, esses medicamentos produziram
algum tipo de melhora em aproximadamente 30- 40% dos pacientes portadores da
doença de Alzheimer leve a moderada.

Os inibidores da acetilcolinesterase (tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina)

alteram a função colinérgica central ao inibir as enzimas que degradam a acetilcolina
(enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase), aumentando, assim, a
 47

capacidade da acetilcolina de estimular os receptores nicotínicos e muscarínicos

cerebrais. Desde a introdução desses medicamentos na prática clínica, os inibidores
da AChE constituem o tratamento sintomático de escolha para a doença de
Alzheimer.

A rivastigmina (Exelon®), atualmente um dos medicamentos mais utilizados no

tratamento da doença de Alzheimer, foi capaz de inibir tanto a enzima
acetilcolinesterase quanto a butirilcolinesterase, apresentando, assim, maior eficácia
quanto ao aumento dos níveis cerebrais de acetilcolina. Entretanto, esse
medicamento causou vários efeitos colinérgicos adversos quando a dose foi elevada
abruptamente. Mais ainda, esse medicamento apresentou efeitos gastrointestinais
adversos, associados ao aumento de peso.

Outro estudo envolvendo um inibidor seletivo da acetilcolinesterase, o donepezil

(Aricept®), demonstrou que o tratamento crônico por 1 ano com esse medicamento
foi associado a uma redução de 38% no declínio funcional dos pacientes portadores
da doença de Alzheimer, quando comparados ao grupo placebo.

A tacrina (Cognex®) foi o primeiro inibidor reversível da acetilcolinesterase a ser

utilizado no tratamento da doença de Alzheimer (inibidor de primeira geração).
Entretanto, esse medicamento apresentou duas formas principais de toxicidade.
Primeiramente, a tacrina apresentou hepatoxicidade, levando ao aumento das
transaminases hepáticas, resultando em hepatite medicamentosa e provocando a
retirada da medicação em muitos pacientes. De fato, mais de 90% dos casos
envolvendo a hepatite medicamentosa na doença de Alzheimer ocorreram nas
primeiras 12 semanas de tratamento com a tacrina. Recentemente, estudos têm
focado na síntese e avaliações de congêneres da tacrina, os quais foram mais
potentes e seletivos que o próprio medicamento original.

A galantamina (Reminyl®) também é um anticolinesterásico utilizado no tratamento

da doença de Alzheimer. Esse medicamento possui um duplo mecanismo de ação, o
qual, além de inibir a acetilcolinesterase, também foi capaz de modular
alostericamente os receptores nicotínicos. O papel dos receptores nicotínicos na
cognição é bastante conhecido, entretanto, o significado clínico da modulação
nicotínica no tratamento da doença de Alzheimer não está completamente
 48

elucidado. Os receptores nicotínicos pré-sinápticos controlam a liberação de

neurotransmissores, os quais são importantes para a memória e para o humor.
Nesse sentido, foi verificado que o bloqueio dos receptores nicotínicos prejudicou a
cognição. Por outro lado, a ligação da galantamina com os subtipos de receptores
nicotínicos melhorou a função cognitiva e a memória.

A huperzina A, um alcalóide extraído da planta Huperzia serrata, atuou como um

inibidor potente, específico e reversível da acetilcolinesterase, cuja administração
demonstrou melhora significativa na memória de pacientes idosos e de pacientes
portadores da doença de Alzheimer, associada a mínimos efeitos colinérgicos
periféricos e ausência da hepatoxicidade induzida pela tacrina.

A fim de atuar em mais de um fator relacionado ao desenvolvimento da doença de

Alzheimer, a combinação de compostos poderia ser útil para o tratamento dessa
patologia. Nesse sentido, antioxidantes lipofílicos, como o α-tocoferol, foram
utilizados com algum sucesso em alguns estudos clínicos envolvendo pacientes
portadores da doença de Alzheimer. Outra terapia que tem sido avaliada é a
utilização do fator neurotrófico derivado do cérebro, o qual estimula o crescimento do
gânglio parassimpático no sistema nervoso periférico, da substância negra, do
hipocampo e dos neurônios motores no sistema nervoso central.

