Inflamación y Curación

CAPÍTULO 3
Inflamación y Curación
Mark R. Ackermann
Las lesiones o la muerte de las células causadas por microbios infecciosos, traumatismos
mecánicos, calor, frío, radiación o células cancerosas pueden iniciar una cascada bien
organizada de cambios fluidos y celulares dentro del tejido vascularizado vivo
llamado inflamación aguda ( Fig. 3-1) Estos cambios provocan la acumulación de líquido,
electrolitos y proteínas plasmáticas, así como leucocitos, en el tejido extravascular y se
reconocen clínicamente por enrojecimiento, calor, hinchazón, dolor y pérdida de la función
del tejido afectado. La inflamación es a menudo un mecanismo de protección cuyo propósito
biológico es diluir, aislar y eliminar la causa de la lesión y reparar el daño tisular resultante
de la lesión. Sin inflamación, los animales no sobrevivirían a sus interacciones diarias con
microbios ambientales, materiales extraños y trauma y con células degeneradas, senescentes
y neoplásicas.
 FIG. 3-1 Los principales pasos del proceso inflamatorio agudo. (Modificado de
Young B, O'Dowd G, Stewart W: Patología básica de Wheater: un texto, atlas y
revisión de histopatología , ed. 5, Nueva York, 2010, Churchill Livingstone.)
La inflamación aguda, una respuesta provocada, es la reacción progresiva del tejido vivo
vascularizado a una lesión a lo largo del tiempo. Este proceso suele ser una cascada bien
ordenada mediada por quimioatrayentes, moléculas vasoactivas, citocinas proinflamatorias
y antiinflamatorias y sus receptores, y moléculas antimicrobianas o citotóxicas. La
inflamación aguda tiene una corta duración, que varía de unas pocas horas a unos pocos días,
y sus características principales son la exudación de electrolitos, proteínas fluidas y
plasmáticas y la emigración leucocítica, principalmente neutrófilos de la microvasculatura,
seguido de reparación y curación rápidas. Por conveniencia, la inflamación aguda se divide
en tres fases secuenciales: fluídica, celular y reparadora.
La inflamación crónica se considera inflamación de duración prolongada, generalmente de
semanas a meses e incluso años, en la que la respuesta se caracteriza predominantemente por
linfocitos y macrófagos, necrosis tisular y se acompaña de reparación tisular, como
cicatrización, fibrosis y formación de tejido de granulación. , todo lo cual puede ocurrir
simultáneamente. La inflamación crónica puede ser una secuela de la inflamación aguda si
no se elimina el agente o sustancia que incita el proceso. Con tales sustancias persistentes, la
reacción inflamatoria y los exudados pasan gradualmente de fluidos y neutrófilos
seroproteináceos a macrófagos, linfocitos y fibroblastos con el potencial de formación de
granulomas. Alternativamente, algunas sustancias incitadoras pueden invocar inflamación
crónica directamente y casi de inmediato.Mycobacterium spp .; exposición a materiales
extraños, como silicatos y aristas de hierba; y enfermedades inmunomediadas, como la
artritis.
TABLA WEB 3-1
Aspectos destacados de las contribuciones históricas a la comprensión y caracterización
de la inflamación

Contribuyente Hora Contribución

Egipcios 1600 aC Descripciones de inflamación.
Celso (Italia) 25 aC - Cuatro signos cardinales de inflamación: rubor
50 anuncio (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor
(calor), dolor (dolor)
John Hunter 1793 La inflamación es un efecto saludable (favorable
(Escocia) para la salud), no una enfermedad per se
Julius Cohnheim 1839-1884 Vasos inflamados observados
(Alemania) microscópicamente
Elie Metchnikoff 1882 Fagocitosis observada y descrita
(Rusia)
Rudolf Virchow 1821-1902 Quinto signo cardinal de inflamación: functio
(Alemania) laesa (pérdida de función); lesión celular
Sir Thomas Lewis 1927 Determinado que los químicos (histamina)
(Inglaterra) inducen cambios vasculares
Jules Bordet 1898 Efectos antibacterianos del suero
(Bélgica)
 Paul Ehrlich 1908 El complemento media los efectos
(Alemania) antibacterianos del suero
Evolución de la comprensión actual de la inflamación
La comprensión actual de la inflamación ha evolucionado durante los últimos 3600 años
de historia registrada ( Tabla Web 3-1 ). Los signos clínicos atribuibles a la inflamación se
describieron por primera vez en Egipto en 1600 a . C. Aulo Cornelio Celso, 25 aC a 50 ad ,
fue un escritor romano (de Medicina)y el primer individuo en describir los cuatro signos
cardinales de inflamación (enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor) que se usan
comúnmente hoy para diagnosticar la inflamación en la medicina. A mediados de 1800,
Rudolf Virchow, el fundador de la patología moderna, agregó el quinto signo cardinal de
inflamación: pérdida de función. Además de sus numerosas contribuciones a la patología
celular, el Dr. Virchow, a la edad de 25 años, descubrió el fibrinógeno, describió los procesos
de leucocitosis y luego caracterizó el pus y la necrosis. En 1859, su libro, Patología celular,se
convirtió en la base de todo estudio microscópico de la enfermedad. La fagocitosis de los
macrófagos, un componente importante de la inflamación y las respuestas inmunológicas,
fue descrita por primera vez por Illya Mechnikov (Elie Metchnikoff) en 1883, y recibió el
Premio Nobel de Medicina en 1908. Jules Bordet, un científico belga, demostró la actividad
antibacteriana del suero. , que Paul Ehrlich, de Alemania, más tarde definió como
complemento. Sir Thomas Lewis realizó en 1927 el primer experimento que demostró el
papel de un mediador químico (histamina) en la inducción de cambios vasculares (reacciones
de erupción y ronchas). El trabajo de estos pioneros, así como estudios experimentales
adicionales realizados durante el siglo pasado , ha proporcionado (1) una comprensión más
profunda y clara de la inflamación y (2) la base para el desarrollo de compuestos terapéuticos
para tratar los efectos indeseables de las respuestas inflamatorias. De hecho, tales
tratamientos son tan ampliamente utilizados y comunes en la medicina veterinaria que las
contribuciones y los descubrimientos de estos científicos a menudo se dan por sentados.
Aspectos beneficiosos y perjudiciales de la inflamación
Como regla general, las respuestas inflamatorias son beneficiosas de las siguientes maneras:
• Diluir y / o inactivar toxinas biológicas y químicas.
• Matar o secuestrar microbios, material extraño, tejido necrótico (p. Ej., Secuestro óseo) y
células neoplásicas.
• Degradar materiales extraños
• Proporcionar factores de curación de heridas a superficies ulceradas y tejido traumatizado.
• Restringir el movimiento de los apéndices y las articulaciones para permitir tiempo de
curación y reparación.
• Aumento de la temperatura en el cuerpo o localmente para inducir vasodilatación e inhibir
la replicación de algunos agentes microbianos.
Sin embargo, en algunos casos, una respuesta inflamatoria excesiva y / o prolongada puede
ser perjudicial e incluso más dañina que la del agente / sustancia incitante. En varios
trastornos de los humanos, como el infarto de miocardio, la trombosis cerebral y el infarto, y
la aterosclerosis, las respuestas inflamatorias excesivas y prolongadas pueden exacerbar la
gravedad del proceso de la enfermedad. En medicina veterinaria, las respuestas inflamatorias
exuberantes o incontroladas que ocurren en las enfermedades enumeradas en el Cuadro 3-
1 también pueden dar lugar a una mayor gravedad de la enfermedad.
RECUADRO 3-1
Trastornos seleccionados inducidos o exacerbados por respuestas
inflamatorias
Trastornos en los que el mecanismo de lesión es la inflamación
Humanos: enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, gota, rechazo de injerto,
tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, pénfigo, psoriasis, artritis reumatoide,
sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (LES) diabetes mellitus, colitis ulcerosa,
vasculitis (granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de
Goodpasture)
Gatos: estomatitis eosinofílica, síndrome linfoplasmocítico, pénfigo
Perros: meningoencefalitis granulomatosa, pénfigo, lupus eritematoso sistémico y
discoide
Común a muchas especies: anafilaxia, espondilitis, asma, lesión por reperfusión,
osteoartritis, glomerulonefritis
Enfermedad infecciosa exacerbada por inflamación
Humanos: disentería, enfermedad de Chagas, neumonía por fibrosis quística,
filariasis, gastritis por Helicobacter pylori , hepatitis C, neumonía por virus de la
influenza, lepra, neisseria / meningitis neumocócica, glomerulonefritis
posstreptocócica, esquistosomiasis, sepsis, tuberculosis
Perros: gastritis por H. pylori
Bovino: neumonía por Mannheimia haemolytica , mastitis, Mycobacterium bovis,
Mycobacterium avium-intracellularis-paratuberculosis
Cerdos: circovirus
Hurones / visón: enfermedad del visón aleutiano
Común a muchas especies: endocarditis valvular vegetativa
Condiciones en las que ocurre la fibrosis posinflamatoria
Humanos: fibrosis pulmonar por bleomicina, rechazo de aloinjertos, fibrosis pulmonar
idiopática, cirrosis hepática (postviral, alcohol o toxina), fibrosis pulmonar inducida
por radiación
Perros: fibrosis pulmonar idiopática (perros blancos West Highland)
Bovino / ovino / equino: toxinas vegetales (fibrosis hepática)
Modificado de Nathan C: Nature 420: 846-851, 2002.
