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diabetes tipo 2
Dr. Guillermo Dieuzeide
Doctor en Medicina. Universidad de Buenos Aires.
Especialista en Endocrinología. Colegio de Médicos de la Provincia de Buenos Aires.
Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Diabetes.
Objetivos:
• Conocer las alternativas farmacológicas disponibles para el tratamiento de la Diabetes
tipo 2, incluyendo los mecanismos de acción, interacciones, contraindicaciones y efectos
adversos.
• Definir la oportunidad para la indicación en función de la fisiopatología de la enferme-
dad y el estadio evolutivo.
• Evaluar el requerimiento para la indicación de insulinoterapia en los pacientes con
diabetes tipo 2.
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Organización
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Introducción
La alta morbimortalidad de la diabetes en las primeras décadas del siglo XX se originaba en que
el tratamiento para esta patología sólo contaba con la posibilidad de medidas dietoterápicas,
que prontamente resultaban insuficientes. Es recién en 1921, gracias al descubrimiento de la
insulina por Banting y Best, que se dispuso un tratamiento farmacológico específico.
Posteriormente, en los años 50, y gracias al uso ampliamente difundido de las sulfamidas como
quimioterápicos durante la gran guerra, se identificó que un grupo de ellas, las Sulfonilureas,
presentaban efecto hipoglucemiante; el aprovechamiento de esta acción diferenciada permitió
incorporarlas al vademecum terapéutico de la diabetes como los primeros hipoglucemiantes
orales.
En los primeros años del siglo XXI, inducida por la expansión epidémica de diabetes tipo 2, la
investigación farmacéutica permitió sintetizar y ensayar nuevas drogas, tales como (Figura 1):
• los Análogos de Incretinas
• los Inhibidores de la enzima Dipeptidil Dipeptidasa IV (DPP-IV)
• las Amilinas (Pramlintide)
• los nuevos análogos de insulina como las insulinas Glargina, Detemir, Aspártica y la Glulisina
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FIGURA 1
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
DPP IV
Análogos de Incretina
Glitazonas
Inhibidores de la α Glucosidasa
Glinidas
Metformina
Sulfonilureas
Insulina
Dietoterapia
1900 1930 1950 1990 2000 2003 2007
Hipoglucemiantes orales
Analizaremos el mecanismo de acción e indicaciones, así como las limitaciones y efectos adver-
sos más frecuentes. A tal efecto, las drogas serán divididas en tres grupos:
1a generación
• Tolbutamida
• Tolazamina
• Clorpropamida
2a generación
• Glibenclamida (o gliburida)
• Glipizida
• Glimepirida
El mecanismo de acción de las mismas consiste en el cierre de los canales de potasio ATP depen-
dientes de la célula beta, permitiendo una despolarización de la misma con el ingreso masivo de
calcio a la célula y la consiguiente liberación de insulina. Asimismo, se ha descripto que la
insulina, una vez liberada, actúa sobre su propio receptor determinando una potenciación de la
secreción.
En los últimos años se ha conocido de manera más específica la constitución del receptor de
sulfonilureas de la célula beta del páncreas. Está formado por cuatro subunidades SUR1 y cuatro
subunidades Kirk 6.2. Esta composición diferencia el receptor de sulfonilureas pancreático con
respecto al del cardiomiocito, el cual presenta cuatro subunidades SUR2A, y del receptor de
sulfonilureas muscular que presenta cuatro subunidades SUR2B. El conocimiento detallado de la
constitución del receptor de sulfonilureas permitió, entre otras cosas, un nuevo enfoque del
tratamiento de la diabetes neonatal.
TABLA 1
PERFIL FARMACODINÁMICO DE LAS SULFONILUREAS DISPONIBLES EN ARGENTINA
Entre los efectos adversos más frecuentes de las sulfonilureas podemos considerar:
• Hipoglucemia
• Ganancia de peso
• Hiperinsulinemia
• Efecto tipo disulfiram con ingesta concomitante de alcohol (especialmente con las de pri-
mera generación)
Algunas publicaciones han demostrado que las sulfonilureas pueden acelerar el fenómeno de 47
apoptosis celular en las células beta, planteando algunos interrogantes acerca de sus efectos en
el largo plazo. De hecho, en la cohorte de tratamiento con sulfonilureas del estudio UKPDS, más
del 40% de los pacientes se hallaban en situación de fracaso secundario cuando se las había
administrado como monoterapia (clorpropamida o glibenclamida) a los 4 años de iniciado el
tratamiento.
