Вы находитесь на странице: 1из 11

научные обзоры

Биомаркеры сепсиса*

С.Й. Чо1, 2, 1
Отделение инфекционных болезней, кафедра терапии, Сеул, Корея
Ю.Х. Чой1, 2 2
Научно-исследовательский институт вакцин, Медицинский колледж
Корейского католического университета, Сеул, Корея

Сепсис остается главной причиной смерти паци- оценки течения сепсиса было идентифицировано
Ключевые слова:
ентов, находящихся в критическом состоянии, не- более 170 биомаркеров, включая С-реактивный бе-
смотря на усилия, направленные на улучшение их лок, прокальцитонин, различные цитокины и марке- биомаркеры,
состояния. В настоящее время не существует «вол- ры клеточной поверхности. В недавно проведенных цитокины, диагноз,
шебных» средств для лечения пациентов с тяжелым исследованиях сообщалось об эффективности стра- результат, прогноз,
сепсисом и септическим шоком. Между тем ранняя тегии рациональной антибиотикотерапии на осно- сепсис
диагностика и ранняя целенаправленная терапия  – вании биомаркеров. Однако есть и другая сторона
это ключевые моменты для улучшения исхода сеп- применения многочисленных биомаркеров: никакой
сиса. В ранней диагностике сепсиса биологические новый единственный лабораторный маркер не может
маркеры (биомаркеры) могут помочь клиницистам быть использован для диагностики, прогнозирова-
отличить инфекцию от реакции организма на вос- ния и оценки эффективности лечения сепсиса. Цель
паление. В идеале биомаркеры можно использовать настоящего обзора состоит в обобщении нескольких
для стратификации риска, диагностики, мониторинга ключевых биомаркеров, изученных в недавно прове-
ответа на лечение и прогнозирования исхода. Для денных исследованиях сепсиса.

Biomarkers of Sepsis

S.Y. Cho1, 2, J.H. Choi1, 2 1


Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Seoul, Korea
2
Vaccine Bio Research Institute, The Catholic University of Korea College
of Medicine, Seoul, Korea

Sepsis remains a leading cause of death in critically and outcome prediction. More than 170 biomarkers have Keywords:
ill patients, despite efforts to improve patient outcome. been identified as useful for evalu­ating sepsis, including biomarkers,
Thus far, no magic drugs exist for severe sepsis and sep- C-reactive protein, procalcitonin, various cytokines, and cytokines,
tic shock. Instead, early diagnosis and prompt initial cell surface markers. Recently, studies have reported on
diagnosis,
management such as early goal-direct­ed therapy are key the usefulness of biomarker-guided antibiotic steward-
to improve sepsis outcome. For early detection of sep- ships. However, the other side of these numerous bio- outcome,
sis, biological markers (biomarkers) can help clinicians markers is that no novel single laboratory marker can prognosis, sepsis
to distinguish infection from host response to inflam- diagnose, predict, and track the treatment of sepsis. The
mation. Ideally, biomarkers can be used for risk strati- purpose of this review is to summarize several key bio-
fication, diagnosis, monitoring of treatment responses, markers from recent sepsis studies.

Введение пример, диализ, ИВЛ, экстракорпоральная мембранная


Сепсис: на  какой стадии понимания процесса мы оксигенация). Мы видели взлет и падение рекомбинант-
находимся в настоящее время? ного человеческого активированного протеина C (дротре-
Тяжелый сепсис и септический шок – основные причи- когин альфа℘) для  лечения пациентов с  тяжелым сепси-
ны, составляющие 30–50 % госпитальной летальности [1]. сом, хотя неутешительные результаты могли быть связаны
Результаты лечения сепсиса неутешительны, несмотря с отсутствием статистической значимости, обусловленной
на продолжительный опыт применения различных тактик относительно более низкой летальностью (25 %) в  ис-
лечения, в том числе таких, как использование многочис- следовании «Международная оценка эффективности
ленных антибиотиков, включая пенициллин, следование и  безопасности рекомбинантного протеина С  при  тяже-
клиническим рекомендациям кампании «Пережить сеп- лом сепсисе» (PROWESS) [2, 3]. Как  и применение акти-
сис» (SSC) и разработка поддерживающих мер для борь- вированного протеина C, лечение такими препаратами,
бы с дисфункцией органов, сопутствующей сепсису (на- как  блокаторы толл-подобных рецепторов-4 (эриторан)
________________________________
* Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией «Creative Commons», кото-
рая допускает неограниченное использование в некоммерческих целях, а также распространение и воспроизведение в любых сред-
ствах массовой информации, если оригинальная работа процитирована надлежащим образом (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc/3.0).

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 45


научные обзоры

и  человеческий рекомбинантный лактоферрин (талак- для  лечения данного заболевания антибактериальных


тоферрин℘), также вызывает скепсис [4–6]. Неэффек- препаратов недостаточно. В 1904 г. William Osler отметил,
тивности данных препаратов в  клинических испытаниях что «по‑видимому, пациенты умирают не от инфекции, а,
можно было ожидать по нескольким причинам. Сепсис – скорее, от реакции на нее». Сепсис традиционно рассма-
результат сложной цепи, составленной из  врожденных тривали как результат неконтролируемой воспалительной
и  адаптивных иммунных реакций, включая активацию реакции, «цитокиновой бури», которая приводит к шоку
системы комплемента, системы свертывания крови и со- или  дисфункции органов [11]. Более 30 клинических
судистой эндотелиальной системы (рис. 1). При наличии испытаний сосредоточились на  блокаторах этих вос-
такого комплекса крайне сложно улучшить исход сепсиса палительных каскадов, таких как  стероиды, ингибиторы
при помощи препаратов, направленных на единственный фактора некроза опухоли (ФНО)-α и  антиэндотоксины.
иммунологический процесс. Кроме того, иммунные реак- Однако парадигма понимания сепсиса и лечения перешла
ции основаны на индивидуальных особенностях пациен- к определению его иммуносупрессивных эффектов [12].
тов, включая возраст, сопутствующие заболевания, али- Например, у  пожилых пациентов с  сепсисом отсутствует
ментарный статус и даже генетическую вариабельность. лихорадка и другие иммунные реакции, что коррелирует
Поэтому лечение, особенно иммунотерапия, должно под- с  плохим прогнозом. Такую иммуносупрессию в  настоя-
бираться индивидуально. Кроме того, патогенные факто- щее время считают ключевым аспектом патогенеза, свя-
ры также варьируют у  различных пациентов. Учитывая, занным с летальным исходом сепсиса.
что вспомогательная терапия при сепсисе дала неутеши- Состояние иммуносупрессии приводит к  развитию
тельные результаты, лечение по стандартной схеме имеет вторичной инфекции, вызванной такими внутриболь-
первостепенное значение в клинической практике. Прак- ничными патогенами, как  Acinetobacter, Enterococcus,
тически комплексное лечение сепсиса с ранним примене- Stenotrophomonas или грибы Candida, что может ухудшить
нием соответствующих антибиотиков и поддерживающим исход. Кроме того, несколько клинических испытаний по-
лечением, основанным на рекомендациях кампании «Пе- казали, что  иммуностимулирующая терапия, например
режить сепсис», улучшает исход [7, 8]. Это подчеркивает применение рекомбинантного человеческого интерлейки-
необходимость ранней и  точной диагностики сепсиса. на (ИЛ)-7 и  гранулоцитарно-моноцитарного колониести-
Однако приблизительно у  одной трети пациентов с  кли- мулирующего фактора, способны оказать благоприятное
ническими проявлениями сепсиса точный микробиологи- воздействие [13, 14].
ческий диагноз установить невозможно [9, 10], поэтому Иммуносупрессия при  сепсисе также была выявле-
хорошие биомаркеры могут служить критериями для ран- на при аутопсии пациентов, умерших от сепсиса [11, 15].
ней диагностики и  оценки эффективности лечения сеп- В спленоцитах пациентов с диагностированным сепсисом
сиса. В этой статье обсуждены биомаркеры сепсиса и на- было отмечено заметное снижение липополисахарид-
правления будущих исследований. стимулированной цитокиновой секреции медиаторов,
включая ФНО, интерферон-γ, ИЛ-6 и  ИЛ-10. Кроме того,
Патофизиология сепсиса у пациентов, умерших от сепсиса (по сравнению с контроль-
ной группой), в ткани селезенки было значительно сниже-
Сепсис – это результат ответа организма хозяина на ин- но количество иммунных эффекторных клеток, включая
фицирование патогенными микроорганизмами. Поэтому кластеры дифференцировки (CD) 4, CD8 и HLA-DR (HLA –