Inflamación aguda
La respuesta inflamatoria aguda ( fig. 3-2 ) puede ser iniciada por una variedad de sustancias
exógenas y endógenas que dañan el tejido vascularizado. La respuesta a la lesión comienza
como hiperemia activa, caracterizada por un aumento del flujo de sangre al tejido lesionado
secundario a la dilatación de las arteriolas y capilares (vasodilatación), y es esta respuesta la
responsable del enrojecimiento y el calor. Es facilitado por mediadores químicos como las
prostaglandinas, la endotelina y el óxido nítrico ( cuadro 3-2) Con la vasodilatación, el flujo
vascular se ralentiza (congestión vascular), lo que da tiempo a la fuga de líquido que se
produce como resultado de los cambios en los complejos de unión de las células endoteliales
inducidas por aminas vasoactivas, componentes complementarios C3a y C5a, bradiquinina,
leucotrienos, prostaglandinas y plaquetas. factor de activación (PAF), que resulta en la fuga
de plasma y proteínas plasmáticas en el espacio extracelular (hinchazón y dolor [estiramiento
de los receptores del dolor]) principalmente a partir de huecos de células interendoteliales en
las vénulas poscapilares.
RECUADRO 3-2
Respuestas clave de la inflamación aguda y los principales
mediadores inflamatorios que median estos procesos
Vasodilatación
Óxido nítrico
Bradiquinina
Prostaglandinas: PGD 2
Leucotrienos: LTB 4
Aumento de la permeabilidad vascular
Aminas vasoactivas: histamina, sustancia P, bradiquinina
Factores de complemento: C5a, C3a
Fibrinopéptidos y productos de descomposición de fibrina
Prostaglandinas: PGE 2
Leucotrienos: LTB 4, LTC 4 , LTD 4 , LTE 4
PAF, sustancia P
Citoquinas: IL-1, TNF
Contracción del músculo liso
Histamina
Serotonina
C3a
Bradiquinina
PAF
Leukotriene D 4
Quimiotaxis, activación de leucocitos
Factores de complemento: C5a
Leucotrienos: LTB 4
Quimiocinas: IL-8
Defensinas: α- y β-Defensinas
Productos bacterianos: LPS, peptidoglucano, ácido teicoico
Lectinas colagenosas: Ficolinas, proteínas tensioactivas A y D, lectina de unión a
manano
Citoquinas: IL-1, TNF
Proteínas tensioactivas A y D
Fiebre
Citoquinas: IL-1, TNF, IL-6
Prostaglandinas: PGE 2
Náusea
Citoquinas: IL-1, TNF, factores de grupo de alta movilidad
Dolor
Bradiquinina
Prostaglandinas: PGE 2
Daño al tejido
Contenido de lisosomas / gránulos de neutrófilos y macrófagos: metaloproteinasas de
matriz
Especies reactivas de oxígeno: anión superóxido, radical hidroxilo, óxido nítrico
C3a, factor de complemento C3a; C5a, factor de complemento C5a; IL-1, interleucina-1; IL-
6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8; LTB 4 , leucotrieno B 4 ; LTC 4 , leucotrieno
C 4 ; LTD 4 , leucotrieno D 4 ; LTE 4 , leucotrieno E 4 ; PGD 2 , prostaglandina
D 2 ; PGE 2 , prostaglandina E 2 ;TNF, factor de necrosis tumoral.

FIG. 3-2. Las principales respuestas celulares y vasculares durante la respuesta

inflamatoria. La mayoría de las hemorragias y la transmigración de los leucocitos
se produce en los capilares y las vénulas poscapilares. (Modificado de McCance
KL, Huether SE: Fisiopatología: la base biológica de enfermedades en adultos y
niños , ed. 3, St Louis, 1998, Mosby.)
El volumen y la concentración de proteínas del fluido filtrado es una función del tamaño
de los espacios entre las células endoteliales y el peso molecular, el tamaño y la carga de
electrolitos y proteínas plasmáticas, como la albúmina y el fibrinógeno. Con una lesión más
severa que resulta en la destrucción de células endoteliales individuales, la hemorragia, así
como las proteínas plasmáticas y plasmáticas, pueden filtrarse directamente a través de una
brecha en la pared del capilar o la vénula. Una vez activadas, las células endoteliales y
perivasculares, como los mastocitos, las células dendríticas, los fibroblastos y los pericitos,
pueden producir citocinas y quimiocinas que regulan la expresión de receptores para
mediadores inflamatorios y moléculas de adhesión dentro de las lesiones.
Las proteínas y el fluido plasmáticos que inicialmente se acumulan en el espacio
extracelular en respuesta a la lesión se clasifican como transudados ( fig. 3-3) Un transudado
es un fluido con una proteína mínima (gravedad específica <1.012 [<3 g de proteína / dL]) y
elementos celulares (<1500 leucocitos / ml) y es esencialmente una solución electrolítica
similar a la del plasma. Con mayor frecuencia, la formación de un transudado ocurre con
hipertensión, hipoproteinemia y / o temprano en la respuesta inflamatoria aguda. Con estas
condiciones, hay una mayor permeabilidad debido a pequeñas brechas fisiológicas entre las
células endoteliales. La hipertensión en venas y capilares puede ser secundaria a hipertensión
arterial u obstrucción venosa / linfática. La hipoproteinemia a menudo se debe a la pérdida
de albúmina, la principal proteína coloidal intravascular, y a la incapacidad del hígado para
sintetizar rápidamente la albúmina de reemplazo. La pérdida de albúmina permite que el
líquido intravascular se mueva hacia los coloides extravasculares (proteínas
extravasculares). La pérdida de albúmina y otras proteínas intracelulares puede ocurrir
secundaria a enfermedad renal (pérdida urinaria), quemaduras graves y enfermedad hepática
grave (disminución de la producción de albúmina). Durante las primeras etapas de la
respuesta inflamatoria aguda, se forman espacios intercelulares entre las células endoteliales
causadas por la contracción de las células endoteliales. Los espacios son muy pequeños y
solo permiten que el agua y los electrolitos pasen a través de ellos. Con la formación de
brecha endotelial persistente y cada vez mayor o con lesión de las células endoteliales, los
neutrófilos y la proteína adicional pueden ingresar a las áreas lesionadas y provocar la
formación de un exudado (ver y enfermedad hepática grave (disminución de la producción
de albúmina). Durante las primeras etapas de la respuesta inflamatoria aguda, se forman
espacios intercelulares entre las células endoteliales causadas por la contracción de las células
endoteliales. Los espacios son muy pequeños y solo permiten que el agua y los electrolitos
pasen a través de ellos. Con la formación de brecha endotelial persistente y cada vez mayor
o con lesión de las células endoteliales, los neutrófilos y la proteína adicional pueden ingresar
a las áreas lesionadas y provocar la formación de un exudado (ver y enfermedad hepática
grave (disminución de la producción de albúmina). Durante las primeras etapas de la
respuesta inflamatoria aguda, se forman espacios intercelulares entre las células endoteliales
causadas por la contracción de las células endoteliales. Los espacios son muy pequeños y
solo permiten que el agua y los electrolitos pasen a través de ellos. Con la formación de
brecha endotelial persistente y cada vez mayor o con lesión de las células endoteliales, los
neutrófilos y la proteína adicional pueden ingresar a las áreas lesionadas y provocar la
formación de un exudado (verFigura 3-3 ). Un exudado es un fluido opaco y a menudo
viscoso (gravedad específica> 1.020) que contiene más de 3 g de proteína / dL y más de 1500
leucocitos / ml. Como se discutió en una sección posterior, la clasificación morfológica de
las respuestas inflamatorias en categorías, como serosa, fibrinosa y / o supurativa, se basa en
el carácter del líquido que se escapa del vaso y de los leucocitos que migran desde la luz
vascular. en el espacio extracelular.