Glinidas
Este grupo de drogas se denominan así por su afinidad estructural con la metiglinida. La
Repaglinida es un derivado del ácido metilbenzoico y la Nateglinida es un derivado de la
fenilalanina.
Las glinidas se unen en un sitio más específico del receptor de sulfonilureas, permitiéndoles un
perfil farmacodinámico caracterizado por un comienzo de acción más rápido y vida media más
corta. Este tiempo de acción les confiere la propiedad de evitar una prolongada hiperinsulinemia
postingesta como se observa con la administración de las sulfonilureas clásicas, constituyendo
una ventaja en pacientes con deterioro de la función renal.
Las glinidas actúan por despolarización del canal de voltaje de potasio ATP dependiente de las
células beta, permitiendo el ingreso de calcio a las mismas y consecuentemente la liberación de
insulina. A diferencia de las sulfonilureas clásicas tienen marcada selectividad por las células
beta.
Una de las interacciones farmacológicas más importantes a tener en cuenta es con las drogas
metabolizadas por el citocromo P450, particularmente el Gemfibrozil, cuya asociación
incrementa 8 veces el tiempo de vida media de la repaglinida y casi 3 veces el tiempo de
eliminación. Otra interacción importante a tener en cuenta es con rifampicina.
Análogos de Incretinas
Exenatida
El efecto incretina fue descripto en la década del 60 al observarse que una misma carga de
glucosa por vía oral desencadenaba un incremento de la insulina mucho mayor que la misma
carga administrada por vía endovenosa. Este hecho condujo al descubrimiento de las llamadas
Enterohormonas Incretinas:
• Péptido símil Glucagon (Glucagon like peptide: GLP)
• Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (Glucose dependent insulinotropic
polipeptide: GIP)
La concentración en sangre de ambas incretinas aumenta después del estímulo provocado por la
carga oral de glucosa o después de la ingesta de una comida mixta.
El GLP-1 se une a receptores presentes en muchos órganos, tales como páncreas y cerebro. Es
degradado rápidamente por la acción de la enzima DPP-IV, dando lugar a la formación de
metabolitos que tienen un efecto antagónico sobre el receptor de GLP. Se ha demostrado que la
infusión continua de GLP-1 en seres humanos produce una reducción de la ingesta calórica
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espontánea de aproximadamente 727 kJ/día.
El GLP-1 es secretado por las células L del intestino y tiene receptores y acciones definidas en
distintos tejidos:
Uno de los efectos más prometedores desde el punto de vista terapéutico es que el GLP, al actuar
sobre el receptor de GLP de las células beta del páncreas, determina una activación de la vía de
fosfatidil inositol 3 kinasa y una activación del gen páncreas duodeno homeobox 1 (PDX1),
generando proliferación de células beta al mismo tiempo que una inhibición de la acción de las
caspasas intracelulares, con menor apoptosis de las mismas.
Una de las limitaciones del GLP es la rápida degradación por parte de la enzima dipeptidil
dipeptidasa IV (DPP-IV), determinando un tiempo de acción de pocos segundos.
La exenatida-4 fue aislada de la saliva del Heloderma suspectum (monstruo de Gila) y de ella
deriva la exenatida, que comparte un 50% de identidad con los aminoácidos de GLP-1. Una de
sus propiedades más importantes es la resistencia a la acción de la enzima DPP-IV, que en los
mamíferos degrada al GLP, por lo que cuenta con una vida media mucho más prolongada. Los
efectos farmacocinéticos de la exenatida son similares al de GLP habiéndose demostrado su
capacidad de restaurar la primera fase de secreción de insulina y la de promover la proliferación
de células beta y la neogénesis insular a partir de precursores ductales pancreáticos en modelos
experimentales.
En grandes estudios de fase 3 en humanos, la exenatida administrada por vía subcutánea en
dosis de 5 µg y 10 µg demostró un descenso significativo de la HbA1c asociada a sulfonilureas y
metformina, en el rango de 0,6% a 0,9% en 30 semanas. Uno de los datos más importantes es
que este descenso de la HbA1c se asoció a disminución del peso corporal (1,2 kg -2,8 kg).
