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Conceitos importantes
1º dia da menstruação = 1º dia do ciclo.
Menstruação normal: 21 a 35 dias (28 dias em média), 20-60 ml, 2-6 dias de fluxo.
Menarca: Acontece em média entre 11 e 14 anos (aceitável entre 9 e 16 anos).
Climatério: período que se inicia com o declínio progressivo da atividade gonadal da mulher.
Menopausa: última menstruação. Só pode ser diagnosticada após 12 meses consecutivos de amenorreia
hipergonadotrófica secundária a um hipoestrogenismo. Esse hipoestrogenismo não ocorre em mulheres
obesas, porque há uma conversão periférica da androstenediona em estrona (estrogênio fraco, mas
biologicamente ativo).
Menopausa precoce: ocorre antes dos 40 anos.
Período pré-menopausa: vai com a irregularização dos ciclos antes da menopausa e se perpetua até 12
meses após a menopausa.
Período pós-menopausa: vai de 1 ano após a menopausa até os 65 anos de idade.
Esteroides sexuais: hormônios produzidos pelas gônadas, suprarrenais e placenta. Podem ser
androgênios, estrogênios e progestogênios. O colesterol é a matéria-prima para a esteroidogênese.
Os hormônios esteroidais
1) Estrogênios
Desenvolve os folículos e endométrio; e favorece a síntese de LH no meio do ciclo.
Esteroides naturais
a) Estradiol
Principal estrogênio produzido pelos ovário durante a menacme.
Circulação: 38% ligado à SHBG, 60% à albumina, restante livre.
b) Estrona
Sintetizada pelos ovário ou oriunda da conversão periférica da androstenediona.
A conversão periférica ocorre principalmente em tecido adiposo e pele.
c) Estriol
Produzida em pequena quantidade pela conversão periférica em não grávidas ou em grandes
quantidades pela placenta durante a gestação.
Esteroides sintéticos
Principal esteroidal: Etinilestradiol.
- O grupo Etinil diminui metabolização da substância e aumenta a biodisponibilidade da droga.
- Circula quase que exclusivamente ligado à albumina.
Não-esteroidal: Dietilestilbestrol (DES) e os MSREs (tamoxifeno e o citrato de clomifeno).
2) Androgênios
Representantes: Androstenediona, testosterona, DHEA.
São produzidos pelos ovários e córtex adrenal.
Precursores dos estrogênios (conversão pela aromatase).
Testosterona circulante
Além dos efeitos progestogênicos, podem atuar como androg ê nios fracos, antiandrogênios,
glicocorticoides ou antimineralocorticoides dependendo da afinidade com o receptor estereoide,
3) Progesterogênios
Classificação de acordo com a origem
Derivados da progesterona (17-hidroprogesterona): medroxiprogesterona, megestrol, ciproterona,
clormadinona.
Derivados da testosterona (19-nortestoterona)
Derivados da espironolactona (17-alfa-espironlactona)
Análogo da espironolactona (drosperinona)
Gerações
1ª geração: noretisterona, noretindrona, noretinodrel, linestrenol, etinodiol.
2ª geração: norgestrel, levonorgestrel.
3ª geração: desogestrel, norgestimato, gestodeno.
4ª geração: 17-alfa-espironolactona (ação antiandrogênica, antimineralocorticoide, diurético leve).
Componentes
EHH: coordena.
Ovários, adrenais, tecido gorduroso: sintetiza e libera hormônios.
Endométrio: efetor.
O GnRH
Decapeptídeo secretado de forma pulsátil pelo núcleo hipotalâmicoarqueado (ou infundibular).
Meia-vida curta (2-4 minutos) devido à sua rápida clivagem proteolítica.
Sua secreção pulsátil determina síntese/liberação de duas gonadotrofinas.
Fase folicular: ↓ amplitude e ↑ frequência > FSH
Fase lútea: ↑ amplitude e ↓ frequência > LH
As gonadotrofinas têm ação folicular, onde são abrigados os óocitos.
