research

Ekuivalensi Farmakokinetik
Dua Sediaan Kapsul
Pregabalin 150 mg
Raymond R. Tjandrawinata1, Effi Setiawati2, Ratih Sofia Ika Putri2,
Vincent Angga Gunawan2, Fenny Ong1, Liana W Susanto1, Dwi
Nofiarny1
1
Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Cikarang, West Java, Indonesia; 2PT Equilab
International Bioavailability and Bioequivalence Laboratory, Jakarta, Indonesia

ABSTRACT

PURPOSE
This study was conducted to assess the pharmacokinetic equivalence of pregabalin 150 mg capsules
manufactured by PT Dexa Medica against the reference product manufactured by Pfizer Manufac-
turing Deutschland GmbH, Germany.

METHODS
This was a randomized, open-label, two-period, two-sequence, and crossover study under fasting
condition with a 1-week washout period. Plasma concentrations of pregabalin from 20 subjects
were measured by a validated liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection
(LC-MS/MS) method. Pharmacokinetic parameters evaluated in this study were area under plasma
concentration-time curve from time zero to the last observed quantifiable concentration (AUC0-t),
AUC from time zero to infinity (AUC0-∞), maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum
plasma concentration (tmax), and terminal half-life (t1/2). The 90% confidence intervals (CIs) for geo-
metric mean ratios (GMRs) of test /reference formulations were calculated for AUC and Cmax pa-
rameters; while the differences of tmax and of t1/2 were analyzed between-group using Wilcoxon
matched-pairs test and Student’s paired t-test, respectively.

RESULTS
The mean (SD) AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, and t1/2 of pregabalin from test formulation were 27845.86
(4508.27) ng.h/mL, 28311.70 (4790.55) ng.h/mL, 3999.71 (801.52) ng/mL, and 5.66 (1.20) h, respectively;
while the mean (SD) AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, and t1/2 of pregabalin from reference formulation were
27398.12 (4266.28) ng.h/mL, 27904.24 (4507.31) ng.h/mL, 3849.50 (814.50) ng/mL, and 5.87 (1.25) h, re-
spectively. The median (range) tmax of pregabalin from test formulation and reference formulation
were 1.00 (0.67–2.00) h and 1.00 (0.67–3.00) h, respectively. The 90% CIs for GMRs of test /reference
formulations of pregabalin were 101.54% (98.75%–104.41%) for AUC0-t, 101.35% (98.66%–104.11%) for
AUC0-∞, and 104.19 (98.75%–109.93%) for Cmax.

CONCLUSION
The study demonstrated that the two formulations of pregabalin capsule studied were bioequiva-
lent.

Keywords: antiepileptic, anticonvulsant, bioavailability, bioequivalence, pregabalin

Vol. 28, No.1, Edition July 2015 MEDICINUS 15

 RESEARCH

ABSTRAK

Tujuan
Penelitian ini bertujuan untuk menilai ekuivalensi farmakokinetik sediaan pregabalin kapsul 150 mg
produksi PT Dexa Medica dengan produk pembanding produksi Pfizer Manufacturing Deutschland
GmbH, Germany.

Metode
Penelitian ini merupakan uji dengan desain terbuka, acak, dan menyilang, dalam kondisi puasa,
dan terdiri dari 2 periode berturutan dengan interval (washout) 1 minggu. Kadar pregabalin dalam
plasma dari 20 subjek ditentukan menggunakan metode kromatografi cair yang di-tandem dengan
detektor spektroskopi masa (LC-MS/MS) yang tervalidasi. Parameter farmakokinetik yang dievalu-
asi dalam uji ini adalah: area-di-bawah-kurva konsentrasi plasma vs waktu pada waktu ke-0 sampai
waktu terakhir dengan konsentrasi pregabalin yang masih dapat diamati secara kuantatif (AUC0-t),
AUC pada waktu ke-0 sampai waktu tak terhingga (AUC0-∞), kadar puncak dalam plasma (Cmax),
waktu untuk mencapai kadar puncak (tmax), dan waktu paruh (t1/2). Rasio rerata geometric (GMR)
dari formulasi uji/ pembanding dengan tingkat kepercayaan 90% (CIs) parameter AUC dan Cmax,
dihitung; sedangkan perbedaan tmax dan t1/2, masing-masing dianalisis antar-group menggunakan
uji Wilcoxon matched-pairs, dan uji t- berpasangan.