Há ainda um crescente interesse no uso de antioxidantes polifenólicos, a fim de

reverter o declínio associado à idade e as deficiências cognitivas e motores dos
pacientes portadores da doença de Alzheimer. Um estudo in vitro e in vivo
envolvendo 2,4-dinitrofenol e 3-nitrofenol demonstrou que esses nitrofenóis foram
capazes de inibir a agregação amiloidal, além de provocar a desagregação das
fibras amiloidais já formadas. Esses efeitos foram acompanhados por uma proteção
contra a toxicidade induzida por Aβ em culturas primárias de neurônios hipocampais.
Mais ainda, experimentos utilizando microinjeções desses nitrofenóis mostraram que
essas substâncias foram capazes de inibir a deposição amiloidal em cérebros de
ratos.

Em outros experimentos, a taurina tem demonstrado proteção contra a

excitotoxicidade induzida pelo glutamato em outros modelos celulares, embora os
 49

mecanismos para essa proteção ainda não tenham sido completamente

esclarecidos.

Outros trabalhos têm demonstrado as propriedades inibitórias de algumas

substâncias na oligomerização Aβ. Em um estudo in vitro, alguns componentes,
como o 2-amino-4-clorofenol, o 4-aminofenol, o ácido 3-4-dihidroxibenzóico,
demonstraram atividade antiamiloidogênica, a qual inibiu a formação de oligômeros
Aβ, bem como de fibras amiloidais, e ainda reduziram as fibras amiloidais já
formadas. Mais ainda, esses componentes bloquearam completamente a
neurotoxicidade induzida pela Aβ em cultura de neurônios hipocampais de ratos.

A estratégia mais estudada para o tratamento da doença de Alzheimer tem sido

bloquear a maquinaria proteolítica, a qual produz a substância Aβ. Essa estratégia
pode ser acompanhada pela redução da formação de APP ou pela inibição da
proteólise da APP para a formação da Aβ. A inibição das vias β e γ-secretase (via
amiloidogênica da clivagem proteolítica da APP) e a estimulação da via α-secretase
têm sido as estratégias mais promissoras para a neuroproteção na doença de
Alzheimer.

6.5. Tratamento dos sintomas comportamentais

Embora haja evidências clínicas suficientes para sua indicação, as avaliações da
eficácia do tratamento antidepressivo em pacientes portadores da doença de
Alzheimer são limitadas. Boa parte dos conhecimentos desse tratamento vem do
estudo de casos individuais e de extrapolações de estudos com pacientes geriátricos
deprimidos com ausência de demência. Determinados sintomas podem ser
facilmente confundidos com depressão, incluindo perda de interesse em atividades
diárias e cuidados pessoais, redução da iniciativa e das interações sociais ou da
expressão facial, redução da entonação verbal e das respostas emocionais. Na
depressão, contudo, tais queixas são geralmente associadas à disforia, ideação
depressiva e sintomas vegetativos.

O controle da depressão em pacientes portadores da doença de Alzheimer pode

proporcionar, indiretamente, melhora substancial na cognição. Evidentemente,
sintomas cognitivos além daqueles induzidos pela depressão não se beneficiam do
tratamento antidepressivo. Além disso, determinados antidepressivos podem exercer
 50

efeito negativo sobre a cognição, conforme sugerido por um estudo envolvendo a

imipramina (Tofranil®) e a amitriptilina (Tryptanol®), no qual a piora dos sintomas
cognitivos foi atribuída aos efeitos anticolinérgicos da medicação. Knegtering et al.
revisaram os efeitos dos antidepressivos no funcionamento cognitivo de pacientes
idosos, concluindo que a ação sedativa de alguns psicofármacos pode comprometer
o desempenho em provas que requeiram concentração e manutenção do tônus
atencional, enquanto drogas com ação anticolinérgica podem afetar diretamente a
memória. Tais efeitos podem se manter ao longo do tratamento, porém podem
passar despercebidos devido à melhora do humor e do estado geral do paciente.