Распознавание
• Цитокины/хемокины
Молекулярные • Клетки воспаления Клиническая картина
• Маркеры наружного слоя
паттерны, связанные • Система комплемента (например, синдром
Стимулы клеток мембраны Исходы
с патогенами • Система свертывания системной
• Сосудистая система • Рецепторы (растворимые) воспалительной
Молекулярные
• Ткань • Комплемент реакции)
паттерны, связанные
• Коагулирующие факторы
с повреждением
• Белок острой фазы
воспаления
• и т.д.

Патогенные факторы Факторы организма

Биомаркеры

Рис. 1. Системная реакция на сепсис и возможные биомаркеры. Системная реакция на сепсис является результатом
многочисленных изменений воспалительного характера, а также изменений со стороны свертывающей и сосудистой систем.
К кандидатам на роль биомаркеров относят цитокины, растворимые рецепторы и белки острой фазы. DAMP — молекулярные
паттерны, связанные с повреждением; PAMP — молекулярные паттерны, связанные с патогенами; SIRS — синдром системной
воспалительной реакции

46 46 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

лейкоцитарный антиген человека) [15]. Ранние синдромы нинге на сепсис и использоваться для ранней диагности-
воспалительной гиперреакции и поздней компенсаторной ки, стратификации риска, критической оценке и  опреде-
противоспалительной реакции включены в  современ- лении прогноза [19, 20], т. е. улучшить исход заболевания
ные иммунологические модели сепсиса (рис.  2). Однако (табл. 1). В этом обзоре будут обсуждаться основные из-
во многих случаях это не просто двухфазная модель. меряемые биомаркеры сепсиса, предложенные для  ис-
Степень и продолжительность иммунной реакции имеют пользования в клинической практике.
индивидуальные отличия в зависимости от возраста, исхо-
дного физического состояния, сопутствующих заболеваний, Таблица 1. Характеристики идеальных биомаркеров
вирулентности патогенного микроорганизма, количества сепсиса
патогенов и  наследственных факторов. Эти циклы могут Роль биомаркеров
повторяться со сглаживанием и уменьшением клинических Выявление пациентов, подверженных риску сепсиса
Ранняя диагностика, облегчающая начало лечения сепсиса
симптомов. В  процессе развития сепсиса продолжитель-
Стратификация риска для выявления пациентов с риском
ность и степень иммуносупрессии способны повлиять на его плохого прогноза
исход, что  заставляет рассматривать вопрос об  индивиду- Мониторинг ответа на лечение
альном подборе иммуномодулирующей терапии. Прогнозирование исхода
Требования к полезным биомаркерам
Объективная измеряемость
Биомаркеры сепсиса Наличие референтного стандарта
Воспроизводимость теста
Идеальный биомаркер можно объективно измерить, он Известная кинетика
отражает нормальные биологические и патогенетические Рентабельность
Отражение нормального биологического процесса,
процессы, а  также реакцию на  терапевтические вмеша-
патологического процесса или фармакологического ответа
тельства [16]. В ходе большого количества клинических на терапию
испытаний были выявлены потенциальные биомаркеры.
Изучено более 170 биомаркеров с целью их использова-
ния для оценки течения сепсиса [17]. Маркеры ранней реакции
Развитие сепсиса изменяет экспрессию и  активность на сепсис
тысяч эндогенных медиаторов воспаления, коагуляции Традиционная модель сепсиса  – иммунная реакция,
и промежуточного метаболизма [18, 19]. Даже в том слу- которая активируется, когда толл-подобный рецептор,
чае, когда изначально биомаркеры имеют равные значения, экспрессированный на  макрофаге, распознает липопо-
влияние воспалительной реакции может привести к тому, лисахарид (ЛПС) в клеточной стенке грамотрицательных
что эти значения будут изменяться в противоположном на- бактерий. Это пример паттерн-распознающих рецепторов
правлении (рис. 2). Наряду с тем, что ранний диагноз поле- (PRR) и патоген-ассоциированных молекулярных паттер-
зен, двухфазные или повторяющиеся двухфазные модели нов (PAMP). Это распознавание стимулирует секрецию
сепсиса затрудняют прогнозирование летальности и прог­ провоспалительных цитокинов, таких, как  ФНОα, ИЛ‑1β
ноз по исходным показателям биомаркеров. Тем не менее, и ИЛ‑6. В связи с этим различные воспалительные цито-
идеальные биомаркеры могли  бы сыграть роль при  скри- кины и ЛПС изучали в качестве биомаркеров сепсиса.

Гипервоспалительная фаза
Воспалительная реакция на сепсис

(С)
(А)

Дни

(В)
Гиповоспалительная фаза

Рис. 2. Воспалительная реакция на сепсис. Иммунная реакция на сепсис одновременно и провоспалительная,


и противовоспалительная. Вслед за начальной гипервоспалительной фазой следует гиповоспалительная фаза
(иммуносупрессия). Иммуносупрессия при сепсисе способствует повышению летальности пациентов пожилого возраста.
В идеале хорошие биомаркеры должны отражать наличие гипервоспалительной (A) или гиповоспалительной фазы сепсиса (B),
а также направленность воспалительной реакции (A или C)