Hasil Penelitian
Nilai rerata (standar deviasi [SD]) AUC0–t, AUC0–∞, Cmax, dan t1/2 pregabalin dari formulasi Uji ber-
turut-turut adalah 27,845.86 (4,508.27) ng∙h/mL, 28,311.70 (4,790.55) ng∙h/mL, 3,999.71 (801.52) ng/mL,
dan 5.66 (1.20) jam; sedangkan nilai rerata (SD) AUC0–t, AUC0–∞, Cmax, dan t1/2 pregabalin dari for-
mulasi Pembanding berturut-turut adalah 27,398.12 (4,266.28) ng∙h/mL, 27,904.24 (4,507.31) ng∙h/mL,
3,849.50 (814.50) ng/mL, dan 5.87 (1.25) jam. Nilai median (rentang) tmax pregabalin dari formulasi
Uji dan Pembanding, masing-masing adalah 1.00 (0.67–2.00) jam dan 1.00 (0.67–3.00) jam. Nilai GMR
(90%CI) dari formulasi Uji/Pembanding pregabalin adalah 101.54% (98.75%–104.41%) untuk AUC0–t,
101.35% (98.66%–104.11%) untuk AUC0–∞, dan 104.19% (98.75%–109.93%) untuk Cmax.

Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan bahwa dua formulasi kapsul pregabalin (uji dan pembanding) bioekui-
valen.

Kata kunci: antiepilepsi, bioavaibilitas, bioekuivalen, produk generik

PENDAHULUAN

Pregabalin memiliki sinonim (S)-3-(aminometil)-

5-asam metileksanoat dengan rumus molekul
C8H17NO2 dan berat molekul 159.23 Da. Prega-
balin sangat larut dan cepat terlarut dalam air,
larutan asam atau basa encer, dan sangat per-
meabel.1 Struktur kimia dari pregabalin adalah
sebagai berikut:

