Вы находитесь на странице: 1из 12
155,155,155,155,155, 136136136136136 ----- 147147147147147 ava il ab leat www. sc i enced ir ec t. com

ava il ab leat www. sc i enced ir ec t. com

C lini ca l Immuno l ogy

www. el sev IER. com / l oca te / yc l im

l Immuno l ogy www. el sev IER. com / l oca te / yc l
l Immuno l ogy www. el sev IER. com / l oca te / yc l

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

HennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHennaHenna KallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpääKallionpää SebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuah

bbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbb

ccccccccccccccccccccccccc

26262626262626262626262626262626262626262626262626

EssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssiEssi LaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajalaLaajala SebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuah

ccccccccccccccccccccccccc

ddddddddddddddddddddddddd

eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee

26262626262626262626262626262626262626262626262626

VivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaVivekaViveka ÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖlingÖling SebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuah

ccccccccccccccccccccccccc

ccccccccccccccccccccccccc

TainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTainaTaina HärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönenHärkönen ccccccccccccc JormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJorma IlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonen jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj

RiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiittaRiitta LahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaaLahesmaa SebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuah

RyhänenRyhänenRyhänenRyhänenRyhänenRyhänen 222222

Anu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-MaariaAnu-Maaria HamalainenHamalainenHamalainenHamalainenHamalainenHamalainenHamalainenHamalainenHamalainen 333333333

ValloValloValloValloValloValloValloValloValloValloValloValloVallo TillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmannTillmann hhhhhhhhhhhhh HarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarriHarri LähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäkiLähdesmäki SebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuahSebuah

fffffffffffff

ggggggggggggg

cccccccccccccccc

••••••••••••••••

26262626262626262626262626262626

NatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalyaNatalya V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V. DorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakovaDorshakova sayasayasayasayasayasayasayasayasayasayasayasayasaya

ccccccccccccccccccccccccc

eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee

MikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikaelMikael KnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnipKnip ccccccccccccccccccccccccc

fffffffffffffffffffffffff

ggggggggggggggggggggggggg

lllllllllllllllllllllllll

mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

26262626262626262626262626262626262626262626262626

dandandandandandandandandandandandandandandandan DIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNEDIABIMMUNE KelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompokKelompok StudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudiStudi KatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriinaKatriina KoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoski 1111111111111111

AleksandrAleksandrAleksandrAleksandrAleksandrAleksandrAleksandrAleksandrAleksandr PeetPeetPeetPeetPeetPeetPeetPeetPeet 444444444

HeliHeliHeliHeliHeliHeli SiljanderSiljanderSiljanderSiljanderSiljanderSiljander 222222

AnneAnneAnneAnneAnneAnneAnneAnneAnne OrmissonOrmissonOrmissonOrmissonOrmissonOrmissonOrmissonOrmissonOrmisson 444444444

MattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMattiMatti KoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoskiKoski 1111111111111111

SamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppaSamppa

ValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentinaValentina UlichUlichUlichUlichUlichUlichUlichUlichUlichUlichUlichUlich 555555555555

ElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElena KuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmichevaKuzmicheva 555555555555

SergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergeiSergei MokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurovMokurov 555555555555

SvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlana MarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkovaMarkova 666666666666

SvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlanaSvetlana PylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylovaPylova 666666666666

MarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarinaMarina IsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakovaIsakova 777777777777

ElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElenaElena ShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurovaShakurova 777777777777

VladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimirVladimir PetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrovPetrov 888888888888

TatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyana KarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyanKarapetyan 999999999

MinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinnaMinna KiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemiKiviniemi 111111111111111111111111

tiittiittiittiittiittiittiittiittiittiittiittiit SalumSalumSalumSalumSalumSalumSalumSalumSalumSalumSalumSalum 131313131313131313131313

RobertRobertRobertRobertRobertRobertRobertRobertRobertRobertRobertRobert MoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulderMoulder 151515151515151515151515 hannahannahannahannahannahannahannahannahannahannahannahanna HonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanenHonkanen 171717171717171717171717

HermieHermieHermieHermieHermieHermieHermieHermieHermie JMJMJMJMJMJMJMJMJM HarmsenHarmsenHarmsenHarmsenHarmsenHarmsenHarmsenHarmsenHarmsen 202020202020202020

KirsiKirsiKirsiKirsiKirsiKirsiKirsiKirsi AlahuhtaAlahuhtaAlahuhtaAlahuhtaAlahuhtaAlahuhtaAlahuhtaAlahuhta 2121212121212121

TatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyanaTatyana VarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamovaVarlamova 999999999

JormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJormaJorma IlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonenIlonen 101010101010101010

KristiKristiKristiKristiKristiKristiKristiKristiKristiKristiKristiKristi AlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnekAlnek 121212121212121212121212

HelisHelisHelisHelisHelisHelisHelisHelisHelisHelisHelisHelis JansonJansonJansonJansonJansonJansonJansonJansonJansonJansonJansonJanson 121212121212121212121212 JulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJulianeJuliane WeberWeberWeberWeberWeberWeberWeberWeberWeberWeberWeberWeber 141414141414141414141414

RaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivoRaivo UiboUiboUiboUiboUiboUiboUiboUiboUiboUiboUiboUibo 121212121212121212121212 HelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelenaHelena AhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlforsAhlfors 151515151515151515151515

ErikaErikaErikaErikaErikaErikaErikaErikaErikaErikaErikaErika vonvonvonvonvonvonvonvonvonvonvonvon MutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutiusMutius 141414141414141414141414

JanneJanneJanneJanneJanneJanneJanneJanneJanneJanneJanneJanne NieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminenNieminen 161616161616161616161616 HeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikkiHeikki HyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyötyHyöty 181818181818181818181818

TerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhiTerhi RuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtulaRuohtula 161616161616161616161616

AnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnitaAnita KondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashovaKondrashova 191919191919191919191919

OutiOutiOutiOutiOutiOutiOutiOutiOutiOutiOutiOuti VaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaaralaVaarala 161616161616161616161616

SamiSamiSamiSamiSamiSamiSamiSamiSamiSamiSamiSami OikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinenOikarinen 191919191919191919191919

MarcusMarcusMarcusMarcusMarcusMarcusMarcusMarcusMarcus C.C.C.C.C.C.C.C.C. DeDeDeDeDeDeDeDeDe GoffauGoffauGoffauGoffauGoffauGoffauGoffauGoffauGoffau 202020202020202020

GjaltGjaltGjaltGjaltGjaltGjaltGjaltGjaltGjalt WellingWellingWellingWellingWellingWellingWellingWellingWelling 202020202020202020

TuuliTuuliTuuliTuuliTuuliTuuliTuuliTuuli KorhonenKorhonenKorhonenKorhonenKorhonenKorhonenKorhonenKorhonen 2222222222222222

SuviSuviSuviSuviSuviSuviSuviSuvi M.M.M.M.M.M.M.M. VirtanenVirtanenVirtanenVirtanenVirtanenVirtanenVirtanenVirtanen 2323232323232323

11 InstituteInstitute ofof MedicineMedicine Clinical,Clinical, UniversityUniversity ofof Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

22 RumahRumah SakitSakit Anak,Anak, UniversitasUniversitas Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia 33 RumahRumah SakitSakit Jorvi,Jorvi, RumahRumah SakitSakit PusatPusat UniversitasUniversitas Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

44 DepartemenDepartemen IlmuIlmu KesehatanKesehatan Anak,Anak, RumahRumah SakitSakit UniversitasUniversitas Tartu,Tartu, EstoniaEstonia

55

DepartemenDepartemen KesehatanKesehatan dandan SosialSosial Pembangunan,Pembangunan, KarelianKarelian RepublikRepublik FederasiFederasi Rusia,Rusia, RusiaRusia

66

RumahRumah SakitSakit AnakAnak Republik,Republik, KarelianKarelian RepublikRepublik FederasiFederasi Rusia,Rusia, RusiaRusia

77

PerinatalPerinatal Pusat,Pusat, KarelianKarelian RepublikRepublik FederasiFederasi Rusia,Rusia, RusiaRusia

88

RumahRumah SakitSakit BersalinBersalin NN °° 1,1, Petrozavodsk,Petrozavodsk, RusiaRusia

PetrozavodskPetrozavodsk StateState University,University, RusiaRusia 1010 ImmunogeneticsImmunogenetics Laboratorium,Laboratorium, UniversitasUniversitas TurkuTurku dandan DepartemenDepartemen MikrobiologiMikrobiologi Klinik,Klinik, UniversityUniversity ofof EasternEastern Finland,Finland, Kuopio,Kuopio, FinlandiaFinlandia

99

1111 ImmunogeneticsImmunogenetics Laboratorium,Laboratorium, UniversitasUniversitas Turku,Turku, FinlandiaFinlandia

singkatan:singkatan: APC,APC, antigenantigen menyajikanmenyajikan sel;sel; DC,DC, selsel dendritik;dendritik; HLA,HLA, antigenantigen leukositleukosit manusia;manusia; LPS,LPS, lipopolisakarida;lipopolisakarida; TCR,TCR, reseptorreseptor selsel T;T; Th1,Th1, selsel TT helperhelper tipetipe 1;1; Th2,Th2, TT helperhelper selsel tipetipe 2;2; TLR,TLR,

reseptor pulsa seperti; Treg, sel peraturan T.

•• SesuaiSesuai penulispenulis di:di: TurkuTurku PusatPusat Bioteknologi,Bioteknologi, UniversitasUniversitas TurkuTurku dandan AboAbo AkademiAkademi University,University, POPO BoxBox 123,123, FIN-20.521FIN-20.521 Turku,Turku, Finlandia.Finlandia. TelTel .:.: +358+358 22 333333 8601;8601; fax:fax: 358358 22 215215 8808.8808.

AlamatAlamatAlamat email:email:email: riitta.lahesmaa@btk.firiitta.lahesmaa@btk.firiitta.lahesmaa@btk.fi (R.(R.(R. Lahesmaa).Lahesmaa).Lahesmaa). 2626 ParaPara penulispenulis iniini kontribusikontribusi samasama untukuntuk pekerjaanpekerjaan ini.ini.

1521-66161521-66161521-6616 /// ©©© 201420142014 Penulis.Penulis.Penulis. DiterbitkanDiterbitkanDiterbitkan oleholeholeh ElsevierElsevierElsevier IncIncInc IniIniIni adalahadalahadalah aksesaksesakses artikelartikelartikel terbukaterbukaterbuka dididi bawahbawahbawah CCCCCC BY-NC-NDBY-NC-NDBY-NC-ND lisensilisensilisensi ((( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ ).).).