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 47


научные обзоры

Цитокины и хемокины дователи обнаружили, что мыши, получавшие ЛПС, умерли


ФНОα, ИЛ-1β и  ИЛ-6  – это цитокины, ответственные после того, как  концентрации ФНОα и  ИЛ-1β сыворотки
за опосредование исходного врожденного ответа иммун- крови возвратились к  исходному уровню. Это позволи-
ной системы на  травму или  инфекцию. Данные провос- ло предположить, что способствовать смерти могли дру-
палительные цитокины вызывают лихорадку, активируют гие медиаторы, помимо ФНОα. Существуют 2 известных
эндотелиальные клетки, стимулируют выход циркулирую- медиатора воспаления  – белок box 1 из  группы белков
щих полиморфно-ядерных клеток (PMNs) в  системный с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор ингибирова-
кровоток. Исследования продемонстрировали повышен- ния миграции макрофагов (MIF), которые играют важную
ный уровень цитокинов в крови у пациентов с сепсисом. роль в поздней фазе тяжелых инфекций.
Однако их уровень также повышается после травмы, хи-
рургического вмешательства, инсульта и при аутоиммун- Белок box 1 из группы белков с высокой
ных заболеваниях. Использовать эти воспалительные подвижностью
цитокины для  диагностики сепсиса трудно, поскольку HMGB1  – цитоплазматический и  ядерный белок, ко-
они неспецифичны и не дают возможности дифференци- торый у  здоровых людей не  определяется. Он высво-
ровать инфекцию от  воспаления. Согласно сообщениям, бождается активированными моноцитами или некроти-
уровни ФНОα и  ИЛ-6 связаны с  повреждением органа зируемыми участками тканей при инфекции или травме.
и  летальным исходом, что  делает их  потенциально по- Этот провоспалительный цитокин можно обнаружить
лезными прогностическими факторами [21–23]. Однако через 8–12 ч после инициации макрофагального отве-
клиническое испытание предварительного лечения с ис- та на  провоспалительные стимулы, его уровень выхо-
пользованием поликлонального овечьего анти-TNF Fab- дит в  фазу плато через 18–32 ч. Концентрация HMGB1
фрагмента (CytoFab) не показало различий в 28‑дневной в  плазме, по‑видимому, возрастает у  пациентов с  тя-
летальности [24, 25]. желым сепсисом и  септическим шоком и  коррелирует
Противоречивые сведения можно объяснить коротким со  степенью поражения органов [35, 36]. В  проспек-
периодом полувыведения (период полураспада ФНО, на- тивном исследовании измерения HMGB1 через 3 дня
пример, составляет 17 мин) и более ранним достижением у  выживших и  умерших отличались, чувствительность
пиковой концентрации провоспалительных цитокинов, и  специфичность составили 66 и  67 % соответственно.
по  сравнению с  другими биомаркерами. Уровни ИЛ-1β Уровень HMGB1 >4 нг/мл через 3 дня был связан с  по-
не повышаются до такой степени, как ФНО. Поэтому ни ФНО, вышением риска смерти в 5,5 раза [95 % доверительный
ни  ИЛ-1β не  являются основными биомаркерами сепси- интервал (ДИ) – 1,3–23,6] [37].
са. Трудно связать определенное клиническое состояние
с особым профилем цитокинов [26], который мог бы быть Фактор ингибирования миграции макрофагов
вызван сложными воспалительными реакциями или их ре- Другая «поздняя» провоспалительная молекула – MIF,
зультатом. Недавние исследования позволяют предложить, обычно присутствует в  крови в  низких концентрациях
что  определение уровня нескольких цитокинов коррели- 2–10 нг/мл [38]. Концентрация MIF в  плазме повыша-
рует с тяжестью заболевания и прогнозом [26–28]. Комби- лась при инфекции и достигала очень высоких значений
нированные биомаркеры будут рассмотрены ниже. при тяжелом сепсисе и септическом шоке [39]. Недавно
проведенное исследование позволило сделать вывод
Липополисахарид-связывающий белок (ЛСБ) о  том, что  высокие уровни MIF служат ранним призна-
Липополисахарид-связывающий белок – это полипеп- ком плохого прогноза при  сепсисе [40]. Эти результаты
тид, связывающий ЛПС, синтезируемый, главным образом, позволяют говорить о том, что поздние медиаторы, такие
в печени. Комплекс ЛПС – ЛСБ инициирует передачу сиг- как  HMGB1 и  MIF, способны предсказать прогноз сепси-
нала в зависимости от уровня ЛСБ. Этот сложный комплекс са.
обладает двойным действием, повышая и  тормозя сигна-
лизацию ЛПС при низком и высоком уровне соответствен- C‑реактивный белок
но [29]. При сепсисе уровень ЛСБ в сыворотке увеличива-
ется в несколько раз, что делает этот показатель полезным Tillet и Francis в 1930 г. впервые обнаружили у паци-
для диагностики [30, 31]. Он также, возможно, эффективен ента с  долевой пневмонией С-реактивный белок (СРБ),
в качестве маркера, прогнозирующего тяжесть и исход за- который охарактеризовали как  белок, способный вы-
болевания [32, 33]. Однако на уровни ЛПС и ЛСБ влияют звать преципитацию полисахарида С в процессе острой
антибиотики, и  обычно эти показатели не  соответствуют фазы инфекции, вызванной Streptococcus pneumonia
клиническому течению сепсиса [34]. Поэтому использова- [41]. СРБ был также обнаружен у пациентов с эндокар-
ние данного биомаркера при сепсисе ограничено. дитом и  ревматизмом. Уровень этого показателя осо-
бенно выражен у  пациентов с  заболеванием в  острой
Маркеры поздней реакции фазе, а  по  мере выздоровления снижается. Из-за  по-
добной характеристики СРБ относят к  белкам острой
на сепсис
фазы. СРБ – старый биомаркер, который наиболее часто
ФНОα и ИЛ-1β высвобождаются в течение нескольких используют в клинической практике. Это неспецифиче-
минут после воздействия ЛПС. В конце 1990‑х гг. иссле- ский показатель воспаления, уровень которого повы-