Modulam a produção hipofisária de FSH/LH (causam desregulação
EHH-ovário e amenorreia):
Secreção pulsátil de GnRH
Neurotransmissores: Norepinefrina estimula e Dopamina inibe.
- Dopamina: inibe PRL (TRH, o hormônio tireotrófico, aumenta PRL).
Estradiol, progesterona e inibina A
Serotonina/melatonina: inibem.
Exercícios físicos: endorfinas inibem (Amenorreia das atletas)
Emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias influenciam o sistema
límbico, componente supra-hipotalâmico).
Ácido aracdônico e prostaglandinas: favorecem a liberação.
Substância P: NT de estímulos dolorosos. Diminuem a liberação.
Dietas radicais
A administração de GnRH exógeno
Contínua: flare-up (↑ receptores gonadotróficos) e em seguida, downregulation (↓ receptores)
caracterizando uma dessensibilização.
Intermitente: up-regulation.
Aumento da Prolactina
Causas: ↓ Dopamina, interrupção da circulação porta-hipofisário, ↑ TRH, manipulação da mama, drogas
(metoclopramida, domperidona, heroína, cocaína), estresse, exercícios físicos (endorfinas),
vasopressina.
Repercussões clínicas: Irregularidade menstrual, amenorreia, galactorreia, anovulação.
Hipófise
A glândula recebe NT e outras substâncias do complexo SNC-hipotálamo por seu sistema porta.
As gonadotrofinas são secretadas pelas células basófilas.
Gonadotrofinas
Diferem apenas por sua subunidade beta, já que possuem a mesma subunidade alfa.
FSH LH
Ovários
Funções: Maturação folicular e produção de esteroides sexuais.
Tipos celulares: Teca e granulosa.
Dinâmica folicular ovariana
IG=20: 7.000.000 de folículos primordiais (prófase I da meiose)
Nascimento: 1.000.000 de folículos primordiais.
Menarca: 300.000 a 400.000 folículos em cada ovário.
Menacme: 1000 folículos recrutados em cada ciclo.
Classificação funcional dos folículos (em compartimentos)
Folicular: produz estrogênio e inibina A pelas células da granulosa.
Corpo lúteo: produz progesterona e inibina A (granulosa luteinizada).
Estroma: produz androgênios.
Tipos celulares e o “sistema de dupla célula”
Células da Teca, sob estímulo de LH, produzem androgênios, a partir do colesterol, que são
convertidos a estrogênios nas células da granulosa sob ação enzimática da Aromatase.
Inibinas (secretada pelas células da granulosa)
Peptídeos ovarianos que age sinergicamente ao estrogênio inibindo a secreção de FSH.
Pós-menopausa
↓ pool folicular ↓ estradiol e inibina ↑ FSH/LH.
Nessa situação, o FSH é um marcador da reserva folicular ovariana.
É produzido a mesma quantidade de androgênios, porém serão convertidos perifericamente (tecido
gorduroso) em estrona.
O que é feedback
Influência dos hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e hipotalâmicas.
Na maior parte do ciclo, o feedback é inibitório para evitar o desenvolvimento de vários folículos.
Recontroles importantes
Pico de estradiol induz o pico de LH.
Inibinas e estradiol inibem a liberação de FSH.
Pouco estradiol estimula a secreção de gonadotrofinas hipofisárias.
Ciberninas
Juntamente com hormônios e NT, regulam o EHHO.
Principais: inibinas e ativinas.
Inibinas
Inibem a liberação hipofisária de FSH (sem ação contra o LH).
Ativinas
Proteínas produzidas pela granulosa.
Estimula a liberação hipofisária de FSH e potencializa sua ação no ovário.
Aumenta no final Níveis baixos na fase Níveis baixos na fase Níveis baixos na
do ciclo anterior folicular folicular inicial fase folicular
Se eleva na fase Pico no meio do ciclo Rápida evolução na fase Aumenta com o
folicular inicial (estimulando a ovulação) folicular tardia pico de LH
Atinge pico no Altas concentrações na Pico no meio do ciclo Permanece elevada
meio do ciclo fase lútea, estimulando o (após 24h do pico de LH) na fase lútea (pela
corpo amarelo a sintetizar síntese pelo corpo
Diminui na fase progesterona Queda abrupta lúteo)
lútea
Pequena recuperação na
fase lútea
Ciclo menstrual
Intervalo
Vai do 1º dia da menstruação até o dia do pico de LH (meio do ciclo).