Estudios comparativos con insulina glargina demostraron que ambos medicamentos lograban
un descenso equivalente de la HbA1c observándose a las 16 semanas que un 40% de los pacien-
tes tratados con exenatida presentaban un valor inferior a 7% vs 41% de los pacientes tratados
con insulina glargina. Sin embargo, los pacientes tratados con exenatida tuvieron menor au-
mento del peso corporal.
Los efectos adversos más importantes observados con esta droga fueron especialmente las
náuseas, (aunque este parece ser un efecto limitado en el tiempo) y los vómitos. También se
han descripto hipoglucemias, diarreas y pancreatitis.
Liraglutide
Liraglutide es un análogo sintético del GLP con mayor afinidad con la albúmina, característica
que le permite una absorción subcutánea más lenta, tiempo de vida media más prolongado (casi
9 horas) y menor degradación por la DPP-IV. El resto de sus efectos es similar al GLP.
Estudios que asociaron liraglutide con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, lograron
una reducción adicional de HbA1c del orden del 0,8% conjuntamente con mayor descenso de
peso. Asimismo en estudios comparativos con la combinación liraglutide + metformina vs
glimepirida + metformina se logró un descenso de peso mayor para una disminución equivalente
del nivel de HbA1c. En la serie de estudios LEAD liraglutide demostró mayor eficacia que la
obtenida con otros hipoglucemiantes orales, tales como glimepirida o rosiglitazona, con reduc-
ción del peso corporal.
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Los efectos adversos más importantes consisten en náuseas, vómitos y ocasionales hipoglucemias.
Se ha reportado un incremento de la frecuencia de neoplasias tiroideas especialmente en pa-
cientes con tiroideactomía previa.
Inhibidores de DPP-IV
Los inhibidores de DPP-IV fueron diseñados específicamente con el objetivo de prolongar la vida
media del GLP derivando sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los hidratos de carbo-
no.
La DPP es una enzima que degrada diversas proteínas (particularmente aquellas que tienen
residuos prolina o lisina) y cumple funciones biológicas no solamente en relación al GLP sino que
interviene en la degradación de otras proteínas importantes.
Hormonas:
• Factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH)
• Enterostatina
• GLP
• Gonadotrofina coriónica humana
• Peptido YY (estimulador del apetito)
Sustancias inflamatorias:
• TNF α
• Linfotoxina aa
• Proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)
• Rantes
Si bien los inhibidores de DPP-IV comparten muchas de las acciones de los análogos del GLP, su
efecto sobre el descenso de peso es mucho menor en referencia a los primeros.
En otro estudio randomizado, doble ciego y controlado contra placebo incluyendo 714 pacientes
con diabetes tipo 2, con una duración de 24 semanas, logró una reducción de la HbA1c del 0,79
al 0,94%, la cual fue mayor cuanto más alto fue el valor inicial de la misma.
Otras drogas del mismo tipo se hallan en fase de ensayos clínicos avanzados como la vildagliptina
y saxagliptina.
Actividades
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1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto a GLP 1?
La disminución de la glucosa plasmática junto con la reducción de los niveles de ácidos grasos
libres circulantes podría determinar indirectamente una mejoría de la función de la célula beta
al disminuir la gluco y lipotoxicidad. Sin embargo en el estudio UKPDS el nivel de deterioro de la
glucemia en el grupo asignado a metformina estuvo estrechamente relacionado con el del grupo
asignado a la rama de dieta exclusiva, por lo que se infiere que la metformina probablemente no
tenga un efecto directo sobre la mejoría de la función de la célula beta.
Tres grandes estudios randomizados y controlados realizados en pacientes con diabetes tipo 2
han demostrado que la metformina tiene un efecto antihiperglucémico dependiente de la dosis
administrada, habiéndose estimado la dosis óptima diaria en aproximadamente 2000 mg, sin
embargo algunas guías europeas y el estudio UKPDS la han utilizado en dosis máxima de 2550
mg.
Estudios referidos a la acción de la metformina sobre el perfil lipídico han señalado que la droga
produce una reducción del nivel de colesterol total y LDL al mismo tiempo que una reducción del
nivel de triglicéridos, no teniendo un efecto determinado sobre el colesterol HDL. Este perfil
favorable puede explicar algunos de los beneficios cardiovasculares obtenidos con esta droga en 51
el estudio UKPDS. De hecho, en este estudio se observó con el uso de metformina una disminu-
ción de la mortalidad relacionada a diabetes del 42%, y se obtuvo una reducción de la incidencia
de infarto de miocardio del 39% a 10 años, comparado con el grupo asignado a dieta exclusiva.