48 48 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

шается после хирургического вмешательства, ожогов, (95 % ДИ 72–81 %) и 79 % (95 % ДИ 74–84 %) соответствен-
инфаркта миокарда и  при  обострении ревматического но [51]. Уровень прокальцитонина также повышается
заболевания [42]. Чувствительность и  специфичность после хирургического вмешательства, кардиогенного
СРБ как  маркера бактериальных инфекций составляют или  теплового шока, острого криза отторжения транс-
68–92 и  40–67 % соответственно [43–46]. Его низкая плантата и иммунотерапии, например после переливания
специфичность и невозможность с его помощью диффе- гранулоцитов; все это ограничивает его практическую
ренцировать воспаление инфекционной и неинфекцион- ценность как биомаркера сепсиса [52, 53].
ной природы ограничивают диагностическую ценность Интерес к  прокальцитонину также обусловлен тем,
СРБ. Однако СРБ  – это многообещающий показатель что его можно применять для руководства в выборе ра-
для оценки тяжести сепсиса и его прогноза. Уровень СРБ циональной антибиотикотерапии [54]. Однако боль-
плазмы прямо коррелирует с  тяжестью инфекции [47]. шинство экспертов рекомендуют при принятии решения
Согласно опубликованным данным, быстрое снижение использовать показатели прокальцитонина в  качестве
уровня СРБ соответствовало хорошему ответу на старто- дополнительного метода с  учетом клинической картины
вую антибактериальную терапию у  пациентов с  сепси- заболевания.
сом [48]. СРБ  – полезный биомаркер для  мониторинга
ответа на  лечение. Однако поспешная интерпретация Лактат
уровня СРБ или  использование его в  качестве показа- При  тяжелом сепсисе и  септическом шоке уровень
теля для подбора антибактериальной терапии в течение лактата в  сыворотке крови может отражать гипоперфу-
1–2 дней после начала эмпирического лечения антибио- зию тканей и  анаэробный метаболизм. На  клеточном
тиками во многих клинических ситуациях проблематич- уровне выработка энергии зависит от метаболизма глю-
ны. Клиницисты не  могут интерпретировать изменения козы и кислорода. При гликолизе глюкоза преобразуется
уровня СРБ без учета динамики этого маркера. в пируват с образованием 2 молекул аденозинтрифосфа-
та (АТФ). Затем пируват вовлекается в цикл Кребса, в ко-
Прокальцитонин тором производится еще больше АТФ. Однако в условиях
Прокальцитонин (PCT) – предшественник кальцито­ гипоксии пируват преобразуется в лактат.
нина – гормона, регулирующего обмен кальция в  орга- Повышение уровня лактата и отношения лактата к пи-
низме. У здоровых людей секретируется щитовидной же- рувату возникает, главным образом, при  активизации
лезой. При инфекционных заболеваниях прокальцитонин гликолиза и, одновременно, снижении насыщения тканей
высвобождается почти из  всех тканей, включая легкие, кислородом. Повышенный уровень лактата также связан
печень, почки, поджелудочную железу, селезенку, тол- с нарушением печеночного клиренса лактата и митохон-
стую кишку и жировую ткань. В 1993 г. прокальцитонин дриальной дисфункцией [20].
был впервые описан как маркер, уровень которого повы- В нескольких исследованиях отмечено, что повышен-
шается при бактериальных инфекциях [49]. В 2008 г. Аме- ный уровень лактата коррелировал с летальным исходом
риканская коллегия медицины критических состояний от  сепсиса [55–58]. В  ретроспективном исследовании
и  Американское общество инфекционистов предложили с участием пациентов в критическом состоянии уровень
использовать прокальцитонин в  качестве дополнитель- лактата сыворотки крови >2 ммоль/л при  поступлении
ного диагностического маркера для дифференцирования в  стационар коррелировал с  более высокой летально-
острой бактериальной инфекции от других воспалитель- стью (1,94–10,89 раза, по  сравнению с  уровнем лактата
ных процессов [50]. <2 ммоль/л) [59].
В  систематическом обзоре и  метаанализе прокаль- В другом крупном исследовании с участием 1278 па-
цитонин, согласно обобщенным данным, оказался более циентов с  различными инфекциями при  уровне лактата
специфичным [специфичность 81 % (95 % ДИ 67–90 %)], >4 ммоль/л отмечена более высокая госпитальная леталь-
чем CРБ [67 % (95 % ДИ 56–77 %)] для дифференцирова- ность, чем  у  пациентов с  уровнем лактата <2,5 ммоль/л
ния бактериальной инфекции у  госпитализированных (28,4 против 4,9 %) [57].
пациентов [46]. Предельное медианное значение про- В  исследовании Khosravani и соавт. сообщалось,
кальцитонина составило 1,1 нг/мл (межквартильный раз- что стойкая гиперлактатемия – это прогностический фак-
мах – 0,5–2,0 нг/мл). тор госпитальной летальности [60]. Напротив, раннее
Предельное значение прокальцитонина для  диагно- снижение уровня лактата было связано с  лучшим про-
стики сепсиса или подбора антибиотика пока окончатель- гнозом у  пациентов с  тяжелым сепсисом и  септическим
но не  определено; на  чувствительность и  специфичность шоком [61].
этого маркера для  диагностики сепсиса влияют различия Недавно проведенный систематический обзор так-
в  предельных значениях. Показатели прокальцитонина же подтвердил полезность мониторинга уровня лакта-
нуждаются в дальнейшей оценке, в зависимости от лока- та крови и  его ценность как  прогнозирующего маркера
лизации инфекции, особенностей организма и патогенов. госпитальной летальности [58]. В то же время данные
Другой недавно проведенный метаанализ показал, ретроспективного исследования «Испытание вазопрес-
что прокальцитонин – полезный маркер для ранней диа- сина при  септическом шоке» и  одноцентровой когорты
гностики сепсиса у пациентов в критическом состоянии; септического шока (когорта больницы св. Павла) позво-
его чувствительность и  специфичность составляли 77 % ляют предположить, что  даже минимальное увеличение

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 49


научные обзоры

концентрации лактата в артериальной крови в пределах очень ранние стадии инфекции и помогать в ранней диа-
референтного диапазона (1,4–2,3 ммоль/л) может быть гностике и  прогнозе исхода заболевания. Предполага-
прогнозом летального исхода в течение 28 дней (чувстви- ется, что  индекс CD64 может служить прогностическим
тельность и  специфичность 86 и  27 % соответственно). фактором положительных бактериальных культур, он
Кроме того, полученные данные показали, что пациентам также полезен в  качестве теста при  лечении пациентов
с  уровнем лактата <1,4  ммоль/л могут принести пользу с  сепсисом и  другими серьезными бактериальными ин-
инфузии вазопрессина [56]. Поэтому скрининг и  мо- фекциями [67]. Другое исследование продемонстрирова-
ниторинг уровня лактата, возможно, являются ценными ло, что индекс CD64 выше у лихорадящих взрослых паци-
инструментами для стратификации риска и предсказания ентов с бактериальной инфекцией, его чувствительность
исхода сепсиса. составляет 87 % (95 % ДИ – 79–92 %), и что высокая экс-
прессия CD64 связана с выживаемостью [68]. Напротив,
Срединный проадреномедуллин индексы CD64, значения которых превышают 2,2 более
Как  и  прокальцитонин, проадреномедуллин  – био- специфичны [специфичность 89 % (95 % ДИ 83–94 %)],
логически активное вещество, обеспечивающее цито- но менее чувствительны [чувствительность 63 % (95 % ДИ
киноподобное действие гормонов во  время воспале- 55–71 %)] в отношении прогнозирования развития бакте-
ния и инфекций. Адреномедуллин (ADM) – это пептид, риальных инфекций у  пациентов в  критическом состоя-
состоящий из 52 аминокислот, который синтезируется нии [69].
мозговым веществом надпочечников. Адреномедуллин Систематический обзор и  метаанализ позволили
вырабатывается во время физиологического напряже- сделать вывод о  том, что  CD64 может быть маркером
ния и имеет различные функции, включая вазодилата- бактериальной инфекции с  общей чувствительностью
цию и  противовоспалительный и  антибактериальный и  специфичностью 79 % (95 % ДИ 70–86 %) и  91 % (95 %
эффекты [62]. Концентрация адреномедуллина в плаз- ДИ 85–95 %) соответственно. Однако, поскольку опубли-
ме и экспрессия гена адреномедуллина увеличиваются кованные исследования отличаются низким качеством
у пациентов с сепсисом [63]. Однако адреномедуллин методик, для проверки этих данных необходимы дальней-
быстро выводится из кровотока, что делает измерения шие исследования [70].
ненадежными. Поэтому вместо адреномедуллина изу-
чалось количественное определение в сыворотке кро- Растворимые триггерные
ви срединного проадреномедуллина. Последние кли-
рецепторы миелоидных клеток
нические данные показали, что у пациентов с сепсисом
уровень циркулирующего срединного проадреномедул- Растворимые триггерные рецепторы миелоидных кле-
лина значительно выше, чем у пациентов с синдромом ток (sTREM-1) представляют собой растворимую форму
системной воспалительной реакции (SIRS) [64]. гликопептидного рецептора TREM-1, экспрессированного
Недавно проведенное исследование c участием на  поверхности миелоидных клеток, таких как  циркули-
лихорадящих пациентов с  гематологическими злока- рующие PMN, зрелые моноциты и макрофаги. Экспрессия
чественными опухолями показало, что по уровню про- sTREM-1 увеличивается при  бактериальных или  грибко-
адреномедуллина можно предсказать локализованные вых инфекциях [71–73].
бактериальные инфекции и дифференцировать сепсис Проспективное исследование, проведенное Gibot
от синдрома системной воспалительной реакции [65]. и  соавт., позволяет предположить, что  чувствительность
Кроме того, с проадреномедуллином связана гипотония и  специфичность sTREM-1 для  диагностики сепсиса со-
при тяжелом сепсисе, в связи с чем он был предложен поставимы по эффективности с CРБ и прокальцитонином
как хороший маркер для оценки риска и прогноза сеп- [74, 75].
сиса [64, 66]. Если данные о прогностической ценности Проведенный метаанализ выявил, что  чувствитель-
проадреномедуллина в  дальнейшем подтвердятся, он ность и  специфичность sTREM-1 для  диагностики бакте-
будет полезен и как прогностический, и как диагности- риальной инфекции составляет 82 % (95 % ДИ 68–90 %)
ческий маркер для выявления ранних стадий локализо- и 86 % (95 % ДИ 77–91 %) соответственно [76]. Другой не-
ванных инфекций. давно проведенный метаанализ показал, что содержание
sTREM-1 в  плазме обладает умеренной диагностической
Маркеры клеточной ценностью, с  точки зрения дифференциальной диагно-
стики сепсиса и синдрома системной воспалительной ре-
поверхности и растворимые
акции [77].
рецепторы Проспективное исследование, выполненное в  ис-
CD64 следовательском центре в  Корее, показало, что  уровни
CD64 – это мембранный гликопротеин, экспрессия ко- sTREM-1 у пациентов при поступлении в стационар были
торого повышается у пациентов с бактериальной инфек- значимыми, с  точки зрения выживаемости пациентов
цией. Экспрессия CD64 возрастает через несколько часов с тяжелым сепсисом [78]. Кроме того, быстрое снижение
после активации врожденного иммунитета; у  здоровых sTREM-1 коррелировало с более благоприятным исходом
людей CD64 не экспрессирован на поверхности грануло- [72]. Следовательно, sTREM-1 может быть полезен для ди-
цитов. Следовательно, экспрессия CD64 может отражать агностики сепсиса или определения его прогноза.