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

137

1212

DepartemenDepartemen Imunologi,Imunologi, UniversitasUniversitas Tartu,Tartu, EstoniaEstonia

1313

OuOu Immunotron,Immunotron, Tartu,Tartu, EstoniaEstonia

1414

RumahRumah SakitSakit Anak,Anak, LudwigLudwig MaximiliansMaximilians Universität,Universität, Munchen,Munchen, JermanJerman

1515

TurkuTurku PusatPusat Bioteknologi,Bioteknologi, UniversitasUniversitas TurkuTurku dandan AboAbo Akademi,Akademi, FinlandiaFinlandia

1616

DepartemenDepartemen VaksinasiVaksinasi dandan ImmuneImmune Perlindungan,Perlindungan, InstitutInstitut NasionalNasional untukuntuk KesehatanKesehatan dandan Kesejahteraan,Kesejahteraan, Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

1717

DepartemenDepartemen Virologi,Virologi, UniversityUniversity ofof Tampere,Tampere, FinlandiaFinlandia

1818

DepartemenDepartemen Virologi,Virologi, UniversitasUniversitas TampereTampere dandan TampereTampere UniversityUniversity Hospital,Hospital, FinlandiaFinlandia

1919

DepartemenDepartemen Virologi,Virologi, UniversityUniversity ofof Tampere,Tampere, FinlandiaFinlandia

2020

UniversityUniversity MedicalMedical CenterCenter Groningen,Groningen, BelandaBelanda

2121 DepartemenDepartemen KesejahteraanKesejahteraan dandan KesehatanKesehatan Promosi,Promosi, InstitutInstitut NasionalNasional untukuntuk KesehatanKesehatan dandan Kesejahteraan,Kesejahteraan, Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

2222

DepartemenDepartemen LifeLife StyleStyle dandan Partisipasi,Partisipasi, InstitutInstitut NasionalNasional untukuntuk KesehatanKesehatan dandan Kesejahteraan,Kesejahteraan, Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

2323

DepartemenDepartemen LifeLife StyleStyle dandan Partisipasi,Partisipasi, InstitutInstitut NasionalNasional untukuntuk KesehatanKesehatan dandan Kesejahteraan,Kesejahteraan, HelsinkiHelsinki dandan SekolahSekolah IlmuIlmu Kesehatan,Kesehatan, UniversitasUniversitas Tampere,Tampere, Tampere,Tampere, FinlandiaFinlandia

SebuahSebuah TurkuTurku PusatPusat Bioteknologi,Bioteknologi, UniversitasUniversitas TurkuTurku dandan AboAbo AkademiAkademi University,University, 20.52120.521 Turku,Turku, FinlandiaFinlandia

bb

cc

dd

ee

ff

DoktorDoktor ProgramProgram TurkuTurku IlmuIlmu Biomedis,Biomedis, KiinamyllynkatuKiinamyllynkatu 13,13, 2052020520 Turku,Turku, FinlandiaFinlandia

FinlandiaFinlandia CenterCenter ofof ExcellenceExcellence didi MolekulerMolekuler SistemSistem ImunologiImunologi dandan FisiologiFisiologi Penelitian,Penelitian, FinlandiaFinlandia

SekolahSekolah PascasarjanaPascasarjana NasionalNasional didi InformationalInformational dandan BiologiBiologi Struktural,Struktural, 2052020520 Turku,Turku, FinlandiaFinlandia

DepartemenDepartemen InformasiInformasi dandan IlmuIlmu Komputer,Komputer, AaltoAalto UniversityUniversity SchoolSchool ofof Science,Science, 00.07600.076 Aalto,Aalto, FinlandiaFinlandia

RumahRumah SakitSakit Anak,Anak, RumahRumah SakitSakit UniversitasUniversitas HelsinkiHelsinki dandan UniversitasUniversitas HelsinkiHelsinki Central,Central, 00.01400.014 Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia

gg DiabetesDiabetes dandan ObesitasObesitas PenelitianPenelitian Program,Program, UniversityUniversity ofof Helsinki,Helsinki, 00.01400.014 Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia hh DepartemenDepartemen IlmuIlmu KesehatanKesehatan Anak,Anak, UniversitasUniversitas TartuTartu dandan RumahRumah SakitSakit UniversitasUniversitas Tartu,Tartu, 51.01451.014 Tartu,Tartu, EstoniaEstonia sayasaya PetrozavodskPetrozavodsk StateState University,University, 185.910185.910 Petrozavodsk,Petrozavodsk, RusiaRusia

jj

kk

ImmunogeneticsImmunogenetics Laboratorium,Laboratorium, UniversitasUniversitas Turku,Turku, 2052020520 Turku,Turku, FinlandiaFinlandia

DepartemenDepartemen MikrobiologiMikrobiologi Klinik,Klinik, UniversityUniversity ofof EasternEastern Finland,Finland, 70.21070.210 Kuopio,Kuopio, FinlandiaFinlandia

ll FolkhälsanFolkhälsan ResearchResearch Center,Center, 00.29000.290 Helsinki,Helsinki, FinlandiaFinlandia mm DepartemenDepartemen IlmuIlmu KesehatanKesehatan Anak,Anak, TampereTampere UniversityUniversity Hospital,Hospital, 33.52133.521 Tampere,Tampere, FinlandiaFinlandia

Menerima 28 April 2014; diterima dengan revisi 10 September 2014 Tersedia online 22 September 2014

KATA KUNCI

hipotesis kebersihan; bayi baru lahir; Darah nadi; Ekspresi gen; imunitas bawaan; adaptasi kekebalan tubuh

AbstrakAbstrak PrevalensiPrevalensi penyakitpenyakit kekebalan-dimediasi,kekebalan-dimediasi, sepertiseperti alergialergi dandan diabetesdiabetes tipetipe 1,1, adalahadalah meningkatmeningkat didi negaranegara maju.maju. DalamDalam rangka untuk mencari perbedaan dalam pola ekspresi gen yang diinduksi dalam rahim pada bayi yang lahir di kontras standar hidup dan kebersihan, kami mengumpulkan sampel RNA darah tali pusat dari bayi yang lahir di Finlandia (masyarakat modern), Estonia (berkembang pesat masyarakat) dan Republik dari Karelia, Rusia (kondisi ekonomi). The transcriptome darah seluruh neonatus Finlandia dan Estonia berbeda dari rekan-rekan Karelian mereka, menunjukkan paparan reseptor (TLR) ligan pulsa seperti dan respon imun yang lebih matang pada bayi yang lahir di Karelia. Hasil ini lebih mendukung konsep plastisitas mencolok dalam sistem kekebalan tubuh berkembang:

©© 20142014 Penulis.Penulis. DiterbitkanDiterbitkan oleholeh ElsevierElsevier IncInc IniIni adalahadalah aksesakses artikelartikel terbukaterbuka didi bawahbawah CCCC BY-NC-NDBY-NC-ND lisensilisensi (( http://creativecommons.org/licensehttp://creativecommons.org/license ).

1. Pendahuluan

Prevalensi penyakit kekebalan-dimediasi di negara maju terus meningkat dan sangat berkorelasi dengan standar hidup. pengamatan ini telah menyebabkan perumusan hipotesishipotesishipotesis kebersihankebersihankebersihan [1,2][1,2][1,2] ,,, YangYangYang menurutmenurutmenurut faktorfaktorfaktor lingkungan,lingkungan,lingkungan, sepertisepertiseperti mikrobamikrobamikroba dandandan parasit infeksi, ditemui pada anak usia dini menekan perkembangan respon imun yang berbahaya di kemudian hari. Kurangnya kontak mikroba yang normal di dunia industri maka bisa mempengaruhi individu terhadap alergi dan penyakit autoimun. Pendidikan

dari sistem kekebalan tubuh berlangsung pada anak usia dini, dan setidaknya sebagian dimulai sudah selama kehamilan. Sebagai contoh yang menunjukkan

prenatal priming sel Th2 dan aktivitas, antibodi IgE allergenspecific dapat dideteksi pada saat kelahiran

[3][3]

terutamaterutamaterutamaterutamaterutama kandangkandangkandangkandangkandang dandandandandan jeramijeramijeramijeramijerami [4][4][4][4][4] ,,,,, DanDanDanDanDan merokokmerokokmerokokmerokokmerokok ibuibuibuibuibu dandandandandan grandmaternalgrandmaternalgrandmaternalgrandmaternalgrandmaternal [5][5][5][5][5] dikenaldikenaldikenaldikenaldikenal

untuk memodulasi atopi dan asma pada keturunannya.

FaktorFaktor lingkunganlingkungan yangyang dihadapidihadapi dalamdalam rahim,rahim, sepertiseperti terpaparterpapar peternakan,peternakan,

Estonia, Finlandia dan Rusia Karelia adalah daerah yang berdekatan terkena perubahanperubahan musimanmusiman yangyang samasama tetapitetapi berbedaberbeda dalamdalam statusstatus sosial-ekonomisosial-ekonomi merekamereka (( Gambar.Gambar. 11 ).). FinlandiaFinlandia themostthemost dimodernisasidimodernisasi daridari masyarakatmasyarakat ini,ini, Estonia,Estonia, sejaksejak memperolehmemperoleh kemerdekaan, memiliki

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

H. Kallionpää et al.

H. Kallionpää et al. GambarGambar 11 PetaPeta tigatiga lokasilokasi penelitianpenelitian terletakterletak didi

GambarGambar 11 PetaPeta tigatiga lokasilokasi penelitianpenelitian terletakterletak didi Espoo,Espoo, Finlandia;Finlandia; Tartu,Tartu, Estonia;Estonia; dandan Petrozavodsk, Rusia.

mengalami pertumbuhan ekonomi yang pesat, dan Rusia Karelia memiliki kondisi ekonomi termiskin dari tiga. Pada tahun 2009, periode kehamilan yang tercakup

dalam studi ini, produk domestik bruto (dalam paritas daya beli, PPP) adalah 12.931 USDUSDUSD dididi RepublikRepublikRepublik KareliaKareliaKarelia [6][6][6] dandandan 19.45119.45119.451 USDUSDUSD dididi Estonia,Estonia,Estonia, sebagaisebagaisebagai lawanlawanlawan 34.72034.72034.720 USDUSDUSD

dididi FinlandiaFinlandiaFinlandia [7][7][7]

200920092009 adalahadalahadalah 66,666,666,6 tahuntahuntahun dididi RepublikRepublikRepublik KareliaKareliaKarelia [6][6][6] ,,, 74,374,374,3 tahuntahuntahun dididi Estonia,Estonia,Estonia, dandandan

