ZIKA

El virus del Zika pertenece a la familia de los Flaviviridae y pertenece también a un

grupo de virus que pertenecen a diferentes familias pero que tienen en común que
son transmitidos por artrópodos: Aedes Aegypti y Aedes Albopictus.

Es un virus emergente puesto que estaba inicialmente confinado al África y luego

se fue distribuyendo por el mundo. Tiene una asociación con la microcefalia.
Es un virus envuelto que posee en su superficie un dimero de la proteína E, que
utiliza para reconocer y unirse a la célula. También existe unida a la envoltura la
proteína M que es una proteína transmembrana. El virus va a envolver a la
cápside, que es la proteína que se encuentra en mayor cantidad en el virus. Esta
encierra al genoma del virus, el cual está constituido por ARN de una sola hebra
de polaridad positiva. A la derecha se ve el mismo virus pero en vez de mostrar el
genoma viral se muestra la estructura de la capside para ver cómo están
constituidos los capsómeros que la constituyen.
Acá podemos ver el genoma del virus el cual es capaz de codificar para las
diferentes proteínas estructurales (extremo izquierdo) y proteínas no estructurales
(extremo derecho). Pero a pesar de que se ve muy claramente los diferentes
genes con sus divisiones, en el momento en que se va a expresar las proteínas
virales, estas se expresan como una gran poliproteína.

O sea que a partir del genoma no se dan lugar a 10 ARNm y cada uno codifica
para una proteína. Simplemente se codifica para una sola proteína grande y
mediante cortes sucesivos se va a dar lugar al origen de proteínas que van a
constituir el genoma.
Esos cortes los hacen proteasas virales y proteasas de origen celular.
El virus se transmite por artrópodos.
¿Por qué el Zika es transmitido por artrópodos y el VIH no?
Porque se necesita que el virus se multiplique en el mosquito para producir
grandes cantidades de virus y ahí si poder iniciar un proceso infeccioso en el
nuevo huésped. En cambio el VIH no se puede replicar en el mosquito, por lo que
será atacado por el sistema inmune del mosquito y será destruido.
¿Por qué el mosquito se alimenta de sangre?
Los aminoácidos con los que el mosquito hace sus huevos los adquiere de la
sangre que pica. De hecho, los mosquitos hembra son los que pican, ya que los
machos se alimentan de frutas, polen, y agua.
¿Cuál es el proceso por el que el mosquito transmite el virus en la picadura?
Cuando el mosquito pica, la sangre se va por vía del sistema digestivo llega al
mesenterio. Allí hay células epiteliales en donde el virus se va a replicar y una vez
replicado, el virus va a adquirir grandes cantidades, entonces por vía basal (del
lado basolateral ya que comunica con el sistema sanguíneo y el lado apical
comunica con la luz) el virus tomará la circulación linfática del mosquito y va
directamente a las glándulas salivares. En dichas glándulas el virus nuevamente
se replicara alcanzando unos títulos altos, entonces cuando el mosquito pica a una
persona libera saliva con el fin de que la probóscide (trompa) se le tape ya que en
la saliva tiene sustancias anticoagulantes. Es así que cuando el mosquito inyecta
saliva, a su vez inyecta el virus.
La infección del feto se realiza con lo que se conoce como “Efecto de Caballo de
Troya”. Las células de la madre pueden entrar al feto e infectarlo ya que pueden
atravesar la placenta. El virus usa esas células que migran de la madre al feto
como su “caballo de Troya”.