Este hallazgo es sumamente importante pues no fue encontrado en las ramas de pacientes
randomizados a tratamiento intensivo con sulfonilureas o insulina.
Actividades
2. El principal efecto farmacológico de la metformina es:
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas pertenecen al grupo de agonistas PPARγ . En general los agonistas PPAR
son ligandos de factores de transcripción nuclear que pertenecen a la superfamilia de los recep-
tores nucleares que regulan la expresión (y la represión) de genes en respuesta a pequeñas
moléculas lipofílicas derivadas de órganos endocrinos, el metabolismo, la dieta y el medio am-
biente. Dentro de los receptores nucleares más conocidos se encuentra el receptor de la hormo-
na T3, el receptor de esteroides, estrógenos y andrógenos, el receptor de vitamina A y vitamina D.
El primero conocido fue el PPARγ que induce el aumento del tamaño y el número de peroxisomas
en el hígado de roedores. Los fibratos presentan una acción antihipolipemiante precisamente
por unirse a estos receptores PPAR γ los cuales están fuertemente expresados en el hígado,
riñón, corazón y músculo esquelético. Los receptores PPAR γ están involucrados en la oxidación
de ácidos grasos.
Los agonistas PPARγ tienen además efecto sobre las adipoquinas (hormonas dependientes del
tejido adiposo). Particularmente:
• Inhiben por un lado la secreción de leptina lo que puede explicar el aumento de peso
obtenido con los PPAR γ agonistas como las glitazonas.
• Promueven la síntesis y secreción de adiponectina, la única adiponectina con efectos
insulinosensibilizantes.
La primera glitazona disponible en el mercado fue la troglitazona que debió retirarse por dispo-
sición de la FDA luego de su comercialización a causa de algunos casos de hepatotoxicidad con
insuficiencia hepática.
Uno de los trabajos más importantes de investigación clínica relacionados con la rosiglitazona
fue el estudio ADOPT, en el cual se comparó la eficacia de esta droga con glibenclamida y
metformina como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2, quienes no habían recibido
previamente ninguna medicación hipoglucemiante oral. El estudio fue doble ciego, randomizado
y controlado e incluyó 4360 pacientes seguidos durante una media de 4 años. El end point final
fue el fracaso del tratamiento con monoterapia, definido como glucemia en ayunas mayor a 180
mg/dl durante el tratamiento. El análisis de Kaplan Meyer demostró que la rosiglitazona tuvo
una incidencia acumulativa de falla como monoterapia del 15% a los 5 años comparada con la
metformina (32%) y glibenclamida (34%). Por lo tanto, el riesgo relativo de fracaso como
monoterapia fue 34% menor con rosiglitazona vs metformina y 63% menor con rosiglitazona vs
glibenclamida. El tiempo medio transcurrido para alcanzar una HbA1c superior a 7% fue de 60
meses con rosiglitazona, 45 meses con metformina y 33 meses con glibenclamida. El grupo
tratado con rosiglitazona presentó más del doble de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca
y una incidencia 3 veces mayor del riesgo para desarrollar fracturas, especialmente en miembros
superiores.
El estudio PROACTIVE, que involucró 321 centros europeos, doble ciego, randomizado, compara-
do con placebo, fue designado para evaluar si la pioglitazona en dosis de 15 mg a 45 mg en
combinación con terapia hipoglucemiante previa (ya sea metformina o sulfonilureas) reducía la
mortalidad global y la aparición de nuevos eventos macrovasculares. Se estableció un end point
combinado, incluyendo infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico,
síndrome coronario agudo, procedimientos de revascularización y amputaciones por encima de
la rodilla. Los pacientes seleccionados eran pacientes de alto riesgo que ya habían padecido un
evento macrovascular previo. Se incluyeron 5238 pacientes divididos en dos ramas, seguidos
durante 34,5 meses (2,8 años). La rama de pacientes asignada a pioglitazona tuvo una reducción
del 10% en el riesgo para padecer muerte o nuevo evento cardiovascular en comparación con la
rama placebo. Sin embargo, en el grupo de pacientes asignados a pioglitazona se observó un
discreto aumento del riesgo para padecer insuficiencia cardiaca (11% en el grupo pioglitazona
vs 8% en el grupo placebo) no asociado a un incremento del riesgo de muerte por esta causa.