IniIniIni lebihlebihlebih tercermintercermintercermin daridaridari harapanharapanharapan hiduphiduphidup saatsaatsaat lahir,lahir,lahir, yangyangyang padapadapada tahuntahuntahun

79,679,679,6 tahuntahuntahun dididi FinlandiaFinlandiaFinlandia [8][8][8]

sekolah Finlandia untuk rekan-rekan mereka di Rusia Karelia telah menunjukkan

bahwabahwabahwa insideninsideninsiden diabetesdiabetesdiabetes tipetipetipe 111 hampirhampirhampir enamenamenam kalikalikali lebihlebihlebih tinggitinggitinggi dididi FinlandiaFinlandiaFinlandia [9][9][9] kejadian diabetes tipe 1 meningkat dan saat ini lebih dari dua kali lebih tinggi

daripada di Karelia Rusia, dan hampir tiga kali lebih rendah daripada di Finlandia

StudiStudiStudi sebelumnyasebelumnyasebelumnya yangyangyang membandingkanmembandingkanmembandingkan anak-anakanak-anakanak-anak

DiDiDi EstoniaEstoniaEstonia

[10,11][10,11]

tetaptetaptetap stabilstabilstabil dididi RusiaRusiaRusia [12][12][12]

anak Karelian lebih sering terkena infeksi mikroba, seperti

PrevalensiPrevalensi asma,asma, hay-demamhay-demam dandan alergialergi jugajuga meningkatmeningkat didi Finlandia,Finlandia, tetapitetapi

Sebaliknya,Sebaliknya,Sebaliknya, dibandingkandibandingkandibandingkan dengandengandengan anak-anakanak-anakanak-anak Finlandia,Finlandia,Finlandia,

ToxoplasmaToxoplasma gondii,gondii, HelicobacterHelicobacter pylori,pylori, sertaserta virusvirus AA HepatitisHepatitis dandan CoxsackievirusCoxsackievirus B4,B4,B4, yangyangyang diukurdiukurdiukur dengandengandengan antibodiantibodiantibodi antimikrobaantimikrobaantimikroba [13][13][13]

Dalam rangka untuk mengevaluasi pengaruh dari standar kontras hidup dan infeksi, kami telah mempelajari persamaan dan perbedaan dalam pola ekspresi gen yang diinduksi dalam rahim pada bayi yang lahir di negara-negara yang berdekatan. profil ekspresi RNA darah seluruh dari tali pusat sampel RNA darah, yang dikumpulkandikumpulkandikumpulkandikumpulkan daridaridaridari bayibayibayibayi yangyangyangyang lahirlahirlahirlahir didididi Finlandia,Finlandia,Finlandia,Finlandia, EstoniaEstoniaEstoniaEstonia dandandandan RusiaRusiaRusiaRusia KareliaKareliaKareliaKarelia (((( Gambar.Gambar.Gambar.Gambar. 1111 11 )) DianalisisDianalisis dengandengan microarray.microarray. PerbedaanPerbedaan yangyang jelasjelas diamatidiamati didi antaraantara lokasilokasi penelitian, dengan Rusia Karelia menyimpang paling jelas dari sampel Estonia dan Finlandia. Sebuah contoh yang menonjol diamati dalam ekspresi transkrip terkait dengan lipopolisakarida (LPS) induksi dan sepsis, yang lebih tinggi pada sampel dari neonatus Karelian, menunjukkan paparan rahim untuk reseptor tol-seperti (TLR) ligan. Hal ini memberikan indikasi kuat, bahwa ada di dalam rahim mempengaruhi kerentanan / perlindungan terhadap penyakit kekebalan-mediated, yang mulai membentuk kekebalan neonatal dan thematuration langsung dari kedua adaptif dan respon imun bawaan sesuai dengan lingkungan mikroba sekitarnya.

2. Subyek dan metode

2.1. Subyek dan pengumpulan sampel

TabelTabelTabelTabel

Sampel dikumpulkan sebagai bagian dari studi DIABIMMUNE internasional, bertujuan untuk menguji hipotesis kebersihan dalam pengembangan penyakit autoimun dan alergi. darah tali pusat ditarik ke tabung Tempus Darah RNA (Applied Biosystems) dari anak-anak yang lahir antara Januari dan Mei 2010 di unit bersalin Rumah Sakit Jorvi (Espoo, Finlandia; n = 48), unit bersalin dari Tartu dan Polva (Estonia; n = 25), atau dua departemen bersalin di Petrozavodsk (ibukota Republik Karelia, Federasi Rusia; n = 40) menurut protokol pabrik dan kemudian disimpan padapadapadapadapada ----- 7070707070 °°°°° CCCCC sampaisampaisampaisampaisampai dianalisis.dianalisis.dianalisis.dianalisis.dianalisis. SemuaSemuaSemuaSemuaSemua bayibayibayibayibayi barubarubarubarubaru lahirlahirlahirlahirlahir penuh-istilahpenuh-istilahpenuh-istilahpenuh-istilahpenuh-istilah ((((( NNNNN 3636363636 minggumingguminggumingguminggu kehamilan)kehamilan)kehamilan) dandandan lahirlahirlahir melaluimelaluimelalui vaginavaginavagina ((( tabeltabeltabel 111 dandandan S1).S1).S1). HLA-DR-DQHLA-DR-DQHLA-DR-DQ genotipegenotipegenotipe yangyangyang berkaitan dengan

TabelTabel 11 KarakteristikKarakteristik darahdarah talitali sampelsampel RNARNA pusarpusar dikumpulkandikumpulkan didi tigatiga lokasilokasi penelitian.penelitian. LihatLihat TabelTabel S1S1 untukuntuk rincianrincian lebihlebih lanjutlanjut tentangtentang sampel.sampel.

 

Espoo

Tartu

Petrozavodsk

Jumlah sampel

48

25

40

Laki-laki / perempuan

26/22

10/15

22/18

Rata-rata minggu kehamilan

39,339,339,3 (36(36(36 --- 42)42)42) NP: 36 sampel M: 4 sampel H: 6 sampel VH: 2 sampel 8 sampel 12 sampel

39,439,439,4 (37(37(37 --- 42)42)42) NP: 22 sampel M: 1 sampel H: 1 sampel VH: 1 sampel 5 sampel 2 sampel

39,639,639,6 (37(37(37 --- 41)41)41)

kelaskelas risikorisiko HLAHLA SebuahSebuah

NP: 34 sampel M: 2 sampel H: 4 sampel VH: 0 sampel 4 sampel 7 sampel

HLA-DR3-DQ2HLA-DR3-DQ2 positifpositif bb HLA-DR4-DQ8HLA-DR4-DQ8 positifpositif cc

tanggal lahir

JanuariJanuariJanuari --- MeiMeiMei 201020102010

JanuariJanuariJanuari --- MeiMeiMei 201020102010

JanuariJanuariJanuari --- MeiMeiMei 201020102010

SebuahSebuahSebuahSebuah NPNPNPNP ==== netralnetralnetralnetral atauatauatauatau pelindungpelindungpelindungpelindung genotipe,genotipe,genotipe,genotipe, MMMM ==== moderatmoderatmoderatmoderat risikorisikorisikorisiko yangyangyangyang terkaitterkaitterkaitterkait genotipe,genotipe,genotipe,genotipe, HHHH ==== risikorisikorisikorisiko tinggitinggitinggitinggi yangyangyangyang terkaitterkaitterkaitterkait genotipe,genotipe,genotipe,genotipe, VHVHVHVH ==== risikorisikorisikorisiko yangyangyangyang sangatsangatsangatsangat tinggitinggitinggitinggi terkaitterkaitterkaitterkait genotipegenotipegenotipegenotipe (Peet(Peet(Peet(Peet etetetet al.al.al.al. [14][14][14][14] ).).).).

bb HLA-DQA1HLA-DQA1 ** 05-DQB105-DQB1 ** 0202 haplotipe.haplotipe.

cc HLA-DRB1HLA-DRB1 ** 0404 01/2/4/5/8-DQB101/2/4/5/8-DQB1 ** 0302/40302/4 haplotipe.haplotipe. 138138

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

139

MejaMeja 22 TopTop 1515 jalurjalur kanonikkanonik diperkayadiperkaya antaraantara gengen diferensialdiferensial diatur,diatur, sepertiseperti dilansirdilansir alatalat analisisanalisis intiinti KecerdikanKecerdikan AnalisisAnalisis PathwayPathway (IPA).(IPA). KolomKolom GenGen // jalurjalur melaporkanmelaporkan jumlah gen diferensial diatur dalam perbandingan / total jumlah gen terhubung dengan jalur tersebut. Mewarnai baris digunakan untuk menyoroti jalur tumpang tindih diamati dalam tiga perbandingan.

Espoo vs Petrozavodsk

 

Ingenuity jalur kanonik

Gen / jalur

nilai P

SAPK / JNK signaling

26/100

0.000447

Hipoksia sinyal dalam sistem kardiovaskular

20/64

0.000724

B

reseptor sel signaling

38/162

0.001349

Majelis RNA polimerase III kompleks

7/14

0.001349

respon stres oksidatif NRF2-dimediasi

42/187

0.001413

 

NGF signaling

28/111

0.001905

 

Cdc42 signaling

31/143

0.001905

Piridoksal 5'-fosfat penyelamatan jalur

19/63

0.001950

 

paxillin signaling

26/110

0.002570

 

integrin signaling

44/205

0.003236

Pankreas adenokarsinoma signaling

27/115

0.003981

Hormon pertumbuhan signaling

19/71

0.005012

pengembangan melanosit dan pigmentasi signaling

22/87

0.005370

Flt3 sinyal pada sel progenitor hematopoietik

19/73

0.008318

 

CD40 signaling

17/68

0.0093325

Tartu vs Petrozavodsk

 

Ingenuity jalur kanonik

Gen / jalur

nilai P

B

reseptor sel signaling

31/162

0.000001

Flt3 sinyal pada sel progenitor hematopoietik

16/73

0.000072

Akut myeloid leukemia signaling

16/81

0.000145

Fcγ fagositosis yang dimediasi reseptor dalam makrofag dan monosit

18/95

0.000186

HMGB1 signaling

18/97

0.000214

 

p53 signaling

18/100

0.000417

docosahexaenoic acid (DHA) signaling

10/41

0.000437

 

aktivasi RAR

26/179

0.000646

Peraturan poliamina di kanker usus besar

7/24

0.000933

 

NGF signaling

18/111

0.001096

 

HIF1α signaling

17/102

0.001479

 

IL-22 signaling

7/24

0.001660

 

IL-15 signaling

12/65

0.001995

 

Rac signaling

17/117

0.002042

 

AMPK signaling

20/143

0.002089

 

Espoo vs Tartu

Ingenuity jalur kanonik

Gen / jalur

nilai P

Granzim A signaling

3/17

0.000191

sel ginjal karsinoma signaling

4/17

0.001148

 