16 MEDICINUS Vol. 28, No.1, Edition July 2015

 RESEARCH
Pregabalin digunakan dalam kombinasi dengan
antikonvulsan lain untuk pengobatan kejang
parsial. Pregabalin juga diindikasikan untuk
nyeri neuropati, termasuk postherpetic neural-
gia, juga untuk ansietas dan fibromyalgia. Pre-
gabalin efektif pada rentang dosis 150–600 mg/
hari, yang diberikan dalam 2–3 dosis terbagi.
Efek analgesik dan antikolvusan pregabalin ter-
jadi melalui ikatan molekul obat tersebut den-
gan subunit α2-δ dari voltage-gated calcium
channel sistem saraf pusat (SSP) dengan afinitas
kuat. Pregabalin menghambat sekresi neuro-
transmiter yang bergantung kalsium dengan
mengatur fungsi channel kalsium. Hal ini secara
struktural berhubungan dengan penghambat-
an neurotransmitter SSP asam γ-aminobutirat
(GABA), walaupun pregabalin tidak berikatan se-
cara langsung dengan reseptor GABAA, GABAB,
atau benzodiazepine, serta tidak meningkatkan
respon GABAA , dan tidak mengubah konsen-
trasi GABA dalam otak atau mempengaruhi up-
take atau degradasi GABA.2-4
Pregabalin memiliki farmakokinetik yang linear
pada rentang dosis harian yang dianjurkan. Va-
riasi farmakokinetik antar subjek yang rendah,
dengan koefiesien variasi (CV) dibawah 15%.5
Pregabalin sangat cepat diabsorbsi setelah
pemberian oral dan mencapai konsentrasi plas-
ma maksimal (Cmax) dalam waktu sekitar 1,5
jam, dengan bioavaibilitas oral lebih dari 90%
dan tidak bergantung dosis.
Pemberian bersama makanan akan mengurangi
dan menunda absorpsi pregabalin, menyebab-
kan sekitar 25% sampai 30% penurunan pada
Cmax dan peningkatan tmax sekitar 3 jam, teta-
pi tidak signifikan secara klinis. Oleh karena itu,
pregabalin tetap dapat diberikan bersama de-
ngan atau tanpa makanan. Pregabalin tidak teri-
kat pada protein plasma, dan uji pre-klinik me-
nunjukkan bahwa molekul obat tersebut dapat
melewati sawar darah otak maupun plasenta.6
Lebih dari 90% dosis yang diberikan diekskresi
melalui urin dalam bentuk utuh, dengan waktu
paruh (t1/2) 4.8–6.3 jam pada subjek dengan
fungsi ginjal normal. Ras dan jenis kelamin tidak
mempengaruhi farmakokinetik pregabalin se-
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
cara signifikan, tetapi dosisnya perlu disesuai-
kan dengan kreatinin klirens. Secara farma-
kokinetik, pregabalin tidak banyak berinteraksi
dengan obat lain karena tidak dimetabolisme di
hati oleh isoenzim sitokrom P-450.1,3,4
Berdasarkan penilaian World Health Organiza-
tion (WHO), delapan dari seribu orang di dunia
mengalami epilepsi.7 Prevalensi tersebut bah-
kan lebih tinggi lagi pada negara berkembang.
Lebih dari separuh pasien epilepsi di dunia
diperkirakan berada di Asia.8-10 Keadaan terse-
but menimbulkan kebutuhan yang tinggi akan
obat-obat antiepilepsi, seperti pregabalin. Ke-
tersediaan obat yang terjangkau oleh pasien di
lapangan merupakan salah satu masalah yang
paling umum dalam penanganan penyakit.11
Oleh karena itu, produk generik sangatlah dibu-
tuhkan untuk memenuhi kebutuhan pasien.
Produk generik tidak hanya diperlukan untuk
memenuhi ketersediaan obat di pasar dan me-
nawarkan harga yang lebih kompetitif, produk
generik juga harus menunjukkan ekuivalensi
terapetik dengan produk pembanding (inova-
tor).
Ekuivalensi terapetik berarti bahwa manfaat
dan efek samping antar kedua produk atau for-
mulasi yang dibandingkan tersebut, sebanding
(tidak berbeda), dan ini berarti kedua produk
tersebut dapat saling menggantikan.12,13
Untuk memastikan ekuivalensi terapetik, uji
ekuivalensi farmakokinetik dapat dilakukan.
Sesuai dengan Pedoman uji bioekuivalensi
BPOM RI (2004), dua produk obat disebut bi-
oekuivalen jika keduanya mempunyai ekuiva-
lensi farmaseutik atau merupakan alternative
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yagn sama akan menghasilkan bioavaila-
bilitas yagn sebanding sehingga efeknya akan
sama, dalam hal efikasi maupu keamanan.14 Tu-
juan dari uji ini adalah untuk mengetahui apa-
kah formulasi Pregabalin kapsul 150 mg yang
diproduksi PT Dexa Medica, Palembang, Indo-
nesia bioekuivalen dengan formulasi Pregabalin