Otro aspecto de gran interés en el uso de glitazonas, específicamente rosiglitazona, fue determi-
nar si el uso potencial en pacientes con intolerancia a la glucosa, aún no diabéticos, podía
retrasar la aparición de la diabetes. Con este objetivo se diseñó el estudio DREAM, que incluyó
5269 pacientes con intolerancia a la glucosa, no diabéticos, que fueron sometidos a un régimen
intensivo de tratamiento con dieta y ejercicio. El estudio tuvo un diseño en damero, con cuatro
ramas, una asignada a ramipril (fundado en la observación que los iECA disminuían la aparición
de nuevos casos de diabetes) vs placebo y otra asignada a rosiglitazona vs placebo. El end point
fue la aparición de diabetes o la presencia de un nuevo evento cardiovascular. En la rama ramipril
no se observaron diferencias significativas con respecto a la rama placebo, pero en el grupo
asignado a rosiglitazona se observó una reducción del 60% del riesgo relativo para padecer
diabetes.
En junio del año 2007 se planteó un fuerte debate respecto a la seguridad del uso de rosiglitazona.
En junio de ese año fue publicado un metaanálisis de Nissen y colaboradores en el cual se
compilaron los datos de 42 trabajos que en conjunto habían asignado randomizadamente 15.625
pacientes a rosiglitazona y 12.828 pacientes a otros esquemas terapéuticos. Los estudios inclu-
yeron los reportes de la FDA, los estudios DREAM, ADOPT y otros. La conclusión final fue que el
uso de rosiglitazona se asoció a un significativo incremento del riesgo para padecer infarto de
miocardio (43%) y muerte de causa cardiovascular, generando una gran polémica que aún con-
tinúa respecto a la seguridad en el uso de estas drogas y su potencial riesgo de generar y
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potenciar la presencia de enfermedades cardiovasculares existentes.
En respuesta a esta publicación, en julio del mismo año se publicó el estudio RECORD, abierto
anticipadamente, que estaba en curso para evaluar la seguridad y eficacia de rosiglitazona. En
este trabajo se asignó una rama al uso de rosiglitazona junto a sulfonilureas y metformina (2220
pacientes) y la otra a sulfonilureas y metformina sin glitazonas (2227 pacientes). Luego de un
seguimiento de 3,7 años no se advirtió aumento significativo de la mortalidad por IAM o por
causa cardiovascular en el grupo tratado con rosiglitazona.
Los efectos adversos son frecuentes, relacionados con la dosis empleada y el tracto
gastrointestinal, principalmente: flatulencia, distensión y diarrea. En pacientes con 55
insulinoterapia se puede observar hipoglucemia.
Insulinoterapia
La insulinoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2 debe indicarse cuando no se obtiene un
control metabólico adecuado con el uso de los hipoglucemiantes orales, es decir ante la
presencia de fracaso secundario al tratamiento hipoglucemiante. El requerimiento de la ad-
ministración de insulina en estos pacientes se estima en 3% a 5% anual, en especial a partir
del sexto año del diagnóstico de la enfermedad.
Tiene una vida media de 5-6 minutos y es degradada en hígado, músculo y riñón; el 50 % de la
insulina que llega a la vena porta se destruye y no llega a la circulación general.
• bovina
• porcina
• humana sintética
• humana semisintética
• análogos
Los requerimientos diarios son de 0.6 a 0.7 UI/kg/día y en los obesos puede llegar a 2 UI kg/día.
TABLA 2
FORMAS FARMACÉUTICAS DE INSULINA SEGÚN EL TIEMPO DE ACCIÓN
El tratamiento combinado se inicia en dosis de 0.2 a 0.3 UI/kg, en general antes de la cena o de
acostarse. Si no se logra control adecuado la dosis se incrementa en 2 UI cada 24 – 48 hs. El
objetivo es disminuir la producción hepática de glucosa, controlando la glucemia de ayuno. Esta
indicación se realiza asociada a los hipoglucemiantes orales cuando no se logra un control
adecuado, tanto secretagogos como insulinosensibilizantes. Se utiliza insulina NPH o Lenta cuando
se la indica post cena. Si la indicación es pre cena, se puede utilizar una forma mixta (NPH con
rápida o ultrarrápida).
Actividades 57
Clave de respuestas
1. d
2. a
3.
4. b
Bibliografía
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Ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Int J Clin Pract 2005; 59:
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