Período em que folículos são recrutados (um ovula e os outros partem para apoptose).
O FSH promove recrutamento de ≈ 15 folículos.
Na verdade, o sinal para o recrutamento se inicia no ciclo anterior.
Fase lútea do ciclo anterior: ↓ P ↓ E ↓ inibina A (luteólise) com consequente ↑ FSH.
Determina o intervalo do ciclo menstrual (foliculogênese tem duração variável).
Foliculogênese
a) Primordial
Oócito estacionado no estágio diplóteno da prófase I meiótica.
Possui uma única camada de células fusiformes da granulosa.
b) Primário
Oócito + Duas ou mais camadas de células da granulosa + Teca (originada do estroma).
As células da granulosa que eram fusiformes tornam-se cuboides.
Entram em atresia se não houver elevação do FSH.
O Hormônio Antimülleriano (AMH ou HAM): é secretado pelas células da granulosa de folículos
primários ou secundários. Sua presença inibe o desenvolvimento folicular inicial e a ação do FSH,
servindo como marcador de reserva funcional ovariana.
A produção de progesterona
A interação dos receptores de LH com o LH promove a Luteinização das células da granulosa no
folículo dominante. Isso ocorre antes do meio do ciclo quando o folículo é pré-ovulatório ainda.
Essa interação resulta na síntese de progesterona (12-24h antes da ovulação) que facilita a retroação
positiva do Estradiol e contribui para elevação de FSH e LH no meio do ciclo.
A Teca dos folículos em atresia produz androgênios, sob ação de LH, aumentando o libido.
Alguns autores não consideram haver a Fase ovulatória, incluindo-a na Fase lútea
Passo a passo
Pico de estradiol (autoestímulo folicular) > Pico de LH > Ovulação (rotura ovular)
Ovulação
32-36 horas após início da elevação do LH.
10-12 horas após pico máximo de LH.
Recomeço da meiose
O oócito passa de prófase I à metáfase I e elimina o 1º corpúsculo polar na metáfase II.
A meiose só se completa após a penetração do sptz e a liberação do 2º corpúsculo polar.
Luteinização
Pequeno aumento na produção de progesterona 12 a 24h antes da ovulação.
O pico de FSH e LH não ocorre sem um aumento pré-ovulatório dos níveis da progesterona.
Entretanto, um pico elevado de progesterona pode gerar feedback negativo sobre o pico de LH.
Ovulação
Ocorre por ↑ E ↑ P > ↑ LH e FSH.
A progesterona distende a parede folicular e expulsa o oócito.
O que contribui? Colagenases com ação induzida por LH, FSH e progesterona.
É um processo inflamatório
Mediadores como PG, histamina, neuropeptídeos e NO determinam aumento do fluxo sanguíneo
intrafolicular, além de um aumento na permeabilidade folicular.
O oócito extruso
Junto com o oócito é eliminado também líquido folicular que pode determinar irritação local e dor
abdominal (dor do meio ou Mittelschmerz).
O oócito é apreendido pelas fímbrias tubárias e fica à mercê do epitélio ciliar.
3/3 Fase lútea ou secretora
Intervalo
Vai da ovulação até o aparecimento da menstruação.
Sua duração é normalmente fixa (14 dias).
Ciclo uterino
Estrogênio Progesterona
Proliferação Secretora
Endométrio Glândulas alongadas e tortuosas Glândulas dilatadas e bastante tortuosas
Vasos sanguíneos retilíneos Vasos sanguíneos espiraladas
O ciclo menstrual
Hormônio
Estrogênio Progesterona
predominante
Ação
Proliferativa Secretora
endometrial
Unidade Corpo
Foliculo/FSH
funcional lúteo/LH