Quelques principes généraux

pour la régulation du
métabolisme
• Thermodynamique du couplage de 2 réactions
• Rôle de l’ATP
• Phosphorylation résidus aa.
– Protéine kinase
• PKA et cAMP
• AMPK
– Protéine phosphatase
• ∆ [Ca++]
• Isoenzymes
 REGULATION du METABOLISME

- Quantité d’enzyme (lente): régulation transcriptionnelle

et hormonale

- Contrôle de l’activité catalytique (rapide)

- Contrôle de l’accessibilité des substrats:

compartimentation
transports membranaires
PKA: protéine kinase dépendante de l’AMPc
PKA liée à un pseudo-substrat
PKA liée à un pseudo-substrat
 INTERCONVERSION DES NUCLEOTIDES
AMP, ADP et ATP
"[ AMP ] est un signal de régulation métabolique
• ATPases: ATP ------> ADP + Pi (1)
• Ligases: ATP ------> AMP + PPi (2)
!
• ATP synthases ADP+Pi ---> ATP (3)
• Adénylate kinase 2ADP <---> ATP + AMP (4)
A l’équilibre:

K =
[ ATP ][ AMP ]
= 0, 44
eq 2
[ ADP]
2
" [ ADP ] # K = [ ATP ][ AMP ]
eq

2
[ AMP ] % [ ADP ] (
" $' *
[ ATP ] &[ ATP ])
Dans les conditions physiologiques normales une cellule maintient:

[ADP] = 10% [ATP]

[AMP] = 1% [ATP]

Erythrocytes:

[ ATP ] = 1850 µM
[ ADP ] = 145 µM
[ AMP ] = 5 µM
________________
" = 2000 µM

Si [ ATP ] # de 10% : $[ AMP ], $[ ADP ] ?

!
La cascade des protéines kinases activées par
l’AMP est un détecteur de l’état énergétique
des cellules
 AMPKinase
• AMPK: protéine kinase activée par l’AMP
• découverte: capacité à inactiver par
phosphorylation l’HMG-CoA réductase et
l’acétylCoA carboxylase
• stimulation par l’AMP: inhibition synthèse des
acides gras en réponse à une déficience
énergétique cellulaire
• cibles enzymatiques nombreuses
• Globalement: inhibition de l’anabolisme et
activation du catabolisme

HMG-CoA: 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA
AMPK régit la balance énergétique
intracellulaire
Modèle de régulation de AMPK par l’AMP et par phosphorylation
 AMPK régit la balance énergétique
intracellulaire

AMPKK a été identifiée comme la protéine kinase LKB1

Rôle de l’AMPK pour l’homéostasie
énergétique globale de l’organisme
INTEGRATION A LA BALANCE ENERGETIQUE DE L'ORGANISME ENTIER
REGULATION DE L’AMPK PAR LES
ADIPOKINES

Pour la balance énergétique globale de

l’organisme

Essentiellement leptine et adiponectine

Leptine: signale un état adéquat des réserves
lipidiques globales de l’organisme.
- restreint la prise de nourriture ( AMPK de
l’ hypothalamus)
- stimule les dépenses énergétiques (AMPK
des muscles:  oxydation des acides gras)

Adiponectine: stimule les dépenses énergétiques

 AMPK muscles et foie 
-  oxydation acides gras (muscles et foie)
-  néoglucogenèse (foie)
Site de liaison
du calcium
Changements structuraux
de la calmoduline
associés avec
la liaison du calcium

rouge: acide
bleu: basique
noir: hydrophobe
Exemple d’interaction de la Calmoduline avec une protéine cible:
la CaM kinase I
Isoenzymes LDH
 Isoenzymes LDH
• LDH = 5 types de tétramère formés de 2 sortes de
sous-unités de 35 kD, (H, cœur; M, muscle et foie)

• affinité substrats: H4 > M4

• H4: inhibition allostérique par [pyruvate] élevée

Variations du profil des isozymes cardiaques
de la LDH au cours du développement
(Symboles : carré, H; rond, M)
Distribution des isoenzymes de LDH parmi les principaux organes
CYCLE de CORI