Aquí vemos que estas células están haciendo presentación antigénica. Las células
dendríticas son las presentadoras antigénicas por excelencia. Si estas células son
infectadas por el virus, y precisamente son las que migran, será transportado el
virus.
Evidencia de transmisión vial placentaria:
- Radio placenta/feto más bajo que lo normal. (Se explica por un efecto
citopático del virus sobre la placenta, o sea que el virus tiene alta multiplicación
en ella)
- Presencia de virus en el líquido amniótico

Fuerte neurotropismo:
- No fueron encontrado virus en otros órganos del feto, aparte del cerebro.
- Los cambios morfológicos sólo se detectaron en el cerebro.
- El número de copias virales en el cerebro del feto fue substancialmente más
alta que aquellas reportadas en el suero obtenido de pacientes adultos
infectados.
La prueba que nos demuestra una relación entre la microcefalia y la infección
nerviosa del Zika es la microscopia electrónica.
 RABIA

Rhabdovirus
 Es de la familia Rhabdoviridae. Se llama así por la estructura que tiene en su
envoltura.
 Los géneros más importantes son el Vesiculovirus (virus de la estomatitis
vesicular) y el Lyssavirus (virus de la rabia).
 Hay virus que no están suficientemente clasificados que pueden afectar a
mamíferos, aves, artrópodos y plantas.
 El representante principal es el virus de la rabia.
 Si no se trata a tiempo, puede causar una encefalitis importante y producir la
muerte.
 Hay un tratamiento con vacunación que puede evitar el desarrollo de la
enfermedad.
 Se creía que estaba desterrado como enfermedad, pero se han identificado
muchos focos donde puede adquirirse el virus.

Estructura del Virión

 Tiene forma de bala, por lo que se conoce como Rhabdoviridae (rhabdo =
bala).
 En su estructura, es más largo que ancho.
 Su diámetro varía de 75-80 nm.
 Su longitud varía de 130-380 nm.
 Es envuelto provisto de espículas, que le van a servir para unirse a las células
que infecta.
 La cápside tiene una simetría helicoidal. Toma una estructura en forma de
hélice que enrolla al genoma del virus, que es un genoma de ARN.
 Las proteínas de superficie son glicoproteínas. Son las que utiliza para unirse
a los receptores de las células.
 La cápside está constituida por una ribonucleoproteína, que es una proteína
unida íntimamente al ARN porque es determinante para el proceso de
multiplicación y replicación del virus y del genoma.
 Para que el genoma se replique, son necesarios los iniciadores de estas
proteínas.
 Tiene una matriz que le sirve de interacción entre la envoltura y la
nucleoproteína.
 El virus está compuesto de 2 elementos estructurales importantes:

1. La nucleocápside o nucleoproteína (genoma + proteínas)

2. La envoltura (se unen las glicoproteínas de superficie)
Proteínas Virales
 N (Proteína de la Nucleocápside)  Junto con el genoma, constituye la RNP.
 L (Large Protein)  Es una transcriptasa viral (ARN polimerasa). El virus
necesita de ella para poder sintetizar ARNm y proteínas porque su ARN es
negativo. Necesita ser transcrito a una polaridad positiva (ARNm) para poder
sintetizar las proteínas.
 P o NS (Proteínas No Estructurales)  Están implicadas en el proceso de
replicación del genoma. La transcripción y la replicación del genoma son 2
eventos diferentes. La replicación es necesaria para que se produzcan más
genomas.
 Los virus producen las partículas del virión por ensamblaje de las proteínas. Los
nuevos viriones no serían infecciosos si no llevaran el genoma, que es donde
está la información genética de las proteínas virales.
 Si el virus no tiene genoma, no sintetiza proteínas y no va a poder ensamblar
viriones.
 Hay virus que fabrican viriones sin información genética para que el sistema
inmunitario dirija su respuesta hacia ellos, mientras que el verdadero virus daña
la célula.
 Las proteínas N, L y P constituyen el complejo de la transcriptasa viral.

Proteínas de Envoltura

Proteína G
 Es la proteína externa del virión.
 Es glicosilada porque tiene azúcares en su composición y va a servir de
determinante para encontrar el receptor del virus en la célula.
 Es una proteína integral (atraviesa la envoltura del virus).
 Tiene gran capacidad antigénica, lo que significa que produce una fuerte
respuesta inmune. Se generan anticuerpos en contra de ella.
 Por lo tanto, se pueden generar vacunas a partir de ella.
 Está orientada hacia el exterior formando espículas para localizar el receptor.
 Reconoce y se une al receptor en la célula blanco.