50 50 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

Эффективность sTREM-1 как биомаркера требует даль- Ангиопоэтин-1 или ангиопоэтин-2 активируют рецеп-


нейшей оценки в клинических условиях как при измере- тор Tie2 (трансмембранная тирозинкиназа эндотелия),
нии его в качестве единственного параметра, так и в со- которая опосредует статичное, здоровое состояние кро-
четании с другими биомаркерами. веносных сосудов [88]. Ангиопоэтин-2 играет ключевую
роль в индукции воспаления [88, 89]. Повышенный уро-
Растворимый рецептор вень ангиопоэтина-2 в кровотоке связан с сепсисом с по-
лиорганной недостаточностью, что свидетельствует о на-
активатора плазминогена
рушении целостности эндотелия сосудов.
урокиназного типа Когортное исследование показало, что  повышенный
Впервые описанный в  1990  г. рецептор активатора уровень ангиопоэтина-1 и  пониженный уровень ангио-
плазминогена урокиназного типа (uPAR) представляет поэтина-2 наблюдались у  выживших пациентов с  сепси-
собой поверхностный сигнальный рецептор, экспресси- сом [90]. В  настоящее время проводятся исследования,
рованный на  большинстве лейкоцитов [79]. Как  перво- посвященные роли эндотелия и системы ангиопоэтин-Tie2
начально считалось, uPAR способствует направленному при сепсисе.
движению мигрирующих клеток, но теперь стало извест-
но, что он вовлечен в многочисленные иммунологические Комбинированные биомаркеры
реакции, включая межклеточную адгезию, дифференциа-
и система балльной оценки
цию, пролиферацию, ангиогенез, а также миграцию [80].
При  воспалительных процессах uPAR отщепляется сепсиса
протеазами от  поверхности клеток и  высвобождается Для использования в клинической практике при сеп-
в  виде растворимого suPAR. Его концентрацию можно сисе оценивались многочисленные биомаркеры, при этом
измерить в  крови и  других биологических жидкостях, чувствительность и специфичность определения биомар-
включая мочу, спинномозговую жидкость, промывные кера для диагностики и прогноза варьировали от умерен-
воды бронхов и  слюну. Уровень растворимого uPAR ной до хорошей. Однако в клинической практике резуль-
в плазме отражает иммунную активацию в ответ на бак- таты измерения единственного биомаркера не позволяют
териальную или  вирусную инфекцию, онкологические прийти к окончательному выводу. Вследствие этого огра-
заболевания, ожоги и ревматические заболевания. Уро- ничения недавно были введены комбинированные под-
вень растворимого suPAR значительно выше у пациентов ходы с  определением нескольких биомаркеров. Также
с сепсисом, чем при его отсутствии, а также у пациентов разработаны «системы балльной оценки», в которых ис-
в критическом состоянии, по сравнению с контрольной пользуются и клинические, и лабораторные маркеры [28,
группой [81]. Однако недавние исследования проде- 91, 92].
монстрировали, что  диагностическая ценность раство- В  2003  г. для  оценки вероятности инфекции у  паци-
римого suPAR для сепсиса [область под рабочими харак- ентов в критическом состоянии была введена шкала IPS
теристическими кривыми (AUC–ROC) равна 0,62] ниже, (вероятность развития инфекционных осложнений).
чем СРБ или прокальцитонина [82–84]. В нескольких ис- Количество баллов по  шкале IPS колеблется от  0 до  26
следованиях предполагалось, что растворимый suPAR – и включает температуру тела пациента (0–2 балла), сер-
это информативный маркер для  определения тяжести дечный ритм (0–1 балл), частоту дыхания (0–1 балл),
сепсиса [81, 84–87]. количество лейкоцитов (0–3 балла), CРБ (0–6 баллов)
В  проспективном исследовании с  участием 543 па- и  органную недостаточность, обусловленную сепсисом
циентов с  остро развившимся заболеванием между ис- (0–2 балла). AUC – ROC для шкалы IPS в плане прогноза
ходным уровнем растворимого suPAR и 30- и 90‑дневной вероятности инфекции составляет 0,82. У пациентов с ко-
детальностью отмечена значимая взаимосвязь с  учетом личеством баллов <14 существует только 10 % риск ин-
коррекции по возрасту, СРБ и индексу сопутствующих за- фекции [93]. Несколько клинических примеров комбина-
болеваний Чарльсона [86]. ций биомаркеров и балльная оценка сепсиса приведены
В  недавно проведенном систематическом обзоре от- в табл. 2 [27, 31, 44, 82, 91, 92, 94, 95].
мечено, что растворимый suPAR превосходил (с точки зре- Комбинация биомаркеров и  включение балльной
ния предсказания прогноза) другие биомаркеры, включая оценки сепсиса показали более адекватные показате-
СРБ, прокальцитонин и sTREM-1 [84]. В целом раствори- ли AUC–ROC, чем  единичные биомаркеры. Теоретически
мый suPAR может иметь большее значение для прогнози- комбинирование нескольких маркеров может улучшить
рования детальности, чем для диагностики сепсиса. диагностические и прогностические значения, поскольку
сепсис состоит из  множества иммунных реакций с  раз-
Ангиопоэтин личными изменениями цитокинов и биомаркеров. Однако
Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 – это сосудистые эндоте- какие именно и  сколько комбинаций биомаркеров наи-
лиальные факторы роста, которые играют противоположные более информативны для использования в повседневной
роли при сепсисе. Ангиопоэтин-1 стабилизирует эндотелий, клинической практике, еще не исследовано. Также необ-
тогда как ангиопоэтин-2 способствует нарушению целостно- ходимо оценить рентабельность и  всеобъемлющую кли-
сти эндотелия и транссудации. ническую интерпретацию.