produk pembanding (produksi Pfizer Manufac-
turing Deutschland GmbH, Jerman).
MEDICINUS 17
 RESEARCH
METODE PENELITIAN
Subjek dan Desain Penelitian
Sebelum penelitian dimulai, protokol, lembar
informasi dan formulir informed consent telah
disetujui oleh Komite Etik Penelitian Kedok-
teran, Universitas Indonesia. Informed consent
tertulis telah diperoleh dari masing-masing
subjek penelitian sebelum skrining. Pelak-
sanaan penelitian memenuhi kaidah Deklarasi
Helsinki,15 Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)/Good
Clinical Practice (GCP),16 dan Good Laboratory
Practice.17
Penelitian ini merupakan uji dengan desain ter-
buka (open-label), acak, dan menyilang, dalam
kondisi puasa, dan terdiri dari 2 periode bertu-
rutan dengan interval (washout) 1 minggu, dan
melibatkan 24 subjek. Kriteria inklusi penelitian
adalah: pria atau wanita sehat yang berusia
antara 18–55 tahun; rentang Body Mass Index
(BMI) 18–25 kg/m2; tanda vital normal; bukan
perokok atau merokok hanya kurang dari 10
batang sehari. Kriteria eksklusi: wanita hamil
atau menyusui; diketahui memiliki kontrain-
dikasi atau hipersensitif terhadap pregabalin;
memiliki gangguan hati atau ginjal; hasil positif
untuk antigen hepatitis B/ hepatitis B surface
antigen (HBsAg), virus anti-hepatitis C/anti-hep-
atitis C virus (HCV), dan/atau anti–human immu-
nodeficiency virus (anti-HIV); abnormalitas elek-
trokardiografi (EKG)/electrocardiography (ECG);
penyakit kronis lainnya; penyakit gastrointesti-
nal; riwayat anafilaksis; riwayat penyalahgunaan
obat dan alkohol dalam waktu 12 bulan sebe-
lum skrining; riwayat perdarahan, koagulasi,
atau kelainan darah yang signifikan secara klinis
lainnya; kelainan neurologi; konsumsi obat atau
suplemen makanan, atau obat herbal dalam 14
hari sejak hari pertama obat uji diberikan; dan
berpartisipasi dalam penelitian klinis lainnya
dalam 90 hari terakhir.
Pemeriksaan skrining dilakukan dalam waktu 14
hari sebelum hari pertama pemberian obat. Tes
kehamilan, untuk subjek wanita, dilakukan saat
skrining dan sebelum penerimaan obat pada
setiap periode.
18 MEDICINUS
Obat Penelitian
Formulasi Uji, Leptica® (PT Dexa Medica), dan
formulasi pembanding, Lyrica® (Pfizer Inc.), pada
penelitian ini mengandung pregabalin 150 mg.
Dalam uji dengan desain menyilang, setiap sub-
jek diberikan formulasi uji dan pembanding se-
cara acak berdasarkan kode randomisasi yang
telah disiapkan sebelumnya menggunakan
alokasi blok permutasi dan Tabel Nomor Acak
Dixon dan Massey.18 Dengan desain terbuka,
baik subjek maupun peneliti mengetahui apa-
kah subjek diberikan obat formulasi uji atau
pembanding.
Fase Pengobatan dan Pengambilan darah
Subjek diminta untuk berpuasa sekitar 10 jam
sebelum pemberian obat. Sejumlah 10 ml darah
diambil dari setiap subjek 1 jam sebelum pem-
berian obat. Setelah itu, subjek diberikan obat,
dalam kondisi duduk. Obat uji atau pemband-
ing diberikan dengan 200 ml air dan ditelan
tanpa dikunyah. Kemudian, 5 ml darah diambil
setelah 20 dan 40 menit, dan setelah 1, 1.5, 2,
2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, dan 36 jam pemberian obat.
Sampel darah diambil dari vena lengan bawah,
menggunakan jarum 22 G dan tabung vakum
yang mengandung sitrat atau syringe sekali
pakai. Sampel dikumpulkan dalam tabung poli-
propilen yang mengandung sitrat, sebelum sen-
trifugasi pada 1538 RCF selama 15 menit untuk
memisahkan plasma. Semua sampel plasma
dipindahkan pada tabung bersih dan kemudian
disimpan dalam suhu −20°C±5°C hingga dilaku-
kan pengujian.
Selama waktu sampling, makan siang dan
malam untuk subjek berturut-turut disedia-
kan pada 4 jam dan 10 jam setelah pemberian
obat. Makanan atau minuman mengandung
xantin, dan jus buah tidak diperbolehkan un-
tuk diminum dalam 24 jam sebelum dan selama
waktu sampling. Makanan dan aktivitas fisik se-
lama waktu sampling juga diseragamkan. Sete-
lah 1 minggu periode washout, prosedur yang
sama diulangi untuk formulasi alternate, yaitu
: jika pada periode pertama, subjek mendapat
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
 RESEARCH