Proteína M
 Es la proteína de la matriz.
 Tapiza la parte interna de la envoltura viral.
 Une la nucleocápside a la envoltura.
Genoma
 Su ARN es de polaridad negativa.
 Si el virus tiene una transcriptasa, es porque su genoma es de polaridad
negativa.
 Está encerrado por la nucleocápside N, formando la ribonucleoproteína RNP.
 Codifica para las 5 proteínas del virión (N, L, P, G y M).

Ciclo Replicativo del Virus

 Los receptores varían según el tipo de célula que se va a infectar.
 En su proceso de entrada, el virus normalmente infecta células que constituyen
el tejido epitelial, pero después va a tener tropismo para infectar neuronas.
 Puede utilizar el receptor nicotínico de la acetilcolina o el NCAM, que es una
molécula de adhesión exclusiva de las células nerviosas.
 El virus entra a la célula por endocitosis y lleva a cabo el proceso de
multiplicación viral en el citoplasma porque como tiene su propia ARN
polimerasa, no necesita ir al núcleo a tomar la de la célula. Transcribe y replica
su propio genoma.
 El virus logra entrar principalmente a la fibra muscular estriada esquelética por
un proceso accidental, como lo es la mordedura de un animal.
 Es muy difícil que un individuo infectado con el virus de la rabia lo transmita a
otro individuo porque dentro del comportamiento derivado de la infección viral
no está el atacar a otra persona.
 Los animales son los que adquieren este tipo de comportamiento por la
infección.

Proceso
 El virus realiza su primera replicación en la fibra muscular estriada esquelética,
con el fin de obtener una concentración mayor para continuar el proceso de
infección.
 Luego, el virus se aloja en las uniones neuromusculares y empieza su
propagación interneuronal mediante un transporte retrógrado (contrario al
impulso).
 La propagación también es centrípeta porque va de la periferia al centro.
 Después de transportarse, el virus va a replicarse en las neuronas del sistema
nervioso central, que son su principal blanco.
 Esto va a permitir que el virus se propague por todo el organismo e inicie un
transporte centrífugo (del centro a la periferia) y anterógrado.
 El virus llega por los nervios periféricos a las glándulas salivales, donde finaliza
el ciclo al replicarse de una manera muy activa.
 Es por esto que la mordedura del animal infectado transmite el virus fácilmente.
 Los títulos de virus que se encuentran en la saliva solo son compatibles con los
títulos de virus que se encuentran en el líquido cefalorraquídeo.
 Durante el recorrido que hace el virus desde el sitio de la mordedura hasta el
sistema nervioso central, no hay ninguna respuesta del sistema nervioso central
porque pasa por una ruta desde los nervios periféricos al SNC y no hay viremia
(virus en la sangre).
 Como no hay viremia, hay una falta de respuesta temprana inmunológica.
 Por lo tanto, es necesario utilizar la vacuna para que haya una respuesta antes
de que se desarrolle la enfermedad.

Otros Tejidos de Ubicación del Antígeno Viral

 Riñones
 Pulmones
 Epidermis
 Nariz
 Boca
 Córnea (por los trasplantes)

Efectos Citopáticos
 La mayoría de los efectos citopáticos son derivados de la actividad de la
replicación del virus, específicamente de la multiplicación del mismo y de la
actividad de la transcriptasa.
 Causan una inhibición de la síntesis del ARN celular y del ADN celular.
 Por lo tanto, no va a haber síntesis de proteínas en la célula.
 Como no hay síntesis de proteínas, va a haber una supresión de la producción
de neuropéptidos y neurotransmisores.
 Al no haber neuropéptidos y neurotransmisores, el individuo va a manifestar un
comportamiento anormal.
 Pocas cantidades de virus son suficientes para destruir una célula blanco.