Os inibidores da recaptação de serotonina são usualmente as drogas de primeira

escolha no tratamento da depressão em idosos com ou sem demência. Um estudo
placebo-controlado, utilizando citalopram na dose de 10-30 mg/dia em pacientes
idosos deprimidos com e sem demência, demonstrou melhora significativa nos
escores para depressão, labilidade emocional, ansiedade, agitação e interação
social no grupo tratado. Os efeitos mais comuns dos inibidores da recaptação de
serotonina são as alterações gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarréias),
insônia, inquietação e, mais raramente, a hiponatremia. Interações medicamentosas
entre drogas de uso clínico e alguns inibidores da recaptação de serotonina exigem
atenção, especialmente a fluoxetina (Prozac®) e a fluvoxamina (Luvox®). A
sertralina (Zoloft®) e o citalopram (Cipramil®) devem ser preferidos, por possuírem
meia-vida plasmática mais curta, pouca atividade de seus metabólitos, baixo risco de
interações medicamentosas e relação dose/resposta linear.

Os antidepressivos tricíclicos não devem ser utilizados como primeira opção

terapêutica em pacientes portadores da doença de Alzheimer. Seus efeitos
colaterais mais importantes em idosos acarretam hipotensão postural, retardo
miccional em alguns casos, obstipação intestinal, visão turva e alterações cardíacas.
Efeitos prejudiciais sobre a cognição podem advir de suas ações anticolinérgicas e
sedativas.

A trazodona (Donaren®), cuja ação é predominantemente serotoninérgica,

associada a poucos efeitos anticolinérgicos, possui uma ação sedativa importante.
 51

Os inibidores da monoamina oxidase (MAO), como a fenelzina (Nardil®) e a

tranilcipromina (Parnate®), apresentaram poucas propriedades anticolinérgicas,
porém seu uso deve ser indicado apenas nos casos refratários às demais opções,
pela ocorrência de hipotensão postural (risco de quedas e fraturas) ou crises
hipertensivas por falhas dietéticas. A monitorização da hipotensão postural é
indispensável, e os cuidados devem ser redobrados em relação à dieta alimentar e
interação a outros medicamentos.

Embora extremamente eficaz e segura no tratamento da depressão grave em idosos

que apresentam demência, há poucos estudos relacionando os efeitos terapêuticos
da eletroconvulsoterapia (ECT) em pacientes portadores da doença de Alzheimer. A
ECT pode ser eficaz em casos selecionados, porém deve ser indicada apenas para
os pacientes que apresentarem depressão grave, pacientes refratários ou
intolerantes às demais terapias farmacológicas. A necessidade de resposta rápida,
como na presença de idéias suicidas ou em casos de desnutrição grave, apóia a
indicação de ECT em idosos que apresentam demência. Além dos medicamentos
antidepressivos, no que tange às anormalidades comportamentais apresentadas na
doença de Alzheimer, medicamentos antipsicóticos, como o haloperidol (Haldol®), e
os benzodiazepínicos, como o diazepam (Valium®), têm sido utilizados no intuito de
facilitar os cuidados com o paciente, especialmente reduzindo as alucinações, a
agressividade, os distúrbios de humor, a anedonia, a apatia e a disforia, além de
outros comportamentos que ocorrem com a evolução da patologia.

A literatura a respeito do tratamento da apatia é ainda mais escassa. Drogas com

ação dopaminérgica, tais como os psicoestimulantes - dextroanfetamina
(Dexedrine®), metilfenidato (Ritalina®) -, amantadina (Mantidan®), bromocriptina
(Parlodel®) e bupropiona (Zyban®) são úteis na terapia farmacológica da apatia
grave. Psicoestimulantes podem provocar taquicardias, hipertensão, inquietação
motora, agitação, distúrbios do sono e supressão do apetite. A bromocriptina esteve
associada a sintomas psicóticos, confusão mental e, algumas vezes, a discinesias,
enquanto a amantadina acarretou efeitos anticolinérgicos e delírios.