produk Uji, maka pada periode kedua, subjek tersebut akan mendapat produk pembanding; dan
sebaliknya.

Analisa Kuantitatif Kadar Obat Dalam Darah

Masing-masing sampel plasma disiapkan dalam tube yang sesuai, dan ditambahkan larutan gaba-
pentin sebagai standar internal sebelum proses ekstraksi pengendapan protein.19,20 Ekstraksi dilaku-
kan menggunakan asam trikloroasetat hingga dihasilkan supernatant, yang kemudian dianalisis
menggunakan kromatografi cair kinerja-ultra yang ditandem dengan detektor spektrometri massa
(UPLC-MS/MS) (Acquity® UPLC H-Class system with Xevo® TQD Detector; Waters Corp, Milford, MA,
USA).

Kolom kromatografi yang digunakan dalam penelitian ini adalah Acquity UPLC® C18 (1.7 μm, 2.1×50
mm; Waters Corp). Fase gerak yang digunakan adalah asam format 0.1% dalam air dan asam format
0.1% dalam methanol, dengan komposisi yang diatur dalam kondisi gradien, dan laju alir pada 0.3
mL/min. Sejumlah 2 µL sampel disuntikkan ke dalam sistem kromatografi. Sebelum digunakan untuk
pemeriksaan kadar pregabalin dalam darah, sistem UPLC-MS/MS tersebut telah divalidasi dengan
sensitivitas, spesifisitas, linieritas, akurasi dan presisi within and between days yang memadai. Data
validasi ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 1 Data validasi metode analisis yang digunakan untuk penetapan pregabalin dalam plasma
manusia menggunakan UPLC-MS/MS dengan gabapentin sebagai internal standar

Vol. 28, No.1, Edition July 2015 MEDICINUS 19

 RESEARCH
Analisis Farmakokinetik
Berdasarkan analisis data kadar pregabalin
dalam plasma terhadap waktu dihasilkan be-
berapa nilai parameter farmakokinetik. Nilai
C­max dan tmax didapatkan secara langsung
dari data pengukuran kadar. Area dibawah
kurva konsentrasi plasma vs waktu pada waktu
ke-0 sampai waktu terakhir dimana konsentrasi
dapat diamati secara kuantatif (AUC0-t) dihi-
tung menggunakan metode trapezoidal. Area
di bawah kurva antara konsentrasi plasma vs
waktu pada waktu ke-0 sampai tak terhingga
(AUC0-∞) dan t1/2 dihitung berdasarkan rumus
pada pedoman Food and Drug Administration
(US FDA) untuk industri (FDA Guidance for In-
dustri. Bioavailability and Bioequivalence Stud-
ies for Orally Administered Drug).12
Analisis statistik untuk parameter farmakokine-
tik pregabalin dilakukan menggunakan analysis
of variance (ANOVA) (Excel® 2010; Microsoft Corp,
Redmond, WA, USA), terhadap data hasil trans-
formasi logaritma. Tingkat kepercayaan (CIs)
90% dihitung setelah dilakukan transformasi-
balik dari hasil perhitungan data logaritma.21
Perbedaan tmax antar kelompok dianalisis
menggunakan uji non-parametrik Wilcoxon
pasangan-serasi (matched-pairs) terhadap data
non-transformasi, sedangkan perbedaan t1/2 di-
analisa menggunakan uji t-berpasangan. Power
statistik penelitian ini adalah 80% pada α-0.05
(2-sided). Kriteria penerimaan bioekuivalensi
adalah 90% CIs GMR (rasio rerata geometrik for-
mulasi uji/formulasi pembanding) AUC maupun
Cmax sebesar 0.80–1.25.
HASIL PENELITIAN
Sebanyak 24 subjek diikutsertakan dalam pe-
nelitian. Di antaranya, 4 subjek mengundurkan
diri (withdrawn) selama periode pertama akibat
muntah, sehingga terdapat 20 subjek yang da-
pat dilakukan analisis farmakokinetik. Semua
subjek yang mengikuti penelitian adalah orang
Indonesia sehat yang memiliki tanda vital dan
parameter laboratorium dengan nilai normal.
Subjek terdiri dari 15 pria dan 5 wanita, berusia
20 MEDICINUS
antara 19–45 tahun dengan BMI 18.56–24.91 kg/
m2. Sampel darah dianalisa untuk penetapan
konsentrasi pregabalin dan parameter farma-
kokinetik setelah pemberian dosis tunggal oral
formula uji atau pembanding.
Data farmakokinetik dan 90% CI GMR formu-
lasi uji/formulasi pembanding pregabalin di-
tunjukkan pada Tabel 2. Profil konsentrasai
pregabalin vs waktu, dari 20 subjek setelah
pemberian dosis tunggal oral formula uji atau
pembanding dapat dilihat pada Gambar 2. Data
tersebut menunjukkan bahwa kedua formula
memiliki bioavailabilitas yang sebanding.
Dari 24 subjek yang diikutsertakan dalam pe-
nelitian, sebanyak 13 subjek yang menerima
formulasi uji dan 15 subjek yang menerima for-
mulasi pembanding mengalami kejadian tidak
diinginkan (adverse events); diantaranya yang
paling sering terjadi adalah kepala terasa ringan
(16 kejadian), pusing (12), mual (7), muntah (4),
dan mengantuk (2). Keempat subjek dengan
kejadian muntah pada periode pertama–tiga
diantaranya menerima formulasi pembanding
dan satu subjek menerima formulasi uji–men-
gundurkan diri dari penelitian. Pada penelitian
ini dilaporkan tidak terdapat kejadian tidak di-
inginkan yang serius (serious adverse event), dan
pada akhir penelitian semua kejadian telah ter-
atasi dengan baik.
DISKUSI
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi apakah kapsul pregabalin 150
mg formulasi uji bioekuivalen dengan formu-
lasi pembanding. Oleh karena jumlah pregaba-
lin yang diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik
mencukupi untuk pengukuran konsentrasi obat
dalam darah secara langsung dan absorpsi siste-
mik relevan dengan kerja obat, uji bioekuivalen-
si lebih disukai dibandingkan uji klinik berpem-
banding dengan endpoint klinis/farmakologis.21
Hasil penelitian dimaksudkan terutama untuk
memenuhi persyaratan registrasi produk obat
generik. Bioekuivalensi berarti menunjukkan
bahwa obat generik ekuivalen secara terape-
tik dengan obat pembanding, sehingga tidak
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
 RESEARCH