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 51


научные обзоры

Таблица 2. Несколько клинических примеров комбинированных биомаркеров сепсиса


Авторы [ссылки] Маркеры Исход Результаты
Bozza и соавт. [27] MCP-1, APACHE-II Прогнозирование риска смерти в течение 28 дней AUC – ROC = 0,89
Selberg и соавт. [44] PCT, C3a Дифференциальный диагноз сепсиса и синдрома системной AUC – ROC = 0,93a
воспалительной реакции
Kofoed и соавт. [82] suPAR, sTREM-1, MIF, Дифференциальная диагностика бактериальной инфекции AUC – ROC = 0,88
CRP, PCT, WBC и синдрома системной воспалительной реакции
Gibot и соавт. [91] sTREM, PCT, CD64 Диагностика сепсиса AUC – ROC = 0,95b
Shapiro и соавт. [92] NGAL, protein C, IL-1ra Прогнозирование риска тяжелого сепсиса, септического AUC – ROC = 0,80,
шока и смерти 0,77 и 0,79с
Kofoed и соавт. [94] suPAR, sTREM-1, MIF, Риск смерти в течение 30 и 180 дней AUC – ROC = 0,93
возраст и 0,87
Harbarth и соавт. Температура, HR, BP, Дифференциальная диагностика сепсиса и синдрома AUC – ROC = 0,94
[95] WBC, PCT системной воспалительной реакции
Примечание.. ap(sepsis) = e(–28,6106 + 0,8912 × ln(PCT) + 4,3571 × ln(C3a)/[1 + e (–28,6106 + 0,8912 × ln(PCT) + 4,3571 ×
ln(C3a)].
b
Биологический балл вычисляли на основании балльной оценки как 0 или 1 ниже или выше порогового значения для sTREM, PCT
и индекса CD64.
c
Балльная оценка сепсиса = вероятность тяжелого сепсиса = [e (исходный балл)/1 + e (исходный балл)]×100; исходный балл = –8,7 + 0,63
(квартиль NGAL) + 0,41 (квартиль IL-1ra) + 0,50 (квартиль белка C).
APACHE-II – шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II; AUC–ROC – область под рабочими характеристически-
ми кривыми; BP – артериальное давление; CD – дифференцировочный кластер; CRP – C-реактивный белок; C3a – компонент
комплемента 3a; HR – частота сердечных сокращений; IL-1ra – антагонист рецептора интерлейкин-1; MCP – моноцитарный хемо-
аттрактантный белок; MIF – фактор ингибирования миграции макрофагов; NGAL – нейтрофильный желатиназоассоциированный
липокалин; PCT – прокальцитонин; sTREM-1, ра – растворимые триггерные рецепторы миелоидных клеток; suPAR – растворимый
рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, WBC; лейкоциты.

Заключение контролировать результаты лабораторных исследований.


Биомаркеры можно применять для  ранней диагно- Следовательно, требуются правильная интерпретация
стики сепсиса, прогнозирования исхода и  руководства и  разумное использование биомаркеров. Необходима
при  выборе рациональной антибиотикотерапии. Со- также дальнейшая оценка применения комбинации био-
временные клиницисты ежедневно имеют возможность маркеров с новыми методами.

сведения о ведущем авторе


Сунг-Йон Чо (Jung-Hyun Choi) – доктор медицины, кандидат наук, отделение инфекционных болезней, кафедра терапии,
госпиталь Святой Марии, Ичен, Корея
Тел.: +82‑32‑280‑5854, факс: +82‑32‑280‑5987
E-mail: cmcjh@catholic.ac.kr

Литература/references
1. Levy M.M., Dellinger R.P., Townsend S.R., Linde-Zwirble 8. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D. et al.; Surviv-
W.T. et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an inter- ing Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric
national guideline-based performance improvement program Subgrou P.  Surviving sepsis campaign: in­ternational guidelines
targeting severe sepsis. Intensive Care Med. 2010; Vol.  36: for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care
222–31. Med. 2013; Vol. 41: 580–637.
3. Ranieri V.M., Thompson B.T., Barie P.S., Dhainaut J.F. et al. 9. Choi J.H. Recent evidences of sepsis treatment. Infect
Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Chemother. 2008; Vol. 40: 67–75.
Med. 2012; Vol. 366: 2055–64. 10. Sands K.E., Bates D.W., Lanken P.N., Graman P.S. et al.;
4. Vincent J.L. The rise and fall of drotrecogin alfa (activated). Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Grou
Lancet Infect Dis. 2012; Vol. 12: 649–51. P. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 aca­demic medical centers.
5. Guntupalli K., Dean N., Morris P.E., Bandi V. et al. A phase 2 JAMA. 1997; Vol. 278: 234–40.
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety 11. Vincent J.L., Sakr Y., Sprung C.L., Ranieri V.M. et al.; Sepsis
and efficacy of talactoferrin in patients with severe sepsis. Crit Occurrence in Acutely Ill Patients Investigators. Sepsis in Euro-
Care Med. 2013; Vol. 41: 706–16. pean intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med.
6. McCulloh R., Opal S.M. Human recombinant lactoferrin for 2006; Vol. 34: 344–53.
sepsis: too good to be true? Crit Care Med. 2013; Vol. 41: 908–9. 12. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treat-
7. Opal S.M., Laterre P.F., Francois B., LaRosa S. P. et al. Effect of ment of sepsis. N Engl J Med. 2003; Vol. 348: 138–50.
eritoran, an antagonist of MD2- TLR4, on mortality in patients with 13. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression
severe sepsis: the ACCESS randomized trial. JAMA. 2013; Vol. 309: in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new thera-
1154–62. peutic approach. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 260–8.