 FIG. 3-3 Formación de transudados y exudados. A, la presión hidrostática
normal (flechas azules) es de aproximadamente 32 mm Hg en el extremo arterial
de un lecho capilar y 12 mm Hg en el extremo venoso; La presión osmótica
coloidal media de los tejidos es de aproximadamente 25 mm Hg (flechas
verdes), que es igual a la presión capilar media. Por lo tanto, el flujo neto de
líquido a través del lecho vascular es mínimo. B, se forma un trasudado cuando
el líquido se escapa debido al aumento de la presión hidrostática o la disminución
de la presión osmótica. C, se forma un exudado en la inflamación porque la
permeabilidad vascular aumenta como resultado del aumento de los espacios
interendoteliales. (De Kumar V, Abbas A, Fausto N, et al:Bases patológicas de la
enfermedad de Robbins y Cotran , ed. 8, Filadelfia, 2009, Saunders.)
El fibrinógeno es una proteína plasmática importante en los exudados que se polimeriza
en los tejidos extravasculares para formar fibrina ( fig. 3-4 ). El plasma diluye los efectos del
estímulo de incitación, mientras que la fibrina polimerizada limita el estímulo a un área
aislada, evitando así su movimiento hacia el tejido adyacente. Este confinamiento
proporciona a los leucocitos un objetivo bien definido para la migración durante la fase
celular de la respuesta inflamatoria aguda. Los neutrófilos son los primeros leucocitos en
ingresar al exudado, y su acumulación en el exudado después de licuarse se
denomina pus.Los neutrófilos tienen una variedad de gránulos citoplasmáticos, como los
lisosomas, que contienen péptidos y proteínas antimicrobianos, así como metaloproteinasas
de matriz, elastasas y mieloperoxidasas. Matan los patógenos y degradan el material extraño
mediante dos mecanismos: (1) fagocitosis y fusión con lisosomas primarios y secundarios y
(2) secreción del contenido de gránulos en el exudado. Debido a las enzimas liberadas, estas
células pueden contribuir a la lesión del tejido. La fibrina y sus productos tienen actividades
adicionales, que incluyen propiedades quimiotácticas y formación de coágulos
sanguíneos. La fibrina también forma un armazón / armazón para la migración de
fibroblastos y células endoteliales durante las etapas iniciales de la cicatrización de heridas.

FIG. 3-4 Ejemplos de la aparición de fibrina en la inflamación aguda en el

pulmón y la glándula mamaria. A1, Pulmones (in situ) de un buey con pleuritis
aguda. Los pulmones tienen una gruesa estera de fibrina que cubre la región
craneoventral. Se arranca una pequeña área de fibrina que revela el líquido
subyacente transparente y amarillo subyacente. La fibrina que recubre la
superficie del pulmón se liberó como fibrinógeno de los vasos pleurales
inflamados y se polimerizó en la superficie serosa. La superficie pulmonar
restante se ve menos afectada. A2, mayor aumento de fibrina en la superficie del
pulmón. SI,Mastitis fibrinonecrótica aguda, glándula mamaria, sección
horizontal, vaca. Los cuartos izquierdos de la glándula mamaria (mitad inferior
de la imagen) se hinchan como resultado de edema y exudación de fibrina y se
enrojecen debido a hiperemia, congestión vascular y hemorragia. Los cuartos
derechos (mitad superior de la imagen) no se ven afectados. ( A1 y B, cortesía del
Dr. JS Haynes, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de
Iowa; A2, cortesía del Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad de Tennessee).
Los neutrófilos y otros leucocitos dejan capilares y vénulas y migran hacia los exudados
de los tejidos en respuesta a las moléculas quimioatrayentes liberadas por las células huésped,
los microbios, las sustancias extrañas y algunas células neoplásicas. Como era de esperar, la
mayor concentración de quimioatrayente existe más cerca de los microbios o sustancias
extrañas, y la concentración disminuye de forma similar a un gradiente al aumentar las
distancias desde la fuente. Esto forma un "gradiente quimiotáctico" que esencialmente crea
una vía para que los leucocitos sigan hasta llegar al sitio de la lesión del tejido. Los
quimioatrayentes activan receptores y moléculas en los neutrófilos que producen un
movimiento y fijación de los neutrófilos (1) a la superficie luminal de los capilares y las
vénulas, (2) la migración a través de las uniones intercelulares formadas por espacios entre
las células endoteliales, y (3) migración dentro del exudado hasta el gradiente de
concentración a la fuente de la lesión. Este proceso de transmigración, llamadoLa cascada
de adhesión de leucocitos tiene una secuencia bien caracterizada de eventos que ocurren en
la superficie luminal de las células endoteliales. Estos eventos, discutidos en detalle en una
sección posterior, conducen a la transmigración de leucocitos al exudado.
La fase reparadora de la respuesta inflamatoria aguda comienza temprano y solo se
completa después de eliminar el proceso o la sustancia que causa la lesión. En la fase
reparadora, las células y los tejidos necróticos se reemplazan por diferenciación y
regeneración de células madre parenquimatosas y mesenquimatosas, unidas al rellenar el
defecto con tejido conectivo y cubrir las superficies desnudas con una membrana basal y la
reepitelización. Cuando se completa la respuesta inflamatoria aguda en la secuencia
adecuada y se elimina el estímulo de la lesión, se termina el proceso inflamatorio. Si no se
elimina el estímulo, se puede producir una lesión persistente no resuelta que se vuelve crónica
y puede formar tejido de granulación o fibrosis.
Sustancias que inducen la respuesta inflamatoria aguda
Hay dos clases de sustancias, endógenas y exógenas, capaces de dañar las células y los tejidos
e inducir la respuesta inflamatoria aguda. Las sustancias endógenas incluyen aquellas que
causan principalmente respuestas inflamatorias autorreactivas, como las inducidas por
antígenos recientemente desarrollados y moléculas intracelulares liberadas de células
degeneradas, displásicas o neoplásicas, y reacciones de hipersensibilidad. Las sustancias
exógenas incluyen microbios, como virus, bacterias, protozoos y parásitos metazoos; cuerpos
extraños, como fibras vegetales y material de sutura; acciones mecánicas, como lesiones
traumáticas; acciones físicas, como lesiones térmicas o de congelación, radiación ionizante
y microondas; sustancias químicas, como agentes cáusticos, venenos y venenos; y acciones
nutritivas, como la isquemia y las deficiencias vitamínicas. Estas sustancias o acciones
provocan que las células liberen mediadores que conducen a una reacción inflamatoria aguda
e incluyen mediadores químicos preformados (en gránulos citoplasmáticos) y sintetizados
(liberados de la célula inmediatamente después de la síntesis) de las células efectoras como
los mastocitos (histamina y factor de necrosis tumoral) α [TNF-α], leucocitos (citocinas,
enzimas degradativas), macrófagos (citocinas), células endoteliales y epiteliales
(quimiocinas, interferones). Estas células también producen mediadores inflamatorios como
prostaglandinas, leucotrienos y PAF a partir de productos liberados por las membranas
plasmáticas.
La respuesta inflamatoria aguda a sustancias endógenas o exógenas ocurre
simultáneamente con la activación del sistema inmune innato (ver Capítulo 5 ). La
inmunidad innata es una defensa inespecífica contra sustancias ambientales potencialmente
dañinas y consiste en lo siguiente:
• Barreras físicas y microambientes proporcionados por epitelios de la piel (pH bajo, ácidos
lácticos y grasos) y mucosas, como en la escalera mecánica mucociliar respiratoria,
 tractos reproductivos (secreciones) y sistema alimentario (secreciones gástricas y
duodenales, peristaltismo, saliva).
• Productos moleculares liberados por las mucosas, que incluyen lactoferrina, péptidos
antimicrobianos (α- y β-defensinas, catelicidinas) y colectinas. Estos productos tienen
actividad inmune pero también contribuyen a reacciones proinflamatorias y
antiinflamatorias, activación de leucocitos y cicatrización de heridas.
• Moléculas efectoras en la sangre, como las proteasas plasmáticas (complemento, cinina y
sistemas de coagulación) y mediadores inflamatorios liberados de las fibras nerviosas
(fibras sensoriales, fibras C-reactivas), como la sustancia P.
Los procesos físicos y biológicos que activan la respuesta inmune aguda inflamatoria e
innata pueden ejercer sus acciones directamente sobre lo siguiente:
• Células efectoras en mucosas y tejido conectivo vascularizado.