FGF signaling

4/87

0.002570

sitoskeleton aktin sinyal

6/230

0.002884

SAPK / JNK signaling

4/100

0.002951

Kronis myeloid leukemia signaling

4/102

0.003467

telomerase signaling

4/99

0.004074

 

NGF signaling

4/111

0.005754

ErbB2-ErbB3 signaling

3/58

0.006026

Peran di NANOG mamalia pluripotency sel batang embrio

4/113

0.006310

Insulin signaling reseptor

4/131

0.010471

Neurotrophin / TRK signaling

3/70

0.010471

keluarga GDNF interaksi ligan-reseptor

3/70

0.010965

prolaktin signaling

3/77

0.013183

 

PDGF signaling

3/79

0.015136

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

140

H. Kallionpää et al.

jenis risiko diabetes 1 dianalisis dengan metode oligonukleotida hibridisasi lantanida

berlabelberlabelberlabel sepertisepertiseperti yangyangyang dijelaskandijelaskandijelaskan sebelumnyasebelumnyasebelumnya [15][15][15]

kelompokkelompokkelompokkelompokkelompok berdasarkanberdasarkanberdasarkanberdasarkanberdasarkan risikorisikorisikorisikorisiko HLA-terkaitHLA-terkaitHLA-terkaitHLA-terkaitHLA-terkait merekamerekamerekamerekamereka untukuntukuntukuntukuntuk T1DT1DT1DT1DT1D [14][14][14][14][14] ((((( tabeltabeltabeltabeltabel 11111 dandandandandan S1).S1).S1).S1).S1). Protokol penelitian telah disetujui oleh komite etik rumah sakit yang berpartisipasi dan orang tua memberikan persetujuan tertulis mereka.

SubyekSubyekSubyek dibagidibagidibagi menjadimenjadimenjadi empatempatempat

2.2. RNA isolasi

RNA total seluruh darah diekstraksi dari sampel yang menggunakan Tempus RNA spin isolasi kit (Applied Biosystems) sesuai dengan instruksi pabrik. kualitas RNA dan kuantitas yang ditentukan dengan menggunakan NanoDrop ND-2000 (Thermo Scientific) dan Experion Automated Elektroforesis System (Bio-Rad Laboratories).

2.3. hibridisasi Array

50 ng RNA total diolah untuk cDNA dengan sistem Ovation RNA amplifikasi v2, termasuk Ovation seluruh reagen darah (NuGEN Technologies). cDNA yang diperkuat kemudian berlabel biotin dan terfragmentasi dengan Encore biotin modul (NuGEN Technologies). Sampel hibridisasi ke seluruh genom piring GeneChip Human Genome U219 array (Affymetrix) sesuai dengan protokol produsen untuk menggunakanmenggunakanmenggunakan GeneTitanGeneTitanGeneTitan Hibridisasi,Hibridisasi,Hibridisasi, CuciCuciCuci dandandan StainStainStain KitKitKit selamaselamaselama 333 ''' PelatPelatPelat IVTIVTIVT ArrayArrayArray (Affymetrix). Sebuah GeneTitan MC Instrumen (Affymetrix) digunakan untuk berhibridisasi, mencuci, noda, dan memindai array. Data intensitas sel probe diringkas dengan Affymetrix GeneChip Command Consol 3.1. Data microarray dibahas dalam publikasi ini dapat diakses melalui GEO Superseries nomor aksesi GSE53473GSE53473GSE53473 ((( http:http:http: ////// www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE53473www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE53473www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE53473 ).).).

2.4. pengolahan microarray data dan analisis statistik

Data Intensitas adalah pra-diproses menggunakan kuat multi-array yang rata-rata

(RMA)(RMA)(RMA) [16][16][16]

ambangambangambang batasbatasbatas secarasecarasecara empirisempirisempiris untukuntukuntuk setiapsetiapsetiap sampel,sampel,sampel, sepertisepertiseperti yangyangyang dijelaskandijelaskandijelaskan oleholeholeh [17][17][17]

Sebuah model Gaussian Mixture dua komponen dipasang untuk non-kendali

penyelidikan set setiap chip dengan algoritma Expectation Maksimalisasi, yang

diimplementasikandiimplementasikandiimplementasikan menggunakanmenggunakanmenggunakan mixtools-paketmixtools-paketmixtools-paket dididi RRR [18][18][18]

setiap komponen dari distribusi akan sesuai dengan sumber yang berbeda dari sinyal (latar belakang dan ekspresi yang benar). Satu set probe disaring jika tidak hadir

dalam setidaknya 50% dari sampel dari Espoo, Tartu dan Petrozavodsk.

AsumsinyaAsumsinyaAsumsinya adalahadalahadalah bahwabahwabahwa

PenyaringanPenyaringanPenyaringan panggilanpanggilanpanggilan absenabsenabsen dilakukandilakukandilakukan dengandengandengan menentukanmenentukanmenentukan nilainilainilai

Sebagai sampel Espoo dan Tartu RNA hibridisasi untuk pelat array yang pada DesemberDesemberDesember 201120112011 --- JanuariJanuariJanuari 201220122012 dandandan sampelsampelsampel PetrozavodskPetrozavodskPetrozavodsk MaretMaretMaret 2013,2013,2013, perbedaanperbedaanperbedaan antara Petrozavodsk dan daerah lainnya dikacaukan oleh efek batch. Dalam rangka untuk mengoreksi efek ini, 15 sampel (tujuh fromPetrozavodsk, empat dari Espoo dan empat fromTartu) itu kembali hibridisasi pada platform AffymetrixU219 yang sama.sama.sama. BatchBatchBatch correctionwasmadecorrectionwasmadecorrectionwasmade dengandengandengan menerapkanmenerapkanmenerapkan metodemetodemetode analisisanalisisanalisis COMBATCOMBATCOMBAT [19][19][19] ,,, Yang mengimplementasikan kerangka Bayes empirik untuk menyesuaikan efek batch.

EkspresiEkspresiEkspresi diferensialdiferensialdiferensial dideteksidideteksidideteksi dengandengandengan menggunakanmenggunakanmenggunakan BioconductorBioconductorBioconductor RRR [20][20][20] paketpaketpaket LimmaLimmaLimma [21][21][21] cocokcocokcocok modelmodelmodel linierlinierlinier dandandan menghitungmenghitungmenghitung dimoderatoridimoderatoridimoderatori t-statistikt-statistikt-statistik untukuntukuntuk setiapsetiapsetiap probe hadir

ditetapkan untuk ketiga perbandingan: Espoo vs Petrozavodsk, Tartu vs Petrozavodsk dan Espoo vs Tartu. Gender, minggu kehamilan, bulan lahir, dan kelas risiko HLA dimasukkan sebagai faktor pengganggu dalam model. Satu set probe dianggapdianggapdianggap diferensialdiferensialdiferensial dinyatakandinyatakandinyatakan jikajikajika BenjaminiBenjaminiBenjamini --- Hochberg-dikoreksiHochberg-dikoreksiHochberg-dikoreksi nilainilainilai P,P,P, diperkirakan sebagai tingkat penemuan palsu (FDR), lebih rendah dari 0,01. Probe set memenuhi kriteria ini tercantum dalam Tabel S2.

2.5. pengayaan jalur molekuler

pengayaan jalur molekuler diuji menggunakan Analisis Pathway Ingenuity (Ingenuity Systems,Systems,Systems, www.ingenuity.comwww.ingenuity.comwww.ingenuity.com ))) AlatAlatAlat analisisanalisisanalisis inti.inti.inti. TopTopTop 151515 jalurjalurjalur kanonikkanonikkanonik diperkayadiperkayadiperkaya antaraantaraantara gengengen diferensialdiferensialdiferensial diaturdiaturdiatur tercantumtercantumtercantum dalamdalamdalam MejaMejaMeja 222

2.6. Diferensial dinyatakan gen dengan fungsi yang terkait dengan respon

imunitas bawaan

Gen manusia dengan fungsi sastra-dijelaskan dalam kekebalan bawaan yang

didownloaddidownloaddidownload daridaridari www.innatedb.orgwww.innatedb.orgwww.innatedb.org [22][22][22]

diferensialdiferensialdiferensial dinyatakandinyatakandinyatakan dihitungdihitungdihitung dengandengandengan menggunakanmenggunakanmenggunakan ujiujiuji FisherFisherFisher dandandan BenjaminiBenjaminiBenjamini --- nilainilainilai

P Hochberg-dikoreksi dilaporkan dalam Tabel S3. Informasi spesifik pada fungsi kekebalan bawaan terdaftar di samping setiap gen pada Tabel S2 (InnateDB kolom).

PengayaanPengayaanPengayaan gengengen iniiniini antaraantaraantara gengengen kitakitakita

2.7. gen berbeda-beda diatur terkait dengan regulasi perkembangan

respon imun

Dua studi terbaru melaporkan perubahan transcriptomic pada bayi 1 tahun dan bayi

barubarubaru lahirlahirlahir yangyangyang dipilihdipilihdipilih untukuntukuntuk perbandinganperbandinganperbandingan dengandengandengan datadatadata kami.kami.kami. MartinoMartinoMartino etetet al.al.al. [23][23][23] belajarbelajarbelajar LPS induksi dalam sel mononuklear saat lahir dan pada usia 1 tahun. Mereka melaporkan 549 gen yang diferensial dinyatakan antara kelompok usia ini. Pengayaan gen ini antara gen kita diferensial dinyatakan dihitung dengan menggunakanmenggunakanmenggunakan ujiujiuji FisherFisherFisher dandandan BenjaminiBenjaminiBenjamini --- nilainilainilai PPP Hochberg-dikoreksiHochberg-dikoreksiHochberg-dikoreksi dilaporkandilaporkandilaporkan dalamdalamdalam

TabelTabelTabelTabelTabel S3S3S3S3S3 dandandandandan Gambar.Gambar.Gambar.Gambar.Gambar. 44444

pada infeksi sepsis bakteri dalam kelompok usia yang berbeda dari anak-anak relatif terhadap kontrol anak-anak yang sehat. Dari terkait pra-diproses dan data microarray normalisasi set fromGene Expression Omnibus (GSE26440 dan GSE26378),GSE26378),GSE26378),GSE26378),GSE26378),GSE26378), datadatadatadatadatadata daridaridaridaridaridari neonatusneonatusneonatusneonatusneonatusneonatus (umur(umur(umur(umur(umur(umur bbbbbb 111111 bulan)bulan)bulan)bulan)bulan)bulan) dandandandandandan bayibayibayibayibayibayi (0,5(0,5(0,5(0,5(0,5(0,5 tahuntahuntahuntahuntahuntahun bbbbbb usiausiausiausiausiausia bbbbbb