52 52 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

14. Unsinger J., McGlynn M., Kasten K.R., Hoekzema A.S. et LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic
al. IL-7 promotes T cell viability, trafficking, and functionality shock. J Infect Dis. 1999; Vol. 180: 1584–9.
and improves survival in sepsis. J Immunol. 2010; Vol.  184: 34. Sakr Y., Burgett U., Nacul F.E., Reinhart K. et al. Lipopoly-
3768–79. saccharide binding protein in a surgical intensive care unit: a
15. Meisel C., Schefold J.C., Pschowski R., Baumann T. et al. marker of sepsis? Crit Care Med. 2008; Vol. 36: 2014–22.
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sep- 35. Choi J.H., Shin W.S. Pathogenesis of sepsis and concepts of
sis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, immunotherapy. Korean J Infect Dis. 2000; Vol. 32: 148–57.
placebo- controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med. 36. Sunden-Cullberg J., Norrby-Teglund A., Rouhiainen A., Rau-
2009; Vol. 180: 640–8. vala H. et al. Persistent elevation of high mobility group box-1 pro-
16. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O. Immunosuppres- tein (HMGB1) in patients with severe sepsis and septic shock. Crit
sion in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. Care Med. 2005; Vol. 33: 564–73.
2011; Vol. 306: 2594–605. 37. Hatada T., Wada H., Nobori T., Okabayashi K. et al. Plasma
17. Biomarkers Definitions Working Grou P.  Biomarkers and concentrations and importance of High Mobility Group Box protein
surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual frame- in the prognosis of organ failure in patients with disseminated in-
work. Clin Pharmacol Ther. 2001; Vol. 69: 89–95. travascular coagulation. Thromb Haemost. 2005; Vol. 94: 975–9.
18. Pierrakos C., Vincent J.L. Sepsis biomarkers: a review. Crit 38. Gibot S., Massin F., Cravoisy A., Barraud D. et al. High-
Care. 2010; Vol. 14: R15. mobility group box 1 protein plasma concentrations during septic
19. Calvano S.E., Xiao W., Richards D.R., Felciano R.M. et al. shock. Intensive Care Med. 2007; Vol. 33: 1347–53.
Inflamm and Host Response to Injury Large Scale Collab. Res. Pro- 39. Petrovsky N., Socha L., Silva D., Grossman A.B. et al. Mac-
gram. A network- based analysis of systemic inflammation in hu- rophage migration inhibitory factor exhibits a pronounced circa-
mans. Nature. 2005; Vol. 437: 1032–7. dian rhythm relevant to its role as a glucocorticoid counter-regu-
20. Marshall J.C., Reinhart K.; International Sepsis Forum. Bio- lator. Immunol Cell Biol. 2003; Vol. 81: 137–43.
markers of sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 2290–8. 40. Calandra T., Echtenacher B., Roy D.L., Pugin J. et al. Protec-
21. Samraj R.S., Zingarelli B., Wong H.R. Role of biomarkers in tion from septic shock by neutralization of macrophage migration
sepsis care. Shock. 2013; Vol. 40: 358–65. inhibitory factor. Nat Med. 2000; Vol. 6: 164–70.
22. Pettila V., Hynninen M., Takkunen O., Kuusela P. et al. Predic- 41. Bozza F.A., Gomes R.N., Japiassu A.M., Soares M. et al. Mac-
tive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients rophage migration inhibitory factor levels correlate with fatal out-
with suspected sepsis. Intensive Care Med. 2002; Vol. 28: 1220–5. come in sepsis. Shock. 2004; Vol. 22: 309–13.
23. Oberholzer A., Souza S.M., Tschoeke S.K., Oberholzer C. et 42. Tillett W.S., Francis T. Serological reactions in pneumonia
al. Plasma cytokine measurements augment prognostic scores as with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med.
indicators of outcome in patients with severe sepsis. Shock. 2005; 1930; Vol. 52: 561–71.
Vol. 23: 488–93. 43. Vincent J.L., Donadello K., Schmit X. Biomarkers in the criti-
24. Pinsky M.R., Vincent J.L., Deviere J., Alegre M. et al. Serum cally ill patient: C-reactive protein. Crit Care Clin. 2011; Vol.  27:
cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system 241–51.
organ failure and mortality. Chest. 1993; Vol. 103: 565–75. 44. Muller B., Becker K.L., Schachinger H., Rickenbacher
25. Qiu P., Cui X., Barochia A., Li Y. et al. The evolving expe- P.R. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis
rience with therapeutic TNF inhibition in sepsis: considering the in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 2000; Vol. 28:
potential influence of risk of death. Expert Opin Investig Drugs. 977–83.
2011; Vol. 20: 1555–64. 45. Selberg O., Hecker H., Martin M., Klos A. et al. Discrimina-
26. Rice T.W., Wheeler A.P., Morris P.E., Paz H.L. et al. Safety tion of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by
and efficacy of affinity-purified, anti-tumor necrosis factor-alpha, determination of circulating plasma concentrations of procalci-
ovine fab for injection (CytoFab) in severe sepsis. Crit Care Med. tonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med.
2006; Vol. 34: 2271–81. 2000; Vol. 28: 2793–8.
27. Lvovschi V., Arnaud L., Parizot C., Freund Y. et al. Cytokine 46. Suprin E., Camus C., Gacouin A., Le Tulzo Y. et al. Procalci-
profiles in sepsis have limited relevance for stratifying patients tonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intensive
in the emergency department: a prospective observational study. Care Med. 2000; Vol. 26: 1232–8.
PLoS One. 2011; Vol. 6. Article ID: e28870. 47. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P. et al. Serum
28. Bozza F.A., Salluh J.I., Japiassu A.M., Soares M. et al. Cy- procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial
tokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex infection: a systematic review and meta­analysis. Clin Infect Dis.
analysis. Crit Care. 2007; Vol. 11: R49. 2004; Vol. 39: 206–17.
29. Andaluz-Ojeda D1., Bobillo F., Iglesias V., Almansa R. et 48. Povoa P., Coelho L., Almeida E., Fernandes A. et al. C-reac-
al. A combined score of pro- and anti-inflammatory interleukins tive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin
improves mortality prediction in severe sepsis. Cytokine. 2012; Microbiol Infect. 2005; Vol. 11: 101–8.
Vol. 57: 332–6. 49. Schmit X., Vincent J.L. The time course of blood C-reac-
30. Jerala R. Structural biology of the LPS recognition. Int J tive protein concentrations in relation to the response to initial
Med Microbiol. 2007; Vol. 297: 353–63. antimicrobial therapy in patients with sepsis. Infection. 2008;
31. Zweigner J., Gramm H.J., Singer O.C., Wegscheider K. et al. High Vol. 36: 213–9.
concentrations of lipopolysaccharide-binding protein in serum of pa- 50. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J. et al. High
tients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and in-
response in human monocytes. Blood. 2001; Vol. 98: 3800–8. fection. Lancet. 1993; Vol. 341: 515–8.
32. Ga’ini S., Koldkjaer O.G., Pedersen C., Pedersen S.S. Procal- 51. O’Grady N.P1., Barie P.S., Bartlett J.G., Bleck T. et al.; Amer-
citonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C- ican College of Critical Care Medicine; Infectious Diseases Society
reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a of America. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill
prospective study. Crit Care. 2006; Vol. 10: R53. adult patients: 2008 update from the American College of Critical
33. Opal S.M., Scannon P.J., Vincent J.L., White M. et al. Re- Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit
lationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and Care Med. 2008; Vol. 36: 1330–49.