• Moléculas efectoras en la sangre, en las células endoteliales.
• Una combinación de estos componentes.
La ubicación, la gravedad y los signos clínicos de la respuesta inflamatoria aguda
dependen de la ruta de exposición, como dérmica, alimentaria, respiratoria, urinaria o
hematógena, y las características físicas o biológicas del estímulo. Más específicamente, las
causas de la respuesta inflamatoria aguda incluyen, entre otras, las siguientes:
• Espectros de luz visible y ultravioleta (quemaduras solares y fotosensibilización)
• Radiación, trauma por fuerza contundente (abrasión, hematomas, incisión y laceración)
• Lesiones térmicas (frío y calor).
• Quimioterapia
• Químicos ambientales
• Moléculas microbianas (lípidos y proteínas).
• Veneno (insecto, serpiente y reptil)
• Respuestas del sistema inmunitario adaptativo (hipersensibilidad de tipo I a IV) a
antígenos microbianos y ambientales.
Deben penetrar (espectros de luz) o romper / penetrar (microbios y cuerpos extraños) las
barreras epiteliales de la piel y los sistemas alimentario, urinario y respiratorio para irritar el
tejido e incitar una respuesta inflamatoria aguda. Los microbios tienen algunos ligandos
altamente conservados llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), y
cuando entran en contacto con las mucosas, se encuentran inmediatamente con células que
expresan receptores de reconocimiento de patrones de membrana (PRR), que incluyen
receptores tipo Toll (TLR), expresados en la superficie celular o en su citoplasma. Estos
patrones incluyen el lipopolisacárido (LPS; pared celular bacteriana Gram-negativa), ácidos
lipoteicoicos (pared celular bacteriana Gram-positiva), manosa, peptidoglicano, ADN
bacteriano, N-formilmetionina (en proteínas bacterianas), ARN bicatenario (dsRNA; virus)
y glucanos (paredes celulares fúngicas). Cuando estos patrones moleculares son reconocidos
por receptores, como TLR, en macrófagos, leucocitos y epitelios de la mucosa, desencadenan
la liberación de quimiocinas y citocinas y activación celular, todo lo cual inicia y / o participa
en la respuesta inflamatoria aguda y la innata. respuesta inmune.
A diferencia del sistema inmune innato, la inmunidad adaptativa da como resultado una
respuesta inmune específica de antígeno caracterizada por la producción de anticuerpos
protectores y leucocitos efectores que intentan eliminar la causa incitadora de la lesión y la
generación de células de memoria que producen respuestas inmunes adaptativas posteriores
contra un antígeno microbiano específico más eficiente y efectivo (ver Capítulo 5 ). Debido
a que la inflamación aguda es una respuesta vasocéntrica, sería razonable suponer que casi
cualquier causa exógena o endógena podría inducir inflamación. Esto es cierto, pero debido
a que la respuesta inflamatoria tiene numerosos controles y equilibrios redundantes que
regulan la aparición y la severidad de la expresión de la respuesta, se minimizan los efectos
nocivos de la inflamación.
Los efectos de la inflamación están mediados por mediadores químicos de la inflamación,
que incluyen lo siguiente:
• Aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina.
• Proteasas plasmáticas como las proteínas del complemento, la cinina y el sistema de
coagulación.
• Mediadores de lípidos como los metabolitos del ácido araquidónico y el factor activador
de plaquetas (PAF)
• Citoquinas
• Quimiocinas
• Chemerin
• Óxido nítrico (NO)
Los mastocitos son ricos en histamina y muchos de los mediadores químicos enumerados
anteriormente y están ampliamente distribuidos en el tejido conectivo adyacente a los vasos
sanguíneos. Los cambios en la permeabilidad de estos vasos en la fase fluídica de la respuesta
inflamatoria aguda a menudo ocurren como resultado de la activación de los mastocitos. La
histamina, preformada en gránulos de mastocitos, se libera a través de un proceso
llamado desgranulación. La bradiquinina, otra amina vasoactiva, se produce donde hay
lesión vascular y / o de células endoteliales. Tanto la histamina como la bradiquinina causan
cambios en el calibre de las arteriolas, los capilares y las vénulas poscapilares y la
permeabilidad en los capilares y las vénulas poscapilares. Estos ocurren temprano en la fase
fluídica de la respuesta inflamatoria aguda y son seguidos rápidamente por la fase celular.
Fase fluídica (exudativa) de la respuesta inflamatoria aguda
La función principal de la fase fluídica de la respuesta inflamatoria aguda es diluir y localizar
el agente / sustancia incitante. En esta fase, hay una reacción vasocéntrica inmediata
(arteriolas, capilares y vénulas poscapilares) al agente / sustancia incitante. La secuencia de
eventos vasculares en la respuesta inflamatoria aguda incluye lo siguiente:
• Aumento del flujo sanguíneo (hiperemia activa) al sitio de la lesión.
• Aumento de la permeabilidad de los capilares y las vénulas poscapilares a las proteínas
plasmáticas y los leucocitos mediante la liberación de mediadores inflamatorios.
• Emigración de leucocitos (a través de la cascada de adhesión de leucocitos) en el área
perivascular.
Inicialmente, las arteriolas se dilatan y los lechos capilares en el área afectada se expanden
en volumen para acomodar un aumento del flujo sanguíneo (calor y enrojecimiento) en
respuesta al estímulo. En segundo lugar, como resultado de los cambios de permeabilidad
inducidos por los mediadores inflamatorios, el flujo sanguíneo a través de los lechos capilares
se ralentiza como resultado del aumento de la viscosidad y la hemoconcentración después de
la fuga de agua de los lechos capilares al espacio extracelular. Debido al flujo sanguíneo y la
presión reducidos, microscópicamente, los capilares a menudo están llenos de eritrocitos y el
microambiente facilita el margen leucocítico a lo largo de la superficie luminal de las células
endoteliales. Esta etapa precede a la emigración de leucocitos a través de uniones
intercelulares de células endoteliales hacia el espacio extravascular. Los mediadores
inflamatorios inducen la contracción de las células endoteliales, dando como resultado la
formación de huecos de células interendoteliales, que permiten además la fuga de líquidos y
la migración de leucocitos. En general, el endotelio de los capilares vasculares normales
limita el intercambio de moléculas a aquellos de menos de 69,000 MW, el tamaño de la
albúmina. El intercambio de pequeñas moléculas y agua entre la luz del vaso y el espacio
intersticial es extremadamente rápido. Por ejemplo, el agua del plasma se intercambia con el
agua del espacio intersticial 80 veces antes de que el plasma pueda moverse a lo largo del
capilar. Fisiológicamente, una mayor cantidad de líquido puede pasar a través de la pared
vascular cuando hay (1) presión hidrostática excesiva causada por hipertensión y / o retención
de sodio, (2) disminución de las proteínas plasmáticas (coloides), o (3) obstrucción linfática
y / o venosa . Si la fuga de líquido es excesiva, se desarrolla edema (transudado) (verFigura
3-3 ). Si la fuga no es excesiva y las vénulas poscapilares y los vasos linfáticos funcionan
normalmente, todo el líquido liberado de las arteriolas y los capilares pequeños se devuelve
a la circulación a través de espacios paracelulares de los vasos poscapilares venulares y
linfáticos. Durante las respuestas inflamatorias agudas, hay una salida neta de líquido desde
las arteriolas, los capilares y las vénulas hacia el tejido extracelular, lo que abruma la
capacidad de reabsorción de las vénulas poscapilares y los vasos linfáticos).
Dinámica De Células Endoteliales Durante La Respuesta Inflamatoria Aguda
Las células endoteliales son la interfaz entre el plasma en la luz y el tejido conectivo
perivascular. Son células polarizadas que tienen superficies luminales específicas frente a
superficies abluminales, que satisfacen las necesidades fisiológicas del lecho vascular de
cada órgano. El transporte a través de la capa de células endoteliales se produce por (1)
transcitosis (paso transcelular) a través de pequeñas vesículas y caveolas o (2) paso
paracelular. La transcitosis, el proceso de transportar sustancias a través del endotelio
mediante la absorción y liberación de vesículas recubiertas, facilita el transporte de albúmina,
lipoproteínas de baja densidad (LDL), metaloproteinasas e insulina. El paso paracelular
permite el transporte de agua e iones entre células (uniones celulares). El paso paracelular es
especialmente activo en las vénulas poscapilares. Aproximadamente el 30% de las uniones
de células endoteliales en las vénulas poscapilares pueden abrirse hasta un ancho de 6 mm,
aproximadamente el ancho de un glóbulo rojo. La fuga de líquido de la vasculatura puede
ocurrir en segundos después de que se induce la respuesta inflamatoria aguda.