Especialmente quando associadas à demência avançada, essas alterações

comportamentais presentes em portadores da doença de Alzheimer podem ser
dificilmente caracterizadas, principalmente na presença de distúrbios de linguagem e
 52

comunicação ou quando as demais funções cognitivas estiverem gravemente

comprometidas.

6.6. Tratamento em longo prazo

O planejamento para o futuro é essencial, uma vez que a doença de Alzheimer é
progressiva. Muito antes de uma pessoa com doença de Alzheimer ser transferida
para um ambiente mais favorável e estruturado, os familiares devem planejar essa
transferência e avaliar as opções para cuidados em longo prazo. Esse
planejamento envolve geralmente os esforços de um médico, um assistente social,
enfermeiros e um advogado, mas a maior parte da responsabilidade recai sobre os
familiares.
As decisões sobre a transferência de uma pessoa com doença de Alzheimer para
um ambiente mais favorável envolvem equilibrar pelo maior tempo possível o
desejo de manter a pessoa segura, com o desejo de manter a sensação de
independência dessa pessoa.

Alguns estabelecimentos de cuidados de longo prazo especializam-se em cuidar

de pessoas com doença de Alzheimer. Os funcionários são treinados para
entender conforme as pessoas com doença de Alzheimer pensam e agem e como
responder a elas. Essas instalações têm rotinas que fazem com que os moradores
se sintam seguros e realizam atividades apropriadas que proporciona a eles uma
sensação de produtividade e envolvimento com a vida. A maioria das instalações
têm características adequadas de segurança. Encontrar uma instalação que
apresente características adequadas de segurança é importante.

6.7. Cuidar dos Cuidadores

Cuidar de pessoas com demência é estressante e exigente, e os cuidadores

podem ficar deprimidos e exaustos, muitas vezes negligenciando a própria saúde
física e mental. As seguintes medidas podem ajudar os cuidadores:

Aprender como atender com eficácia as necessidades das pessoas com demência
e o que esperar delas: Por exemplo, os cuidadores precisam saber que fazer a
repreensão ao cometer erros ou não se lembrar de algo só pode piorar os
comportamentos. Esse conhecimento ajuda a evitar sofrimento desnecessário. Os
 53

cuidadores também podem aprender a responder a um comportamento disruptivo

e, assim, acalmar a pessoa mais rapidamente e, por vezes, evitar tais
comportamentos. Informações sobre o que fazer diariamente podem ser obtidas
junto aos enfermeiros, assistentes sociais e organizações, assim como a partir de
materiais publicados e on-line.

Procurar ajuda quando for necessário: Muitas vezes estão disponíveis reduções de
encargos de cuidado contínuo 24 horas por dia de uma pessoa com demência,
dependendo do comportamento e das capacidades específicas da pessoa e dos
recursos familiares e comunitários. As agências sociais, incluindo o departamento
de serviço social do hospital da comunidade local, podem ajudar a localizar fontes
apropriadas de ajuda. As opções incluem programas de auxílio, visitas de
enfermeiros em casa, assistência de manutenção da casa em tempo integral ou
parcial e a assistência residente. Podem ficar disponíveis os serviços de transporte
e alimentação. Os cuidados em tempo integral podem ser muito caros, mas muitos
planos de seguros cobrem uma parte dos custos. Os cuidadores podem se
beneficiar de aconselhamento e dos grupos de apoio.

Cuidar de si mesmo: Os cuidadores precisam lembrar que devem cuidar de si

mesmos. Por exemplo, a prática de atividade física pode melhorar o humor, assim
como a saúde. Amigos, hobbies e atividades não devem ser abandonados.