WynnWynnWynnWynnWynn etetetetet al.al.al.al.al. [24][24][24][24][24] dilakukandilakukandilakukandilakukandilakukan transcriptomiktranscriptomiktranscriptomiktranscriptomiktranscriptomik darahdarahdarahdarahdarah seluruhseluruhseluruhseluruhseluruh

1,5 tahun) terpilih. Dalam kedua kelompok usia, sekitar 1/3 dari sampel ini adalah kontrol fromhealthy dan 2/3 berasal dari pasien dengan sepsis bakteri. Setelah pas modelmodelmodel linier,linier,linier, sebuahsebuahsebuah dimoderatoridimoderatoridimoderatori t-statistikt-statistikt-statistik [21][21][21] dihitungdihitungdihitung untukuntukuntuk setiapsetiapsetiap setsetset probe,probe,probe, mengambil status kesehatan (sepsis / sehat) dan kelangsungan hidup sebagai faktor pengganggu dalam analisis. Ada 2205 gen yang diidentifikasi sebagai diregulasi dan 1432 gen menurunkan regulasi pada bayi yang lebih tua dibandingkan dengan neonatus. Pengayaan gen ini antara gen kita diferensial dinyatakan dihitung dengan menggunakanmenggunakan ujiuji Fisher.Fisher. TheThe BenjaminiBenjamini --

nilai P Hochberg-dikoreksi dilaporkan dalam Tabel S3 dan

Gambar.Gambar. 44

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

141

3. Hasil

3.1. Tempat lahir mempengaruhi ratusan gen dalam transcriptome darah tali pusat

MenggunakanMenggunakanMenggunakan kriteriakriteriakriteria nilainilainilai PPP disesuaikandisesuaikandisesuaikan bbb 0,01,0,01,0,01, 344234423442 ProbeProbeProbe setsetset yangyangyang diferensialdiferensialdiferensial diatur antara Espoo dan Petrozavodsk, 130 penyelidikan set antara Espoo dan Tartu,Tartu,Tartu, dandandan 165516551655 penyelidikanpenyelidikanpenyelidikan setsetset antaraantaraantara TartuTartuTartu dandandan PetrozavodskPetrozavodskPetrozavodsk ((( Gambar.Gambar.Gambar. 222 ,,, TabelTabelTabel S2). Mayoritas perbedaan yang diamati antara Espoo dan Petrozavodsk. Tali pusat transcriptome darah bayi yang lahir di Tartu bersama kesamaan yang lebih besar dengan bayi yang lahir di Espoo, daripada yang dari bayi yang lahir di Petrozavodsk.

pengayaanpengayaan jalurjalur molekulermolekuler diujidiuji dengandengan menggunakanmenggunakan IPAIPA intiinti alatalat analisisanalisis jalurjalur (( MejaMeja 22 ).). Menariknya,Menariknya, reseptorreseptor selsel BB signalingsignaling jalurjalur secarasecara signifikansignifikan diperkayadiperkaya antaraantara gengen diferensial dinyatakan dalam sampel dari Espoo dan Tartu dibandingkan dengan Petrozavodsk.Petrozavodsk.Petrozavodsk. SebagaiSebagaiSebagai contoh,contoh,contoh, CD79BCD79BCD79B codingcodingcoding untukuntukuntuk BBB reseptorreseptorreseptor antigenantigenantigen selselsel proteinproteinprotein Ig-beta,Ig-beta,Ig-beta, dandandan PAX5PAX5PAX5 codingcodingcoding untukuntukuntuk faktorfaktorfaktor transkripsitranskripsitranskripsi pentingpentingpenting bagibagibagi komitmenkomitmenkomitmen garisgarisgaris keturunan sel B, yang ditekan dalam sampel dari Petrozavodsk. Perbedaan dalam NGF dan CD40 jalur sinyal yang terutama disebabkan oleh downregulation dari MAPK molekul sinyal di Espoo dan Tartu. Persiapan terkait dengan aktivitas Flt3 (Flt3 sinyal dalam sel induk hematopoietik dan akut leukemia myeloid signaling) ditekan dalam sampel dari Espoo dan Tartu relatif terhadap sampel dari Petrozavodsk. Flt3 adalah reseptor membran plasma diungkapkan oleh batang dan progenitor sel hematopoietik di sumsum tulang, timus dan kelenjar getah bening,

di sumsum tulang, timus dan kelenjar getah bening, GambarGambar 22 RingkasanRingkasan daridari jumlahjumlah

GambarGambar 22 RingkasanRingkasan daridari jumlahjumlah probeprobe setset menunjukkanmenunjukkan regulasiregulasi diferensialdiferensial (dikoreksi(dikoreksi(dikoreksi nilainilainilai PPP bbb 0,01,0,01,0,01, dikeloladikeloladikelola t-test)t-test)t-test) antaraantaraantara transcriptometranscriptometranscriptome darahdarahdarah talitalitali daridaridari bayibayibayi yangyangyang lahir di Espoo (Finlandia, n = 48), Tartu (Estonia, n = 25) dan Petrozavodsk (Rusia Karelia, n = 40).

dan diperlukan misalnya untuk proliferasi normal dan perkembangan sel-sel dendritik (DC)(DC)(DC) dididi pinggiranpinggiranpinggiran [25][25][25]

3.2. Peraturan transcriptome umum pada anak-anak Finlandia dan Estonia

bila dibandingkan dengan Karelia Rusia

Dari perbandingan dengan sampel Petrozavodsk, yang Espoo dan Tartu bayi bersamabersama 475475 ProbeProbe setset diregulasidiregulasi dandan 424424 menurunkanmenurunkan regulasiregulasi penyelidikanpenyelidikan setset (( Gambar.Gambar. 2222 ,,,, TabelTabelTabelTabel S2).S2).S2).S2). SebagaiSebagaiSebagaiSebagai puncak,puncak,puncak,puncak, jarijarijarijari manismanismanismanis ZFP36ZFP36ZFP36ZFP36 proteinproteinproteinprotein sepertisepertisepertiseperti 1111 (((( ZFP36L1)ZFP36L1)ZFP36L1)ZFP36L1) gengengengen yang sangat diregulasi baik di Espoo dan Tartu bila dibandingkan dengan Petrozavodsk (2 dan

1,81,81,8 kalikalikali lipat,lipat,lipat, Gambar.Gambar.Gambar. 333 SEBUAH).SEBUAH).SEBUAH). ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1 adalahadalahadalah mengikatmengikatmengikat proteinproteinprotein RNARNARNA yangyangyang terlibatterlibatterlibat dalam berbagai langkah pemrosesan mRNA yang dinyatakan dalam limfoid dan garis keturunan hematopoietik myeloid, dan menghambat diferensiasi erythroid melalui degradasi Stat5b mRNA

[26][26]

dari sel B dan negatif mengatur diferensiasi sel plasma dengan menargetkan

transkripsitranskripsitranskripsi faktorfaktorfaktor BLIMP1BLIMP1BLIMP1 [27][27][27]

dalam lokus genetik dibagi antara banyak penyakit autoimun, dan SNP telah dikaitkan sebagai SNP memimpin dengan penyakit celiac (CD), penyakit Crohn dan

diabetesdiabetesdiabetesdiabetesdiabetes tipetipetipetipetipe 11111 [28][28][28][28][28]

Tartu,Tartu,Tartu,Tartu,Tartu, relatifrelatifrelatifrelatifrelatif terhadapterhadapterhadapterhadapterhadap PetrozavodskPetrozavodskPetrozavodskPetrozavodskPetrozavodsk (1,8(1,8(1,8(1,8(1,8 dandandandandan 1,71,71,71,71,7 kalikalikalikalikali lipat,lipat,lipat,lipat,lipat, Gambar.Gambar.Gambar.Gambar.Gambar. 33333 B).B).B).B).B). PTCRAPTCRAPTCRAPTCRAPTCRA kodekodekodekodekode untukuntuk pre-Tpre-T alphaalpha reseptorreseptor antigenantigen sel,sel, yangyang bersama-samabersama-sama dengandengan reseptorreseptor selsel TT ββ membentuk pra-TCR kompleks dalam sel T dewasa. reseptor ini kemudian memfasilitasi ekspansi dan diferensiasi sel-sel prekursor T. ekspresi PTCRA telah diamatidiamatidiamati meningkatmeningkatmeningkat dididi negatifnegatifnegatif gandagandaganda (CD4-(CD4-(CD4- CD8)CD8)CD8) tahaptahaptahap αβαβαβ perkembanganperkembanganperkembangan selselsel T,T,T, dandandan sel-selsel-selsel-sel kemudiankemudiankemudian secarasecarasecara bertahapbertahapbertahap declinewhendeclinewhendeclinewhen mencapaimencapaimencapai tahaptahaptahap positifpositifpositif tunggaltunggaltunggal [29][29][29]

ZFP36L1ZFP36L1 jugajuga telahtelah ditunjukkanditunjukkan untukuntuk mempertahankanmempertahankan negaranegara belumbelum matangmatang

Khususnya,Khususnya,Khususnya, SNPSNPSNP dalamdalamdalam kedekatankedekatankedekatan gengengen iniiniini beradaberadaberada

PTCRAPTCRAPTCRAPTCRAPTCRA jugajugajugajugajuga diregulasidiregulasidiregulasidiregulasidiregulasi padapadapadapadapada anak-anakanak-anakanak-anakanak-anakanak-anak daridaridaridaridari keduakeduakeduakeduakedua dididididi EspooEspooEspooEspooEspoo dandandandandan

3.3. gen berbeda-beda diatur terkait dengan respon imun bawaan

bayi baru lahir sebagian besar tergantung pada kekebalan bawaan mereka untuk melawan patogen. Dalam rangka untuk menguji apakah perbedaan ekspresi terdeteksi berhubungan dengan fungsi sistem kekebalan tubuh bawaan, gen

diferensialdiferensialdiferensial diaturdiaturdiatur dibandingkandibandingkandibandingkan terhadapterhadapterhadap InnateDBInnateDBInnateDB [22][22][22]

bawaan yang diperkaya dalam gen diregulasi di Petrozavodsk, bila dibandingkan dengan Espoo dan / atau Tartu, dan dalam gen menurunkan regulasi di Petrozavodsk, bila dibandingkan dengan Espoo (Tabel S2, kolom Imunitas bawaan, dan Tabel S3). Gen kekebalan bawaan diregulasi di Petrozavodsk relatif terhadap Espoo dan / atau Tartu termasuk beberapa reseptor pengenalan pola bertanggung jawabjawab untukuntuk penginderaanpenginderaan mikroba,mikroba, sepertiseperti Toll-likeToll-like receptorreceptor 22 (( TLR2,TLR2,

GenGenGen sistemsistemsistem kekebalankekebalankekebalan tubuhtubuhtubuh

1,3 kali lipat jika dibandingkan dengan Espoo), reseptor penting dalam pertahanan terhadap bakteri gram negatif oleh monosit dan makrofag, serta absen dalam

melanomamelanomamelanoma 222 ((( AIM2,AIM2,AIM2, 1,51,51,5 dandandan 1,81,81,8 kalikalikali lipat)lipat)lipat) yangyangyang kodekodekode untukuntukuntuk sensorsensorsensor DNADNADNA beruntaiberuntaiberuntai

gandagandaganda sitosolsitosolsitosol tengahtengahtengah bakteribakteribakteri dandandan virusvirusvirus DNADNADNA [30][30][30]

dan C5 (NLRC4, NLRC5) yang diregulasi di Petrozavodsk bila dibandingkan dengan Espoo (baik

SelainSelainSelain itu,itu,itu, reseptorreseptorreseptor NodNodNod sepertisepertiseperti C4C4C4

1,3 kali lipat).