Los mecanismos de fuga ( Fig. 3-5 ) dependen de las características biológicas y físicas
del agente o sustancia incitante e incluyen lo siguiente:
FIG. 3-5 Mecanismos principales del aumento de la permeabilidad vascular en la
inflamación y sus características y causas subyacentes. NO, óxido
nítrico; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. (De Kumar V, Abbas A,
Fausto N, et al: Robbins & Cotran patological database of disease , ed 8,
Philadelphia, 2009, Saunders.)
 • Apertura de complejos de unión (espacios endoteliales) entre las células endoteliales que
responden a mediadores inflamatorios.
• Lesión directa que resulta en necrosis y desprendimiento de células endoteliales, como
ocurre con ciertas infecciones virales, protozoarias, toxinas y radiación.
• Lesión dependiente de leucocitos que produce necrosis y desprendimiento de células
endoteliales y es inducida por enzimas y mediadores liberados por los leucocitos durante
la fase de transmigración de la respuesta inflamatoria aguda.
• Aumento de la transcitosis de células endoteliales mediada por el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF)
Formación De Espacios De Células Endoteliales
Las brechas endoteliales, que resultan en fugas vasculares, pueden ocurrir por (1) contracción
(actina / miosina) de células endoteliales adyacentes y (2) la reorganización de los
microtúbulos del citoesqueleto y las proteínas de microfilamentos dentro de las células
endoteliales. Con ambos cambios, las brechas resultan de la apertura de complejos de unión
entre las células endoteliales. Brechas por contracción celular en vénulas poscapilares donde
hay una alta densidad de receptores para histamina, serotonina, bradiquinina y angiotensina
II. Las brechas formadas por la reorganización del citoesqueleto ocurren con mayor
frecuencia en las vénulas poscapilares y, en menor medida, en los capilares en respuesta a las
citocinas, como la interleucina-1 (IL-1) y el TNF y la hipoxia. La formación de huecos es
transitoria y dura de 15 a 30 minutos después de que ocurre el estímulo.
La fuga vascular resultante de una lesión directa en las células endoteliales puede causar
el desprendimiento de la célula de la membrana basal subyacente. Dicho daño establece
condiciones favorables para la activación y fijación de plaquetas, coagulación y cascadas de
complemento. Este tipo de extravasación generalmente ocurre inmediatamente después de la
lesión necrotizante inducida por, por ejemplo, lesión térmica, medicamentos
quimioterapéuticos, radiación, citotoxinas bacterianas y gases inhalados como el sulfuro de
hidrógeno. Afecta arteriolas, capilares y vénulas poscapilares. La fuga vascular resultante del
daño inducido por leucocitos ocurre secundariamente a los neutrófilos y otros leucocitos que
interactúan con las células endoteliales durante la cascada de adhesión de leucocitos. Los
leucocitos activados liberan especies reactivas de oxígeno, como oxígeno singlete y radicales
libres de oxígeno, y enzimas proteolíticas, como las metaloproteinasas de la matriz y la
elastasa de los lisosomas durante la desgranulación de las células, que luego producen
necrosis y desprendimiento de las células endoteliales y, por lo tanto, un aumento de la
permeabilidad vascular. Este tipo de extravasación generalmente afecta a los capilares y las
vénulas poscapilares.
Fase celular de la respuesta inflamatoria aguda
La función principal de la fase celular de la respuesta inflamatoria aguda es administrar
leucocitos al exudado en el sitio de la lesión para que puedan internalizar agentes / sustancias
a través de la fagocitosis y, según sea necesario, para matar y / o degradar. Los neutrófilos,
eosinófilos, basófilos, monocitos, mastocitos, linfocitos, células T asesinas naturales (NK-T)
y células dendríticas juegan un papel integral en la protección de la mucosa, la piel y otras
superficies del cuerpo, así como la pleura, el pericardio y peritoneo, desde la infección por
microbios a través de la fagocitosis o la liberación de enzimas proteolíticas degradativas,
mediadores químicos y especies reactivas de oxígeno. Los neutrófilos también tienen un
papel importante en la respuesta a materiales extraños y toxinas y en la respuesta a las células
neoplásicas.
Cascada De Adhesión De Leucocitos
El movimiento de los leucocitos desde la luz de los capilares y las vénulas poscapilares hacia
el tejido conectivo intersticial se produce a través de un proceso llamado cascada de adhesión
de leucocitos ( fig. 3-6 ). Las quimiocinas, las citocinas y otros mediadores inflamatorios
influyen en este proceso al modular la expresión superficial y / o la avidez de las moléculas
de adhesión tanto en las células endoteliales como en los leucocitos. Tiene una secuencia de
eventos bien caracterizada, que incluye marginación, balanceo, activación y adherencia
estable (adhesión) y transmigración de leucocitos hacia un estímulo quimiotáctico.

FIG. 3-6 Cascada de adhesión de leucocitos.Los pasos involucrados con la

migración de neutrófilos a través de la pared vascular incluyen rodadura,
activación, adhesión estable y migración a través de la capa endotelial y la pared
vascular. Los neutrófilos expresan receptores para E- y P-selectina, que se unen a
ligandos expresados en células endoteliales. La L-selectina también se expresa
por los neutrófilos bovinos y en un grado variable en otras especies. El proceso
de balanceo ralentiza el movimiento de los neutrófilos dentro del vaso y lo acerca
a la superficie de las células endoteliales vasculares. La activación es inducida
por mediadores inflamatorios, incluidas las quimiocinas, como la interleucina-8
(IL-8), y las citocinas, como la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de necrosis
tumoral-α (TNF-α), que son liberados por leucocitos y células endoteliales
cercanas. Estos activan tanto los neutrófilos como las células endoteliales que
luego cambian la conformación de las integrinas permitiendo una mayor avidez
de unión a los receptores de integrinas y una mayor expresión de moléculas de
adhesión adicionales. Enlace de β2 integrinas (Mac-1; CD11a / CD18) expresadas
por leucocitos a la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) expresada por
células endoteliales conduce a una adherencia estable de la célula a la superficie
de la célula endotelial. Una vez que los leucocitos se unen al endotelio vascular,
que se adhieran a la adhesión celular plaquetas endotelial (PECAM-1) y otras
moléculas de adhesión de unión presente en la unión de las células endoteliales y
 transmigrar a través de la unión en el tejido perivascular, donde expresan
ß 1 integrinas que adherirse a proteínas de la matriz extracelular como laminina,
fibronectina, vitronectina y colágeno. El proceso está mediado por quimiocinas
(CXCL8; IL-8), fragmentos de complemento, aminas vasoactivas, citocinas y
mediadores derivados de la membrana, como el factor activador de plaquetas
(PAF) y los leucotrienos.(De Kumar V, Abbas A, Fausto N, et al: Robbins &
Cotran patological database of disease , ed 8, Philadelphia, 2009, Saunders.)
• Margenización. A medida que los vasos se vasodilan y reducen la presión hidrostática y
el flujo sanguíneo, los leucocitos salen de la región central de la luz vascular y se mueven
hacia la periferia de la luz vascular cerca de la superficie de las células endoteliales
(marginación).