Vol. 28, No.1, Edition July 2015 MEDICINUS 21

 RESEARCH
diperlukan penelitian klinis berpembanding
lainnya untuk membuktikan keamanan dan efi-
kasi. Dengan demikian, pemilihan produk pem-
banding dalam suatu uji bioekuivalensi menjadi
penting. Produk pembanding sebaiknya telah
melalui uji preklinis dan klinis yang membuk-
tikan keamanan dan efikasi-nya.22,23 Oleh ka-
rena hasil dari uji bioekuivalensi suatu produk
generik tidak dapat digeneralisasi untuk obat
generik lain yang mengandung zat aktif yang
sama, maka studi ini tetap diperlukan meskipun
telah terdapat beberapa publikasi uji bioekuiva-
lensi terhadap formulasi kapsul pregabalin lain-
nya.20,24
Tujuan yang lebih luas dari suatu uji bioekui-
valensi yang terpercaya adalah untuk menye-
diakan produk generik yang tidak hanya me-
nawarkan harga lebih kompetitif, tetapi juga
menunjukkan kesamaan kualitas dengan for-
mulasi pembanding, terutama dalam hal kea-
manan dan efikasi. Penyediaan produk generik
sangat mendukung aplikasi dari konsep farma-
koekonomi. Menurut Arenas-Guzman et al,25
farmakoekonomi merupakan cabang dari ilmu
ekonomi yang berkaitan dengan penggunaan
paling efisien dan ekonomis dari zat farmasi un-
tuk menghasilkan nilai maksimal pada pasien,
asuransi kesehatan, dan masyarakat umum.
Saat ini, praktisi kesehatan dianjurkan untuk
membuat kebijakan dan keputusan klinis juga
berdasarkan pertimbangan aspek ekonomi dan
bukan hanya berdasarkan pertimbangan aspek
klinis (clinical outcomes). Salah satu penilaian
mendasar adalah taksiran biaya pengobatan
langsung, diantaranya harga obat.26 Keberadaan
produk generik dapat memberikan manfaat far-
makoekonomi berdasarkan perspektif pasien
dan penyedia layanan kesehatan karena mem-
berikan mereka suatu alternatif produk ketika
mereka perlu memilih pengobatan paling ra-
sional.
Uji bioekuivalensi ini dilakukan pada subjek se-
hat dengan tujuan untuk meminimalkan variasi
farmakokinetik, yang dapat timbul jika dilaku-
kan pada pasien dengan penyakit atau pengo-
batan lainnya (concomitant illness and medica-
tion). Jumlah subjek ditetapkan berdasarkan
22 MEDICINUS
Tabel Diletti et al.27 Variasi intrasubjek (Koefisein
Variasi, CV) untuk parameter AUC0-t adalah
5.09%. Berdasarkan CV tersebut, sample size
sebesar 20 subjek memberikan power statistik
yang memadai bagi kesimpulan hasil penelitian.
Dalam penelitian ini, obat uji diberikan sebagai
sediaan dosis tunggal seperti yang dianjurkan
dalam pedoman uji bioavaibilitas dan bioekui-
valensi12 karena lebih sensitif (dibandingkan do-
sis berulang) dalam hal menilai pelepasan kan-
dungan obat menuju sirkulasi sistemik. Untuk
pengujian dosis tunggal, perhitungan total pa-
paran formulasi uji akan mencakup AUC0–t dan
AUC0–∞; sedangkan puncak paparan akan ter-
diri dari Cmax, yang diperoleh secara langsung
dari data pengukuran konsentrasi obat dalam
sirkulasi sistemik. Hasil penelitian ini menunjuk-
kan bahwa 90% CIs GMR dari AUC0–t , AUC0–∞,
dan Cmax pregabalin termasuk dalam rentang
penerimaan bioekuivalensi (80.00%–1 25.00%).
Selain AUC dan Cmax, dalam penelitian ini juga
dilaporkan nilai tmax dan t1/2 pregabalin. Me-
dian (rentang) dari tmax untuk formulasi uji
dan pembanding pregabalin, masing-masing,
adalah 1.00 (0.67–2.00) jam dan 1.00 (0.67–3.00)
jam. Kedua nilai tersebut tidaklah signifikan se-
cara statistik. Sementara itu, rerata (SD) dari t1/2
untuk formulasi uji dan pembanding pregaba-
lin, masing-masing, adalah 5.66 (1.20) jam dan
5.87 (1.25) jam. Nilai tersebut sedikit lebih ren-
dah dibandingkan dengan nilai yang terdapat
pada literatur; tetapi keduanya tersebut tidak
berbeda signifikan, yang berarti menunjukkan
similaritas antara formulasi uji dan pembanding