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 53


научные обзоры

52. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F.M., Schlattmann P. Pro- infection is low in critically ill patients. Intensive Care Med. 2012;
calcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review Vol. 38: 445–52.
and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 426–35. 71. Cid J., Aguinaco R., Sanchez R., Garcia-Pardo G. et al. Neu-
53. Reinhart K., Meisner M. Biomarkers in the critically ill pa- trophil CD64 expression as marker of bacterial infection: a system-
tient: procalcitonin. Crit Care Clin. 2011; Vol. 27: 253–63. atic review and meta-analysis. J Infect. 2010; Vol. 60: 313–9.
54. Schuetz P., Affolter B., Hunziker S., Winterhalder C. et al. 72. Bouchon A., Facchetti F., Weigand M.A., Colonna M. TREM-1
Serum procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell levels amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock.
following hypothermia after cardiac arrest: a retrospective cohort Nature. 2001; Vol. 410: 1103–7.
study. Eur J Clin Invest. 2010; Vol. 40: 376–381. 73. Gibot S. Clinical review: role of triggering receptor ex-
55. Kopterides P., Siempos I.I., Tsangaris I., Tsantes A. et al. pressed on myeloid cells-1 during sepsis. Crit Care. 2005; Vol. 9:
Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the in- 485–9.
tensive care unit: a systematic review and meta-analysis of ran- 74. Ford J.W., McVicar D.W. TREM and TREM-like receptors in in-
domized controlled trials. Crit Care Med. 2010; Vol. 38: 2229–41. flammation and disease. Curr Opin Immunol. 2009; Vol. 21: 38–46.
56. Mikkelsen M.E., Miltiades A.N., Gaieski D.F., Goyal M. et al. 75. Gibot S., Kolopp-Sarda M.N., Bene M.C., Cravoisy A. et al.
Serum lactate is as­sociated with mortality in severe sepsis inde- Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1:
pendent of organ failure and shock. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis. Ann In-
1670–7. tern Med. 2004; Vol. 141: 9–15.
57. Wacharasint P., Nakada T.A., Boyd J.H., Russell J.A. et al. 76. Zhang J., She D., Feng D., Jia Y. et al. Dynamic changes
Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prog- of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1
nostic and predictive. Shock. 2012; Vol. 38: 4–10. (sTREM-1) reflect sepsis severity and can predict prognosis: a pro-
58. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor D., Nathanson L.A. et al. spective study. BMC Infect. Dis. 2011; Vol. 11: 53.
Serum lactate as a predictor of mortality in emergency depart- 77. Jiyong J., Tiancha H., Wei C., Huahao S. Diagnostic value
ment patients with infection. Ann Emerg Med. 2005; Vol.  45: of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in
524–8. bacterial infection: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2009;
59. Kruse O., Grunnet N., Barfod C. Blood lactate as a predictor Vol. 35: 587–95.
for in-hospital mortality in patients admitted acutely to hospital: 78. Wu Y., Wang F., Fan X., Bao R. et al. Accuracy of plasma sTREM-1
a systematic review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2011; for sepsis diagnosis in systemic inflammatory patients: a systematic
Vol. 19: 74. review and meta-analysis. Crit Care. 2012; Vol. 16: R229.
60. Khosravani H., Shahpori R., Stelfox H.T., Kirkpatrick A.W. et 79. Jeong S.J., Song Y.G., Kim C.O., Kim H.W. et al. Measure-
al. Occurrence and adverse effect on outcome of hyperlactatemia ment of plasma sTREM-1 in patients with severe sepsis receiv-
in the critically ill. Crit Care. 2009; Vol. 13: R90. ing early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness.
61. Claridge J.A., Crabtree T.D., Pelletier S.J., Butler K. et al. Shock. 2012. Vol. 37: 574–8.
Persistent occult hypoperfusion is associated with a significant 80. Ploug M., Ronne E., Behrendt N., Jensen A.L. et al. Cellular
increase in infection rate and mortality in major trauma patients. receptor for urokinase plasminogen activator. Carboxyl-terminal
J Trauma. 2000: Vol. 48: 8–14; discussion 14–5. processing and membrane anchoring by glycosyl-phosphati-
62. Nguyen H.B., Rivers E.P., Knoblich B.P., Jacobsen G. et al. Ear- dylinositol. J Biol Chem. 1991; Vol. 266: 1926–33.
ly lactate clearance is associated with improved outcome in severe 81. Blasi F., Carmeliet P. uPAR: a versatile signalling orchestra-
sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; Vol. 32: 1637–42. tor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; Vol. 3: 932–43.
63. Linscheid P., Seboek D., Zulewski H., Keller U. et al. Au- 82. Koch A., Voigt S., Kruschinski C., Sanson E. et al. Circulating
tocrine/paracrine role of inflammation-mediated calcitonin gene- soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated
related peptide and adrenomedullin expression in human adipose during the first week of treatment in the intensive care unit and pre-
tissue. Endocrinology. 2005; Vol. 146: 2699–708. dicts mortality in critically ill patients. Crit Care. 2011; Vol. 15: R63.
64. Hinson J.P., Kapas S., Smith D.M. Adrenomedullin, a multi- 83. Kofoed K., Andersen O., Kronborg G., Tvede M. et al. Use of
functional regulatory peptide. Endocr Rev. 2000; Vol. 21: 138–67. plasma C-reactive pro­tein, procalcitonin, neutrophils, macrophage
65. Christ-Crain M., Morgenthaler N.G., Struck J., Harbarth S. et migration inhibitory factor, soluble urokinase-type plasminogen
al. B. Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on
sepsis: an observational study. Crit Care. 2005; Vol. 9: R816–24. myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospec-
66. Al Shuaibi M., Bahu R.R., Chaftari A.M., Al Wohoush I. et al. tive study. Crit Care. 2007; Vol. 11: R38.
Pro-adrenomedullin as a novel biomarker for predicting infections 84. Koch A., Tacke F. Why high suPAR is not super-diagnostic,
and response to antimicrobials in febrile patients with hemato- prognostic and potential pathogenic properties of a novel bio-
logic malignancies. Clin Infect Dis. 2013; Vol. 56: 943–50. marker in the ICU. Crit Care. 2011; Vol. 15: 1020.
67. Suberviola B., Castellanos-Ortega A., Ruiz Ruiz A., Lopez- 85. Backes Y., van der Sluijs K.F., Mackie D.P., Tacke F. et al.
Hoyos M. et al. Hospital mortality prognostication in sepsis using Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with sys-
the new biomarkers suPAR and pro-ADM in a single determination temic inflammation or infection: a systematic review. Intensive
on ICU admission. Intensive Care Med. 2013; Vol. 39: 1945–52. Care Med. 2012; Vol. 38: 1418–28.
68. Icardi M., Erickson Y., Kilborn S., Stewart B. et al. CD64 in- 86. Donadello K., Scolletta S., Covajes C., Vincent J.L. suPAR as
dex provides simple and predictive testing for detection and moni- a prognostic biomarker in sepsis. BMC Med. 2012; Vol. 10: 2.
toring of sepsis and bacterial infection in hospital patients. J Clin 87. Haupt T.H., Petersen J., Ellekilde G., Klausen H.H. et al.
Microbiol. 2009; Vol. 47: 3914–9. Plasma suPAR levels are associated with mortality, admission time,
69. Cid J., Garcia-Pardo G., Aguinaco R., Sanchez R. et al. Neu- and Charlson Comorbidity Index in the acutely admitted medi-
trophil CD64: diagnostic accuracy and prognostic value in patients cal patient: a prospective observational study. Crit Care. 2012;
presenting to the emergency department. Eur J Clin Microbiol In- Vol. 16: R130.
fect Dis. 2011; Vol. 30: 845–52. 88. Uusitalo-Seppala R., Huttunen R., Tarkka M., Aittoniemi J.
70. Gros A., Roussel M., Sauvadet E., Gacouin A. et al. The sen- et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in
sitivity of neutrophil CD64 expression as a biomarker of bacterial patients with suspected infection in the emergency room: a pro-
spective cohort study. J Intern Med. 2012; Vol. 272: 247–56.

54 54 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

89. David S., Kumpers P., van Slyke P., Parikh S.M. Mending of organ dysfunction, shock, and death in emergency department pa-
leaky blood vessels: the angiopoietin-Tie2 pathway in sepsis. J tients with suspected sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 96–104.
Pharmacol Exp Ther. 2013. Vol. 345: 2–6. 94. Peres Bota D., Melot C., Lopes Ferreira F., Vincent J.L. Infec-
90. Fiedler U., Reiss Y., Scharpfenecker M., Grunow V. et al. An- tion Probability Score (IPS): A method to help assess the prob-
giopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-alpha and has a cru- ability of infection in critically ill patients. Crit Care Med. 2003;
cial role in the induction of inflammation. Nat Med. 2006; Vol. 12: Vol. 31: 2579–84.
235–9. 95. Kofoed K., Eugen-Olsen J., Petersen J., Larsen K. et al. Pre-
91. Ricciuto D.R., dos Santos C.C., Hawkes M., Toltl L.J. et al. dicting mortality in patients with systemic inflammatory response
Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 as clinically informative prog- syndrome: an evaluation of two prognostic models, two soluble re-
nostic biomarkers of morbidity and mortality in severe sepsis. Crit ceptors, and a macrophage migration inhibitory factor. Eur J Clin
Care Med. 2011; Vol. 39: 702–10. Microbiol Infect Dis. 2008; Vol. 27: 375–83.
92. Gibot S., Bene M.C., Noel R., Massin F. et al. Combination 96. Harbarth S., Holeckova K., Froidevaux C., Pittet D. et al.;
biomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient. Am J Re- Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, in-
spir Crit Care Med. 2012; Vol. 186: 65–71. terleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted
93. Shapiro N.I., Trzeciak S., Hollander J.E., Birkhahn R. et al. A with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; Vol. 164:
prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk 396–402.

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 55

Оценить