• Rodando.El contacto inicial entre los leucocitos y las células endoteliales se produce por
interacciones de unión débiles y transitorias entre la familia de moléculas de adhesión de
selectina y sus receptores. Durante el rodamiento, los leucocitos se unen temporalmente
al endotelio y luego se liberan, lo que acerca al leucocito a la superficie de la célula
endotelial y reduce la velocidad del leucocito que viaja. Este proceso está mediado por
selectinas, incluida la L-selectina expresada por neutrófilos y la P-selectina, una molécula
de unión a carbohidratos almacenada en los cuerpos de células endoteliales Weibel-
Palade y gránulos α de plaquetas, así como la E-selectina expresada por las células
endoteliales. La L-selectina se expresa en todos los leucocitos, pero a bajas
concentraciones en neutrófilos humanos normales y se une al receptor sialil Lewis X (y
otros receptores) en las células endoteliales. Las moléculas de selectina P expresadas en
las superficies de las células endoteliales se unen al ligando 1 de glucoproteína P selectina
(proteínas modificadas con sialilo Lewis X) presentes en neutrófilos, eosinófilos,
monocitos y linfocitos. La E-selectina también media la adhesión de las células
endoteliales de leucocitos y se expresa en las superficies de las células endoteliales para
unir los receptores de glucoproteína expresados en los leucocitos. Los aditamentos
mediados por selectina se forman en el borde delantero del leucocito rodante y se rompen
en el borde trasero. Incluso las alteraciones leves, como la manipulación quirúrgica, el
calor, la isquemia temporal y los productos de mastocitos, inducen la formación de
neutrófilos a lo largo de la superficie de las células endoteliales. Al disminuir el tiempo
de tránsito de los leucocitos a través de los capilares y las vénulas poscapilares,
combinado con la proximidad continua de los leucocitos lentos al endotelio,
• Adhesión estable. Para que se produzca una adhesión estable, los neutrófilos y las células
endoteliales se activan mediante una variedad de citocinas (como IL-1, interleucina-6
[IL-6], TNF), factores del complemento (C5a), PAF, factor de crecimiento derivado de
plaquetas ( PDGF), quimiocinas y otros mediadores inflamatorios. Una vez que los
neutrófilos se activan, las moléculas de L-selectina se separan proteolíticamente de la
superficie de los neutrófilos por ADAM17, y los neutrófilos expresan un nuevo conjunto
de proteínas de membrana (integrinas) mediante la exocitosis rápida de las vesículas
citoplasmáticas. La adhesión firme de los neutrófilos a las células endoteliales está
mediada por la unión de β 2moléculas de integrina, como Mac-1 (CD11a / CD18), que se
expresan en neutrófilos estimulados en una conformación activa, a la molécula de
adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y otras moléculas de ICAM en células endoteliales. La
adherencia de P y E-selectina también contribuye al proceso de adhesión firme. Hay
cuatro integrinas β 2 (función de los linfocitos antígeno-1 [LFA-1], Mac-1, p150,95 y
 αdβ 2 ), cada una de las cuales son heterodímeros que difieren solo en su subunidad CD11
a, b, c y d para LFA-1, Mac-1, p150,95 y αdβ 2 , respectivamente. CD18 (la subunidad β-
) es idéntico en todos los cuatro β 2 integrinas. Tres integrinas β 2 (LFA-1, Mac-1 y
p150,95) están involucradas con la adherencia de los leucocitos; sin embargo, el β 2La
integrina αdβ 2 , que se identificó por primera vez en perros y posteriormente en humanos,
aparentemente no está implicada de manera significativa en la adherencia de neutrófilos
u otros leucocitos al endotelio. Una vez que se logra una adherencia estable, los
neutrófilos se mueven a las uniones de células endoteliales para la migración de células
transendoteliales.
• Migración de células transendoteliales. En las vénulas poscapilares, el movimiento de
neutrófilos disminuye de 10 µm / seg a una parada completa después de la
marginación. Los leucocitos firmemente adheridos emigran (transmigran) a través de la
capa endotelial al pasar entre las células endoteliales. En este proceso intervienen varias
moléculas de adhesión de leucocitos ( Tabla 3-1) La actividad de la molécula de adhesión
y la expresión difieren ligeramente para diferentes tejidos y tipos de células. En la piel
no inflamada, por ejemplo, existe un mayor nivel de expresión de selectina E y P en las
células endoteliales, lo que facilita el rodamiento de los leucocitos. En el hígado
inflamado, el CD44 de los neutrófilos se une a la proteína asociada al hialuronano
derivada del suero (SHAP) que se une al ácido hialurónico presente en la superficie
luminal de las células endoteliales. Los linfocitos y monocitos no activados utilizan L-
selectina para mediar la adherencia a las vénulas endoteliales altas (HEV) en los ganglios
linfáticos. Estas células también utilizan α 4 β 1(antígeno muy tardío-4 [VLA-4]) para
mediar la adherencia estable al ligando endotelial, la molécula de adhesión celular
vascular-1 (VCAM-1). Los neutrófilos y otros leucocitos transmigran entre las células
endoteliales en las uniones intercelulares. Molécula de adhesión de células endoteliales
de plaquetas-1 (PECAM-1), una molécula que está presente en las membranas de las
células endoteliales, y las moléculas de adhesión de unión (JAM) A, B y C median las
actividades de adhesión y el proceso de adhesión. Las contribuciones a este proceso
también incluyen β 2unión de integrina de ICAM-1 y unión de E-selectina. Los
seudopodios de neutrófilos y otros leucocitos se extienden entre las células endoteliales
y entran en contacto y se unen a la membrana basal (compuesta de laminina y colágenos)
y las proteínas de la matriz extracelular subyacente (ECM) (proteoglucanos, fibronectina
y vitronectina). Esta interacción de unión está mediada, al menos en parte, por los
beta 1 integrinas. Los neutrófilos que pasan a través de la pared vascular se acumulan en
el estroma perivascular del tejido conectivo dentro del exudado inflamatorio. Una vez
dentro del estroma perivascular, los neutrófilos migran a lo largo de una vía establecida
por los gradientes quimiotácticos y mediadores inflamatorios.
CUADRO 3-1
Moléculas de adhesión de células endoteliales / neutrófilos

Molécula
Receptor De Leucocitos Rol principal
Endotelial
P-selectina Sialyl-Lewis XPSGL-1 Laminado (neutrófilos, monocitos,
linfocitos)
 E-selectina Sialyl-Lewis XESL-1, Laminado, adhesión al endotelio activado
PSGL-1 (neutrófilos, monocitos, linfocitos T)
ICAM-1 CD11 / CD18 (integrinas) Adhesión, arresto, transmigración (todos
(LFA-1, Mac-1) los leucocitos)
PECAM-1 PECAM-1 Migración de células transendoteliales
JAM A JAM A, LFA-1 Migración de células transendoteliales
JAM C JAM B, Mac-1 Migración de células transendoteliales
ESL-1 , E-selectina ligando-1; ICAM-1 , molécula de adhesión intercelular-1; JAM ,
molécula de adhesión de unión; LFA-1 , función linfocitaria antígeno-1; Mac-1 , antígeno de
macrófago-1; PECAM-1 , molécula de adhesión de células endoteliales de plaquetas-
1; PSGL-1, glicoproteína P-selectina ligando-1; VCAM-1 , molécula de adhesión celular
vascular-1; VLA , antígeno muy tardío.
De Cotran RS, Kumar V, Collins T, et al: Robbins patological base of disease , ed 7,
Philadelphia, 2005, Saunders.
Este proceso en realidad se inicia durante la fase fluídica de la respuesta inflamatoria aguda
y es impulsado por quimiocinas, citocinas y sustancias quimioatrayentes como el
complemento. Temporalmente, la marginación, el balanceo, la activación y la adhesión
firme, y la transmigración ocurren simultáneamente, involucrando diferentes leucocitos en
los mismos capilares y vénulas poscapilares. Este proceso está mediado en gran medida por
la interacción de ligandos expresados en la superficie de neutrófilos, linfocitos y macrófagos
y sus receptores expresados en superficies luminales de células endoteliales activadas
(ver Tabla 3-1 ). Las moléculas de adhesión se dividen en (1) selectinas (E-, L- y P-selectina),
(2) integrinas (familia VLA de integrinas β 1 ; integrinas β 2 [Mac-1, LFA-1, p150,95,
αdβ2 ]), (3) familia de citoadhesina (vitronectina, integrinas β 3 e integrinas β 7 utilizadas
predominantemente por linfocitos), (4) la superfamilia de inmunoglobulinas (ICAM-1 a
ICAM-3, VCAM-1, PECAM-1) y molécula de adhesión a la dirección de la mucosa-1
(MAdCAM-1), y (5) otras moléculas como CD44 ( Tabla Web 3-2 ).
TABLA WEB 3-2
Resumen de varias moléculas de adhesión de leucocitos
Esta tabla no es exhaustiva para la expresión celular y la actividad de unión.
DC, células dendríticas; CE, células endoteliales; ECM, matriz extracelular; ESL-1, ligando
E-selectina; GlyCAM-1, molécula de adhesión celular de glucoproteína-1; HEV, vénulas
endoteliales
altas; L, leucocitos; linfo, linfocitos; M, monocitos; Mac, macrófagos; MAdCAM-
1, molécula de adhesión celular a la dirección mucosa-1; PMN, células polimorfonucleares
(neutrófilos); PSGL-1, glicoproteína P-selectina ligando-1; SC, células de
x
Schwann; sLe , Sialyl-Lewis X. Véase el texto para la definición de abreviaturas de
moléculas de adhesión.
TABLA WEB 3-3
Defectos de leucocitos identificados en animales y humanos
NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
De Cotran RS, Kumar V, Collins T, et al: Robbins patological base of disease , ed 7,
Philadelphia, 2005, Saunders.