MelengkapiMelengkapi komponenkomponen 44 alfaalfa proteinprotein yangyang mengikatmengikat (( C4BPA)C4BPA)

adalah di antara gen yang paling sangat diregulasi di Petrozavodsk bila dibandingkan dengan Espoo (2,4 kali lipat) dan Tartu (2,3 kali lipat).

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

H. Kallionpää et al.

H. Kallionpää et al. daridaridaridaridari 1,51,51,51,51,5 kalikalikalikalikali kisarankisarankisarankisarankisaran

GambarGambarGambar 333 ContohContohContoh kotakkotakkotak plotplotplot gengengen menunjukkanmenunjukkanmenunjukkan regulasiregulasiregulasi diferensialdiferensialdiferensial dididi PetrozavodskPetrozavodskPetrozavodsk dibandingkandibandingkandibandingkan dengandengandengan EspooEspooEspoo dandandan Tartu.Tartu.Tartu. (SEBUAH)(SEBUAH)(SEBUAH) ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1

codingcodingcodingcodingcodingcodingcoding untukuntukuntukuntukuntukuntukuntuk ZFP36ZFP36ZFP36ZFP36ZFP36ZFP36ZFP36 jarijarijarijarijarijarijari manismanismanismanismanismanismanis protein-sepertiprotein-sepertiprotein-sepertiprotein-sepertiprotein-sepertiprotein-sepertiprotein-seperti 1,1,1,1,1,1,1, (B)(B)(B)(B)(B)(B)(B) PTCRAPTCRAPTCRAPTCRAPTCRAPTCRAPTCRA codingcodingcodingcodingcodingcodingcoding untukuntukuntukuntukuntukuntukuntuk pre-Tpre-Tpre-Tpre-Tpre-Tpre-Tpre-T reseptorreseptorreseptorreseptorreseptorreseptorreseptor selselselselselselsel alfa,alfa,alfa,alfa,alfa,alfa,alfa, (C)(C)(C)(C)(C)(C)(C) GPR34GPR34GPR34GPR34GPR34GPR34GPR34 codingcodingcodingcodingcodingcodingcoding untukuntukuntukuntukuntukuntukuntuk G-proteinG-proteinG-proteinG-proteinG-proteinG-proteinG-protein coupledcoupledcoupledcoupledcoupledcoupledcoupled receptorreceptorreceptorreceptorreceptorreceptorreceptor 34,34,34,34,34,34,34, dan,dan,dan,dan,dan,dan,dan, dandandandandandandan (D)(D)(D)(D)(D)(D)(D) ATG5ATG5ATG5ATG5ATG5ATG5ATG5 codingcodingcodingcodingcodingcodingcoding

BersamaBersama dengandengan C4BPBC4BPB (beta(beta isoform)isoform) dapatdapat membentukmembentuk komplekskompleks C4BPC4BP (dengan(dengan αα 77777777777 βββββββββββ 1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1, ααααααααααα 66666666666 βββββββββββ 1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1, dandandandandandandandandandandan ααααααααααα 77777777777 βββββββββββ 00000000000 komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi)komposisi) dandandandandandandandandandandan bertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindakbertindak sebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagaisebagai inhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitorinhibitor utamautamautamautamautamautamautamautamautamautamautama daridaridaridaridaridaridaridaridaridaridari jalurjalurjalurjalurjalurjalurjalurjalurjalurjalurjalur komplemen klasik dan lektin. Selain itu, telah diamati untuk mengaktifkan proliferasi selselselselselselsel BBBBBBB dandandandandandandan produksiproduksiproduksiproduksiproduksiproduksiproduksi IgEIgEIgEIgEIgEIgEIgE melaluimelaluimelaluimelaluimelaluimelaluimelalui mengikatmengikatmengikatmengikatmengikatmengikatmengikat CD40CD40CD40CD40CD40CD40CD40 [31][31][31][31][31][31][31] ,,,,,,, DanDanDanDanDanDanDan baru-barubaru-barubaru-barubaru-barubaru-barubaru-barubaru-baru ααααααα 7777777 βββββββ 0000000 isoformisoformisoformisoformisoformisoformisoform ditunjukkanditunjukkanditunjukkan untukuntukuntuk menginduksimenginduksimenginduksi tolerogenic,tolerogenic,tolerogenic, negaranegaranegara anti-inflamasianti-inflamasianti-inflamasi dididi DCDCDC [32][32][32] pelengkappelengkappelengkap inhibitorinhibitorinhibitor lainlainlain CD46CD46CD46 ((( jugajugajuga dikenaldikenaldikenal sebagaisebagaisebagai kofaktorkofaktorkofaktor membranmembranmembran protein,protein,protein, MCP)MCP)MCP) juga diregulasi dalam sampel dari Petrozavodsk (1,4 kali lipat di kedua perbandingan). protein transmembran ini ubiquitously dinyatakan untuk melindungi sel-sel autologous dari aktivasi komplemen dengan mengikat C3b dan protein komplemen C4b dan mempromosikan degradasi mereka. Demikian pula untuk C4BPA, CD46 memiliki fungsi yang beragam di luar sistem komplemen: aktivasi CD46 telah dilaporkan menjadi penting bagi tipe 1 produksi interferon dalam

makrofagmakrofagmakrofag [33][33][33]

IL-10 mensekresi anti-inflamasi Tipe 1 Treg (TR1) bagian

CD46CD46CD46 jugajugajuga mempromosikanmempromosikanmempromosikan selselsel TTT regulatorregulatorregulator (Treg)(Treg)(Treg) induksiinduksiinduksi terhadapterhadapterhadap

[34][34][34][34] ,,,, DanDanDanDan bahkanbahkanbahkanbahkan daridaridaridari TTTT helperhelperhelperhelper tipetipetipetipe 1111 (Th1)(Th1)(Th1)(Th1) selselselsel terpolarisasiterpolarisasiterpolarisasiterpolarisasi [35][35][35][35]

protein komplemen, CD46 juga mengikat Jagged1, yang mencegah interaksi Notch1

SelainSelainSelainSelain C3bC3bC3bC3b dandandandan C4bC4bC4bC4b

dandandan Jagged1Jagged1Jagged1 dididi beristirahatberistirahatberistirahat selselsel TTT dandandan mencegahmencegahmencegah IFNIFNIFN γγγ produksiproduksiproduksi

[36][36]

3.4. gen berbeda-beda diatur terkait dengan regulasi perkembangan respon imun

Dengan maksud untuk menetapkan apakah tingkat ekspresi kontras tersebut berkaitan dengan perbedaan status perkembangan atau pematangan sistem kekebalan tubuh neonatal antara lokasi penelitian, kami membandingkan pengamatan kami dengan dua penelitian terbaru yang dilaporkan perubahan transcriptomictranscriptomic terjaditerjadi didi monositmonosit oleholeh LPSLPS induksiinduksi saatsaat lahirlahir dandan padapada usiausia 11 tahuntahun [23][23]

dan di seluruh darah terhadap infeksi sepsis bakteri antara kelompok usia yang

berbedaberbedaberbeda daridaridari anak-anakanak-anakanak-anak relatifrelatifrelatif terhadapterhadapterhadap kontrolkontrolkontrol anak-anakanak-anakanak-anak yangyangyang sehatsehatsehat [24][24][24]

melaporkan perbedaan yang mendalam dalam tanggapan neonatal dibandingkan dengan kelompok usia lainnya (s). Analisis mengungkapkan bahwa gen diregulasi di Petrozavodsk (menurunkan regulasi di Tartu dan / atau Espoo) memiliki tumpang tindih yang signifikan dengan gen LPS diinduksi diregulasi pada usia 1 tahun dibandingkan dengan bayi yang baru lahir (Tabel S3). Dari kami

KeduaKeduaKedua studistudistudi

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

143

re-analisisre-analisisre-analisis daridaridari masyarakatmasyarakatmasyarakat studistudistudi sepsissepsissepsis [24][24][24] ,,, KamiKamiKami mengidentifikasimengidentifikasimengidentifikasi gengengen yangyangyang upupup dandandan menurunkan regulasi antara neonatus dan anak-anak 1 tahun. Dalam kesamaan dengan dataset LPS, gen diregulasi di Petrozavodsk (menurunkan regulasi di Tartu dan / atau Espoo) memiliki tumpang tindih yang signifikan dengan gen diregulasi di sepsis pada usia 1 tahun (Tabel S3). Gen diregulasi di Espoo dan / atau Tartu relatif Petrozavodsk ditemukan tumpang tindih dengan gen diregulasi associatedwith sepsis pada neonatus. nilai P untuk pengayaan untuk transkrip sistem kekebalan

perkembanganperkembanganperkembangan diaturdiaturdiatur terwakiliterwakiliterwakili dalamdalamdalam Gambar.Gambar.Gambar. 444

Petrozavodsk, dengan LPS pada usia 1 tahun, dan pada pasien sepsis 1-tahun itu prolylcarboxypeptidaseprolylcarboxypeptidaseprolylcarboxypeptidase ((( PRCP,PRCP,PRCP, 1,21,21,2 kalikalikali lipatlipatlipat dibandingkandibandingkandibandingkan dengandengandengan Espoo).Espoo).Espoo).