dalam hal eliminasi obat dari tubuh.
KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpul-
kan bahwa kapsul pregabalin 150 mg produksi
PT Dexa Medica bioekuivalen dengan produk
pembanding produksi Pfizer Manufacturing
Deutschland GmbH, Germany.
ACKNOWLEDGMENTS & DISCLOSURES
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
 RESEARCH
Terimakasih dan penghargaan yang mendalam kami ucapkan kepada subjek yang telah berpartisi-
pasi dalam penelitian ini. Kami juga mengucapkan terimakasih atas bantuan dr. Danang Agung Yu-
naido dalam hal penanganan subjek penelitian, dan kepada Indah Abdilah, Apt., dalam menyiapkan
naskah.
Naskah ini merupakan penulisan ulang dalam Bahasa Indonesia dari naskah kami untuk penelitian
yang sama, yang sebelumnya telah dipublikasi dalam journal Clinical Pharmacology: Advances and
Applications. 2015:7 69–75.
daftar pustaka
1. Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference.
36th ed. London: Pharmaceutical Press (PhP); 2009.
2. American Society of Health-System Pharmacists, McEvoy GK,
Snow EK, eds. AHFS Drug Information 2013. Bethesda, Maryland:
Board of the American Society of Health-System Pharmacists;
2013.
3. Finnerup NB, Jensen TS. Clinical use of pregabalin in the man-
agement of central neuropathic pain. Neuropsychiatr Dis Treat.
2007;3(6): 885–891.
4. Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: an antiepileptic agent use-
ful for neuropathic pain. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(14):
1475–1482.
5. Bockbrader HN, Burger P, Knapp L, Corrigan BW. Population phar-
macokinetics of pregabalin in healthy subjects and patients with
chronic pain or partial seizures. Epilepsia. 2011;52(2):248–257.
6. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to
clinical practice. Epilepsia. 2004;45(6):13–18.
7. who.int [homepage on the Internet]. Epilepsy. Fact sheet number
999. World Health Organization; 2015 [cited September 12, 2014].
Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/
fs999/en/. Accessed March 11, 2015.
8. Commission on Tropical Diseases of the International League
against Epilepsy. Relationship between epilepsy and tropical dis-
eases. Epilepsia. 1994;35(1):89–93.
9. Burneo JG, Tellez-Zenteno J, Wiebe S. Understanding the burden
of epilepsy in Latin America: a systematic review of its prevalence
and incidence. Epilepsy Res. 2005;66(1–3):63–74.
10. Preux PM, Druet-Cabanac M. Epidemiology and aetiology of epi-
lepsy in sub-Saharan Africa. Lancet Neurol. 2005;4(1):21–31.
11. Mac TL, Tran DS, Quet F, Odermatt P, Preux PM, Tan CT. Epidemi-
ology, aetiology, and clinical management of epilepsy in Asia: a
systematic review. Lancet Neurol. 2007;6(6):533–543.
12. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry:
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered
Drug Products – General Considerations. Washington, DC: Food
and Drug Administration, US Department of Health and Human
Services; 2003. Available from: http://www.fda.gov/downloads/
Drugs/Guidances/ucm070124.pdf. Accessed September 12, 2014.
13. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on
the Investigation of Bioequivalence. London: European Medi-
cines Agency; 2010. Available from: http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/
WC500070039.pdf. Accessed September 12, 2014.
14. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM
RI). Pedoman uji bioekuivalensi [Guideline for bioequiva-
lence studies]. Jakarta: BPOM RI; 2004. Bahasa. Available from:
http://jdih.pom.go.id/produk/PERATURANKEPALABPOM/PER
KBPOM_NO.HK.00.05.3.1818 TH 2005_Tentang PEDOMANUJI BI-
OEKIV_2005.pdf. Accessed March 30, 2015.
15. wma.net [homepage on the Internet]. World Medical Association
Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research in-
volving human subjects. World Medical Association; 2013 [cited
September 12, 2014]. Available from: http://www.wma.net/
en/30publications/10policies/b3/. Accessed March 11, 2015.
16. ICH Expert Working Group. Guideline for Good Clinical Practice –
ICH Harmonised Tripartite Guideline. Geneva: International Con-
ference on Harmonisation of Technical Requirements for Registra-
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
tion of Pharmaceuticals for Human Use; 1996. Available from:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/
Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf. Accessed Septem-
ber 12, 2014.
17. Chemicals Group and Management Committee, Environment
Directorate. OECD Series on Principles of Good Laboratory Prac-
tice and Compliance Monitoring, Number 1 – OECD Principles on
Good Laboratory Practice. Paris: Organisation for Economic Co-
operation and Development; 1998. Available from: http://www.
oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote
=env/mc/chem(98)17&doclanguage=en. Accessed September
12, 2014.
18. Dixon WJ, Massey FJ. Introduction to Statistical Analysis. 3rd ed.
New York, NY: McGraw-Hill; 1969.
19. Mandal U, Sarkar AK, Gowda KV, et al. Determination of pre-
gabalin in human plasma using LC-MS/MS. Chromatographia.
2008;67(3–4): 237–243.
20. Quiñones L, Sasso J, Tamayo E, et al. A comparative bioavailability
study of two formulations of pregabalin in healthy Chilean volun-
teers. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1(4):141–148.
21. Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL, et al. Clinical equivalence of
generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a
systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300(21):2514–
2526.
22. Thiessen JJ. Chapter 8: Bioavailability and bioequivalence. In: du
Souich P, Orme M, Erill S, editors. The IUPHAR Compendium of
Basic Principles for Pharmacological Research in Humans. Kan-
sas City, KS: International Union of Pharmacology (IUPHAR );
2004:55–66. Available from: http://www.iuphar.org/pdf/hum_55.
pdf. Accessed September 12, 2014.
23. Jang KH, Seo JH, Yim SV, Lee KT. Rapid and simple method for
the determination of pregabalin in human plasma using liquid
chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS): ap-
plication to a bioequivalence study of Daewoong pregabalin
capsule to Lyrica® capsule (pregabalin 150 mg). J Pharm Invest.
2011;41(4):255–262.
24. Center for Veterinary Medicine. Guidance for industry: Bioequiva-
lence Guidance. Washington, DC: Food and Drug Administration,
US Department of Health and Human Services; 2006. Available
from:
25. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Guid-
anceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustr y/
ucm052363.pdf. Accessed September 12, 2014.
26. Arenas-Guzman R, Tosti A, Hay R, Haneke E; National Institute
for Clinical Excellence. Pharmacoeconomics – an aid to better
decision-making. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19 Suppl
1: S34–S39.
27. Trask LS. Pharmacoeconomics: principles, methods, and applica-
tions. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey
M, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th
ed. New York: McGraw-Hill Global Education Holdings. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?boo
kid=462&sectionid=41100767. Accessed February 26, 2015.
28. Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Sample size determination
for bioequivalence assessment by means of confidence intervals.
Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991;29(1):1–8.
MEDICINUS 23