WEB FIG. 3-1 Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD),

características macroscópicas y microscópicas. A, la cavidad oral tiene dientes
molares dispuestos de forma irregular (flecha), úlceras orales (punta de flecha) y
material de hierba dentro de la cavidad oral secundaria a la masticación
deteriorada. B, la serosa del intestino delgado está engrosada (flecha) y hay
marcas fibrosas entre las superficies serosas (puntas de
flecha). C, microscópicamente , la mucosa subyacente a las áreas de serosa
engrosada está ulcerada y cubierta por restos celulares. La luz vascular contiene
un número elevado de neutrófilos, que no se adhieren al endotelio
vascular (flechas)a pesar de la mucosa ulcerada e "inflamada". Los linfocitos, los
macrófagos y las células plasmáticas están presentes en las áreas perivasculares
de los parches de Peyer, pero el tejido linfoide circundante prácticamente carece
de neutrófilos. La falta de adherencia de los neutrófilos al endotelio vascular y de
la infiltración en las zonas perivasculares es causada por la falta de expresión de
β 2 integrinas en BLAD. La luz del intestino está a la derecha. H&E
mancha. (Cortesía del Dr. MR Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad Estatal de Iowa.)
WEB FIG. 3-2 Reducción de la infiltración de neutrófilos en el pulmón de un
ternero con deficiencia de adhesión de leucocitos bovinos (BLAD). Ambos
pulmones fueron inoculados con Mannheimia haemolytica y en el animal con
expresión normal de CD18, los neutrófilos pasan a través de la pared vascular
hacia el espacio extravascular y la luz de la vía aérea cercana. En contraste, los
neutrófilos en la pantorrilla con BLAD están confinados a la luz vascular y no
pasan a través de la pared vascular. Por lo tanto, la falta de expresión de CD18
perjudicó la adherencia estable de los neutrófilos y la migración a través de la
pared vascular, a pesar del estímulo bacteriano. (Cortesía del Dr. MR
Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Iowa.)
 WEB FIG. 3-3 Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD), neutrófilos
intravasculares parcialmente adheridos (rodando) en células endoteliales,
capilares, tabique alveolar, pulmón. El tabique está engrosado debido a dos
neutrófilos (A) dentro de la pared septal y un neutrófilo (B) dentro de la luz de un
capilar vascular (adherencia). Microscopía electrónica de transmisión
(TEM). Tinción de acetato de uranilo y citrato de plomo. (Cortesía del Dr. MR
Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Iowa.)
Deficiencias De Adhesión De Leucocitos
Los tres tipos (I, II y III) de deficiencias de adhesión de leucocitos (LAD) son el resultado
de uno o más defectos en la secuencia de pasos que conducen a la migración de leucocitos al
sitio de inflamación. Estas deficiencias son poco frecuentes en humanos, vacas y perros
( Cuadro Web 3-3 ), aunque a menudo se produce debilitamiento en humanos y animales con
formas graves de LAD. Estas condiciones clínicas subrayan la importancia de los leucocitos
en la defensa del huésped y el papel vital que estas moléculas de adhesión sirven en el proceso
de transmigración. Bovinos, perros (setters irlandeses) y humanos con LAD tipo I carecen de
la expresión funcional de β 2integrinas Las personas afectadas a menudo tienen un alto
número de neutrófilos, superior a 125,000 / µL en la sangre; sin embargo, en el ganado
bovino, estos neutrófilos tienen problemas para el paso a través de las paredes vasculares
( Web Fig. 3-1 ) y muchas otras anormalidades funcionales relacionadas con la inadecuada
actividad de adherencia a la membrana. Como resultado, los sitios de lesión carecen de
neutrófilos significativos. Los bovinos con LAD bovina (BLAD) desarrollan úlceras orales
severas, gingivitis, pérdida de dientes, úlceras entéricas, úlceras cutáneas, abscesos que
carecen de formación de pus y neumonía (ver Web Fig. 3-1) La mayoría de los bovinos
afectados mueren pocos días o semanas después del nacimiento como resultado de diarrea y
/ o neumonía. La lesión distintiva histológicamente es una infiltración escasa de neutrófilos
en las superficies mucosas ulceradas o alvéolos pulmonares, a pesar del alto número de
neutrófilos dentro de la luz de los vasos sanguíneos septales submucosos y pulmonares ( Web
Figs. 3-2 y 3-3 ). No existen tratamientos efectivos para terneros y setters irlandeses con
LAD, aunque el ganado con BLAD puede sobrevivir hasta la edad adulta con cuidados
médicos intensivos.
La deficiencia en la expresión de β 2 -integrina en terneros Holstein se debe a una mutación
de un solo punto (adenina → guanina) en la posición 128 que resulta en un solo cambio de
aminoácido (ácido aspártico → glicina) en la subunidad β (CD18) de la ß 2 integrinas. Este
defecto ocurre en una región extracelular altamente conservada (aminoácidos 96 a 389) de la
proteína. También se detectó una segunda mutación silenciosa en bovinos con BLAD y no
altera la secuencia de aminoácidos. En setters irlandeses con LAD canina (CLAD), hay una
sola mutación sin sentido que resulta en una transversión de G a C en el nucleótido 107 de la
secuencia de ADNc, lo que resulta en una serina que reemplaza una cisteína altamente
conservada. En 1992, se descubrió una segunda forma de LAD en humanos y se llamó LAD
tipo II (verTabla 3-3 ). En LAD tipo II, los pacientes carecen de sialilo Lewis X fucosilado
utilizado para la adherencia mediada por selectina causada por una mutación en un gen
transportador de fucosa. Su unión a CD18 permanece intacta; sin embargo, estos pacientes
sufren los mismos tipos de lesiones e infecciones, al igual que los pacientes con deficiencia
de CD18. Por lo tanto, estas observaciones demuestran la importancia de la adherencia
independiente de CD18. Más recientemente, se ha identificado un tercer tipo de LAD (LAD
tipo III). La LAD tipo III es causada por un defecto en kindlin-3, que es una proteína
citoplasmática esencial para la actividad de la integrina en el citosol. Los pacientes con LAD
tipo III tienen defectos en la función leucocitaria y en la agregación plaquetaria. Ambos tipos
de DAI II y III no se han identificado en animales.
Estrategias Terapéuticas Para Modular La Infiltración De Leucocitos
La inhibición de la infiltración de leucocitos puede ser útil para tratar enfermedades como
accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, asma y enfermedades autoinmunes en
humanos y laminitis, lesión por reperfusión del intestino después de cólico, dilatación
gástrica / vólvulo, mastitis, enteritis, enfermedad pulmonar alérgica, neumonía y autoinmune
enfermedades en animales domésticos. En modelos animales, los anticuerpos y los
antagonistas de moléculas pequeñas han disminuido la gravedad de la artritis reumatoide, la
diabetes tipo 1, el asma y otras afecciones. En los seres humanos, el anticuerpo (efalizumab)
para αLβ 2 integrina (LFA-1) es eficaz contra la psoriasis, mientras que el anticuerpo
(natalizumab) para alpha 4 β 1La integrina reduce la gravedad de la esclerosis múltiple y la
enfermedad de Crohn. Sin embargo, la inhibición completa de la actividad de la integrina
puede tener efectos secundarios. Las estrategias adicionales para modular terapéuticamente
la función de la integrina incluyen la inhibición de las proteínas asociadas a la integrina,
como la paxilina, para regular la integrina α 4 β 1 , los efectos de la talina sobre
las integrinas β 2 y la inhibición de la proteína de membrana CD98 para regular
las integrinas β 1 y β 3 .
Regulación adicional de inflamación
Existen muchos mecanismos reguladores que controlan de cerca el inicio, la intensidad, la
duración y la resolución de la inflamación. Además de los discutidos, factores adicionales
influyen en el tipo de respuesta inflamatoria de individuos específicos. Estos incluyen
mecanismos que afectan el nivel de expresión y la actividad de genes inflamatorios
individuales y productos génicos. Primero, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
dentro del dominio de pirina del receptor de inflamasoma permiten una mayor producción de
IL-1β en pacientes con fiebre mediterránea familiar. Los SNP en TLR están asociados con
respuestas alteradas a ligandos y, por lo tanto, respuestas inflamatorias alteradas. Del mismo
modo, las alteraciones de SNP en las citocinas de expresión o regulación, las quimiocinas y
sus receptores pueden cambiar el tipo y la magnitud de las reacciones
inflamatorias. Segundo, Los codones de truncamiento prematuro (PTC) son genes con
codones de parada dentro de una ubicación crítica que dan como resultado el truncamiento
del ARNm y el producto proteico. Por lo tanto, el producto proteico, ya sea una citocina u
otra molécula inflamatoria, tiene una función alterada o incluso puede carecer de
función. Tercero, el número de copias de genes (el número de copias de un gen en un
cromosoma) afecta directamente la cantidad de proteína producida. Algunos péptidos
antimicrobianos tienen un número bajo de copias de genes, por lo tanto, existe una cantidad
muy limitada de péptidos producidos incluso en presencia de estímulos
inflamatorios. Cuarto, hay formas latentes de algunas moléculas, como el factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β). Las formas latentes están presentes dentro del estroma
tisular y se vuelven funcionales tras la activación por las metaloproteinasas de la
matriz. Quinto, hay isoformas de algunos genes que inhiben la actividad. VEGF-A, por
ejemplo, tiene una isoforma que cuando se une al receptor VEGF-2 (VEGFR-2) reduce en
lugar de mejorar la señalización. Sexto, existen receptores solubles como el ICAM-1 soluble,
que se une a los ligandos pero no transmite señales porque el receptor está separado de una
célula.