Zoonosis
 La mayoría de los casos de infección por el virus de la rabia se dan por
animales.
 Los animales que se asocian a la transmisión de la rabia son los caninos, los
quirópteros (murciélagos), los zorrillos, los mapaches y las mangostas.
 Los quirópteros también son capaces de producir infección por aerosol.
 Entre 45.000 y 65.000 personas mueren por rabia cada año en el mundo.
 En los países en desarrollo, se dan menos casos de mordeduras pero más
casos de muerte. En los países desarrollados, se dan más casos de
mordeduras pero menos casos de muerte.
Desarrollo de la Enfermedad
 Para se desarrolle la enfermedad, es determinante que sea mordido por un
animal.
 Otro determinante importante es el tiempo que demora el virus en llegar al SNC.
 Si la persona es mordida en los miembros inferiores, el tiempo para que el virus
llegue al cerebro será mucho mayor que si es mordida en el cuello o en la cara.
 Si es mordida en los miembros superiores, el tiempo será intermedio.
 Por lo tanto, la posibilidad de que la persona desarrolle la enfermedad también
va a depender del sitio de la mordida.
 Esto da tiempo de que la persona sea tratada con la vacuna, que es la única
que tiene efecto después de que el individuo ha entrado en contacto con el
virus.
 El periodo de incubación puede ser de menos de una semana a varios años.
 El pródromo son los signos y síntomas que preceden inmediatamente a la
enfermedad y dura entre 4 y 10 días.
 Se encuentran signos no específicos, como lo son la fiebre, la cefalea y la
astenia.
 El primer síntoma específico es dolor y parestesia en el sitio de entrada.
 Hay un mioedema, que es una hinchazón a nivel muscular.
 El síntoma inicial es el cambio en la personalidad por el daño neuronal.
 La rabia puede ser paralítica o encefálica (furiosa).

Rabia Encefálica (Furiosa)

 Hidrofobia  Pierde la capacidad de deglutir y rechaza las bebidas.
 Delirium  Confusión grave y cambios en el comportamiento.
 Agitación
 Convulsiones
 Hiperactividad episódica  Se responde anormalmente ante hechos normales.
 Hiperventilación
 Arritmias cardíacas
 Sudoración
 Salivación  Más en animales.
 Priapismo  Erección dolorosa.
 Eyaculación espontánea
 Muerte por paro respiratorio

Rabia Paralítica
 Fiebre
 Cefalea
 Rigidez de cuello
 Confusión
 Coma y muerte
Diagnóstico
 Se hace por inmunofluorescencia directa.
 Se toma el tejido nervioso y se determinan los cuerpos de Negri.
 Los cuerpos de Negri son inclusiones intracelulares características del virus de
la rabia.
 Son patognomónicos del virus de la rabia.
 Hay que hacer este diagnóstico en el tejido cerebral del animal para saber si a
la persona que fue mordida se le debe poner la vacuna.
 Otras alternativas de diagnóstico son por cultivo celular o RT-PCR
(amplificación del genoma del virus).

Vacunas
 1804  Zinke hizo la primera inoculación experimental.
 Finales de 1800s  El equipo de Pasteur diseño la primera vacuna a partir de
médula espinal disecada de conejos infectados con el virus de la rabia.
 1885  Joseph Miester fue inmunizado por Pasteur.
 El material se disecaba al aire y el virus se atenuaba.
 Se logró hacer un cultivo en células nerviosas e inactivación del virus con fenol.
 1960  Cultivo en células humanas e inactivación. Esto se hace para prevenir
la encefalitis. Es la vacuna que se utiliza actualmente.
 Se recomienda vacunar a las personas cuando hay evidencia de que el animal
agresor tiene rabia, cuando el animal huye o cuando el animal es salvaje.
 Hay varios refuerzos de la vacuna.
 Puede ser administrada con sueros antirrábicos.
 ENCEFALITIS VIRAL

Conceptos
 Encefalitis  Inflamación del cerebro. Rara vez es aislada.
 Meningoencefalitis  Inflamación del cerebro y de las meninges.
 Meningoencefalomielitis  Inflamación de las meninges, del cerebro y de la
médula espinal.