SalahSalahSalah satusatusatu gengengen diregulasidiregulasidiregulasi dididi

PRCPPRCP mengkodekanmengkodekan untukuntuk enzimenzim plasmaplasma membranmembran yangyang bertanggungbertanggung jawabjawab untukuntuk aktivasi kallikrein yang kemudian mengarah ke produksi vasodilator bradikinin (BK), keduanya merupakan komponen yang disebut sistem kontak plasma. PRCP

ekspresiekspresiekspresi dandandan produksiproduksiproduksi bradikininbradikininbradikinin telahtelahtelah diamatidiamatidiamati untukuntukuntuk diinduksidiinduksidiinduksi oleholeholeh stimulasistimulasistimulasi LPSLPSLPS [37][37][37] dandandan sistem kontak baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai salah satu lengan dari sistem kekebalan tubuh bawaan karena kegiatannya dalam menghambat pertumbuhan

bakteribakteribakteri [38][38][38]

diregulasi pada bayi baru lahir dari Petrozavodsk dan dengan LPS pada usia 1 tahun

(1,8(1,8(1,8 dandandan 1,51,51,5 kalikalikali lipatlipatlipat jikajikajika dibandingkandibandingkandibandingkan dengandengandengan EspooEspooEspoo dandandan Tartu,Tartu,Tartu, Gambar.Gambar.Gambar. 333 C).C).C). GPR34 sangat diekspresikan pada sel mast dan kurang berlimpah juga dalam jenis

selselsel kekebalankekebalankekebalan lainnyalainnyalainnya [39][39][39]

G-proteinG-proteinG-protein coupledcoupledcoupled receptorreceptorreceptor 343434 (GPR34)(GPR34)(GPR34) merupakanmerupakanmerupakan salahsalahsalah satusatusatu gengengen

ItuItuItu

signifikansi fungsional reseptor ini masih belum jelas, tetapi baru-baru ini dikaitkan dengan mengendalikan respon T-sel dan patogen clearance, sebagai knockout tikus dipamerkan kaki bengkak pada uji tipe hipersensitivitas tertunda meningkat dan juga lebih rentan terhadap jamur patogen

CryptococcusCryptococcus neoformans.neoformans. DiDi antaraantara gengen yangyang terkaitterkait dengandengan sepsissepsis padapada usiausia 11 tahuntahuntahun dandandan diregulasidiregulasidiregulasi dididi Petrozavodsk,Petrozavodsk,Petrozavodsk, autophagyautophagyautophagy terkaitterkaitterkait 555 ((( ATG5,ATG5,ATG5, 1,31,31,3 dandandan 1,21,21,2 kalikalikali lipat,lipat,lipat, Gambar.Gambar.Gambar. 333 D)D)D) telahtelahtelah banyakbanyakbanyak terhubungterhubungterhubung dengandengandengan fungsifungsifungsi kekebalankekebalankekebalan tubuh,tubuh,tubuh, sepertisepertiseperti pengakuanpengakuanpengakuan daridaridari virusvirusvirus RNARNARNA untaiuntaiuntai tunggaltunggaltunggal dandandan tipetipetipe 111 produksiproduksiproduksi interferoninterferoninterferon dididi DCDCDC [40][40][40] ,,, PresentasiPresentasiPresentasi antigenantigenantigen padapadapada DCDCDC dandandan CD4CD4CD4 berikutnyaberikutnyaberikutnya +++ T-selT-selT-sel primingprimingpriming [41][41][41] ,,, SertaSertaSerta kekebalankekebalankekebalankekebalankekebalan tubuhtubuhtubuhtubuhtubuh dimediasidimediasidimediasidimediasidimediasi penyakit,penyakit,penyakit,penyakit,penyakit, sepertisepertisepertisepertiseperti multiplemultiplemultiplemultiplemultiple sclerosissclerosissclerosissclerosissclerosis [42][42][42][42][42] dandandandandan asmaasmaasmaasmaasma [43][43][43][43][43]

4. Diskusi

Penelitian ini telah menyelidiki pengaruh lingkungan, modern vs berbeda-beda tradisional dalam insiden kedua penyakit menular dan kekebalan-dimediasi, pada transcriptome darah tali pusat saat lahir. Meskipun tidak ada perbedaan besar yang terdeteksi antara sampel dari Espoo (masyarakat modern) dan Tartu (berkembang pesat masyarakat), sampel dari Petrozavodsk (masyarakat tradisional) berbeda dari sampel yang diambil dari bayi yang lahir di lokasi penelitian lain, dan terutama dari Espoo. Peningkatan regulasi beberapa imun bawaan penting

Espoo. Peningkatan regulasi beberapa imun bawaan penting GambarGambarGambar 444 regulasiregulasiregulasi

GambarGambarGambar 444 regulasiregulasiregulasi perkembanganperkembanganperkembangan responresponrespon imunimunimun dalamdalamdalam darahdarahdarah talitalitali dididi tigatigatiga lokasilokasilokasi penelitian.penelitian.penelitian. logaritmiklogaritmiklogaritmik BenjaminiBenjaminiBenjamini --- Hochberg dikoreksi nilai P untuk pengayaan (uji Fisher) dari gen diferensial diatur dengan gen diferensial diatur oleh (A) LPS dalam sel mononuklear diisolasi dari bayi baru

lahirlahirlahirlahirlahir atauatauatauatauatau bayibayibayibayibayi 11111 tahuntahuntahuntahuntahun [23][23][23][23][23] atauatauatauatauatau (B)(B)(B)(B)(B) sepsissepsissepsissepsissepsis bakteribakteribakteribakteribakteri dididididi seluruhseluruhseluruhseluruhseluruh darahdarahdarahdarahdarah bayibayibayibayibayi barubarubarubarubaru lahirlahirlahirlahirlahir atauatauatauatauatau bayibayibayibayibayi 11111 tahuntahuntahuntahuntahun [24][24][24][24][24] disajikan.disajikan.disajikan.disajikan.disajikan. tumpangtumpangtumpangtumpangtumpang tindihtindihtindihtindihtindih pengayaanpengayaanpengayaanpengayaanpengayaan dengandengandengandengandengan gengengengengen bayi-spesifikbayi-spesifikbayi-spesifikbayi-spesifikbayi-spesifik disajikan pada panel atas, dan dengan gen baru lahir spesifik pada panel yang lebih rendah. Bar merah sesuai dengan bar diregulasi dan biru untuk gen menurunkan regulasi. Cutoff untuk signifikansi pengayaan (P = 0,01) disajikan dengan garis horizontal putus-putus. Lihat Tabel S3 untuk rincian lebih lanjut tentang gen tumpang tindih dan nilai-nilai

P.

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

144

H. Kallionpää et al.

mediatormediatormediatormediatormediator respon,respon,respon,respon,respon, sepertisepertisepertisepertiseperti TLR2,TLR2,TLR2,TLR2,TLR2, AIM2,AIM2,AIM2,AIM2,AIM2, ATG5,ATG5,ATG5,ATG5,ATG5, dandandandandan IRF7IRF7IRF7IRF7IRF7 dalamdalamdalamdalamdalam sampelsampelsampelsampelsampel daridaridaridaridari Petrozavodsk jelas. Menariknya, TLR2 telah dilaporkan diregulasi dalam sel mononuklearmononuklearmononuklear saatsaatsaat lahirlahirlahir padapadapada infeksiinfeksiinfeksi dengandengandengan bakteribakteribakteri Gram-positifGram-positifGram-positif [44][44][44] ,,, DanDanDan sebaliknyasebaliknyasebaliknya menurunkan regulasi di CD34 + progenitor sel darah tali pusat bayi yang berisiko

tinggi-atopiktinggi-atopiktinggi-atopik [45][45][45]

dandandan dalamdalamdalam induksiinduksiinduksi responresponrespon interferoninterferoninterferon [46][46][46] ,,, DanDanDan menunjukkanmenunjukkanmenunjukkan hubunganhubunganhubungan genetikgenetikgenetik

dengandengandengan kerentanankerentanankerentanan terhadapterhadapterhadap diabetesdiabetesdiabetes tipetipetipe 111 [47][47][47]

respon imun bawaan memainkan peran dalam perkembangan alergi. Sebagai contoh, sebuah studi multinasional menunjukkan hubungan antara kontak ibu dengan hewan ternak selama kehamilan, ekspresi yang lebih tinggi dari CD14 dan reseptor pulsa seperti 1 sampai 9, dan efek perlindungan pada pengembangan dermatitis atopik dalam 2 tahun pertama kehidupan

IRF7IRF7IRF7 dididi sisisisisisi lainlainlain memainkanmemainkanmemainkan peranperanperan sentralsentralsentral dalamdalamdalam pertahananpertahananpertahanan virusvirusvirus

IniIniIni jugajugajuga telahtelahtelah menyarankanmenyarankanmenyarankan bahwabahwabahwa

[48][48]

baru lahir, yang biasanya dikaitkan dengan tanggapan Th1 berikutnya, mungkin memberikan perlindungan kemudian dari tanggapan Th2 menyimpang, berhubungan dengan atopi dan asma.

OlehOleh karenakarena itu,itu, aktivasiaktivasi terdeteksiterdeteksi gengen imunitasimunitas bawaanbawaan didi PetrozavodskPetrozavodsk bayibayi

Khususnya, gen yang diregulasi dalam sampel dari Petrozavodsk relatif terhadap orang-orang baik dari Espoo atau Tartu tumpang tindih dengan gen sebelumnya diidentifikasi harus diinduksi oleh LPS dalam sel mononuklear pada usia 1 tahun, tapi tidak saat lahir. Tanda tangan diregulasi dalam sampel dari Petrozavodsk juga tumpang tindih dengan yang dari anak-anak 1 tahun dengan sepsissepsissepsis bakteribakteribakteri ((( Gambar.Gambar.Gambar. 444 ).).). SemuanyaSemuanyaSemuanya iniiniini menunjukkanmenunjukkanmenunjukkan bahwabahwabahwa bayibayibayi yangyangyang lahirlahirlahir dididi Petrozavodsk telah terkena TLR ligan dalam rahim, dan bahwa respon imun berikutnya adalah perkembangan yang lebih maju, menyerupai bayi matang. Untuk mendukung ini, baru-baru ini melaporkan bahwa neonatal antigen presenting sel (APC) dari Papua New Guinea (lingkungan tradisional) memiliki status dasar yang lebih aktif dan dewasa daripada APC dari Australia (lingkungan modern) neonatus, sebagaimana ditentukan oleh peningkatan ekspresi aktivasi spidol HLA-DR dan CD86, tetapi bahwa APC dari Papua Nugini juga lebih diam dan tahan terhadap

stimulasistimulasistimulasi LPSLPSLPS lanjutlanjutlanjut [49][49][49]

sekitarnya preprogramming respon imun di dalam rahim, dan bahwa lingkungan ini akan berbeda di Petrozavodsk versus lokasi penelitian lainnya. Bahkan, data analisis sampel debu rumah di rumah Karelian Finlandia dan Rusia mengungkapkan perbedaan mencolok, karena kedua jumlah konten bakteri dan keragaman lebih

tinggitinggitinggitinggitinggi padapadapadapadapada KareliaKareliaKareliaKareliaKarelia RusiaRusiaRusiaRusiaRusia daripadadaripadadaripadadaripadadaripada dididididi FinlandiaFinlandiaFinlandiaFinlandiaFinlandia [50][50][50][50][50]

bahwa perbedaan di negara bagian aktivasi antigen presenting sel fromneonates antara lingkungan modern dan tradisional mencerminkan mekanisme evolusi regulasi kekebalan belajar dalam rahim untuk mempersiapkan bayi baru lahir untuk intensitas dan frekuensi tantangan imunologi di lingkungan postnatal dan untuk melindungi mereka dari infeksi.