6.8. Assuntos relacionados ao final da vida

Antes que as pessoas com doença de Alzheimer fiquem muito incapacitadas,
devem ser tomadas decisões sobre os cuidados médicos e devem ser feitos
acordos financeiros e legais. Estes acordos são chamados de instruções prévias.
As pessoas devem nomear alguém que esteja legalmente autorizado a tomar
decisões de tratamento em seu nome (intermediário para os cuidados com a
saúde). Devem discutir seus desejos de cuidados de saúde com essa pessoa e
seu médico ( Questões legais e éticas no fim da vida). Essas questões são
discutidas com todos os envolvidos muito antes da necessidade de tomada de
decisão.
Conforme a doença de Alzheimer piora, o tratamento tende a ser dirigido para
manter o conforto da pessoa em vez de tentar prolongar a vida.
 54

7. PREVENÇÃO

Atualmente podemos atuar em cinco áreas de prevenção de demência que terão

muito mais efeito se realizadas conjuntamente, e mais eficazes se iniciadas
precocemente:

 Atividade física apropriada para idade (de preferencia atividade aeróbica);

 Alimentação balanceada e voltada para alimentos naturais – dieta do
mediterrâneo, alimentos ricos em ômega 3;
 Prevenção de fatores de risco vascular como controlar diabetes, hipertensão,
dislipidemias. Evitar tabagismo, álcool em excesso;
 Atividade intelectual: testes, exercícios mentais, manutenção atividade
profissional, programa de reabilitação cognitiva;
 Preservação das relações sociais e familiares (convivência interpessoal,
manutenção e reforço de vínculos afetivos).

Ainda não existem remédios milagrosos ou procedimentos definitivos, porém a

medicina tem evoluído rapidamente na busca dos melhores recursos para tratar e
prevenir o Alzheimer.

8. INCIDÊNCIA

No Brasil estima-se que cerca de um milhão de pessoas sofram de Alzheimer. A

doença acomete principalmente pessoas entre 60 e 90 anos, podendo aparecer
antes e também depois desta faixa de idade, porém com menor frequência.

Desde o início dos sintomas, como o esquecimento, até um comprometimento mais

grave, com limitação de marcha e da capacidade de engolir, podem se passar de 10
a 15 anos. A doença em si não leva à morte, mas sim a complicações decorrentes
do comprometimento de diversas funções.
 55

9. CONCLUSÃO

Concluímos assim que Alzheimer é uma doença que caracteriza demência e pode ser de
caráter filogenético por herança de genes ou ontogenético por vivencias que podem fazer
com que o paciente fique exposto a doença e assim a desenvolva como forma de
consequência de suas experiências físicas e emocionais.
 56

10. REFERENCIAS

Juebin Huang, Doença de Alzheimer. Disponível em: <https://www.msdmanuals.com/pt-

br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/delirium-e-
dem%C3%AAncia/doen%C3%A7a-de-alzheimer>. Acesso em: 01 Nov. 2019.

Juebin Huang, Demência. Disponível em: <https://www.msdmanuals.com/pt-

br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/delirium-e-
dem%C3%AAncia/dem%C3%AAncia>. Acesso em: 01 Nov. 2019.

Marília de Arruda Cardoso Smith, Doença de Alzheimer. Disponível em: <

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44461999000600003>.
Acesso em: 01 Nov. 2019.

BIBLIOTECA on-line. Evolução da Doença. Disponível em:<

http://abraz.org.br/web/sobre-alzheimer/evolucao-da-doenca/>. Acesso em: 01 Nov.
2019.

BIBLIOTECA on-line. Alzheimer. Disponível em:<https://www.einstein.br/doencas-

sintomas/alzheimer>. Acesso em: 01 Nov. 2019.

BIBLIOTECA on-line. O que é Alzheimer. Disponível em:<

http://abraz.org.br/web/sobre-alzheimer/o-que-e-alzheimer/>. Acesso em: 01 Nov.
2019.

BIBLIOTECA on-line. A doença de Alzheimer: aspectos fisiopatológicos e

farmacológicos. < http://www.scielo.br/pdf/rprs/v30n1s0/v30n1a02s0.pdf>. Acesso
em: 01 Nov. 2019.