Causas
 Cuando se habla de una encefalitis producida por un agente infeccioso, puede
ser resultado de una invasión directa del sistema nervioso central por
microorganismos.
 Puede derivar de un proceso parainfeccioso o postinfeccioso con
desmielinización que envuelve el cerebro, la médula espinal o los nervios
periféricos.
 Se habla de encefalitis por un proceso postinfeccioso cuando el individuo ya ha
sufrido una enfermedad infecciosa por un microorganismo que se resolvió.
 Prevalece una respuesta retardada por hipersensibilidad al microorganismo que
hace que la persona sufra una encefalitis o meningoencefalitis posterior a la
infección.
 En este caso, a diferencia de cuando hay una invasión directa, el
microorganismo no puede ser aislado porque ya no está.
 Puede darse por un proceso parainfeccioso, donde el microorganismo está en
otro lugar del organismo, no en el cerebro. Produce la encefalitis
indirectamente. Puede darse por un proceso de desmielinización debido a una
respuesta inmunológica descontrolada.

Agentes Causales
 VHS (Herpes Simplex)
 Varicela Zoster
 CMV (citomegalovirus)
 Rabia
 VIH
 HTLV I
 Rubeola
 Virus de la parotiditis
 Sarampión
 Arbovirus (virus encefalitis S. Luis)
 Poliovirus
 Echovirus (85% de los casos)
Diagnóstico Diferencial
 Los signos y síntomas clínicos se deben tener en cuenta en el diagnóstico
diferencial de una gran variedad de enfermedades neurológicas.
 Si el niño tuvo previamente paperas, rubeola o sarampión, se puede asociar a
una encefalitis postinfecciosa.
 El diagnóstico diferencial se hace por el seguimiento temporal de los signos y
síntomas que presenta el individuo y por la localización del proceso de la
enfermedad en uno o varios sitios anatómicos.
 El compromiso de un sistema y la fiebre pueden sugerir una infección, pero
estos signos pueden estar ausentes.
 Puede haber compromiso de la piel, de glándulas salivales o del tracto
gastrointestinal.

Invasión del SNC

 La vía de invasión más común es la sangre, pero puede ser por varias vías,
como por ejemplo:

1. Tracto Respiratorio  Sarampión, paperas y varicela.

2. Tracto Gastrointestinal  Polio y Echovirus.
3. Tracto Genital  Herpes.
4. Tejido Subcutáneo  Arbovirus.
5. Nervios Periféricos  Rabia.

 Los Arbovirus son transmitidos por vectores artrópodos porque son capaces
de multiplicarse en las células de los mismos.
 El compromiso del sistema nervioso central no es muy común en las
infecciones víricas.
 Son muy pocos los casos en los que el individuo no logra eliminar el virus o
genera una respuesta inmunitaria tardía o desacertada.
 Los agentes infecciosos pueden producir síntomas y signos clínicos en el SNC,
ya sea por compromiso directo o indirecto del tejido nervioso.
 Cuando se trata de una invasión directa del sistema nervioso central, va a haber
un compromiso directo sobre sus células.
 Muy pocas células deben ser infectadas para que se dé la encefalitis.
 Cuando hay infección de microglias y macrófagos, se observan disfunciones
neurológicas debido a efectos indirectos en la función neuronal.
 Las microglias brindan protección inmunitaria al sistema nervioso mediante
fagocitosis.
 Si están comprometidas, puede haber una falta de respuesta inmunitaria y una
colonización del virus en el sistema nervioso central.
 La inflamación por bacterias puede ser intracelular o extracelular, mientras que
por virus siempre es intracelular.
 En encefalitis virales fatales, va a haber una reacción inflamatoria prominente
 en las meninges, con compromiso perivascular del cerebro.
 La inflamación va a estar constituida principalmente por células mononucleares
y en menor grado por células polimorfonucleares.