IniIniIni mendukungmendukungmendukung implikasiimplikasiimplikasi bahwabahwabahwa lingkunganlingkunganlingkungan bakteribakteribakteri

LisciandroLisciandroLisciandroLisciandroLisciandro etetetetet al.al.al.al.al. [49][49][49][49][49] menyarankanmenyarankanmenyarankanmenyarankanmenyarankan

Penanda terkait dengan fenotipe sel kekebalan tubuh yang belum matang, sepertisepertiseperti ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1 menghambatmenghambatmenghambat selselsel plasmaplasmaplasma dandandan diferensiasidiferensiasidiferensiasi erythroid,erythroid,erythroid, dandandan pra-Tpra-Tpra-T reseptorreseptorreseptor selselsel alphaalphaalpha ((( PTCRA)PTCRA)PTCRA) diekspresikandiekspresikandiekspresikan dalamdalamdalam selselsel TTT belumbelumbelum matang,matang,matang, yangyangyang diregulasidiregulasidiregulasi padapadapadapadapada bayibayibayibayibayi barubarubarubarubaru lahirlahirlahirlahirlahir daridaridaridaridari EspooEspooEspooEspooEspoo dandandandandan TartuTartuTartuTartuTartu ((((( BuahBuahBuahBuahBuah ara.ara.ara.ara.ara. 33333 SEBUAHSEBUAHSEBUAHSEBUAHSEBUAH ----- B).B).B).B).B). ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1ZFP36L1 downregulation, mirip dengan yang terlihat dalam sampel dari Petrozavodsk, telah diamati pada sel B murine setelah stimulasi LPS dan selama pergeseran dari sel B

matangmatangmatang untukuntukuntuk selselsel plasmaplasmaplasma [27][27][27]

kekebalan tubuh, tetapi juga sel T dan B adaptif pada bayi baru lahir dari Espoo dan Tartu memiliki fenotip yang lebih matang dan belum diaktifkan dan / atau dibedakan

ke

HalHalHal iniiniini menunjukkanmenunjukkanmenunjukkan bahwabahwabahwa tidaktidaktidak hanyahanyahanya sel-selsel-selsel-sel bawaanbawaanbawaan

Sejauh diamati pada bayi Petrozavodsk. Di sisi lain, hal itu juga muncul bahwa penghambatan atau homeostasis mekanisme yang diaktifkan di Petrozavodsk,

sepertisepertiseperti CD46CD46CD46 dengandengandengan peranperanperan menekanmenekanmenekan responresponrespon Th1Th1Th1 padapadapada infeksiinfeksiinfeksi [36][36][36]

CD46-diinduksi telah dihipotesiskan untuk memastikan unresponsiveness bakteri

komensal tetap menjaga pertahanan terhadap patogen dengan memungkinkan DC

Menariknya,Menariknya,Menariknya, CD46CD46CD46 tanggaptanggaptanggap rusakrusakrusak dalamdalamdalam selselsel TTT daridaridari pasienpasienpasien dengandengandengan

multiplemultiplemultiplemultiplemultiplemultiplemultiple sclerosissclerosissclerosissclerosissclerosissclerosissclerosis [52][52][52][52][52][52][52] ,,,,,,, asmaasmaasmaasmaasmaasmaasma [53][53][53][53][53][53][53] dandandandandandandan remajaremajaremajaremajaremajaremajaremaja dandandandandandandan rheumatoidrheumatoidrheumatoidrheumatoidrheumatoidrheumatoidrheumatoid arthritisarthritisarthritisarthritisarthritisarthritisarthritis [35][35][35][35][35][35][35]

ini, peningkatan regulasi yang C4BPA multifungsi di Petrozavodsk adalah temuan

menarik. Protein ini memiliki efek hilir imunomodulator pada DC, seperti yang ditunjukkan ketika pengobatan DC dengan LPS dan C4BPA dipromosikan

diferensiasidiferensiasidiferensiasi TregTregTreg bukannyabukannyabukannya mendorongmendorongmendorong penandapenandapenanda aktivasiaktivasiaktivasi dandandan pemrogramanpemrogramanpemrograman Th1Th1Th1 [32][32][32] Hal ini menarik untuk berspekulasi, bahwa seperti negara toleran terhadap APC dan limfosit diinduksi dalam uterowould menyebabkan respon imun yang berbeda pada kolonisasi flora komensal atau infeksi setelah lahir, dan bahwa pergeseran pelindung serupa dalam interaksi host-mikroba prenatal mungkin dicapai dengan probiotik

dalamdalamdalam lingkunganlingkunganlingkungan yangyangyang modernmodernmodern [54][54][54]

menggunakan kabel seluruh sampel darah tali pusat yang terdiri dari populasi sel heterogen, itu tidak mungkin untuk mengidentifikasi jenis sel yang bertanggung jawab untuk perbedaan terdeteksi. Ini menjamin penyelidikan lebih lanjut dan validasi, misalnya frekuensi populasi sel yang berbeda perlu dianalisis lebih hati-hati. Selain itu, sejumlah protein permukaan sel yang diekspresikan secara berbeda, seperti CD46 dan Flt3, bisa diukur secara bersamaan. Sebuah batasan yang tidak dapat dihindari dari penelitian ini adalah pengumpulan sampel di tiga lokasi penelitian yang berbeda, meskipun efek batch yang mungkin disimpan di minimum

dengan menstabilkan RNA segera setelah imbang darah ke dalam pengawet penyanggapenyanggapenyangga hadirhadirhadir dalamdalamdalam koleksikoleksikoleksi tabung,tabung,tabung, sertasertaserta menyimpanmenyimpanmenyimpan sampelsampelsampel dididi --- 707070 °°° CCC sampaisampaisampai pengolahan dan analisis di laboratorium yang sama. Efek batch yang terkait dengan hibridisasi tersingkir selama analisis data serta mungkin. Dalam terang perbedaan diamati dalam data ini, pengulangan dan validasi penelitian di kohort lain dari neonatus yang lahir di kontras standar hidup harus memperkuat hipotesis ini. Selain itu, pengaruh diet ibu, microbiome, infeksi, dan tentu saja kehamilan dan kelahiran anak pasti akan menarik bagi penyelidikan masa depan. Selain itu, perbedaan genetik antara populasi sebagian bisa menjelaskan hasil, dan oleh karena itu kelas risiko HLA terkait T1D dianggap sebagai salah satu faktor pengganggu dalam analisis. Namun, berdasarkan SNP genotipe genome-wide, Estonia dan Rusia agak

OlehOlehOleh karenakarenakarena itu,itu,itu, faktorfaktorfaktor genetikgenetikgenetik penjelasanpenjelasanpenjelasan mungkinmungkinmungkin untukuntukuntuk

miripmiripmirip satusatusatu samasamasama lain,lain,lain, [55][55][55]

persamaan terdeteksi di sini antara Finlandia dan Estonia, atau perbedaan-perbedaan terdeteksi antara Estonia dan Rusia.

pematanganpematanganpematangan [51][51][51]

TregsTregsTregs

DalamDalamDalamDalamDalamDalamDalam halhalhalhalhalhalhal

SepertiSepertiSeperti penelitianpenelitianpenelitian iniiniini dilakukandilakukandilakukan dengandengandengan

Singkatnya, kami melaporkan di sini pertama studi transcriptomic seluruh genom menggambarkan perbedaan dalam gen imunologis aktif dalam tali pusat sampel darah seluruh dari neonatus yang lahir di kontras standar kebersihan dan hidup. Temuan mendukung hipotesis kebersihan, tetapi pada saat yang sama memperluas jendela imunomodulator untuk periode prenatal. Faktor-faktor lingkungan yang berperan dalam kerentanan / perlindungan terhadap penyakit kekebalan-dimediasi mulai membentuk kekebalan neonatal sudah dalam rahim

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

145

dan mengarahkan pematangan kedua adaptif dan respon imun bawaan sesuai dengan lingkungan mikroba sekitarnya. Hal ini kemudian bisa memiliki efek jauh mencapai pada fungsi kekebalan kemudian di masa kecil, dan mendikte hasil dari keseimbangan antara respon imun yang efisien terhadap patogen dan pengembangan penyakit kekebalan tubuh dimediasi.

Tambahan data untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada keluarga yang berpartisipasi atas kontribusi mereka; personil dari tim DIABIMMUNE dan staf bangsal thematernity untuk koleksi sampel, bantuan dan kontribusi; Sarita Heinonen dan Eveliina Virtanen untuk bantuan teknis terampil dan dukungan dalam hibridisasi microarray di Finlandia microarray dan Sequencing Pusat, Turku, Finlandia; Terhi Laakso untuk bantuan dalam HLA genotip di laboratorium Immunogenetics, University of Turku, Finlandia; Sanna Edelman untuk tinjauan kritis dari naskah; Robert Moulder untuk revisi bahasa; dan Joonas Tietäväinen untuk membantu dalam analisis data. Penelitian ini didukung oleh hibah Komisi Eropa Ketujuh Kerangka (EC-FP7-DIABIMMUNE-

202.063, EC-FP7-Sybilla-201.106, EC-FP7-NANOMMUNE-214.281, dan EC-FP7-PEVNET-261.441), Akademi Finlandia (Center of Excellence di Molekuler SistemSistemSistem ImunologiImunologiImunologi dandandan FisiologiFisiologiFisiologi PenelitianPenelitianPenelitian 201220122012 --- 2017,2017,2017, KeputusanKeputusanKeputusan No.No.No. 250.114250.114250.114 untukuntukuntuk

RL, MK, dan HL, dan hibah 77.773, 203.725, 207.490, 116.639, 115.939, 123.864, 126.063), yang Sigrid Juselius Foundation, Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), Turku University Hospital Research Fund, dan Oskar Öflund Foundation.

Referensi

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

146

H. Kallionpää et al.

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Standar kebersihan dan adaptasi kekebalan tubuh pada bayi baru lahir

147

Download untuk Grifanda Humairah ( grifandahumairah@gmail.com ) di Universitas Muslim Indonesia dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 05 April 2018.

Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018. Elsevier Inc All rights reserved.

Оценить