Células efectoras de la respuesta inflamatoria aguda
Células Endoteliales Vasculares
Central para la integridad de la vasculatura y cualquier tipo de inflamación aguda es la célula
endotelial. Una vez considerada una célula que, en la visión más simplista, forma la
separación entre la sangre y el tejido circundante, ahora se sabe que las células endoteliales
tienen un papel extremadamente sofisticado en la regulación de (1) la hemostasia /
coagulación, (2) la presión vascular, (3 ) angiogénesis durante la cicatrización de heridas, (4)
carcinogénesis, (5) búsqueda de leucocitos e (6) inflamación. En condiciones fisiológicas, la
transcitosis (paso transcelular) de albúmina, LDL, metaloproteinasas e insulina se produce a
través de pequeñas vesículas y caveolas en el citoplasma de la célula endotelial. El paso
paracelular (entre las uniones celulares) de agua e iones ocurre con la contracción de las
células endoteliales secundaria a estímulos fisiológicos y / o mediadores
inflamatorios. Secundaria a los mediadores inflamatorios, las células endoteliales se activan
y contraen, permitiendo que el líquido conduzca al tejido extravascular. El tono vascular se
mantiene controlado en parte por la endotelina, una molécula vasoconstrictora y la
angiotensina II, ambas producidas por las células endoteliales, junto con sustancias
vasodilatadoras como el NO y la prostaciclina (IGP).2 ) Las células endoteliales activadas
liberan estos mediadores químicos y expresan moléculas y receptores de adhesión, incluidas
E-selectina, P-selectina, L-selectina ligando, PECAM-1, JAM A, JAM B y JAM C, y la
superfamilia de inmunoglobulinas como ICAM- 1) Estas moléculas de adhesión sirven como
ligandos para la adherencia de leucocitos. Con el inicio de la inflamación, las células
endoteliales tienden a aumentar las propiedades procoagulativas mediante la liberación del
factor tisular y otras sustancias procoagulativas.
Mastocitos Y Basófilos
El origen y la relación entre los mastocitos y los basófilos ha sido un punto tradicional de
debate y confusión. La investigación actual indica claramente que los mastocitos y los
basófilos representan distintos tipos de células a pesar de que comparten varias características
morfológicas y funcionales. Los mastocitos y los basófilos, junto con otros granulocitos y
monocitos, se originan y diferencian en la médula ósea de una célula
precursora CD34 + común . La diferenciación de las células precursoras CD34 + en
mastocitos o basófilos depende del factor de las células madre, una glucoproteína que actúa
con otras citocinas y es producida en la médula ósea por los fibroblastos y las células
endoteliales vasculares. No hay evidencia que sugiera que los basófilos se diferencien en
mastocitos tisulares.
Los mastocitos de mamíferos se distribuyen normalmente en todo el tejido conectivo
adyacente a pequeños vasos sanguíneos y linfáticos de piel y membranas mucosas. En esta
ubicación, responden rápidamente a proteínas extrañas, microbios y otras sustancias y
contribuyen significativamente al inicio de la inflamación aguda. Esta ubicación también
permite que los mastocitos interactúen con las células dendríticas residentes y liberen
mediadores inflamatorios que activan las células endoteliales. Los estudios experimentales
sugieren que los mastocitos cutáneos en el tejido tienen una vida útil de 4 a 12 semanas,
dependiendo de su ubicación. Los mastocitos representan una población de células
extremadamente heterogénea. En la década de 1960, Enerback identificó dos tipos separados
de mastocitos: mucosa y tejido conectivo.H2) respuestas inmunes dependientes de
linfocitos. En contraste, los mastocitos del tejido conectivo muestran poca o ninguna
dependencia de linfocitos T. Los mastocitos expresan receptores de alta afinidad para la
inmunoglobulina E (IgE; Fc ε-RI) en su superficie, y la liberación de gránulos de mastocitos
es estimulada por la reticulación de los receptores de IgE por antígenos como pólenes,
alérgenos y parásitos. La sustancia P liberada de las fibras nerviosas sensoriales (C-reactivas)
y los macrófagos también causa la desgranulación de los mastocitos. La desgranulación da
como resultado la liberación de histamina TNF-α preformada, proteasas neutras,
proteoglicanos (sulfatos de condroitina y heparina), serotonina (en especies de roedores pero
no humanos), triptasa, quimasa y factor de células madre en el tejido. La actividad de la
histamina y la sustancia P parece estar interrelacionada porque la histamina liberada por los
mastocitos puede regular negativamente la liberación de la sustancia P por las fibras
nerviosas, reduciendo así las cantidades excesivas de las dos moléculas proinflamatorias. La
interrelación de los mastocitos y la fibra de la sustancia P es un ejemplo frecuentemente
citado de la vía neuroinflamatoria-neuroinmune.
Los mastocitos también sintetizan leucotrieno (LT) C 4 (LTC 4 ), PAF, prostaglandina
(PG) D 2 (PGD 2), numerosas citocinas, serotonina (en algunas especies), heparina y
quimiocinas CC (proteína inflamatoria de macrófagos [MIP] -1-α y proteína quimiotáctica
de macrófagos [MCP] -1). La liberación de estos mediadores contribuye significativamente
al inicio de la respuesta inflamatoria aguda. Además, a concentraciones fisiológicas, estos
productos probablemente contrarrestan los efectos de las densas poblaciones de mastocitos
en el tejido y, por lo tanto, ayudan a regular la permeabilidad vascular. Los mastocitos
también liberan enzimas proteolíticas, como la triptasa y la quimasa, que participan en la
remodelación de la MEC. La triptasa es mitogénica para las células epiteliales y
probablemente contribuye a la proliferación de células epiteliales durante la reparación de
heridas.
 Los basófilos son similares a los neutrófilos y eosinófilos en que maduran en la médula
ósea, circulan en la sangre periférica, son reclutados en el tejido y tienen una vida útil de
varios días en el tejido. Los basófilos expresan receptores de IgE de alta afinidad, similares
a los mastocitos, y liberan gránulos y mediadores inflamatorios. Los basófilos parecen
carecer de heparina, tienen un repertorio de citocinas más limitado que los mastocitos y
liberan principalmente IL-4 e IL-13. Los basófilos expresan CD40L y CCR3 (receptor de
eotaxina). La presencia de estos sugiere que tienen un papel como célula que puede ingresar
a sitios de inflamación, liberar citocinas reguladoras donde regulan al alza la expresión de
VCAM-1 por las células endoteliales y cambian los linfocitos B para producir IgE,
contribuyendo aún más al tipo de respuesta de IgE .
El papel de los mastocitos y los basófilos en las reacciones de hipersensibilidad mediadas
por IgE se conoce desde hace décadas. Estas células son células efectoras críticas en
trastornos de hipersensibilidad de tipo I inmediata dependiente de IgE (ver Capítulo 5) La
liberación de sus gránulos y mediadores a concentraciones inflamatorias en el pulmón, por
ejemplo, produce secreción de moco, acumulación de líquido seroproteináceo en las vías
respiratorias, broncoconstricción y vasodilatación. La liberación excesiva de triptasa y
quimasa por los mastocitos puede mejorar la degradación de la MEC, lo que contribuye a la
fibrosis y la remodelación de los tejidos. Las quimiocinas y las citocinas de los mastocitos y
los basófilos contribuyen a las defensas inmunes innatas a través de la quimiotaxis y la
liberación de péptidos antimicrobianos. Los mediadores también mejoran la expresión de la
molécula de adhesión en las células endoteliales de los vasos sanguíneos y leucocitos
cercanos que ingresan al área.