Observaciones

 Va a haber cambios degenerativos en las neuronas debido a procesos de

replicación viral a nivel neuronal.
 Se observa fagocitosis aparente de las neuronas infectadas.
 Va a haber células gigantes multinucleadas, generalmente cuando hay infección
por VIH.
 Esto se da debido a un reconocimiento entre las proteínas que están en la
superficie del virus y las proteínas de la célula. Va a haber una fusión entre las
células no infectadas y las células infectadas, dando lugar a las células gigantes
multinucleadas.
 Va a haber desmielinización, por VIH y otros virus.
 Se van a encontrar cuerpos de inclusión intranucleares, como con el virus del
herpes, el adenovirus y el sarampión.
 Puede haber cambios en la estructura celular, como con el citomegalovirus,
que convierte la célula en una célula gigante y le quita su funcionalidad.
 En las infecciones por rabia, se observan cuerpos de Negri.

Encefalitis sin Invasión del SNC

 Puede haber encefalitis o mielitis sin invasión del sistema nervioso central.
 La invasión del SNC no es requisito para que haya una desmielinización.
 El VHS posee proteínas estructurales que tienen alta homología con la mielina.
La secuencia de su gen es bastante similar.
 En el caso de una infección con herpes simplex, sin que necesariamente haya
invasión del sistema nervioso central, el sistema inmunitario va a producir
anticuerpos contra estas proteínas que van a atacar a la mielina por su alta
homología.
 Esto va a producir la desmielinización, que se traduce en una encefalitis.
Encefalitis Postinfecciosa
 Se da una respuesta inmunitaria desacertada que va a atacar al sistema
nervioso central.
 Va a producir encefalitis sin que necesariamente el agente infeccioso esté ahí.
 El microorganismo no puede ser aislado.
 La encefalitis se considera como debida a una reacción de hipersensibilidad.
 Las lesiones que produce a nivel del SNC son similares a las que podría
producir una encefalitis infecciosa porque hay infiltraciones perivasculares de
células mononucleares y desmielinización perivenosa.
Manifestaciones Clínicas
 Hay un comportamiento agudo, subagudo y crónico.
 Va a haber fiebre, cefalea y malestar.
 Más adelante, va a haber alteraciones del comportamiento, como trastornos del
comportamiento y alucinaciones hasta el coma.
 Se van a observar signos de alteración neurológica, como signos meníngeos,
convulsiones, rigidez nucal y parálisis.
 Dependiendo del agente causal, se puede presentar brote cutáneo, compromiso
pulmonar y compromiso gastrointestinal.
 La vacuna del virus de la rabia causaba encefalitis porque como es un virus
envuelto, adquiría la mielina de las células donde era cultivado.
 Cuando la persona era vacunada, producía anticuerpos contra el virus y contra
la mielina.
 Por esta razón, se producía desmielinización en el cerebro del individuo y
encefalitis.
 Hoy en día, se utilizan cultivos de células epiteliales que no tienen mielina.

Diagnóstico
 Aumento en niveles de proteínas del líquido cefalorraquídeo.
 Leucorraquia aumentada
 Glucorraquia normal
 Anticuerpos IgM en sangre y líquido cefalorraquídeo.
 Estudios serológicos orientados tras sospecha clínica.
 PCR

Síndrome de Reye
 Es una encefalopatía aguda asociada a una disfunción mitocondrial que sigue
una infección viral. Afecta principalmente el hígado y el cerebro.
 Se da principalmente en niños.
 Hay degeneración adiposa de las vísceras y alteración del metabolismo.
 Es una esteatosis hepática microvesicular.
 El sistema nervioso central aparece edematoso.
 Es causada por un trastorno mitocondrial sistémico que impide la beta-
oxidación de los ácidos grasos.

Síntomas
 Malestar general - Alcalosis respiratoria
 Vómitos persistentes - Convulsiones
 Cambios en el comportamiento - Coma
 Cambios en el nivel de consciencia - Muerte
 Acidosis metabólica